JP5482200B2 - ホスホロアミド化合物、及び光学活性アルコールの製造方法 - Google Patents

ホスホロアミド化合物、及び光学活性アルコールの製造方法 Download PDF

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Description

本発明は、新規なホスホロアミド化合物に関する。また、本発明は、上記ホスホロアミド化合物を用いた光学活性アルコールの製造方法に関する。
アルコールの合成方法として、カルボニル化合物（アルデヒド及びケトン）と有機金属求核剤とを反応させるアルキル付加反応が知られている。
生理活性物質には、不斉炭素原子を有する光学活性体が多い。このため、望みの絶対配置を有する光学活性体を得ることは重要である。光学活性体を得る方法として、ラセミ混合物を合成し、その後、光学分割等によって光学活性体を分取する方法が挙げられる。しかし、この方法は、化学変換が必要である等、効率が悪い。そこで、従来より、選択的に光学活性体が得られる不斉合成方法の開発が進められている。カルボニル化合物と有機金属求核剤とを反応させ、光学活性アルコールを得る方法として、例えば、以下に記載の方法が知られている。
非特許文献１には、以下に記載の方法により、光学活性第３級アルコールを得る不斉フェニル化反応が記載されている。非特許文献１には、生成物のエナンチオマー過剰率（ｅｅ）が９１％ｅｅであることが記載されている。
Figure 0005482200
非特許文献２〜５には、特定構造のスルホンアミド化合物を添加し、反応剤としてＴｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４を用いて、ケトンとジエチル亜鉛とを反応させ、光学活性第３級アルコールを得る方法が記載されている。その一例を以下に示す。非特許文献２〜５には、生成物のエナンチオマー過剰率（ｅｅ）が最高９９％ｅｅであることが記載されている。
Figure 0005482200
非特許文献６には、以下に示すように、芳香族及び脂肪族ケトンの不斉アルキニル化反応により、光学活性第３級アルコールを得る方法が記載されている。
Figure 0005482200
特許文献１には、ジアルキル亜鉛をアルデヒドに付加させる光学活性アルコールの製造方法が記載されている。特許文献１には、ビナフトール骨格の３位と３’位に、ホスフィンオキシドユニット又はホスフィンスルフィドユニットを有する不斉触媒を用いることが記載されている。
J. Am. Chem. Soc.，1998, 120, 445-446. J. Am. Chem. Soc., 2002, 124, 10970-10971. J. Org. Lett., 2003, 5, 3641-3644. J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 16416-16425. J. Org. Chem., 2005, 70, 448-455. Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, 2895-2898. 特開２００６−３５１２５号公報
光学活性アルコールは、医薬品等の合成中間体等として重要な化合物である。そこで、従来より、カルボニル化合物と有機金属求核剤とを反応させるアルキル付加反応により、光学活性アルコールを合成する方法が求められている。
特に、第３級アルコールの合成は、有機金属求核剤を用いるケトンのアルキル付加反応に限られている。しかも、このアルキル付加反応では、下記に示すように、還元反応及びアルドール反応等の副反応が併発する。よって、望む第３級アルコールだけを収率良く得ることは難しい。更に、不斉触媒を用いるエナンチオ選択的な光学活性第３級アルコールの製造は著しく困難とされている。
Figure 0005482200
世界的にみても、第３級アルコールの触媒的不斉合成に成功しているのは、上記非特許文献１〜６に挙げられている研究グループに限られている。しかも、これらの方法では、適用できるアルキル化剤の種類が限られること、また、反応に多量のチタン添加剤が必要なこと等、実用性に乏しい面がある。
本発明の目的は、従来よりも高効率で高エナンチオ選択的にカルボニル化合物から光学活性アルコールを得る方法を提供することである。本発明の他の目的は、従来よりも高効率で高エナンチオ選択的に光学活性アルコールが得られる新規なホスホロアミド化合物を提供することである。
本発明のホスホロアミド化合物は、下記一般式（１）又は（１’）で表されることを特徴とする。
Figure 0005482200
 （式中、上記Ｒ１は、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数６〜１５のアリール基又は炭素数６〜１５のアリールアルキル基であり、該アリール基及び該アリールアルキル基は、炭素数１〜６のアルキル基及び炭素数１〜６のアルコキシ基から選ばれる置換基を１種又は２種以上有していてもよい。上記Ｒ２及びＲ３は、同一の又は異なる基であり、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数６〜１５のアリール基又は炭素数６〜１５のアリールアルキル基であり、該アリール基及び該アリールアルキル基は、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基及び炭素数１〜６のハロゲン化アルキル基から選ばれる置換基を１種又は２種以上有していてもよい。上記Ｒ４及びＲ５は、同一の又は異なる基であり、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数６〜１５のアリール基又は炭素数６〜１５のアリールアルキル基であり、互いに結合して環を形成してもよく、該環は酸素原子を有してもよい。上記Ｘは酸素原子又は硫黄原子である。上記Ｂはメチレン基又はカルボニル基である。）
本発明のホスホロアミド化合物の製造方法は、
（Ａ）下記一般式（２ａ）又は（２ｂ）で表される化合物のアミノ基を保護基で保護し、下記一般式（３ａ）又は（３ｂ）で表される化合物を生成する工程と、
（Ｂ）上記一般式（３ａ）又は（３ｂ）で表される化合物と、アミン化合物とを反応させ、下記一般式（４ａ）又は（４ｂ）で表されるアミド化合物を生成する工程と、
（Ｃ）上記一般式（４ａ）若しくは（４ｂ）で表されるアミン化合物の保護基を脱保護し、又は上記一般式（４ａ）若しくは（４ｂ）で表されるアミン化合物の保護基を脱保護し、且つ上記（４ａ）若しくは（４ｂ）で表されるアミド化合物のアミド基を還元し、下記一般式（５ａ）若しくは（５ｂ）で表される化合物を生成する工程と、
（Ｄ）上記一般式（５ａ）又は（５ｂ）で表される化合物と、下記一般式（６）で表されるリン化合物とを反応させ、本発明のホスホロアミド化合物を生成させる工程と、
を含むことを特徴とする。
Figure 0005482200
 （式中、上記Ｒ１は、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数６〜１５のアリール基又は炭素数６〜１５のアリールアルキル基であり、該アリール基及び該アリールアルキル基は、炭素数１〜６のアルキル基及び炭素数１〜６のアルコキシ基から選ばれる置換基を１種又は２種以上有していてもよい。上記Ｒ２及びＲ３は、同一の又は異なる基であり、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数６〜１５のアリール基又は炭素数６〜１５のアリールアルキル基であり、該アリール基及び該アリールアルキル基は、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基及び炭素数１〜６のハロゲン化アルキル基から選ばれる置換基を１種又は２種以上有していてもよい。上記Ｒ４及びＲ５は、同一の又は異なる基であり、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数６〜１５のアリール基又は炭素数６〜１５のアリールアルキル基であり、互いに結合して環を形成してもよく、該環は酸素原子を有してもよい。上記Ｘは酸素原子又は硫黄原子である。上記Ｙはハロゲン原子である。上記Ａは保護基である。上記Ｂはメチレン基又はカルボニル基である。）
また、本発明以外のホスホロアミド化合物としては、下記一般式（８ａ）、（８ｂ）、（９ａ）、又は（９ｂ）で表される化合物が挙げられる。
Figure 0005482200
 （式中、上記Ｒ１は、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数６〜１５のアリール基、又は炭素数６〜１５のアリールアルキル基である。上記Ｒ２及びＲ３は、同一の又は異なる基であり、炭素数４〜１２のシクロアルキル基、炭素数６〜１５のアリール基、炭素数６〜１５のアリールアルキル基である。上記Ｒ６は、水素原子、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数６〜１５のアリール基、又は炭素数６〜１５のアリールアルキル基である。上記Ｒ ７ は、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数６〜１５のアリール基、又は炭素数６〜１５のアリールアルキル基である。上記Ｘは酸素原子又は硫黄原子である。上記Ｂはメチレン基又はカルボニル基である。）
本発明の光学活性アルコールの製造方法は、本発明のホスホロアミド化合物を添加し、カルボニル化合物と、下記一般式（１１）で表される有機亜鉛化合物又は一般式（１２）及び（１３）で表される有機亜鉛化合物とを反応させることを特徴とする。
ＺｎＲ１０Ｒ１１ （１１）
ＺｎＲ１２Ｒ１３ （１２）
ＺｎＲ１４Ｒ１５ （１３）
（式中、上記Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立に、炭素数１〜１２のアルキル基である。上記Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立に、炭素数６〜１５のアリール基又は炭素数６〜１５のアリールアルキル基である。上記Ｒ１４及びＲ１５は、それぞれ独立に、炭素数１〜１２のアルキル基である。）
本発明によれば、新規なホスホロアミド化合物を用いて、カルボニル化合物（アルデヒド又はケトン）と有機金属求核剤とを反応させるアルキル付加反応を行うことができる。その結果、従来よりも高効率で高エナンチオ選択的に、光学活性アルコールを合成することができる。本発明により合成される光学活性アルコールを、医薬品又は農薬の合成中間体（例えば、抗ヒスタミン剤として繁用されるクレマスチンの合成中間体）として使用すれば、目的とする医薬品又は農薬を高効率で製造することができる。
（１）ホスホロアミド化合物及びその製造方法
本発明のホスホロアミド化合物は、上記一般式（１）又は（１’）で表されることを特徴とする。
上記一般式（１）又は（１’）中、上記Ｒ１〜Ｒ５ としては、それぞれ独立して、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールアルキル基、及びアリールアルケニル基が挙げられるが、本発明では、アルキル基、アリール基、及びアリールアルキル基から選ばれる。
上記アルキル基、アルケニル基、及びアルキニル基（以下、「アルキル基等」と総称する。）において、上記アルキル基の炭素数は、１〜１２、好ましくは１〜１０、更に好ましくは１〜８、より好ましくは１〜６、特に好ましくは１〜４である。また、上記アルケニル基及びアルキニル基の炭素数は、通常２〜１２、好ましくは２〜１０、更に好ましくは２〜８、より好ましくは２〜６、特に好ましくは２〜４である。上記アルキル基等が環状構造の場合、上記アルキル基等の炭素数は、通常４〜１２、好ましくは４〜１０、更に好ましくは５〜８、より好ましくは６〜８である。
上記アルキル基等の構造には特に限定はない。上記アルキル基等は、直鎖状でもよく、側鎖を有していてもよい。上記アルキル基等は、鎖状構造でもよく、環状構造（シクロアルキル基、シクロアルケニル基、及びシクロアルキニル基）でもよい。また、上記Ｒ ４ 及びＲ ５ では、互いに結合して環を形成する場合、環状構造中に炭素原子及び水素原子以外の原子を１個又は２個以上含んでいてもよい。上記炭素原子及び水素原子以外の原子としては、酸素原子である。
上記アルキル基として具体的には、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、及び２−エチルヘキシル基が挙げられる。上記シクロアルキル基として具体的には、例えば、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、及び２−メチルシクロヘキシル基が挙げられる。上記アルケニル基としては、例えば、ビニル基、アリル基、及びイソプロペニル基が挙げられる。上記シクロアルケニル基として具体的には、例えば、シクロヘキセニル基が挙げられる。
上記アリール基、アリールアルキル基、及びアリールアルケニル基（以下、「アリール基等」と総称する。）の炭素数は６〜１５、好ましくは６〜１２、更に好ましくは６〜１０である。
上記アリール基等の構造には特に限定はない。上記アリール基等は、他の置換基を１種又は２種以上有していてもよい。例えば、上記アリール基等に含まれる芳香環は、他の置換基を１種又は２種以上有していてもよい。この置換基の位置は、ｏ−、ｍ−、及びｐ−のいずれでもよい。上記置換基として具体的には、例えば、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、ニトロ基、アミノ基、水酸基、及びアルコキシ基の１種又は２種以上が挙げられる。但し、本発明における上記Ｒ１が、炭素数６〜１５のアリール基又は炭素数６〜１５のアリールアルキル基であり、該アリール基及び該アリールアルキル基が置換基を有する場合には、その置換基としては、炭素数１〜６のアルキル基及び炭素数１〜６のアルコキシ基から選ばれる。また、上記Ｒ２及びＲ３が、炭素数６〜１５のアリール基又は炭素数６〜１５のアリールアルキル基であり、該アリール基及び該アリールアルキル基が置換基を有する場合には、その置換基としては、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基及び炭素数１〜６のハロゲン化アルキル基から選ばれる。これらの置換基が芳香環に位置する場合、該置換基の位置は、ｏ−、ｍ−、及びｐ−のいずれでもよい。
上記ハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、及び臭素原子の１種又は２種以上が挙げられる。
上記アルキル基及びアルケニル基としては、炭素数１〜６、好ましくは１〜４のアルキル基及びアルケニル基の１種又は２種以上が挙げられる。上記アルキル基及びアルケニル基として具体的には、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、及びｔ−ブチル基の１種又は２種以上が挙げられる。尚、上記アルキル基及びアルケニル基は、更に他の置換基を有していてもよく、また、ハロゲン化アルキル基及びハロゲン化アルケニル基でもよいが、その場合、本発明においては、ハロゲン化アルキル基である。例えば、上記ハロゲン化アルキル基としては、メチル基及びエチル基の水素原子の一部又は全部がハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、及び臭素原子の１種又は２種以上等）で置換された基（ＣＦ３−、ＣＣｌ３−等）が挙げられる。
上記アルコキシ基としては、炭素数１〜６、好ましくは１〜４、更に好ましくは１〜３のアルコキシ基が挙げられる。上記アルコキシ基として具体的には、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基が挙げられる。
上記アリール基等に含まれる芳香環は、ヘテロ原子（酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子）の１種又は２種以上を有していてもよい。即ち、上記アリール基等に含まれる芳香環は、芳香族複素環（フラン、チオフェン、ピロール、ベンゾフラン、インドール、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、イソキサゾール、オキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、ピリジン、キノリン、イソキノリン、及びピリミジン等）でもよい。
上記アリール基として具体的には、例えば、フェニル基、トリル基、エチルフェニル基、キシリル基、クメニル基、メシチル基、メトキシフェニル基（ｏ−、ｍ−、及びｐ−）、エトキシフェニル基（ｏ−、ｍ−、及びｐ−）、１−ナフチル基、２−ナフチル基、並びにビフェニリル基等が挙げられる。上記アリールアルキル基として具体的には、ベンジル基、メトキシベンジル基（ｏ−、ｍ−、及びｐ−）、エトキシベンジル基（ｏ−、ｍ−、及びｐ−）、並びにフェネチル基が挙げられる。上記アリールアルケニル基として具体的には、例えば、スチリル基及びシンナミル基が挙げられる。
上記Ｒ２及びＲ３は、それぞれ直接リン原子と結合しているか、又は炭素原子以外の原子を介してリン原子と結合している（以下、この結合を「間接結合」という。）が、本発明では、それぞれ直接リン原子と結合している。上記炭素原子以外の原子としては、例えば、酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子が挙げられる。上記間接結合としてより具体的には、例えば、「Ｒ２（又はＲ３）−Ｏ−Ｐ」構造及び「Ｒ２（又はＲ３）−Ｎ（Ｅ）−Ｐ」構造が挙げられる。勿論、上記Ｒ２及びＲ３の両方が、直接リン原子と結合しているか、又は間接結合していてもよく、上記Ｒ２及びＲ３の一方が直接リン原子と結合し、他方が間接結合していてもよい。上記Ｒ２及びＲ３が間接結合している場合（例えば、酸素原子を介して結合している場合）、上記Ｒ２及びＲ３として具体的には、例えば、それぞれ独立して炭素数３以上、好ましくは炭素数４以上、より好ましくは炭素数４〜１０の一価の炭化水素基とすることができる。
また、上記炭素原子以外の原子が窒素原子の場合、該窒素原子に結合している上記Ｅは、水素原子でもよく、他の一価の炭化水素基でもよい。該他の一価の炭化水素基は、上記Ｒ２（又はＲ３）と同じ基でもよく、異なる基でもよい。更に、上記Ｒ２（又はＲ３）と上記他の一価の炭化水素とは、互いに結合して環を形成してもよい。該他の一価の炭化水素基の構造及び内容は、本発明のホスホロアミド化合物の上記Ｒ１〜Ｒ３の説明が妥当する。尚、本発明では、上記窒素原子が２つの一価の炭化水素基を有する場合、少なくとも一方が上記Ｒ２（又はＲ３）に該当すればよい。上記他の一価の炭化水素基としては、例えば、炭素数１〜５のアルキル基、アルケニル基、及びアルキニル基が挙げられる。上記他の一価の炭化水素基としてより具体的には、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、及びｉ−プロピル基等が挙げられる。上記「Ｒ２（又はＲ３）−Ｎ（Ｅ）−Ｐ」構造としてより具体的には、例えば、「（ＣＨ３）２Ｎ−Ｐ−」構造及び「（ＣＨ３ＣＨ２）２Ｎ−Ｐ−」構造が挙げられる。
上記Ｒ４及びＲ５は、互いに結合して環を形成してもよい。上記Ｒ４及びＲ５は、互いに結合して環を形成している場合、該環の構造には特に限定はない。例えば、環員数には特に限定はない。上記Ｒ４及びＲ５が互いに結合して環を形成している場合、その環員数は、通常、上記Ｒ４及びＲ５が結合している窒素原子を含め、４員環〜１０員環、好ましくは５員環〜８員環とすることができる。また、上記環は、その構造中にヘテロ原子（酸素原子）を含んでいてもよい。
上記Ｒ４及びＲ５が互いに結合して形成された環の具体例を以下に示す。該環として具体的には、例えば、テトラメチレン基により形成された５員環構造、ペンタメチレン基により形成された６員環構造、ヘキサメチレン基により形成された７員環構造、及びヘプタメチレン基により形成された８員環構造が挙げられる。また、環構造中にヘテロ原子を含む構造としては、例えば、酸素原子を含む構造（モルホリル基）が挙げられる。
Figure 0005482200
上記Ｒ１〜Ｒ５は、全て同じ基でもよく、一部又は全て異なる基でもよい。例えば、上記Ｒ２及びＲ３は、同じ基でもよく、異なる基でもよい。また、上記Ｒ１〜Ｒ３は、全て同じ基でもよい。上記Ｒ１〜Ｒ３上のうち、上記Ｒ２及びＲ３が同じ基で、上記Ｒ１がこれと異なる基でもよい。上記Ｒ４及びＲ５は、同じ基でもよく、異なる基でもよい。
上記Ｒ１〜Ｒ５の具体的な構造としては、例えば、上記で例示した各構造を、必要に応じて適宜組み合わせて採用することができる。
上記Ｒ１は、例えば、アルキル基、又はアリールアルキル基とすることができる。該アルキル基としては、例えば、上記で説明したアルキル基、特にメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、及びｔ−ブチル基とすることができる。上記アリールアルキル基としては、例えば、上記で説明したアリールアルキル基、特に、ベンジル基、並びにｏ−、ｍ−、及びｐ−アルコキシベンジル基（メトキシベンジル基及びエトキシベンジル基等）とすることができる。また、上記Ｒ１は、アルキル基、アリール基、又はアリールアルキル基であり、且つ上記Ｒ２及びＲ３のいずれか又は両方と異なる基とすることができる。上記Ｒ２及びＲ３が上記アルキル基等の場合（例えば、炭素数が５以下、３以下、又は２以下の上記アルキル基等の場合）、上記Ｒ１は、アリール基、又はアリールアルキル基とすることができる。
上記Ｒ２及びＲ３は、例えば、同一の又は異なるシクロアルキル基、アリール基、又はアリールアルキル基とすることができる。上記アリール基としては、例えば、上記で説明したアリール基、特にフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、ｏ−、ｍ−、及びｐ−アルコキシフェニル基（メトキシフェニル基及びエトキシフェニル基等）、並びにｏ−、ｍ−、及びｐ−ハロゲン化アルキルフェニル基（トリフルオロメチルフェニル基及びトリクロロメチルフェニル基等）が挙げられる。上記アリールアルキル基としては、例えば、上記で説明したアリールアルキル基、特に、ベンジル基、並びにｏ−、ｍ−、及びｐ−アルコキシベンジル基（メトキシベンジル基及びエトキシベンジル基等）とすることができる。また、上記Ｒ１が上記アルキル基等である場合、上記Ｒ２及びＲ３の少なくとも一方は、シクロアルキル基、アリール基、又はアリールアルキル基とすることができる。
上記一般式（１）又は（１’）中、上記Ｘは酸素原子又は硫黄原子である。通常、上記Ｘは酸素原子である。
本発明のホスホロアミド化合物として具体的には、例えば、以下の一般式で表される化合物が挙げられる。
Figure 0005482200
上記式中、上記Ｘは酸素原子又は硫黄原子である。上記Ｂはメチレン基又はカルボニル基である。上記Ｒ１’は炭素数２以上、好ましくは３以上、より好ましくは３〜１０のアルキル基又はアリールアルキル基であり、且つ上記Ｒ２’及びＲ３’とは異なる基である。上記Ｒ２’及び上記Ｒ３’は同一の又は異なるシクロアルキル基、アリール基、又はアリールアルキル基である。上記Ｒ４’はアルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基である。尚、上記Ｒ１’〜Ｒ４’には、上記Ｒ１〜Ｒ４の説明が妥当する。
本発明のホスホロアミド化合物としてより具体的には、例えば、以下の化合物が挙げられる。尚、以下の化合物において、上記Ｒ１に該当する基の立体配置は逆でもよい。また、下記式中、「Ｃｙ」はシクロアルキル基（シクロヘキシル基等）である。
Figure 0005482200
本発明のホスホロアミド化合物の製造方法には特に限定はない。本発明のホスホロアミド化合物は、例えば、本発明のホスホロアミド化合物の製造方法により合成することができる。
（２）ホスホロアミド化合物の製造方法
本発明のホスホロアミド化合物の製造方法は、上記工程（Ａ）〜（Ｄ）を含む。尚、本発明の製造方法において、上記Ｒ１〜Ｒ５及びＸには、本発明のホスホロアミド化合物における上記Ｒ１〜Ｒ５及びＸの説明が妥当する。
<工程（Ａ）>
上記工程（Ａ）は、上記一般式（２ａ）又は（２ｂ）で表される化合物（以下、「化合物（２ａ）又は（２ｂ）」という。）のアミノ基を保護基で保護し、上記一般式（３ａ）又は（３ｂ）で表される化合物（以下、「化合物（３ａ）又は（３ｂ）」という。）を生成する工程である。
出発物質である上記化合物（２ａ）又は（２ｂ）は、例えば、市販のアミノ酸（天然アミノ酸及び非天然アミノ酸）を用いることができる。勿論、上記化合物（２ａ）又は（２ｂ）は、任意の方法により合成して得てもよい。また、出発物質は、上記化合物（２ａ）又は（２ｂ）の光学活性体のみで構成されていてもよく、ラセミ体等の光学活性体の混合物でもよい。出発物質がラセミ体等の光学活性体の混合物の場合、反応後、光学分割により、光学活性なホスホロアミド化合物を得ることができる。上記光学分割の方法には特に限定はなく、公知の方法を適用することができる。本発明の製造方法では、出発物質として、化合物（２ａ）又は（２ｂ）の光学活性体を用いると、光学分割を経ることなく、光学活性なホスホロアミド化合物を得ることができるので好ましい。
上記式中、上記Ａは保護基である。該保護基は、上記化合物（２ａ）又は（２ｂ）に含まれるアミノ基を保護することができる限り、その構造に特に限定はない。上記保護基としては、例えば、ｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル基、及びｔ−アミルオキシカルボニル基が挙げられる。例えば、上記化合物（２ａ）又は（２ｂ）と、炭酸ジ−ｔ−ブチルとを反応させることにより、保護基である上記ｔ−ブトキシカルボニル基をアミノ基に導入することができる。
上記工程（Ａ）の反応条件についても特に限定はない。上記工程（Ａ）は、例えば、溶媒（エタノール等）中で、上記化合物（２ａ）又は（２ｂ）及び上記保護基を導入する保護試薬を反応させることにより行うことができる。反応温度にも特に限定はないが、室温（２０〜３０℃）で行うことが好ましい。
<工程（Ｂ）>
上記工程（Ｂ）は、上記化合物（３ａ）又は（３ｂ）と、アミン化合物とを反応させ、上記一般式（４ａ）又は（４ｂ）で表されるアミド化合物（以下、「アミド化合物（４ａ）又は（４ｂ）」という。）を生成する工程である。
上記工程（Ｂ）において、上記アミン化合物は、上記アミド化合物（４ａ）又は（４ｂ）を得ることができる限り、その種類に特に限定はない。通常は、上記Ｒ４及びＲ５を有する第２級アミンが用いられる。しかし、上記工程（Ｂ）では、上記Ｒ４（又はＲ５）を有する第一級アミンを用いてアミド化合物を得た後、Ｎ−アルキル化反応により、上記Ｒ５（又はＲ４）を導入し、上記アミド化合物（４ａ）又は（４ｂ）を生成してもよい。また、上記アミン化合物は、環状アミン化合物でもよく、非環状アミン化合物でもよい。上記環状アミンとしては、４員環〜１０員環、好ましくは５員環〜８員環のアミン化合物を用いることができる。また、上記環は、その構造中にヘテロ原子（酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子等）を含んでいてもよい。更に、上記環は、他の置換基を有していてもよい。また、上記環は、その構造中に不飽和結合を有していてもよい。上記環状アミン化合物として具体的には、例えば、ピロリジン、ピペリジン、及びモルホリンが挙げられる。
上記工程（Ｂ）の反応条件は、上記アミド化合物（４ａ）又は（４ｂ）を得ることができる限り、特に限定はない。例えば、溶媒としては、ハロゲン化アルキル（ジクロロメチレン等）を用いることができる。また、反応温度にも特に限定はないが、室温（２０〜３０℃）で行うことが好ましい。更に、反応時間は、通常１〜４８時間、好ましくは３〜３０時間、更に好ましくは１２〜２４時間である。また、ジシクロカルボジイミド（ＤＣＣ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）等を加えることができる。
更に、本発明の製造方法では、上記化合物（３ａ）又は（３ｂ）及び上記アミン化合物の割合にも特に限定はない。通常、上記化合物（３ａ）又は（３ｂ）１当量に対して、上記アミン化合物を１〜３当量、好ましくは１．５〜２．５当量用いることができる。また、本発明の製造方法では、ＤＣＣ等のその他の成分の割合にも特に限定はない。例えば、本発明の製造方法では、上記化合物（３ａ）又は（３ｂ）１当量に対して、上記ＤＣＣ及び上記ＨＯＢｔをそれぞれ１〜２当量用いることができる。
<工程（Ｃ）>
上記工程（Ｃ）は、上記アミド化合物（４ａ）若しくは（４ｂ）の保護基を脱保護することにより（以下、「工程（Ｃ１）」という。）、又は上記アミド化合物（４ａ）若しくは（４ｂ）の保護基を脱保護し、且つ上記アミド化合物（４ａ）又は（４ｂ）のアミド基を還元することにより（以下、「工程（Ｃ２）」という。）、上記一般式（５ａ）若しくは（５ｂ）で表される化合物（以下、「化合物（５ａ）又は（５ｂ）」という。）を生成する工程である。
本発明では、上記工程（Ｃ１）により、上記Ｂがカルボニル基である化合物を生成することができる。また、本発明では、上記工程（Ｃ２）により、上記Ｂがメチレン基である化合物を生成することができる。
上記工程（Ｃ）において、上記脱保護の方法及び反応条件には特に限定はない。上記脱保護の方法及び反応条件は、保護基の種類により適宜選択することができる。例えば、上記保護基がｔ−ブトキシカルボニル基の場合、酸処理（ＡｃＯＨ、ＡｃＣｌ、及びＨＢｒ等）することにより、保護基を脱保護することができる。
上記工程（Ｃ）において、上記アミド基を還元する方法及び反応条件には特に限定はない。上記アミド基を還元する方法としては、例えば、テトラヒドロフラン又はエーテル溶媒中、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）により還元する方法が挙げられる。この場合、ＬｉＡｌＨ４の量は、通常、１〜１０当量、好ましくは２〜８当量、更に好ましくは３〜７当量である。
上記工程（Ｃ２）において、「アミド基の還元」及び「保護基の脱保護」の順序には特に限定はない。本発明では、「アミド基の還元」を行った後、「保護基の脱保護」を行ってもよい。また、本発明では、「保護基の脱保護」を行った後、「アミド基の還元」を行ってもよい。
<工程（Ｄ）>
上記工程（Ｄ）は、上記化合物（５ａ）又は（５ｂ）と、上記一般式（６）で表されるリン化合物（以下、「リン化合物（６）」という。）とを反応させ、本発明のホスホロアミド化合物を生成する工程である。
上記一般式（６）中、上記Ｒ２、Ｒ３、及びＸには、本発明のホスホロアミド化合物における上記Ｒ２、Ｒ３、及びＸの説明が妥当する。また、上記一般式（６）中、上記Ｙはハロゲン原子である。該ハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、又は臭素原子が挙げられる。
上記工程（Ｄ）において、上記リン化合物（６）の量には特に限定はない。上記リン化合物（６）の量は、上記化合物（５ａ）又は（５ｂ）１当量に対して、通常１〜３当量、好ましくは１〜２当量、更に好ましくは１〜１．５当量である。
上記工程（Ｄ）において、更にアミン化合物を共存させることができる。該アミン化合物を共存させることにより、上記化合物（５ａ）又は（５ｂ）と上記リン化合物（６）との反応の効率を高めることができる。上記アミン化合物としては、例えば、トリエチルアミン等が挙げられる。また、上記アミン化合物の量は、上記化合物（５ａ）又は（５ｂ）１当量に対して、通常１〜４当量、好ましくは１〜３当量、更に好ましくは１〜２．５当量である。
上記工程（Ｄ）の反応条件には特に限定はない。例えば、反応温度は室温（２０〜３０℃）とすることができる。また、反応時間は１〜２４時間、好ましくは１〜１２時間、更に好ましくは１〜６時間とすることができる。
<その他>
上記一般式（１）又は（１’）中、上記Ｘが酸素原子である本発明のホスホロアミド化合物は、例えば、上記Ｒ２及びＲ３を有するハロゲン化ホスフィンオキシドと反応させて得ることができる。また、上記一般式（１）又は（１’）中、上記Ｘが硫黄原子である本発明のホスホロアミド化合物は、例えば、上記Ｒ２及びＲ３を有するハロゲン化ホスフィンスルフィドと反応させて得ることができる。
本発明の製造方法において、上記各工程は、各生成物を単離してから行ってもよく、生成物を単離せずに一連に行ってもよい。
本発明の製造方法では、上記各工程以外の他の工程を有していてもよい。該他の工程としては、他の化学反応工程が挙げられる。また、本発明の製造方法では、該他の工程として、必要に応じて、光学活性体のみを分離する光学分割、並びに生成物の濃縮、精製、及び単離等の物理的操作工程を含んでいてもよい。
本発明以外のホスホロアミド化合物としては、上記一般式（８ａ）、（８ｂ）、（９ａ）、又は（９ｂ）で表される化合物が挙げられる。この化合物において、上記Ｒ１〜Ｒ３及びＸには、本発明のホスホロアミド化合物の上記Ｒ１〜Ｒ３及びＸの説明が妥当する。
上記一般式（８ａ）、（８ｂ）、（９ａ）、又は（９ｂ）で表されるホスホロアミド化合物において、上記Ｒ６は、水素原子又は一価の炭化水素基である。また、上記Ｒ７は一価の炭化水素基である。尚、上記一価の炭化水素基としては、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールアルキル基、及びアリールアルケニル基が挙げられる。上記一価の炭化水素基の種類及び構造は、本発明のホスホロアミド化合物における上記Ｒ１〜Ｒ３の説明が妥当する。また、上記Ｂはメチレン基又はカルボニル基である。
上記Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ６及びＲ７の具体的な構造としては、例えば、上記で例示した各構造を、必要に応じて適宜組み合わせて採用することができる。また、上記Ｒ６及びＲ７は、上記Ｒ１〜Ｒ３と同じ基でもよく、異なる基でもよい。
上記一般式（８ａ）、（８ｂ）、（９ａ）、及び（９ｂ）で表される化合物として具体的には、例えば、以下の構造の化合物が挙げられる。
Figure 0005482200
上記式中、上記Ｘは酸素原子又は硫黄原子である。上記Ｒ１’は炭素数２以上、好ましくは３以上、より好ましくは３〜１０のアルキル基、アリール基、又はアリールアルキル基であり、且つ上記Ｒ２’及び上記Ｒ３’とは異なる基である。上記Ｒ２’及び上記Ｒ３’は同一の又は異なるシクロアルキル基、アリール基、又はアリールアルキル基である。上記Ｒ６’は、アルキル基（好ましくは炭素数１〜５のアルキル基）又はアリールアルキル基である。上記Ｒ７’はアリール基、又はアリールアルキル基である。尚、上記Ｒ１’〜Ｒ３’には、上記Ｒ１〜Ｒ３の説明が妥当する。上記Ｒ６’ 及びＲ７’には、上記Ｒ６及びＲ７の説明が妥当する。
本発明のホスホロアミド化合物と、一般式ＺｎＲ８Ｒ９で表される有機亜鉛化合物（式中、Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立に炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数６〜１５のアリール基又は炭素数６〜１５のアリールアルキル基である。）と、を混合させて得られる化合物は、錯体であると考えられ、その錯体は、中心金属が亜鉛であり、配位子が本発明のホスホロアミド化合物からなる配位子である。尚、上記化合物を錯体ともいう。また、本発明のホスホロアミド化合物を配位子ともいう。
上記錯体は、中心金属が亜鉛であり、配位子が本発明の配位子である限り、その構造には特に限定はない。錯体として具体的には、例えば、本発明のホスホロアミド化合物からなる配位子に、一般式ＺｎＲ８Ｒ９で表される有機亜鉛化合物が配位した錯体が挙げられる。錯体としては、例えば、下記一般式（１０）で表される錯体が挙げられる。
ＬｍＺｎＲ８（ＺｎＲ８Ｒ９）ｎ （１０）
上記Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立に一価の炭化水素基である。該一価の炭化水素基としては、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールアルキル基、及びアリールアルケニル基が挙げられる。該一価の炭化水素基の種類及び構造は、本発明のホスホロアミド化合物の上記Ｒ１〜Ｒ３の説明が妥当する。また、上記Ｒ８及びＲ９は、同じ基でもよく、異なる基でもよい。
上記Ｌは、配位子又は該配位子から窒素原子上の水素原子が脱離した化合物を表す。即ち、錯体は、配位子に亜鉛が配位した構造でもよい。また、錯体は、配位子から窒素原子上の水素原子が脱離し、ここに亜鉛が配位した構造でもよい（下記式参照）。配位子に有機亜鉛化合物を加えると、ガスの発生が認められることがある。これは、下記式により、錯体（Ｃ）が形成されたためと考えられる（本説明は、発明者の推測である。従って、この説明及び下記式は、本発明を何ら限定する趣旨の説明ではない。）。
Figure 0005482200
上記ｍは１〜１０、好ましくは１〜８、更に好ましくは１〜５、より好ましくは１〜３、特に好ましくは１〜２の整数である。また、上記ｎは０〜１０、好ましくは０〜８、更に好ましくは０〜５、より好ましくは０〜３、特に好ましくは０〜２の整数である。上記ｎは通常１又は０である。
上記化合物は、例えば、溶媒（例えば、ヘキサン及びヘプタン等の脂肪族炭化水素、トルエン等の芳香族炭化水素、並びに塩化メチレン等のハロゲン化アルキル）中に本発明のホスホロアミド化合物と、有機亜鉛化合物（ＺｎＲ８Ｒ９で表される有機亜鉛化合物等。Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立に炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数６〜１５のアリール基又は炭素数６〜１５のアリールアルキル基を表す。）とを混合して得ることができる。更に、アルキンを混合することもできる。この場合、添加した有機亜鉛化合物が該アルキンと反応することにより生成したアルキニル亜鉛が、本発明のホスホロアミド化合物に配位して、錯体を形成すると考えられる（尚、当該説明は発明者の推測である。この説明は、本発明を何ら限定する趣旨の説明ではない。）。即ち、上記化合物として、添加した有機亜鉛化合物が有する有機基と、上記化合物を形成している亜鉛が有する有機基とは、同じでもよく、異なっていてもよい。
上記化合物の形態には特に限定はない。上記化合物は、溶媒中に存在していてもよい。また、該溶媒を留去して残渣として存在していてもよい。更に、上記化合物は、調製した状態でそのまま用いてもよい。また、上記化合物は、錯体として単離することなく、例えば、反応溶媒中で形成させ、そのまま引き続き反応に用いてもよい。
光学活性アルコール合成用触媒は、上記化合物を含む。
光学活性アルコール合成用触媒は、上記化合物を含む限り、その組成には特に限定はない。光学活性アルコール合成用触媒は、上記化合物以外の他の成分を含んでいてもよい。また、光学活性アルコール合成用触媒の形態には特に限定はない。光学活性アルコール合成用触媒は、溶媒中に存在していてもよい。また、該溶媒を留去して残渣として存在していてもよい。更に、光学活性アルコール合成用触媒は、調製した状態でそのまま用いてもよい。また、光学活性アルコール合成用触媒は、触媒として単離することなく、例えば、反応溶媒中で形成させ、そのまま引き続き反応に用いてもよい。
上記触媒は、カルボニル化合物（アルデヒド又はケトン）と有機金属求核剤とを反応させるアルキル付加反応を触媒することができる。また、上記触媒は、エナンチオ選択性に優れる。よって、上記触媒は、光学活性アルコール合成用触媒として利用することができる。特に、上記光学活性アルコール合成用触媒は、従来合成が困難であったケトンのアルキル付加反応による光学活性第３級アルコールの合成用触媒として利用することができる。
（２）光学活性アルコールの製造方法。
本発明の光学活性アルコールの製造方法は、本発明のホスホロアミド化合物を添加し、カルボニル化合物（アルデヒド又はケトン）と、上記一般式（１１）で表される有機亜鉛化合物又は一般式（１２）及び（１３）で表される有機亜鉛化合物とを反応させることを特徴とする。
本発明では、上記アルデヒド化合物から光学活性第２級アルコールが合成され、上記ケトン化合物から光学活性第３級アルコールが合成される。
本発明以外の光学活性アルコールの製造方法としては、上記化合物又は光学活性アルコール合成用触媒の存在下、カルボニル化合物（アルデヒド又はケトン）と、上記一般式（１１）で表される有機亜鉛化合物又は一般式（１２）及び（１３）で表される有機亜鉛化合物とを反応させることができる。
有機亜鉛化合物を用いたアルコール合成において、ケトンとアルデヒドとを対比した場合、以下の差異が認められる。第１に、ケトンは立体的及び電子的要因により、アルデヒドに比べて反応性が低い。第２に、有機亜鉛化合物も反応性が低いため、アルコール合成反応進行そのものが困難なことが多く、反応が進行しても副反応を伴うことがある。第３に、キラル触媒によるケトンのエナンチオ面認識は、通常、アルデヒドのエナンチオ面認識に比べて難しい。このため、従来の触媒を用いた不斉アルキル付加反応は、アルデヒドからの光学活性第２級アルコールの合成に限られていた。しかし、本発明の光学活性アルコールの製造方法は、ケトン化合物から光学活性第３級アルコールを製造する方法だけでなく、アルデヒド化合物から光学活性第２級アルコールを合成する方法にも適用することができる。特に、本発明によれば、ケトンのアルキル付加反応により、従来合成が困難とされていたエナンチオ選択的な光学活性第３級アルコールを、従来よりも高効率で高エナンチオ選択的に合成することができる。以下の説明において、「光学活性アルコール」は、ケトン化合物を出発物質とする場合は「光学活性第３級アルコール」となり、アルデヒド化合物を出発物質とする場合は「光学活性第２級アルコール」となる。
出発物質である上記カルボニル化合物としては、アルデヒド化合物又はケトン化合物である。上記ケトン化合物は芳香族ケトンでもよく、脂肪族ケトンでもよい。また、上記アルデヒド化合物は芳香族アルデヒドでもよく、脂肪族アルデヒドでもよい。
上記ケトン化合物としては、例えば、下記一般式（１４）又は（１５）で表されるケトン化合物が挙げられる。
Figure 0005482200
式中、Ｒ１６は炭素数３以上の一価の炭化水素基である。また、Ｒ１７はＲ１６と異なる一価の炭化水素基である。該一価の炭化水素基としては、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールアルキル基、及びアリールアルケニル基が挙げられるが、本発明では、Ｒ １６ は炭素数３〜１２のアルキル基、炭素数３〜１２のアルケニル基、炭素数６〜１５のアリール基、炭素数６〜１５のアリールアルキル基又は炭素数６〜１５のアリールアルケニル基である。また、Ｒ １７ は、Ｒ １６ と異なる、炭素数３〜１２のアルキル基、炭素数３〜１２のアルケニル基、炭素数６〜１５のアリール基、炭素数６〜１５のアリールアルキル基又は炭素数６〜１５のアリールアルケニル基である。上記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールアルキル基、及びアリールアルケニル基の種類及び構造は、本発明のホスホロアミド化合物の上記Ｒ１〜Ｒ３の説明が妥当する。上記一般式（１４）中、Ｒ１７はメチル基又はエチル基とすることができる。
上記一般式（１５）において、ｎは２〜６、好ましくは２〜５である。
また、上記一般式（１５）の芳香環は、置換基を１種又は２種以上有していてもよい。この置換基の位置は、ｏ−、ｍ−、及びｐ−のいずれでもよい。上記置換基として具体的には、例えば、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、ニトロ基、アミノ基、水酸基、及びアルコキシ基の１種又は２種以上が挙げられる。これらの置換基が芳香環に位置する場合、該置換基の位置は、ｏ−、ｍ−、及びｐ−のいずれでもよい。
上記ハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、及び臭素原子の１種又は２種以上が挙げられる。
上記アルキル基及びアルケニル基としては、炭素数１〜６、好ましくは１〜４のアルキル基及びアルケニル基の１種又は２種以上が挙げられる。上記アルキル基及びアルケニル基として具体的には、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、及びｔ−ブチル基の１種又は２種以上が挙げられる。尚、上記アルキル基及びアルケニル基は、更に他の置換基を有していてもよく、また、ハロゲン化アルキル基及びハロゲン化アルケニル基でもよい。例えば、上記アルキル基として、メチル基及びエチル基の水素原子の一部又は全部がハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、及び臭素原子の１種又は２種以上等）で置換された基（ＣＦ３−、ＣＣｌ３−等）でもよい。
上記アルコキシ基としては、炭素数１〜６、好ましくは１〜４、更に好ましくは１〜３のアルコキシ基が挙げられる。上記アルコキシ基として具体的には、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基が挙げられる。
上記アルデヒド化合物としては、例えば、一般式Ｒ１８ＣＨＯで表されるアルデヒド化合物が挙げられる。上記式中、Ｒ１８は一価の炭化水素基である。該一価の炭化水素基としては、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールアルキル基、及びアリールアルケニル基が挙げられる。上記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールアルキル基、及びアリールアルケニル基の種類及び構造は、本発明のホスホロアミド化合物の上記Ｒ１〜Ｒ３の説明が妥当する。
上記一般式（１１）中、上記Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立に一価の炭化水素基である。上記一価の炭化水素基としては、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アリールアルキル基、及びアリールアルケニル基が挙げられるが、本発明では、Ｒ １０ 及びＲ １１ は炭素数１〜１２のアルキル基である。上記一価の炭化水素基、並びに上記アルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基の種類及び構造は、本発明のホスホロアミド化合物の上記Ｒ１〜Ｒ３の説明が妥当する。また、上記Ｒ１０及びＲ１１は、同じ基でもよく、異なる基でもよい。
上記一般式（１２）中、上記Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立にアリール基、又はアリールアルキル基である。また、上記一般式（１３）中、上記Ｒ１４及びＲ１５は、それぞれ独立にアルキル基である。上記アルキル基、アリール基、及びアリールアルキル基の種類及び構造は、本発明のホスホロアミド化合物の上記Ｒ１〜Ｒ３の説明が妥当する。また、上記Ｒ１２及びＲ１３は、同じ基でもよく、異なる基でもよい。上記Ｒ１４及びＲ１５は、同じ基でもよく、異なる基でもよい。
本発明の光学活性アルコールの製造方法において、各成分の量及び割合には特に限定はない。例えば、上記一般式（１１）で表される有機亜鉛化合物の量は通常、上記カルボニル化合物（ケトン化合物又はアルデヒド化合物）に対して１〜５当量、好ましくは１〜４当量、更に好ましくは１〜３当量とすることができる。また、同様に、上記一般式（１２）で表される有機亜鉛化合物の量は通常、１〜３当量、好ましくは１〜２当量、更に好ましくは１〜１．５当量とすることができる。更に、上記一般式（１３）で表される有機亜鉛化合物の量は通常、１〜４当量、好ましくは１〜３当量、更に好ましくは１〜２．５当量とすることができる。更に、上記一般式（１２）で表される有機亜鉛化合物と一般式（１３）で表される有機亜鉛化合物との当量比は通常、１：（１〜５）、好ましくは１：（１〜４）、更に好ましくは１：（１〜３）、より好ましくは１：（１〜２）とすることができる。
更に、本発明の光学活性アルコールの製造方法において、本発明のホスホロアミド化合物の添加量は通常、上記カルボニル化合物（ケトン化合物又はアルデヒド化合物）に対して０．１〜２０ｍｏｌ％、好ましくは０．５〜１５ｍｏｌ％、更に好ましくは１〜１５ｍｏｌ％、より好ましくは５〜１５ｍｏｌ％とすることができる。
本発明の光学活性アルコールの製造方法の反応条件には特に限定はない。反応時間は通常６〜４８時間、好ましくは１２〜３６時間、更に好ましくは１８〜２４時間である。また、反応温度は通常０〜７０℃、好ましくは１０〜５０℃、更に好ましくは１５〜４０℃、より好ましくは２０〜３０℃である。
本発明の光学活性アルコールの製造方法は、溶媒存在下で行ってもよく、無溶媒下で行ってもよい。該方法を無溶媒下で行うと、高収率で光学活性アルコールを得ることができるので好ましい。また、該方法を溶媒存在下で行うと、出発原料として固体のカルボニル化合物（例えば、固体のケトン化合物）等を使用することができるので好ましい。上記溶媒としては、例えば、ヘキサン、ヘプタン、及びトルエンが挙げられる。上記溶媒は１種のみでもよく、２種以上の混合溶媒でもよい。尚、収率向上のため、上記溶媒は、更にアルコール（メタノール及びエタノール等）を含有していてもよい。
本発明の光学活性アルコールの製造方法は、反応促進剤としてチタン添加剤（Ｔｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４等）を用いなくてもよい。従来は、反応促進剤として、等モル量〜過剰量のチタン添加剤が用いられていた。しかし、該チタン添加剤は、吸湿分解性が強く、取り扱いが容易でない。本発明では、かかるチタン添加剤を用いなくてもよいことから、容易に光学活性アルコールの製造方法を行うことができる。勿論、本発明では、上記チタン添加剤を使用しても構わない。しかし、上記チタン添加剤の使用量は２当量以下、好ましくは１当量以下、更に好ましくは０．５当量以下、より好ましくは０．３当量以下、特に好ましくは０．１当量以下とすることができる。
本発明の光学活性アルコールの製造方法では、更にアルキンを混合することができる。該アルキンを混合することにより、該アルキン由来のアルキニル基を、上記カルボニル化合物（アルデヒド又はケトン）に付加させることができる。これは、添加した有機亜鉛化合物が上記アルキンと反応することにより生成したアルキニル亜鉛が、本発明の配位子に配位して錯体を形成し、該錯体が上記カルボニル化合物と反応するためと考えられる（尚、当該説明は発明者の推測である。この説明 は、本発明を何ら限定する趣旨の説明ではない。）。即ち、本発明の光学活性アルコールの製造方法では、上記有機亜鉛化合物が有する有機基と、上記カルボニル化合物に付加される有機基とは、同じでもよく、異なっていてもよい。
本発明により得られる光学活性アルコールの種類及び構造には特に限定はない。本発明の光学活性アルコールの製造方法では、不斉アルキル化反応だけでなく、不斉フェニル化反応も可能である。また、本発明の光学活性アルコールの製造方法では、種々の有機亜鉛化合物を使用できる。その結果、種々の種類及び構造の光学活性アルコールを製造することができる。
以下、実施例により本発明を具体的に説明する。尚、本発明は、実施例に示す形態に限られない。本発明の実施形態は、目的及び用途等に応じて、本発明の範囲内で種々変更することができる。
<Ａ>ホスホロアミド化合物を用いた光学活性第３級アルコールの合成
（１）ホスホロアミド化合物の合成
以下の方法により、以下の化学式で表されるホスホロアミド化合物（Ｌ１）及び（Ｌ２）を合成した。ホスホロアミド化合物（Ｌ１）及び（Ｌ２）の構造及びその合成スキームは以下の通りである。
Figure 0005482200
Figure 0005482200
<アミノ酸誘導体（１）からアミド（２）の合成>
窒素雰囲気下、アミノ酸誘導体（１）（４．２５ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を加えた反応容器に、脱水した塩化メチレン（１００ｍｌ）を加えて、アミノ酸誘導体（１）を溶解した。次いで、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（４．５４ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（２．９７ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を加えた。上記アミノ酸誘導体（１）は、Ｌ−バリンの窒素原子上をｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）で保護したアミノ酸誘導体である。
その後、該溶液を０℃に冷却し、ピロリジン（３．６７ｍｌ、４４．０ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。滴下後、０℃で１５分間撹拌し、その後、室温に昇温させ、更に２４時間撹拌した。
反応終了をＴＬＣで確認し、上記溶液を０℃に冷却した後に、１０％クエン酸水溶液（２０ｍｌ）を加え、１０分間撹拌した後、室温に昇温した。混合液からクロロホルム（５０ｍｌ×２）で抽出を行い、抽出した有機層を１０％クエン酸水溶液（２０ｍｌ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。抽出した有機層を「セライト」（商品名）を用いてろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝（３／１）〜（１／１））を通して精製を行い、アミド（２）を得た。該アミド（２）の収率は８２％（４．４３ｇ）であった。
<アミド（２）からジアミン（３）の合成>
得られたアミド（２）を入れた反応容器にメタノールを加え、アミド（２）が溶解した後に０℃に冷却した。同溶液に塩化アセチル（２０ｍｌ）を１０分かけて滴下した。滴下後、０℃で３時間撹拌した後、室温に昇温させ、さらに１時間撹拌した。その後、溶媒を減圧留去して、脱Ｂｏｃアミンを定量的に得た。脱Ｂｏｃアミンは精製を行わずに、次の反応に用いた。
窒素雰囲気下、還流管を装着させた反応容器に、水素化リチウムアルミニウム（３．８０ｇ，１００ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を０℃に冷却した後、脱水したテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１００ｍｌ）を加えた。次いで、得られた脱Ｂｏｃアミンのテトラヒドロフラン溶液（５０ｍｌ）を１０分かけて滴下した。滴下後、０℃で３０分間撹拌した後、反応溶液を４８時間還流させた。
反応終了をＴＬＣで確認の上、０℃に冷却した後に、激しく撹拌しながら硫酸ナトリウム（１０ｇ）及び水（２０ｍｌ）を注意深く滴下した。滴下後、０℃で３０分間撹拌した後、「セライト」（商品名）を用いてろ過を行った。残渣をジエチルエーテルで洗浄した後、合わせた有機層を減圧留去した。得られた濃縮液を塩基性のシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝（３／１）〜（１／１））に通して精製を行い、ジアミン（３）を得た。ジアミン（３）の収率は６１％（１．５６ｇ）であった。
<ジアミン（３）からホスホロアミド化合物（Ｌ１）の合成>
窒素雰囲気下、ジアミン（３）を加えた反応容器に、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）を加えた。次いで、トリエチルアミン（２．２２ｇ，２２．０ｍｍｏｌ）を加え、反応容器を０℃に冷却した。冷却した後、ジフェニルホスフィン酸クロリド（２．６０ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下した。滴下後、０℃で３０分間撹拌した後、室温に昇温させ、更に３時間撹拌した。反応終了をＴＬＣで確認の上、０℃に冷却した後に水（１０ｍｌ）を加え、室温に昇温した。混合液からクロロホルム（２０ｍｌ×２）で抽出を行い、抽出した有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。「セライト」（商品名）を用いてろ過を行い、溶媒を減圧留去した。得られた濃縮液を塩基性のシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝（３／１）〜（１／１））を通して精製を行い、ホスホロアミド化合物（Ｌ１）を得た。ホスホロアミド化合物（Ｌ１）の収率は８６％（３．０６ｇ）であった。
ホスホロアミド化合物（Ｌ１）のスペクトルデータは以下の通りであった。
Figure 0005482200
上記と同様の方法により、ホスホロアミド化合物（Ｌ２）を合成した。
塩化メチレン中で、ホスホロアミド化合物（Ｌ１）の３１Ｐ−ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ）を測定した。次いで、ホスホロアミド化合物（Ｌ１）に、１当量のジエチル亜鉛を加え、３１Ｐ−ＮＭＲ（１２１ＭＨｚ）を測定した。
測定の結果、ホスホロアミド化合物（Ｌ１）は、２２．２０ｐｐｍにｓｉｎｇｌｅｔのピークを与えた。この溶液にジエチル亜鉛を１当量加えたところ、１当量のエタンガスの発生を伴って、２３．３８ｐｐｍに新しいｓｉｎｇｌｅｔのピークが現れた。
（２）光学活性第三級アルコールの合成（Ｉ）−ケトンのエチル化反応
配位子としてホスホロアミド化合物（Ｌ１）及び（Ｌ２）を用いた。該配位子を添加し、アセトフェノンとジエチル亜鉛とを反応させ、光学活性第３級アルコールを合成した。
窒素雰囲気下、ホスホロアミド化合物（Ｌ２）（４５．６ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を入れたシュレンク反応管に、ジエチル亜鉛（１．０Ｍ ヘプタン溶液）（３．０ｍｌ，３．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌した。次いで、アセトフェノン（１２０．２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を反応溶液に加え、室温にて２４時間撹拌した。
反応終了をＴＬＣで確認した。確認後、０℃に冷却した後に飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍｌ）を加え、室温に昇温した。混合液からジエチルエーテル（１５ｍｌ×２）で抽出を行い、抽出した有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。次いで、「セライト」（商品名）を用いてろ過を行い、溶媒を減圧留去した。
得られた濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ペンタン／ジエチルエーテル＝（１０／１）〜（２／１））を通して精製を行い、光学活性第３級アルコールを得た。収率は８０％（１２０．１ｍｇ）であった。更に、キラルカラムを充填したガスクロマトグラフィーにより、得られた光学活性第３級アルコールのエナンチオマー過剰率を測定した。その結果、エナンチオマー過剰率は９３％ｅｅ（Ｓ）であった。
配位子として、ホスホロアミド化合物（Ｌ２）に代えて、ホスホロアミド化合物（Ｌ１）を用い、反応温度を室温として、上記と同様の方法により、光学活性第３級アルコールを合成した。その結果、収率は２１％であった。また、エナンチオマー過剰率は８７％ｅｅ（Ｓ）であった。一方、上記反応温度を、室温から５０℃の条件に変更して、上記と同様に光学活性第三級アルコールの合成を行った。その結果、収率は３２％であった。また、エナンチオマー過剰率は７８％ｅｅ（Ｓ）であった。
配位子として、ホスホロアミド化合物（Ｌ１）及び（Ｌ２）を用い、上記と同様の方法により、以下に記載の光学活性第三級アルコールを合成した。合成した光学活性第三級アルコールの構造、並びに反応時間（ｈ）、収率（％）、及びエナンチオマー過剰率（％ｅｅ）を以下に記載する。
Figure 0005482200
（３）光学活性第三級アルコールの合成（ＩＩ）−ケトンのフェニル化反応
上記（２）記載の光学活性第３級アルコールの合成方法において、上記ジエチル亜鉛に代えて、ジフェニル亜鉛（１．０Ｍ ヘプタン溶液）（１．０ｍｌ，３．０ｍｍｏｌ）及びジエチル亜鉛（１．０Ｍ ヘプタン溶液）（２．０ｍｌ，２．０ｍｍｏｌ）を用いた。その他は、上記（２）記載の合成方法と同じ方法で、ｐ−クロロアセトフェノンとジフェニル亜鉛及びジエチル亜鉛とを反応させ、光学活性第３級アルコールを合成した。
上記と同様の方法により、以下に記載の光学活性第３級アルコールを合成した。合成した光学活性第３級アルコールの構造、並びに反応時間（ｈ）、収率（％）、及びエナンチオマー過剰率（％ｅｅ）を以下に記載する。
Figure 0005482200
また、配位子の量及び反応温度を変更し、上記と同様の方法により、光学活性第３級アルコールを合成した。その結果を以下に示す。
Figure 0005482200
更に、反応剤（ジフェニル亜鉛及びジエチル亜鉛）の量を変更し、上記と同様の方法により、光学活性第３級アルコールを合成した。その結果を以下に示す。
Figure 0005482200
（４）光学活性第３級アルコールの合成（ＩＩＩ）
上記（１）記載の方法と同様の方法により、以下に示すホスホロアミド化合物を合成した。上記（２）記載の光学活性第３級アルコールの合成方法において、ホスホロアミド化合物（Ｌ１）及び（Ｌ２）の代わりに、これらのホスホロアミド化合物を配位子として用いた。その他は、上記（２）記載の方法と同じ方法で、光学活性第３級アルコールを合成した。合成したホスホロアミド化合物の構造、並びに反応時間、収率、及びエナンチオマー過剰率を以下に記載する。
Figure 0005482200
（５）実施例の結果
ホスホロアミド化合物（Ｌ１）のスペクトルデータ及び１当量のエタンガスの発生が認められたことから、ホスホロアミド化合物（Ｌ１）とジエチル亜鉛は、亜鉛錯体を形成していることが分かる。
また、この結果から、該亜鉛錯体は、以下のスキームで形成された一般式（Ｃ１）で表される亜鉛錯体と考えられる（尚、この考察は、発明者の推測である。従って、この結論は、本発明を何ら限定する趣旨の説明ではない。）。
Figure 0005482200
ホスホロアミド化合物（Ｌ１）及び（Ｌ２）を用いることにより、従来合成が困難とされていた光学活性第３級アルコールを、高効率で高エナンチオ選択的に合成できる。しかも、従来用いられていたチタン添加剤等の反応剤を加えなくても、光学活性第３級アルコールを、高効率で高エナンチオ選択的に合成できる。
ホスホロアミド化合物（Ｌ１）及び（Ｌ２）とを比較すると、ホスホロアミド化合物（Ｌ２）を用いた場合、収率が高く、しかも、エナンチオ過剰率が高い。よって、ホスホロアミド化合物（Ｌ２）を用いると、より高効率で高エナンチオ選択的に、光学活性第三級アルコールを合成することができる。
更に、様々な本発明のホスホロアミド化合物を合成し、これを配位子としてケトンのアルキル付加反応を行った結果、いずれの配位子でも高エナンチオ選択的に第３級アルコールを合成できる。
<Ｂ>ホスホロアミド化合物を用いた光学活性第２級アルコールの合成
（１）配位子の合成
以下の方法により、以下の化学式で表される配位子（Ｌ３）〜（Ｌ１２）を合成した。配位子（Ｌ３）〜（Ｌ１２）の構造及びその合成スキームは以下の通りである。
Figure 0005482200
Figure 0005482200
<アミノ酸塩酸塩（１）からホスホロアミド（２）の合成>
窒素雰囲気下、アミノ酸塩酸塩（１）（３．３５ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた反応容器に、塩化メチレン（５０ｍｌ）を加えた。次いで、トリエチルアミン（４．４４ｇ、２２ｍｍｏｌ）を加え、反応容器を０℃に冷却した。冷却した後、ジフェニルホスフィン酸クロリド（５．２０ｇ、２２ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下した。滴下後、０℃で３０分間撹拌した後、室温に昇温させ、更に３時間撹拌した。反応終了をＴＬＣで確認の上、０℃に冷却した後に水（２０ｍｌ）を加え、室温に昇温した。混合液からクロロホルム（３０ｍｌ×２）で抽出を行い、抽出した有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。「セライト」（商品名）を用いてろ過を行い、溶媒を減圧留去した。得られた濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝（３／１）〜（１／１））に通して精製を行い、ホスホロアミド（２）を得た。ホスホロアミド（２）の収率は６８％（４．５１ｇ）であった。
<エステル（２）からカルボン酸（３）の合成>
得られたホスホロアミド（２）（３．３１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた反応容器に、１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）を加えた。次いで、同溶液を０℃に冷却し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５．５ｍｌ）を１０分間かけて滴下した。滴下後、０℃で１５分間撹拌した後、室温に昇温させ、更に５時間撹拌した。反応終了をＴＬＣで確認の上、０℃に冷却した後に飽和クエン酸水溶液を加え、ｐＨ３〜４に調製した。混合液から酢酸エチル（３０ｍｌ×２）で抽出を行い、抽出した有機層を水（２０ｍｌ）と飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。「セライト」（商品名）を用いてろ過を行い、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をトルエンとヘキサンを１：１で混合した溶媒を用いて再結晶を行い、カルボン酸（３）を得た。カルボン酸（３）の収率は９９％以上（３．１７ｇ）であった。
<カルボン酸（３）からアルコール（４）の合成>
窒素雰囲気下、還流管を装着させた反応容器に、水素化ホウ素ナトリウム（９０８ｍｇ、２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を０℃に冷却した後、脱水したテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３０ｍｌ）を加えた。次いで、得られたカルボン酸（３）（３．１７ｇ、１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍｌ）を一度に加えた。次いで、同溶液に、ヨウ素（２．５４ｇ、１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ）を１０分間かけて滴下した。滴下後、０℃で１５分間撹拌した後、反応溶液を１８時間還流させた。反応終了をＴＬＣで確認の上、０℃に冷却した後に、反応溶液が均一になるまでメタノールを注意深く滴下した。滴下終了後、０℃で３０分間撹拌した後、溶媒を減圧留去した。得られた濃縮液に、２０％水酸化カリウム水溶液（２０ｍｌ）を加えた。溶液を室温で４時間撹拌した後、クロロホルム（５０ｍｌ×２）で抽出を行い、抽出した有機層を水（２０ｍｌ）と飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。「セライト」（商品名）を用いてろ過を行い、溶媒を減圧留去した。得られた濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝（３／１）〜（１／１））に通して精製を行い、アルコール（４）を得た。アルコール（４）の収率は４７％（１．４２ｇ）であった。
<カルボン酸（３）からアミド（５）の合成>
窒素雰囲気下、得られたカルボン酸（３）（３．１７ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた反応容器に、脱水した塩化メチレン（５０ｍｌ）を加えて溶解した。次いで、ＤＣＣ（２．２７ｇ、１１ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（１．４８ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、同溶液を０℃に冷却し、ピぺリジン（２．１７ｍｌ、２２ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。滴下後、０℃で１５分間撹拌した後、室温に昇温させ、更に２４時間撹拌した。反応終了をＴＬＣで確認の上、０℃に冷却した後に１０％クエン酸水溶液（１０ｍｌ）を加え、１０分間撹拌した後、室温に昇温した。混合液からクロロホルム（３０ｍｌ×２）で抽出を行い、抽出した有機層を１０％クエン酸水溶液（１０ｍｌ）と飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。「セライト」（商品名）を用いてろ過を行い、溶媒を減圧留去した。得られた濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝（３／１）〜（１／１））に通して精製を行い、アミド（５）を得た。アミド（５）の収率は６２％（２．３８ｇ）であった。
<アミド（５）からアミン（６）の合成>
窒素雰囲気下、還流管を装着させた反応容器に、水素化リチウムアルミニウム（１５２ｇ、４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を０℃に冷却した後、脱水したテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４０ｍｌ）を加えた。次いで、得られたアミド（５）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍｌ）を１０分かけて滴下した。滴下後、０℃で３０分間撹拌した後、反応溶液を４８時間還流させた。反応終了をＴＬＣで確認の上、０℃に冷却した後に、激しく撹拌しながら硫酸ナトリウム（４ｇ）と水（１０ｍｌ）を注意深く滴下した。滴下後、０℃で３０分間撹拌した後、「セライト」（商品名）を用いてろ過を行った。残渣をジエチルエーテルで洗浄した後、合わせた有機層を減圧留去した。得られた濃縮液を塩基性のシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝（３／１）〜（１／１））に通して精製を行い、アミン（６）を得た。アミン（６）の収率は５７％（１．３０ｇ）であった。
（２）光学活性第２級アルコールの合成
配位子として、ホスホロアミド化合物（Ｌ１）及び配位子（Ｌ３）〜（Ｌ１２）を用いた。該配位子を添加し、ベンズアルデヒドとジエチル亜鉛とを反応させ、光学活性第２級アルコールを合成した。
窒素雰囲気下、ホスホロアミド化合物（Ｌ１）及び配位子（Ｌ３）〜（Ｌ１２）（０．１０ｍｍｏｌ）を入れたシュレンク反応管に、ジエチル亜鉛（１．０Ｍ トルエン溶液）（３．０ｍｌ，３．０ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分撹拌した。次いで、ベンズアルデヒド（１．０ｍｍｏｌ）を反応溶液に加え、０℃で２４時間撹拌した。
反応終了をＴＬＣで確認した。確認後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍｌ）を加え、室温に昇温した。混合液からジエチルエーテル（１５ｍｌ×２）で抽出を行い、抽出した有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。次いで、「セライト」（商品名）を用いてろ過を行い、溶媒を減圧留去した。
得られた濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ペンタン／ジエチルエーテル＝（１０／１）〜（２／１））を通して精製を行い、光学活性第２級アルコールを得た。合成した光学活性第２級アルコールの構造、並びに反応時間、収率、及びエナンチオマー過剰率を、上記各配位子の構造と併記する。
ホスホロアミド化合物（Ｌ１）及び配位子（Ｌ３）〜（Ｌ１２）を用いることにより、アルデヒド化合物から光学活性第２級アルコールを合成できる。しかも、従来用いられていたチタン添加剤等の反応剤を加えなくても、光学活性第２級アルコールを、高効率で高エナンチオ選択的に合成できる。ホスホロアミド化合物（Ｌ１）は、光学活性第２級アルコールの合成及び光学活性第３級アルコールの合成のいずれにも有効である。
配位子（Ｌ３）〜（Ｌ７）（エステル）を用いた場合は、配位子（Ｌ８）（カルボン酸）及び配位子（Ｌ９）（アルコール）を用いた場合よりも高収率であり、且つ高エナンチオ選択的である。また、配位子（Ｌ３）〜（Ｌ６）を用いた場合は、配位子（Ｌ７）を用いた場合よりも高エナンチオ選択的である。更に、配位子（Ｌ６）を用いた場合は、配位子（Ｌ３）を用いた場合よりも高収率である。
アミド構造を有する配位子（Ｌ１０）より、アミドが還元されている配位子（Ｌ１１）が高エナンチオ選択的である。また、第２級アミン（Ｌ１０）より、第３級アミン（Ｌ１２）が収率及びエナンチオ選択のいずれも優れている。
本発明は、カルボニル化合物（アルデヒド及びケトン）、特にケトンから高効率で高エナンチオ選択的に、光学活性アルコールを合成するのに有用である。本発明により合成される光学活性アルコールは、医薬品及び農薬等又はその合成中間体として有用である。例えば、本発明により合成される光学活性アルコールを用いることにより、従来必須であった光学分割工程を省略して、医薬品（例えば、抗ヒスタミン剤として繁用されるクレマスチン）を合成することができる。

Claims (8)

  1. 下記一般式（１）又は（１’）で表されるホスホロアミド化合物。
    Figure 0005482200
     （式中、上記Ｒ１は、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数６〜１５のアリール基又は炭素数６〜１５のアリールアルキル基であり、該アリール基及び該アリールアルキル基は、炭素数１〜６のアルキル基及び炭素数１〜６のアルコキシ基から選ばれる置換基を１種又は２種以上有していてもよい。上記Ｒ２及びＲ３は、同一の又は異なる基であり、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数６〜１５のアリール基又は炭素数６〜１５のアリールアルキル基であり、該アリール基及び該アリールアルキル基は、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基及び炭素数１〜６のハロゲン化アルキル基から選ばれる置換基を１種又は２種以上有していてもよい。上記Ｒ４及びＲ５は、同一の又は異なる基であり、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数６〜１５のアリール基又は炭素数６〜１５のアリールアルキル基であり、互いに結合して環を形成してもよく、該環は酸素原子を有してもよい。上記Ｘは酸素原子又は硫黄原子である。上記Ｂはメチレン基又はカルボニル基である。）
  2. 上記Ｒ４及びＲ５は、互いに結合して窒素原子を含めて、以下に示す構造から選ばれる環を形成している請求項１記載のホスホロアミド化合物。
    Figure 0005482200
  3. 上記Ｒ２及びＲ３は、炭素数４〜１２のシクロアルキル基、炭素数６〜１５のアリール基、炭素数６〜１５のアリールアルキル基、炭素数６〜１５のアルコキシフェニル基又は炭素数６〜１５のハロゲン化アルキルフェニル基である請求項１又は２記載のホスホロアミド化合物。
  4. 上記Ｒ１は、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数６〜１５のアリール基、炭素数６〜１５のアリールアルキル基、又は炭素数６〜１５のアルコキシベンジル基であり、且つ上記Ｒ２及びＲ３のいずれか又は両方と異なる基である請求項１乃至３のいずれかに記載のホスホロアミド化合物。
  5. カルボニル化合物と、下記一般式（１１）で表される有機亜鉛化合物又は下記一般式（１２）及び（１３）で表される有機亜鉛化合物とを反応させる光学活性アルコールの製造方法であって、
    上記カルボニル化合物が、アルデヒド化合物又はケトン化合物であり、
    上記アルデヒド化合物から光学活性第２級アルコールが合成され、
    上記ケトン化合物から光学活性第３級アルコールが合成され、
    上記反応は、請求項１乃至４のいずれかに記載のホスホロアミド化合物を添加して行う光学活性アルコールの製造方法。
    ＺｎＲ１０Ｒ１１ （１１）
    ＺｎＲ１２Ｒ１３ （１２）
    ＺｎＲ１４Ｒ１５ （１３）
    （式中、上記Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立に、炭素数１〜１２のアルキル基である。上記Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立に、炭素数６〜１５のアリール基又は炭素数６〜１５のアリールアルキル基である。上記Ｒ１４及びＲ１５は、それぞれ独立に、炭素数１〜１２のアルキル基である。）
  6. 上記請求項１乃至４のいずれかに記載のホスホロアミド化合物の添加量は、上記カルボニル化合物に対して０．１〜２０ｍｏｌ％である請求項５記載の光学活性アルコールの製造方法。
  7. 上記カルボニル化合物が、下記一般式（１４）又は（１５）で表されるケトン化合物である請求項５又は６記載の光学活性アルコールの製造方法。
    Figure 0005482200
     （式中、Ｒ１６は炭素数３〜１２のアルキル基、炭素数３〜１２のアルケニル基、炭素数６〜１５のアリール基、炭素数６〜１５のアリールアルキル基又は炭素数６〜１５のアリールアルケニル基である。Ｒ１７はＲ１６と異なる、炭素数３〜１２のアルキル基、炭素数３〜１２のアルケニル基、炭素数６〜１５のアリール基、炭素数６〜１５のアリールアルキル基又は炭素数６〜１５のアリールアルケニル基である。ｎは２〜６の整数である。一般式（１５）の芳香環は置換基を有していてもよく、該置換基は、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、水酸基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基、又は炭素数１〜６のアルコキシ基である。）
  8. 上記一般式（１２）で表される有機亜鉛化合物と一般式（１３）で表される有機亜鉛化合物との当量比は、１：（１〜５）である請求項５乃至７のいずれかに記載の光学活性アルコールの製造方法。
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5179430B2 (ja) * 2009-02-27 2013-04-10 国立大学法人名古屋大学 光学活性アルコールの製造方法
WO2011062280A1 (ja) * 2009-11-20 2011-05-26 国立大学法人名古屋大学 光学活性アルコールの製造方法
CN103012061A (zh) * 2012-10-23 2013-04-03 中国科学院福建物质结构研究所 以季铵盐作辅助催化剂制备手性醇的方法
CN102898465A (zh) * 2012-10-23 2013-01-30 中国科学院福建物质结构研究所 环己二胺衍生的磷酰胺手性配体及其制备方法和应用
CA3161420A1 (en) * 2019-11-15 2021-05-20 Recurium Ip Holdings, Llc Chiral synthesis of a tertiary alcohol

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5395919A (en) * 1977-02-02 1978-08-22 Wako Pure Chem Ind Ltd New derivatives of amino acid
JPS5829792A (ja) * 1981-11-16 1983-02-22 Wako Pure Chem Ind Ltd 新規なアミノ酸誘導体
JPH02268145A (ja) * 1989-04-10 1990-11-01 Suntory Ltd タンパク質分解酵素阻害剤
US5830915A (en) * 1996-08-28 1998-11-03 The Procter & Gamble Company Phosphinic acid amides as matrix metalloprotease inhibitors

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3784589A (en) * 1970-09-21 1974-01-08 Stauffer Chemical Co 2-carbomethoxy-1-methylvinyl ethyl phosphonothioates
US4432972A (en) * 1981-08-03 1984-02-21 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphonamidate compounds
US5189023A (en) * 1990-09-04 1993-02-23 American Cyanamid Company Renin inhibitors
JP4570920B2 (ja) 2004-07-28 2010-10-27 独立行政法人科学技術振興機構 不斉触媒、光学活性アルコールの製造方法及びビナフトール誘導体

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5395919A (en) * 1977-02-02 1978-08-22 Wako Pure Chem Ind Ltd New derivatives of amino acid
JPS5829792A (ja) * 1981-11-16 1983-02-22 Wako Pure Chem Ind Ltd 新規なアミノ酸誘導体
JPH02268145A (ja) * 1989-04-10 1990-11-01 Suntory Ltd タンパク質分解酵素阻害剤
US5830915A (en) * 1996-08-28 1998-11-03 The Procter & Gamble Company Phosphinic acid amides as matrix metalloprotease inhibitors

Non-Patent Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN6013016938; Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３１（９）, 1966, ｐｐ．　２９６２-２９６６ *
JPN6013016940; Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｇｅｎｅｒａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　ｔｈｅ　ＵＳＳＲ ５７（５）, 1987, ｐ．　１０７５ *
JPN6013016943; Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ６９１（１６）, 2006, ｐｐ．　３４４５-３４５０ *
JPN6013016947; Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍａｓｓ　Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ ３７（９）, 2002, ｐｐ．　９３４-９３９ *
JPN6013016949; Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｓｏｃｉｅｔｙ ７７（７）, 1955, ｐｐ．　１８６６-１８７０ *
JPN7013001342; Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ ３８（１３）, 1997, ｐｐ．　２３１５-２３１６ *
JPN7013001343; Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５４（３０）, 1998, ｐｐ．　８８２７-８８４０ *
JPN7013001344; Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ６０（１）, 1973, ｐｐ．　１０３-１１３ *
JPN7013001345; Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：　Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ １４（１）, 2003, ｐｐ．　９５-１００ *
JPN7013001346; Ｇａｏｄｅｎｇ　Ｘｕｅｘｉａｏ　Ｈｕａｘｕｅ　Ｘｕｅｂａｏ ２２（１０）, 2001, ｐｐ．　７１-７６ *
JPN7013001347; Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｌｅｔｔｅｒｓ ９（２２）, 20070929, ｐｐ．　４５３５-４５３８ *

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