CN102850274B - 一种合成手性螺环吡唑啉酮的方法 - Google Patents
一种合成手性螺环吡唑啉酮的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种合成手性螺环吡唑啉酮的方法，以α,β-不饱和甲基酮、不饱和吡唑啉酮衍生物为反应物，在手性金鸡纳碱衍生的伯胺催化下，以邻氟苯甲酸为添加剂，在苯类溶剂中制备手性螺环吡唑啉酮的方法。此方法反应条件温和，后处理简单方便，适用的底物范围广，官能团兼容性高，收率最高达98%，非对映选择性为88:12，ee值为99%，是一种全新的高效合成具有重要药用价值和不对称合成价值的手性螺环吡唑啉酮类化合物的方法。
Description
技术领域
本发明涉及吡唑啉酮类机化合物的制备，具体涉及一种手性螺环吡唑啉酮的催化制备方法。
背景技术
手性吡唑啉酮作为中间体广泛应用于合成复杂的手性天然产物片段，且越来越多的手性吡唑啉酮化合物被发现具有生物活性，广泛用于多种疾病的治疗。
Mariappan公开了吡唑啉酮衍生物的抗氧化性能，不仅关注其非甾体抗炎性，还研究了吡唑啉酮衍生物在缺血性心肌病领域的防护功能(G. Mariappan, B. P. Saha, N. R. Bhuyan, P. R. Bharti, D. Kumar, J. Adv. Pharm. Tech. Res. 2010, 1, 260)。
Ruoqun Ma在无溶剂条件下，利用微波照射，经一锅法制得吡唑啉酮衍生物，其可以作为法尼酯衍生物X受体（FXR）拮抗物（R. Ma, J. Zhu, J. Liu, L. Chen, X. Shen, H. Jiang, J. Li, Molecules 2010, 15, 3593）。
Ayako Kimata为了寻找有效的抗朊病毒，合成并研究了吡唑啉酮化合物，其中多种吡唑啉酮衍生物显示了抑制血小板血浆白藜芦醇的积累的性能（A. Kimata, H. Nakagawa, R. Ohyama, T. Fukuuchi, S. Ohta, T. Suzuki, N. Miyata, J. Med. Chem. 2007, 50, 5053）。
因此选择高效的方法合成手性吡唑啉酮作为制备吡唑啉酮化合物工艺中重要的一步，吸引了许多化学家的极大注意。在有机合成领域，通过不对称小分子催化的串联反应由于仅用少量的手性催化剂就可获得大量新的活性物质而成为最有效、有经济价值的合成手性化合物的方法。先前，开发最多的催化体系为过渡金属催化剂，但是由于在药物合成中，最终产品不允许有痕量的有害金属元素，所以近几年以不含金属的低分子量有机小分子催化的不对称合成反应得到了迅猛的发展。
Andrea-Nekane R. Alba利用二苯基脯氨醇衍生物催化制备了螺环吡唑啉酮化合物，该反应产率良好，但是此反应显示出极强的非线性关系，对应选择性偏低，ee值为70%（A.-N. R. Alba, A. Zea, G. Valero, T. Calbet, M. Font-bardia, A. Mazzanti, A. Moyano and R. Rios, Eur. J. Org. Chem., 2011, 1318）。
Bin Wu利用手性金鸡纳碱衍生的伯胺与N-叔丁氧羰基-D苯甘氨酸催化二乙烯基酮与N-未保护的吲哚酮或者N-苯基保护的吡唑酮进行串联（5+1）双线迈克尔加成反应制备螺环化合物，此工艺产物收率高，对映选择性优秀，但是需要加热（40℃），长时间（至少48小时）反应(B. Wu, J. Chen, M.-Q. Li, J.-X. Zhang, X.-P. Xu, S.-J. Ji and X.-W. Wang. Eur. J. Org. Chem., 2012, 1318)。
Yu-Hua Liao利用手性双功能硫脲作为有机催化剂催化4取代吡唑啉酮与硝基烯的迈克尔加成反应制备具有连续的四元-三元立体异构体的多取代吡唑啉5酮衍生物，产率高达98%，ee值大于99%，同时具有可接受的反式顺式非对映选择性之比（80∶20 d.r.），但是此工艺需要在-40℃下进行（Y.-H. Liao, W.-B. Chen, Z.-J. Wu, X.-L. Du, L.-F. Cun, X.-M. Zhang and W.-C. Yuan, Adv. Synth. Catal., 2010, 352, 827）。
Alex Zea利用二级胺催化不饱和吡唑啉酮与醛类及肉桂醛类化合物反应制备螺旋吡唑啉酮，此工艺产物收率高，非对映选择性以及对映选择性优秀，但是需要经过两步迈克尔加成反应以及一步醛醇缩聚反应才能得到目标产物（A. Zea, A.-N. R. Alba, A. Mazzanti, A. Moyano and R. Rios, Org. Biomol. Chem., 2011, 9, 6519）。
Andrea Mazzanti首次利用不对称加成反应合成了吡唑啉3酮，此反应的催化剂为硫脲化合物，原料为吡唑啉酮和马来酰亚胺，此方法获得产物的收率为80%～90%，但是具有只具有中等的非对映选择性和对映选择性(A. Mazzanti, T. Calbet, M. Font-Bardia, A. Moyano and R. Rios, Org. Biomol. Chem., 2012, 10, 1645)。
因此寻找一种反应条件温和、操作简单、收率高、非对映选择性之比以及对映选择性优秀的有机小分子催化体系制备手性螺环吡唑啉酮是很有必要的。
发明内容
本发明的目的是提供一种手性金鸡纳碱衍生的伯胺作为催化剂催化α,β-不饱和甲基酮与不饱和吡唑啉酮衍生物反应制备手性螺环吡唑啉酮的方法。
为达到上述发明目的，本发明采用的技术方案是：一种合成手性螺环吡唑啉酮的方法，以α,β-不饱和甲基酮以及不饱和吡唑啉酮衍生物为反应物，以手性金鸡纳碱衍生的伯胺为催化剂，以邻氟苯甲酸为添加剂，在苯类溶剂中，室温下反应制备得到产物手性螺环吡唑啉酮；
其中，所述α,β-不饱和甲基酮化学结构式为: ，其中，Ar为芳基，选自：4-溴苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、4-氟苯基、2-氟苯基、4-三氟甲基苯基、1-萘基、2-噻吩、2,4-二甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、4-异丙基苯基、4-甲基苯基中的一种；
所述不饱和吡唑啉酮衍生物的化学结构式为:，其中，Ar为芳基，选自：4-氟苯基、3,5-二甲氧基苯基、4-氯苯基、3-甲基苯基中的一种。
上述技术方案中，反应过程包括在室温下，向反应瓶中依次加入手性金鸡纳碱衍生的伯胺、邻氟苯甲酸、α,β-不饱和甲基酮以及不饱和吡唑啉酮衍生物，再加入苯类溶剂进行反应，反应结束后，体系用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，粗产物通过简单的柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯∶石油醚=1∶5）即可得到目标产物。
优选的技术方案，所述苯类溶剂为甲苯。
上述技术方案中，所述催化剂的用量为不饱和吡唑啉酮衍生物摩尔量的15%～20%，优选为20%。
上述技术方案中，所述添加剂的用量为不饱和吡唑啉酮衍生物摩尔量的35%～40%，优选为40%。
上述技术方案中，所述催化剂的化学结构式如下:
。
上述技术方案中，所述反应时间为9～10小时，优选为10小时。
上述反应过程如下所示：
由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点:
1．本发明所涉及的原料均为工业化、廉价易得的产品，并且无污染。
2．本发明所涉及的反应条件温和，后处理简单，反应不存在动力学拆分过程，体系中没有单步Michael加成反应的产物等副产物生成。
3．本发明首次实现了利用手性金鸡纳碱衍生的伯胺作为催化剂催化α,β-不饱和甲基酮与不饱和吡唑啉酮衍生物反应制备手性螺环吡唑啉酮的方法。
4．本发明所涉及的方法适用底物范围广，官能团兼容性高，对映选择性优秀（99% ee），收率高（98%），非对映选择性好（88∶12 d.r.）。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步描述:
实施例1：
反应瓶中依次装入手性金鸡纳碱衍生的伯胺奎宁丁胺 I（13 mg, 0.04 mmol）、添加剂A4（11.2 mg, 0.08 mmol）、2a（89.6 mg, 0.4 mmol）、1a (52.4 mg, 0.2 mmol)，再加入2mL 甲苯，在室温下反应10小时后，反应体系用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，粗产物通过简单的柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:5）即可得到目标产物3a（93.3 mg），收率为96%。
对产物进行分析，结果如下：d.r. = 85∶15，主要异构体的ee值为99%，次要异构体的ee值为99%。对映选择性由手性高效液相色谱法测定，色谱柱为Chiralcel AD-H，流动相正己烷∶异丙醇= 80∶20，流速为1.0 mL/min，测定波长λ = 254nm，测定结果为:主要异构体 tmajor = 17.425 min，tminor = 15.072 min；次要异构体 tmajor = 23.545 min。旋光度[α]D 25 +42.9 (c 0.42 in CHCl3)。核磁测试结果如下:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 – 7.49 (m, 2H), 7.42 – 7.40 (m, 1H), 7.35 – 7.28 (m, 5H), 7.20 – 7.10 (m, 4H), 7.03 – 6.99 (m, 2H), 3.91 – 3.79 (m, 2H), 3.64 (dd, J = 14.2, 3.0 Hz, 1H), 3.36 (dd, J = 16.4, 5.2 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 16.4, 9.2 Hz, 1H), 2.61 (dd, J = 16.0, 3.2 Hz, 1H), 1.64 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 208.95, 174.61, 160.49, 138.30, 136.90, 135.71, 131.77, 129.45, 129.01, 128.86 128.19, 127.66, 125.84, 122.14, 119.85, 61.60, 44.23, 41.81, 41.11, 40.51, 15.69。主要红外测试峰为:1707.1, 1600.2, 1494.8, 1401.4, 758.21, 693.1 cm-1。电喷雾质谱测试结果:ESI-MS (%):m/z = 487.1 [M+H]+；HRMS (ESI) :m/z [M + H]+ calcd. for C27H24BrN2O2, 487.1021, found487.1023。以上数据证明所得化合物确为化合物3a。
实施例2：
反应瓶中依次装入手性金鸡纳碱衍生的伯胺奎宁丁胺 I（13 mg, 0.04 mmol），添加剂A4（11.2 mg, 0.08 mmol）和2b（72.0 mg, 0.4 mmol），1a (52.4 mg, 0.2 mmol)，加入2mL 甲苯，在室温下反应10小时，反应体系用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，粗产物通过简单的柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:5）即可得到目标产物3b（84.0 mg），收率为95%。
对产物进行分析，结果如下：d.r. = 84∶16；主要异构体的ee值为97%。对映选择性由手性高效液相色谱法测定，色谱柱为Chiralcel AD-H，流动相正己烷∶异丙醇= 80∶20，流速为1.0 mL/min，测定波长λ = 254nm，测定结果为:主要异构体 tmajor = 19.132 min，tminor = 22.827 min；次要异构体 tmajor = 30.645 min。旋光度[α]D 25 +45.8 (c 0.45 in CHCl3)。核磁测试结果:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 – 7.41 (m, 2H), 7.35 – 7.29 (m, 4H), 7.18 – 7.16 (m, 4H), 7.12 – 7.01 (m, 4H), 3.92 – 3.72 (m, 2H), 3.65 (dd, J = 14.4, 2.4 Hz, 1H), 3.37 (dd, J = 16.4, 5.2 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 16.4, 9.2 Hz, 1H), 2.61 (dd, J = 16.0, 2.8 Hz, 1H), 1.65 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 208.97, 174.62, 160.49, 138.31, 136.99, 135.17, 133.97, 132.71, 129.10, 129.00, 128.83, 128.18, 127.65, 125.81, 119.73, 61.67, 44.22, 41.76, 41.17, 40.51, 15.67。主要红外测试峰为:1707.5, 1597.2, 1494.7, 1402.3, 834.0, 758.3, 692.4 cm-1。电喷雾质谱测试结果:ESI-MS (%): m/z = 443.2 [M+H]+; HRMS (ESI): m/z [M + H]+ calcd. for C27H24ClN2O2, 443.1526, found443.1530。以上数据证明所得化合物确为化合物3b。
实施例3：
反应瓶中依次装入手性金鸡纳碱衍生的伯胺奎宁丁胺 I（13 mg, 0.04 mmol），添加剂A4（11.2 mg, 0.08 mmol）和2c（72.0 mg, 0.4 mmol），1a (52.4 mg, 0.2 mmol)，加入2mL 甲苯，在室温下反应10小时，反应体系用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，粗产物通过简单的柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:5）即可得到目标产物3c（86.6 mg），收率为98%。
对产物进行分析，结果如下：d.r. = 88∶12；主要异构体的ee值为99%，次要异构体的ee值为99%。对映选择性由手性高效液相色谱法测定，色谱柱为Chiralcel AD-H，流动相正己烷∶异丙醇= 80∶20，流速为1.0 mL/min，测定波长λ = 254nm，测定结果为:主要异构体tmajor = 25.862min；次要异构体tmajor = 29.257min。旋光度[α]D 25 +46.9 (c 0.41 in CHCl3)。核磁测试结果:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 – 7.50 (m, 2H), 7.40 – 7.25 (m, 5H), 7.21 – 7.04 (m, 7H), 3.93 – 3.78 (m, 2H), 3.64 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.38 (dd, J = 21.8, 6.2 Hz, 1H), 3.00 – 2.96 (m, 1H), 2.63 (d, J = 20 Hz, 1H), 1.65 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 208.83, 174.55, 160.40, 138.63, 138.29, 136.95, 134.38, 132.71, 129.94, 129.01, 128.81, 128.35, 128.18, 128.01, 127.64, 125.80, 119.80, 61.56, 44.13, 42.07, 41.01, 40.50, 15.66。主要红外测试峰为:1709.4, 1591.2, 1494.3, 1402.4, 757.9, 693.6 cm-1。电喷雾质谱测试结果:ESI-MS (%): m/z = 443.2 [M+H]+; HRMS (ESI): m/z [M + H]+ calcd. for C27H24ClN2O2, 443.1526, found443.1527。以上数据证明所得化合物确为化合物3c。
实施例4：
反应瓶中依次装入手性金鸡纳碱衍生的伯胺奎宁丁胺 I（13 mg, 0.04 mmol），添加剂A4（11.2 mg, 0.08 mmol）和2d（65.6 mg, 0.4 mmol），1a (52.4 mg, 0.2 mmol)，加入2mL 甲苯，在室温下反应10小时，反应体系用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，粗产物通过简单的柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:5）即可得到目标产物3d（80.9 mg），收率为95%。
对产物进行分析，结果如下：d.r. = 83∶17；主要异构体的ee值为99%，次要异构体的ee值为99%。对映选择性由手性高效液相色谱法测定，色谱柱为Chiralcel AD-H，流动相正己烷∶异丙醇= 80∶20，流速为1.0 mL/min，测定波长λ = 210nm，测定结果为:主要异构体tmajor=15.365min；次要异构体tmajor=23.249min。旋光度[α]D 25 +54.5 (c 0.40 in CHCl3) 。核磁测试结果:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 – 7.42 (m, 2H), 7.34 – 7.28 (m, 4H), 7.17 – 7.10 (m, 4H), 6.90 – 6.86 (m, 2H), 3.94 – 3.80 (m, 2H), 3.66 (dd, J = 14.2, 2.6 Hz, 1H), 3.33 (dd, J = 16.4, 4.8 Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 16.4, 10.0 Hz, 1H), 2.62 (dd, J = 16.0, 2.8 Hz, 1H), 1.69 (s, 3H).;13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 209.33, 174.93, 163.67 , 160.73, 138.50, 137.23, 132.59, 129.69, 129.61, 129.19, 129.03, 128.34, 127.78, 125.97, 119.91, 115.85, 115.64, 62.16 , 44.15 , 41.82, 41.46, 40.67, 15.87。主要红外测试峰为:1709.1, 1598.6, 1503.1, 1401.1, 1227.0, 837.9, 759.8, 693.9 cm-1。电喷雾质谱测试结果:ESI-MS (%): m/z = 427.2 [M+H]+; HRMS (ESI): m/z [M + H]+ calcd. for C27H24FN2O2, 427.1822, found427.1823。以上数据证明所得化合物确为化合物3d。
实施例5：
反应瓶中依次装入手性金鸡纳碱衍生的伯胺奎宁丁胺 I（13 mg, 0.04 mmol），添加剂A4（11.2 mg, 0.08 mmol）和2e（65.6 mg, 0.4 mmol），1a (52.4 mg, 0.2 mmol)，加入2mL 甲苯，在室温下反应10小时，反应体系用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，粗产物通过简单的柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:5）即可得到目标产物3e（76.7 mg），收率为90%。
对产物进行分析，结果如下：d.r. = 84∶16；主要异构体的ee值为99%，次要异构体的ee值为99%。对映选择性由手性高效液相色谱法测定，色谱柱为Chiralcel AD-H，流动相正己烷∶异丙醇= 80∶20，流速为1.0 mL/min，测定波长λ = 254nm，测定结果为:主要异构体tmajor=16.664min；次要异构体tmajor=26.041min。旋光度[α]D 25 +59.0 (c 0.41 in CHCl3) 。核磁测试结果:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 – 7.48 (m, 2H), 7.41 – 7.37 (m, 1H), 7.32 – 7.25 (m, 5H), 7.16 – 7.11 (m, 4H), 7.01 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.94 – 6.89 (m, 1H), 4.19 (dd, J = 14.2, 3.0 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 10.4, 4.8 Hz, 1H), 3.87 – 3.79 (m, 1H), 3.29 (dd, J = 16.4, 4.4 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 16.6, 10.6 Hz, 1H), 2.56 (dd, J = 16.6, 3.0 Hz, 1H), 1.71 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 208.78, 174.87, 161.32, 138.11, 137.17, 129.64, 129.55, 129.19, 128.97, 128.79, 128.12, 127.56, 125.67, 124.57, 123.90, 123.76, 119.77, 115.50, 115.27, 61.60, 43.75, 40.85, 40.45, 33.57, 15.33。主要红外测试峰为: 1708.8, 1595.5, 1495.8, 1400.1, 757.5, 699.4 cm-1。电喷雾质谱测试结果:ESI-MS (%): m/z = 427.2 [M+H]+; HRMS (ESI): m/z [M + H]+ calcd. for C27H24FN2O2, 427.1822, found427.1803。以上数据证明所得化合物确为化合物3e。
实施例6：
反应瓶中依次装入手性金鸡纳碱衍生的伯胺奎宁丁胺 I（13 mg, 0.04 mmol），添加剂A4（11.2 mg, 0.08 mmol）和2f（85.6 mg, 0.4 mmol），1a (52.4 mg, 0.2 mmol)，加入2mL 甲苯，在室温下反应10小时，反应体系用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，粗产物通过简单的柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:5）即可得到目标产物3f（88.5 mg），收率为93%。
对产物进行分析，结果如下：d.r. = 82∶18；主要异构体的ee值为99%，次要异构体的ee值为95%。对映选择性由手性高效液相色谱法测定，色谱柱为Chiralcel AD-H，流动相正己烷∶异丙醇= 80∶20，流速为1.0 mL/min，测定波长λ = 210nm，测定结果为:主要异构体tmajor = 12.777 min，tminor = 9.827 min；次要异构体tmajor=27.728 min，tminor=17.306 min。旋光度[α]D 25 +51.8 (c 0.39 in CHCl3)。核磁测试结果:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 – 7.39 (m, 4H), 7.33 – 7.25 (m, 6H), 7.20 – 7.11 (m, 4H), 3.95 – 3.83 (m, 2H), 3.72 (dd, J = 14.2, 2.6 Hz, 1H), 3.37 (dd, J = 16.4, 5.2 Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 16.6, 9.4 Hz, 1H), 2.63 (dd, J = 16.0, 2.4 Hz, 1H), 1.68 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 208.48, 174.55, 160.30, 159.82, 140.73, 138.23, 136.95, 130.58, 130.25, 129.12, 128.90, 128.70, 128.32, 127.98, 127.80, 127.69, 126.00, 125.68, 119.83, 61.70, 44.21, 42.23, 40.95, 40.55, 15.75。主要红外测试峰为:1709.9, 1602.1, 1498.2, 1326.2, 1122.6, 844.2, 760.5, 695.7 cm-1。电喷雾质谱测试结果:ESI-MS (%): m/z = 477.2 [M+H]+; HRMS (ESI): m/z [M + H]+ calcd. for C28H24F3N2O2, 477.1784, found477.1765。以上数据证明所得化合物确为化合物3f。
实施例7：
反应瓶中依次装入手性金鸡纳碱衍生的伯胺奎宁丁胺 I（13 mg, 0.04 mmol），添加剂A4（11.2 mg, 0.08 mmol）和2g（78.4 mg, 0.4 mmol），1a (52.4 mg, 0.2 mmol)，加入2mL 甲苯，在室温下反应10小时，反应体系用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，粗产物通过简单的柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:5）即可得到目标产物3g（80.6 mg），收率为88%。
对产物进行分析，结果如下：d.r. = 51∶49；主要异构体的ee值为99%，次要异构体的ee值为99%。对映选择性由手性高效液相色谱法测定，色谱柱为Chiralcel AD-H，流动相正己烷∶异丙醇= 80∶20，流速为1.0 mL/min，测定波长λ = 254nm，测定结果为:主要异构体tmajor = 8.131 min，tminor = 12.222 min；次要异构体tmajor = 9.309 min，tminor = 11.142 min。旋光度[α]D 25 -96.8 (c 0.41 in CHCl3)。核磁测试结果:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 – 7.79 (m, 8H), 7.69 – 7.65 (m, 3H), 7.56 – 7.37 (m, 14H), 7.25 – 7.21 (m, 4H), 7.15 (s, 5H), 4.83 – 4.73 (m, 2H), 3.99 – 3.81 (m, 6H), 2.93 – 2.71 (m, 4H), 1.01 (s, 3H), 0.92 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 210.03, 209.57, 175.56, 175.11, 161.29, 161.23, 139.77, 137.74, 137.53, 135.94, 134.35, 134.06, 133.80, 131.94, 130.72, 129.65, 129.54, 129.25, 129.03, 128.98, 128.90, 128.89, 128.82, 128.56, 128.46, 128.20, 127.65, 127.06, 126.75, 126.28, 126.10, 125.85, 125.73, 125.69, 125.26, 124.44, 122.48, 121.51, 119.88, 119.57, 60.36, 60.31 47.17, 43.53, 43.21, 42.38, 42.10, 41.25, 39.24, 35.36, 15.95, 15.45。主要红外测试峰为:1702.7, 1595.1, 1497.1, 1377.4, 1011.2, 771.0, 695.5 cm-1。电喷雾质谱测试结果:ESI-MS (%): m/z = 459.2 [M+H]+; HRMS (ESI): m/z [M + H]+ calcd. for C31H27N2O2, 459.2067, found459.2059。以上数据证明所得化合物确为化合物3g。
实施例8：
反应瓶中依次装入手性金鸡纳碱衍生的伯胺奎宁丁胺 I（13 mg, 0.04 mmol），添加剂A4（11.2 mg, 0.08 mmol）和2h（60.9 mg, 0.4 mmol），1a (52.4 mg, 0.2 mmol)，加入2mL 甲苯，在室温下反应10小时，反应体系用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，粗产物通过简单的柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:5）即可得到目标产物3h（67.9 mg），收率为82%。
对产物进行分析，结果如下：d.r. = 73∶27；主要异构体的ee值为99%，次要异构体的ee值为99%。对映选择性由手性高效液相色谱法测定，色谱柱为Chiralcel AD-H，流动相正己烷∶异丙醇= 80∶20，流速为1.0 mL/min，测定波长λ = 254nm，测定结果为:主要异构体tmajor = 17.745 min，tminor = 40.106 min；次要异构体tmajor = 27.187 min。旋光度[α]D 25 +23.6 (c 0.36 in CHCl3)。核磁测试结果:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 – 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.35 – 7.31 (m, 4H), 7.20 – 7.10 (m, 5H), 6.85 – 6.82 (m, 2H), 4.01 (dd, J = 13.8, 3 Hz, 1H), 3.85 – 3.77 (m, 2H), 3.47 (dd, J = 16.0, 5.6 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 16.0, 7.6 Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 16.0, 2.8 Hz, 1H), 1.57 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 208.46, 174.58, 160.93, 139.69, 138.80, 129.16, 128.92, 128.32, 127.97, 127.75, 127.01, 125.71, 125.61, 124.85, 119.74, 61.66, 45.09, 43.10, 40.84, 37.84, 15.68。主要红外测试峰为:1707.9, 1595.3, 1496.1, 1398.1, 756.3, 690.1 cm-1。电喷雾质谱测试结果:ESI-MS (%): m/z = 415.2 [M+H]+; HRMS (ESI): m/z [M + H]+ calcd. for C26H25N2O2S, 415.1480, found415.1464。以上数据证明所得化合物确为化合物3h。
实施例9：
反应瓶中依次装入手性金鸡纳碱衍生的伯胺奎宁丁胺 I（13 mg, 0.04 mmol），添加剂A4（11.2 mg, 0.08 mmol）和2i（82.5 mg, 0.4 mmol），1a (52.4 mg, 0.2 mmol)，加入2mL 甲苯，在室温下反应10小时，反应体系用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，粗产物通过简单的柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:5）即可得到目标产物3i（72.1 mg），收率为77%。
对产物进行分析，结果如下：d.r. = 58∶37∶5；58%异构体的ee值为99%，37%异构体的ee值为96%，5%异构体的ee值为94%。对映选择性由手性高效液相色谱法测定，色谱柱为Chiralcel AD-H，流动相正己烷∶异丙醇= 80∶20，流速为1.0 mL/min，测定波长λ = 254nm，测定结果为:58%异构体tmajor = 22.460 min，tminor = 21.256 min；37%异构体tmajor = 39.709 min，tminor = 11.938 min，5%异构体tmajor = 6.682 min， tminor = 7.354 min。旋光度[α]D 25 +21.9 (c 0.47 in CHCl3)。核磁测试结果: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.34 – 7.28 (m, 3H), 7.12 – 7.08 (m, 6H), 6.38 – 6.34 (m, 1H), 6.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.97 – 3.94 (m, 1H), 3.86 – 3.81 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.21 (dd, J = 16.6, 4.2 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 16.6, 11 Hz, 1H), 2.48 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 1.71 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 210.10, 175.41, 161.99, 160.07, 157.24, 138.30, 137.28, 129.39, 128.72, 128.66, 127.51, 125.42, 119.85, 119.05, 117.46, 104.59, 98.02, 61.96, 55.25, 55.01, 43.52, 41.59, 40.36, 33.18, 15.51。主要红外测试峰为:1709.7, 1600.1, 1499.8, 1032.4, 832.3, 757.3, 695.9 cm-1。电喷雾质谱测试结果: ESI-MS (%): m/z = 469.2 [M+H]+; HRMS (ESI): m/z [M + H]+ calcd. for C29H29N2O4, 469.2127, found469.2129. 以上数据证明所得化合物确为化合物3i。
实施例10：
反应瓶中依次装入手性金鸡纳碱衍生的伯胺奎宁丁胺 I（13 mg, 0.04 mmol），添加剂A4（11.2 mg, 0.08 mmol）和2j（70.5 mg, 0.4 mmol），1a (52.4 mg, 0.2 mmol)，加入2mL 甲苯，在室温下反应10小时，反应体系用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，粗产物通过简单的柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:5）即可得到目标产物3j（69.2 mg），收率为79%。
对产物进行分析，结果如下：d.r. = 82∶18；主要异构体的ee值为99%，次要异构体的ee值为99%。对映选择性由手性高效液相色谱法测定，色谱柱为Chiralcel AD-H，流动相正己烷∶异丙醇= 80∶20，流速为1.0 mL/min，测定波长λ = 254nm，测定结果为:主要异构体tmajor = 15.772 min；次要异构体tmajor = 11.591 min，tminor = 10.905 min。旋光度[α]D 25 –9.2 (c 0.5 in CHCl3)。核磁测试结果: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 – 7.42 (m, 2H), 7.27 – 7.26 (m, 3H), 7.11 – 7.12 (m, 6H), 6.84 – 6.71 (m, 3H), 4.37 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.84 – 3.76 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.25 – 3.21 (m, 1H), 3.11 – 3.05 (m, 1H), 2.51 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 1.72 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 210.04, 175.33, 161.91, 156.25, 138.30, 137.19, 128.91, 128.83, 128.74, 127.95, 127.62, 125.57, 125.14, 120.85, 120.01, 119.13, 110.28, 61.86, 55.07, 43.65, 41.44, 40.45, 33.57, 15.63。主要红外测试峰为:1703.8, 1592.8, 1493.3, 1369.7, 1237.3, 1023.2, 758.6, 694.9 cm-1。电喷雾质谱测试结果: ESI-MS (%): m/z = 439.2 [M+H]+; HRMS (ESI): m/z [M + H]+ calcd. for C28H27N2O3, 439.2022, found439.2006。以上数据证明所得化合物确为化合物3j。
实施例11：
反应瓶中依次装入手性金鸡纳碱衍生的伯胺奎宁丁胺 I（13 mg, 0.04 mmol），添加剂A4（11.2 mg, 0.08 mmol）和2k（75.3 mg, 0.4 mmol），1a (52.4 mg, 0.2 mmol)，加入2mL 甲苯，在室温下反应10小时，反应体系用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，粗产物通过简单的柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:5）即可得到目标产物3k（75.6 mg），收率为84%。
对产物进行分析，结果如下：d.r. = 85∶15；主要异构体的ee值为99%，次要异构体的ee值为83%。对映选择性由手性高效液相色谱法测定，色谱柱为Chiralcel AD-H，流动相正己烷∶异丙醇= 80∶20，流速为1.0 mL/min，测定波长λ = 254nm，测定结果为:主要异构体tmajor = 8.126 min，tminor = 9.291 min；次要异构体tmajor = 30.943 min，tminor = 16.820 min。旋光度[α]D 25 +54.7 (c 0.59 in CHCl3) 。核磁测试结果: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 – 7.37 (m, 2H), 7.31 – 7.25 (m, 4H), 7.18 – 7.12 (m, 4H), 7.05 (m, 4H), 3.95 (dd, J = 10.2, 4.8 Hz, 1H), 3.89 – 3.82 (m, 1H), 3.63 (dd, J = 14.2, 3 Hz, 1H), 3.29 (dd, J = 16.6, 4.6 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 16.8, 10.4 Hz, 1H), 2.65 (dd, J = 16.4, 2.8 Hz, 1H), 1.74 (s, 3H), 1.23 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 1H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 209.72, 175.10, 160.75, 148.94, 138.65, 137.29, 133.75, 129.14, 128.88, 128.21, 127.86 127.72, 126.73, 125.90, 120.31, 62.37, 43.71, 42.28, 41.28, 40.65, 33.86, 23.95, 15.90。主要红外测试峰为:1708.4, 1598.8, 1500.1, 1401.0, 836.2, 759.0, 695.0 cm-1。电喷雾质谱测试结果:ESI-MS (%): m/z = 451.2 [M+H]+; HRMS (ESI): m/z [M + H]+ calcd. for C30H31N2O2, 451.2386, found451.2379。 以上数据证明所得化合物确为化合物3k。
实施例12：
反应瓶中依次装入手性金鸡纳碱衍生的伯胺奎宁丁胺 I（13 mg, 0.04 mmol），添加剂A4（11.2 mg, 0.08 mmol）和2l（64.1 mg, 0.4 mmol），1a (52.4 mg, 0.2 mmol)，加入2mL 甲苯，在室温下反应10小时，反应体系用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，粗产物通过简单的柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:5）即可得到目标产物3l（72.6 mg），收率为86%。
对产物进行分析，结果如下：d.r. = 88∶12；主要异构体的ee值为99%，次要异构体的ee值为99%。对映选择性由手性高效液相色谱法测定，色谱柱为Chiralcel AD-H，流动相正己烷∶异丙醇= 80∶20，流速为1.0 mL/min，测定波长λ = 254nm，测定结果为:主要异构体tmajor = 10.948min；次要异构体tmajor = 17.781 min。旋光度[α]D 25 +41.7 (c 0.41 in CHCl3)。核磁测试结果:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.34 – 7.29 (m, 4H), 7.17 – 7.11 (m, 4H), 7.01 (dd, J = 18.2, 8.0 Hz, 4H), 3.90 – 3.83 (m, 2H), 3.65 (dd, J = 14, 2.8 Hz, 1H), 3.39 (dd, J = 16.0, 5.2 Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 16.4, 9.2 Hz, 1H), 2.63 (dd, J = 16.2, 3 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.63 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 209.62, 174.96, 160.85, 138.71, 137.83, 137.25, 133.66, 129.33, 128.97, 128.76, 128.09, 127.78, 127.59, 125.63, 119.86, 61.84, 44.40, 42.14, 41.58, 40.66, 21.00, 15.74。主要红外测试峰为:1707.6, 1597.7, 1499.1, 1399.4, 758.3, 694.8 cm-1。电喷雾质谱测试结果:ESI-MS (%): m/z = 423.2 [M+H]+; HRMS (ESI): m/z [M + H]+ calcd. for C28H27N2O2, 423.2073, found423.2053。以上数据证明所得化合物确为化合物3l。
实施例13：
反应瓶中依次装入手性金鸡纳碱衍生的伯胺奎宁丁胺 I（13 mg, 0.04 mmol），添加剂A4（11.2 mg, 0.08 mmol）和2e（72.0 mg, 0.4 mmol），1b (56.1 mg, 0.2 mmol)，加入2mL 甲苯，在室温下反应10小时，反应体系用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，粗产物通过简单的柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:5）即可得到目标产物3m（85.7 mg），收率为93%。
对产物进行分析，结果如下：d.r. = 82∶18；主要异构体的ee值为99%，次要异构体的ee值为95%。对映选择性由手性高效液相色谱法测定，色谱柱为Chiralcel AD-H，流动相正己烷∶异丙醇= 80∶20，流速为1.0 mL/min，测定波长λ = 254nm，测定结果为:主要异构体tmajor = 10.143 min，tminor = 13.381 min；次要异构体tmajor = 14.660 min，tminor = 11.941 min。旋光度[α]D 25 +49.0 (c 0.35 in CHCl3)。核磁测试结果:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 – 7.48 (m, 2H), 7.34 – 7.32 (m, 2H), 7.20 – 7.10 (m, 6H), 7.03 – 6.99 (m, 3H), 3.95 – 3.79 (m, 2H), 3.63 – 3.59 (m, 1H), 3.33 – 3.29 (m, 1H), 2.98 (dd, J = 15.8, 10.6 Hz, 1H), 2.64 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 1.75 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 208.72, 174.63, 160.26, 138.53, 137.04, 134.63, 134.20, 132.93, 130.15, 129.40, 129.32, 129.04, 128.63, 128.19, 126.07, 119.97, 116.29, 116.07, 61.91, 43.40, 42.22, 41.01, 40.74, 15.93。主要红外测试峰为:1708.7, 1596.8, 1503.1, 1405.3, 1225.6, 837.5, 759.5, 691.8 cm-1。电喷雾质谱测试结果:ESI-MS (%): m/z = 461.1 [M+H]+; HRMS (ESI): m/z [M + H]+ calcd. for C27H23ClFN2O2, 461.1432, found461.1411。以上数据证明所得化合物确为化合物3m。
实施例14：
反应瓶中依次装入手性金鸡纳碱衍生的伯胺奎宁丁胺 I（13 mg, 0.04 mmol），添加剂A4（11.2 mg, 0.08 mmol）和2e（72.0 mg, 0.4 mmol），1c (64.4 mg, 0.2 mmol)，加入2mL 甲苯，在室温下反应10小时，反应体系用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，粗产物通过简单的柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:5）即可得到目标产物3n（96.4 mg），收率为96%。
对产物进行分析，结果如下：d.r. = 88∶12；主要异构体的ee值为99%，次要异构体的ee值为99%。对映选择性由手性高效液相色谱法测定，色谱柱为Chiralcel AD-H，流动相正己烷∶异丙醇= 90∶10，流速为0.6 mL/min，测定波长λ = 254nm，测定结果为:主要异构体tmajor = 25.662min，tminor = 36.593；次要异构体tmajor = 37.498 min, tminor = 59.511 min。旋光度[α]D 25 +65.3 (c 0.50 in CHCl3)。核磁测试结果:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.35 – 7.31 (m, 2H), 7.18 – 7.14 (m, 4H), 7.05 – 7.04 (m, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.23 (s, 2H), 3.89 – 3.77 (m, 2H), 3.64 (s, 6H), 3.61 – 3.57 (m, 1H), 3.26 (dd, J = 16.8, 4.4 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 16.4, 10.4 Hz, 1H), 2.61 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 1.83 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 208.78, 174.87, 161.23, 160.59, 140.49, 138.62, 137.16, 135.95, 134.54, 130.08, 128.98, 128.56, 128.25, 126.12, 125.91, 119.76, 105.83, 99.75, 61.95, 55.47, 44.04, 42.37, 40.95, 40.53, 15.93。主要红外测试峰为:1711.7, 1597.7, 1485.0, 1153.7, 1060.6, 841.5, 738.3, 696.7 cm-1。电喷雾质谱测试结果:ESI-MS (%): m/z = 503.2 [M+H]+; HRMS (ESI): m/z [M + H]+ calcd. for C29H28ClN2O4, 503.1738, found503.1716。以上数据证明所得化合物确为化合物3n。
实施例15：
反应瓶中依次装入手性金鸡纳碱衍生的伯胺奎宁丁胺 I（13 mg, 0.04 mmol），添加剂A4（11.2 mg, 0.08 mmol）和2e（72.0 mg, 0.4 mmol），1d (59.2 mg, 0.2 mmol)，加入2mL 甲苯，在室温下反应10小时，反应体系用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，粗产物通过简单的柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:5）即可得到目标产物3o（90.4 mg），收率为95%。
对产物进行分析，结果如下：d.r. = 83∶17；主要异构体的ee值为97%，次要异构体的ee值为95%。对映选择性由手性高效液相色谱法测定，色谱柱为Chiralcel AD-H，流动相正己烷∶异丙醇= 80∶20，流速为1.0 mL/min，测定波长λ = 254nm，测定结果为:主要异构体tmajor = 12.675 min, tminor = 13.712 min；次要异构体tmajor = 14.454 min, tminor = 11.559 min。旋光度[α]D 25 +92.7 (c 0.36 in CHCl3) 。核磁测试结果:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.36 – 7.28 (m, 4H), 7.20 – 7.13 (m, 4H), 7.07 – 7.05 (m, 3H), 3.95 – 3.79 (m, 2H), 3.62 – 3.58 (m, 1H), 3.29 (dd, J = 16.4, 4.4 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 16.4, 10.4 Hz, 1H), 2.64 (dd, J = 16.4, 2.4 Hz, 1H), 1.77 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 208.53, 174.56, 160.09, 138.39, 137.00, 136.82, 134.63, 134.31, 130.15, 129.38, 129.04, 128.66, 128.19, 126.12, 126.07, 120.19, 119.98, 61.85, 43.36, 42.25, 40.94, 40.51, 15.98。主要红外测试峰为:1709.6, 1597.2, 1494.3, 1406.3, 1094.2, 834.2, 758.6, 692.3 cm-1。电喷雾质谱测试结果:ESI-MS (%): m/z = 477.1 [M+H]+; HRMS (ESI): m/z [M + H]+ calcd. for C27H23Cl2N2O2, 477.1137, found477.1110。以上数据证明所得化合物确为化合物3o。
实施例16：
反应瓶中依次装入手性金鸡纳碱衍生的伯胺奎宁丁胺 I（13 mg, 0.04 mmol），添加剂A4（11.2 mg, 0.08 mmol）和2e（72.0 mg, 0.4 mmol），1e (55.2 mg, 0.2 mmol)，加入2mL 甲苯，在室温下反应10小时，反应体系用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，粗产物通过简单的柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:5）即可得到目标产物3p（81.2 mg），收率为89%。
对产物进行分析，结果如下：d.r. = 86∶14；主要异构体的ee值为94%，次要异构体的ee值为99%。对映选择性由手性高效液相色谱法测定，色谱柱为Chiralcel AD-H，流动相正己烷∶异丙醇=95∶5，流速为0.6 mL/min，测定波长λ = 254nm，测定结果为:主要异构体tmajor = 36.687 min，tminor = 52.714 min；次要异构体tmajor = 35.199 min，tminor = 62.777 min。旋光度[α]D 25 +41.2 (c 0.43 in CHCl3) 。核磁测试结果:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.24 – 7.06 (m, 7H), 6.94 – 6.90 (m, 2H), 3.89 – 3.81 (m, 2H), 3.67 – 3.62 (m, 1H), 3.38 (dd, J = 16.6, 5.0 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 16.4, 9.2 Hz, 1H), 2.65 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.67 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 209.41, 174.88, 160.56, 137.99, 137.14, 135.33, 133.37, 129.70, 129.39, 128.83, 127.61, 125.78, 119.91, 116.07, 115.86, 62.01, 43.52, 42.13, 41.41, 40.73, 21.03, 15.84。主要红外测试峰为:1708.4, 1594.7, 1494.6, 1403.7, 1095.6, 762.6, 693.6 cm-1。电喷雾质谱测试结果:ESI-MS (%): m/z = 457.2 [M+H]+; HRMS (ESI): m/z [M + H]+ calcd. for C28H26ClN2O2, 457.1683, found457.1655。以上数据证明所得化合物确为化合物3p。
实施例17：
反应瓶中依次装入手性金鸡纳碱衍生的伯胺奎宁丁胺 I（13 mg, 0.04 mmol），添加剂A4（11.2 mg, 0.08 mmol）和2h（64.1 mg, 0.4 mmol），1b (56.1 mg, 0.2 mmol)，加入2mL 甲苯，在室温下反应10小时，反应体系用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，粗产物通过简单的柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:5）即可得到目标产物3q（73.2 mg），收率为83%。
对产物进行分析，结果如下：d.r. = 72∶28；主要异构体的ee值为92%，次要异构体的ee值为99%。对映选择性由手性高效液相色谱法测定，色谱柱为Chiralcel AD-H，流动相正己烷∶异丙醇=80∶20，流速为1.0 mL/min，测定波长λ = 254nm，测定结果为:主要异构体tmajor = 21.591 min，tminor = 17.550 min；次要异构体tmajor = 13.992 min。旋光度[α]D 25 +48.0 (c 0.45 in CHCl3)。核磁测试结果:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 – 7.48 (m, 2H), 7.36 – 7.32 (m, 2H), 7.18 – 7.10 (m, 4H), 7.05 – 6.99 (m, 5H), 3.94 – 3.83 (m, 2H), 3.62 (dd, J = 14.2, 2.6 Hz, 1H), 3.34 (dd, J = 16.4, 5.2 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 16.2, 9.8 Hz, 1H), 2.64 (dd, J = 16.4, 3.2 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.73 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 209.41, 174.88, 160.56, 137.99, 137.14, 135.33, 133.37, 129.70, 129.39, 128.83, 127.61, 125.78, 119.91, 116.07, 115.86, 62.01, 43.52, 42.13, 41.41, 40.73, 21.03, 15.84。主要红外测试峰为:1708.9, 1600.0, 1506.0, 1401.8, 1228.2, 832.5, 756.6, 690.2 cm-1。电喷雾质谱测试结果:ESI-MS (%): m/z = 441.2 [M+H]+; HRMS (ESI): m/z [M + H]+ calcd. for C28H26FN2O2, 441.1978, found441.1969. 以上数据证明所得化合物确为化合物3q。
实施例18：
反应瓶中依次装入手性金鸡纳碱衍生的伯胺奎宁丁胺 I（13 mg, 0.04 mmol），添加剂A4（11.2 mg, 0.08 mmol）和2h（64.1 mg, 0.4 mmol），1c (64.4 mg, 0.2 mmol)，加入2mL 甲苯，在室温下反应10小时，反应体系用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，粗产物通过简单的柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:5）即可得到目标产物3r（75.2 mg），收率为78%。
对产物进行分析，结果如下：d.r. = 80∶20；主要异构体的ee值为98%，次要异构体的ee值为96%。对映选择性由手性高效液相色谱法测定，色谱柱为Chiralcel AD-H，流动相正己烷∶异丙醇=80∶20，流速为1.0 mL/min，测定波长λ = 254nm，测定结果为:主要异构体tmajor = 8.982 min，tminor = 10.782 min；次要异构体tmajor = 13.634 min， tminor = 18.818 min。旋光度[α]D 25 +57.3 (c 0.41 in CHCl3)。核磁测试结果:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.34 – 7.30 (m, 2H), 7.19 – 7.13 (m, 2H), 7.05 – 7.00 (m, 3H), 6.36 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 3.88 – 3.80 (m, 2H), 3.64 (s, 6H), 3.56 – 3.50 (m, 1H), 3.27 (dd, J = 16.6, 4.6 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 16.4, 10.4 Hz, 1H), 2.62 (dd, J = 16.4, 2.4 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.83 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 209.54, 175.12, 161.05, 140.69, 137.88, 137.25, 133.40, 129.30, 128.76, 127.97, 127.67, 125.59, 119.69, 109.85, 105.73, 99.62, 62.10, 55.33, 44.06, 42.26, 41.26, 40.49, 21.03, 15.83。主要红外测试峰为:1710.2, 1600.3, 1496.3, 1204.9, 1151.8, 1057.2, 834.4, 757.5, 692.8 cm-1。电喷雾质谱测试结果:ESI-MS (%): m/z = 483.2 [M+H]+; HRMS (ESI): m/z [M + H]+ calcd. for C30H31N2O4, 483.2284, found483.2275。以上数据证明所得化合物确为化合物3r。
实施例19：
反应瓶中依次装入手性金鸡纳碱衍生的伯胺奎宁丁胺 I（13 mg, 0.04 mmol），添加剂A4（11.2 mg, 0.08 mmol）和2h（64.1 mg, 0.4 mmol），1d (59.2 mg, 0.2 mmol)，加入2mL 甲苯，在室温下反应10小时，反应体系用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，粗产物通过简单的柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:5）即可得到目标产物3s（80.2 mg），收率为88%。
对产物进行分析，结果如下：d.r. = 68∶32；主要异构体的ee值为94%，次要异构体的ee值为94%。对映选择性由手性高效液相色谱法测定，色谱柱为Chiralcel AD-H，流动相正己烷∶异丙醇=80∶20，流速为1.0 mL/min，测定波长λ = 254nm，测定结果为:主要异构体tmajor = 18.058 min, tminor = 14.880 min；次要异构体tmajor = 32.081 min, tminor = 13.885 min。旋光度[α]D 25 +84.4 (c 0.44 in CHCl3)。核磁测试结果:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.36 – 7.34 (m, 2H), 7.31 – 7.29 (m, 2H), 7.20 – 7.18 (m, 2H), 7.08 – 7.06 (m, 1H), 7.02 (m, 4H), 3.92 – 3.82 (m, 2H), 3.60 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.31 (dd, J = 16.4, 4.8 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 16.6, 10.6 Hz, 1H), 2.64 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.75 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 209.22, 174.81, 160.38, 138.02, 137.07, 135.37, 134.06, 133.24, 129.38, 129.17, 128.99, 128.83, 127.62, 125.81, 119.92, 61.96, 43.46, 42.15, 41.32, 40.49, 21.04, 15.89。主要红外测试峰为:1708.3, 1597.9, 1497.8, 1404.0, 1102.5, 1014.3, 827.5, 754.9, 646.2 cm-1。电喷雾质谱测试结果:ESI-MS (%): m/z = 457.2 [M+H]+; HRMS (ESI): m/z [M + H]+ calcd. for C28H26ClN2O2, 457.1683, found457.1672。以上数据证明所得化合物确为化合物3s。
实施例20：
反应瓶中依次装入手性金鸡纳碱衍生的伯胺奎宁丁胺 I（13 mg, 0.04 mmol），添加剂A4（11.2 mg, 0.08 mmol）和2h（64.1 mg, 0.4 mmol），1e (55.2 mg, 0.2 mmol)，加入2mL 甲苯，在室温下反应10小时，反应体系用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，除去溶剂，粗产物通过简单的柱层析（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1:5）即可得到目标产物3t（73.2 mg），收率为84%。
对产物进行分析，结果如下：d.r. = 78∶22；主要异构体的ee值为92%，次要异构体的ee值为99%。对映选择性由手性高效液相色谱法测定，色谱柱为Chiralcel AD-H，流动相正己烷∶异丙醇=80∶20，流速为1.0 mL/min，测定波长λ = 254nm，测定结果为:主要异构体tmajor = 21.591 min, tminor = 17.550 min；次要异构体tmajor = 13.992 min。旋光度[α]D 25 +48.0 (c 0.45 in CHCl3)。核磁测试结果:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 – 7.48 (m, 2H), 7.36 – 7.32 (m, 2H), 7.18 – 7.10 (m, 4H), 7.05 – 6.99 (m, 5H), 3.94 – 3.83 (m, 2H), 3.62 (dd, J = 14.2, 2.6 Hz, 1H), 3.34 (dd, J = 16.4, 5.2 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 16.2, 9.8 Hz, 1H), 2.64 (dd, J = 16.4, 3.2 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.73 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 209.41, 174.88, 160.56, 137.99, 137.14, 135.33, 133.37, 129.70, 129.39, 128.83, 127.61, 125.78, 119.91, 116.07, 115.86, 62.01, 43.52, 42.13, 41.41, 40.73, 21.03, 15.84。主要红外测试峰为:1708.9, 1600.0, 1506.0, 1401.8, 1228.2, 832.5, 756.6, 690.2 cm-1。电喷雾质谱测试结果:ESI-MS (%): m/z = 441.2 [M+H]+; HRMS (ESI): m/z [M + H]+ calcd. for C28H26FN2O2, 441.1978, found441.1969。以上数据证明所得化合物确为化合物3t。
Claims (5)
1.一种合成手性螺环吡唑啉酮的方法，其特征在于：以α,β-不饱和甲基酮以及不饱和吡唑啉酮衍生物为反应物，以手性金鸡纳碱衍生的伯胺为催化剂，以邻氟苯甲酸为添加剂，在苯类溶剂中，室温下反应得到产物手性螺环吡唑啉酮；
其中，所述α,β-不饱和甲基酮化学结构式为: ，其中，Ar为芳基，选自4-溴苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、4-氟苯基、2-氟苯基、4-三氟甲基苯基、1-萘基、2-噻吩、2,4-二甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、4-异丙基苯基、4-甲基苯基中的一种；
所述不饱和吡唑啉酮衍生物的化学结构式为:，其中，Ar为芳基，选自4-氟苯基、3,5-二甲氧基苯基、4-氯苯基、3-甲基苯基中的一种；
所述手性金鸡纳碱衍生的伯胺为奎宁丁胺；所述苯类溶剂为甲苯；所述催化剂的用量为不饱和吡唑啉酮衍生物物质的量的15%～20%；所述添加剂的用量为不饱和吡唑啉酮衍生物摩尔量的35%～40%；反应时间为9～10小时。
2.根据权利要求1所述的合成手性螺环吡唑啉酮的方法，其特征在于:所述催化剂的用量为不饱和吡唑啉酮衍生物物质的量的20%。
3.根据权利要求1所述的合成手性螺环吡唑啉酮的方法，其特征在于:所述添加剂的用量为不饱和吡唑啉酮衍生物摩尔量的40%。
4.根据权利要求1所述的合成手性螺环吡唑啉酮的方法，其特征在于：反应时间为10小时。
5.手性金鸡纳碱衍生的伯胺作为催化剂催化α,β-不饱和甲基酮与不饱和吡唑啉酮衍生物反应制备手性螺环吡唑啉酮的应用；所述手性金鸡纳碱衍生的伯胺为奎宁丁胺；
其中，所述α,β-不饱和甲基酮化学结构式为:，其中，Ar为芳基，选自：4-溴苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、4-氟苯基、2-氟苯基、4-三氟甲基苯基、1-萘基、2-噻吩、2,4-二甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、4-异丙基苯基、4-甲基苯基中的一种；
所述不饱和吡唑啉酮衍生物的化学结构式为:，其中，Ar为芳基，选自：4-氟苯基、3,5-二甲氧基苯基、4-氯苯基、3-甲基苯基中的一种。
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- 2012-09-29 CN CN201210373123.0A patent/CN102850274B/zh not_active Expired - Fee Related
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| Unexpected cleavage of the N–N bond in the reactions of 3-pyrazolidinone-1-azomethine imines with HCN;Lidija Pezdirc,et al.;《Tetrahedron Letters》;20070531;第48卷;5202-5208 * |
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