CN101300237A - 制备用作氟苯尼考中间体的唑烷保护的氨基二醇化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了制备噁唑烷保护的氨基二醇化合物的改进方法。这些化合物是氟苯尼考制备方法中有用的中间体。
Description
技术领域
本发明主要涉及噁唑烷保护的氨基二醇化合物的新的制备方法。这些化合物是氟苯尼考(Florfenicol)制备方法中有用的中间体。
发明背景
氟苯尼考是具有下式I结构的广谱抗生素：
氟苯尼考广泛应用于兽医学以治疗革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌以及立克次氏体感染。氟苯尼考亦称[R-(R*，S*)]-2，2-二氯-N-[1-(氟甲基)-2-羟基-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙基]乙酰胺。
普通转让的美国专利第5,663,361号(该专利的内容通过引用结合到本文中)，描述了氟苯尼考中间体的合成及其在氟苯尼考制备方法中的用途。本文所讨论的主要优势是本方法在继续进行氟苯尼考合成前，克服了现有技术从反应容器中分离出氨基二醇砜(aminodiolsulfone，ADS)的需求。
最近，美国专利2005/0075506A1描述下式II化合物的制备方法，该化合物用作氟苯尼考合成的中间体：
。
该方法要求使下式III光学纯的氨基二醇化合物的盐酸盐依次与丙酮、乙酰氯反应，得到式II化合物。式II化合物然后进一步反应，得到式I的氟苯尼考。
2005/0075506A1所公开方法的主要缺点是使用式III的氨基二醇原料。式III的氨基二醇化合物价格昂贵，由于其两性性质而难以分离和处理。
本发明克服了该缺点，并提供制备包括在氟苯尼考合成中有用中间体的替代方法。
发明概述
在一个实施方案中，本发明包括下式V的噁唑烷保护的氨基二醇化合物的制备方法：
其中：
R1为氢、甲硫基、甲磺酰氧基(methylsulfoxy)、甲磺酰基、氟甲硫基、氟甲磺酰氧基、氟甲磺酰基、硝基、氟、溴、氯、乙酰基、苄基、苯基、卤代苯基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6芳烷基、C2-6芳烯基或C2-6杂环基；
R2为氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6芳烷基、C2-6芳烯基、芳基或C2-6杂环基；
R3为氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6芳烷基、C2-6芳烯基、芳基或C2-6杂环基；和
R4为氢、OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、苄基、苯基或C1-6苯基烷基，其中苯基环可被一个或两个卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代。
该方法包括以下步骤：
a)使下式VI的化合物：
式VI
在容器中与醇溶剂中的还原剂反应，形成下式VII的氨基二醇化合物：
式VII
其中：
式VI的R1如上定义，R5为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、苄基、苯基或C1-6苯基烷基；
式VII的R1如上定义；
b)式VII的氨基二醇化合物无需分离便可在所述容器中(即原位)与噁唑烷形成试剂(oxazolidine forming reagent)反应，形成下式VIII的化合物：
其中R1、R2和R3如上定义；和
c)式VIII化合物无需分离便可在所述容器中(即原位)与第一N-酰化剂反应，形成式V的噁唑烷保护的氨基二醇化合物。
申请人预料不到地发现用于制备式V的噁唑烷保护的氨基二醇化合物的显著的工艺优势。当式III的氨基二醇游离碱化合物的酯前体用作原料时，得到式V化合物，或尤其是式II化合物。这些酯通常相当于式VI化合物，下式IV的酯是一种特别优选的酯：
。
使用式IV和式VI的酯原位产生价格昂贵的式III游离碱原料，因此消除了该难分离化合物的分离需要。因此，在消除由分离所致的式III游离碱原料的收率损失的同时，引起式V的噁唑烷保护的氨基二醇化合物，或尤其是式II化合物的收率增加，成本降低。
因此，本发明的优势是有效和经济地制备氟苯尼考、其类似物及其相关噁唑烷中间体的方法。
实施方案详述
当应用本说明书和所附权利要求书时，除非另有说明，否则下列术语定义如下：
术语“醇溶剂”包括C1-C10醇例如甲醇和乙醇及其混合物，C2-C10二醇例如乙二醇，C1-C10三醇例如甘油。或者，醇溶剂可与任何合适的助溶剂相混合。这类助溶剂可以包括易与醇溶剂混溶的其它溶剂例如C4-C10烷烃，芳族溶剂例如苯、甲苯、二甲苯、卤代苯(例如氯苯)，醚例如乙醚、叔丁基甲基醚、异丙醚和四氢呋喃，或任何上述溶剂或助溶剂的混合物。
术语“烷基”是指直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基或仲丁基。或者，可以规定烷基中碳的数目。例如，“C1-C6烷基”是指含有1-6个碳原子的如上所述的“烷基”。“卤代烷基”是指其中一个或多个氢被卤素取代的如上所述的“烷基”。
术语“芳基”是指苯基或被C1-C6烷基或卤素取代的苯基。
“取代苄基”是指被C1-C6烷基或卤素取代的苄基。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
术语“卤代芳基”是指被卤素取代的苯基。
本发明一方面，提供下式V的噁唑烷保护的氨基二醇化合物的制备方法：
式V 
其中：
R1为氢、甲硫基、甲磺酰氧基、甲磺酰基、氟甲硫基、氟甲磺酰氧基、氟甲磺酰基、硝基、氟、溴、氯、乙酰基、苄基、苯基、卤代苯基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6芳烷基、C2-6芳烯基或C2-6杂环基；
R2为氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6芳烷基、C2-6芳烯基、芳基或C2-6杂环基；
R3为氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6芳烷基、C2-6芳烯基、芳基或C2-6杂环基；和
R4为氢、OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、苄基、苯基或C1-6苯基烷基，其中苯基环可被一个或两个卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代。
其相应的化合物是氟苯尼考和相关化合物制备中有用的中间体。
本发明的一个优选方法包括以下步骤：
a)使下式VI的化合物：
在容器中与醇溶剂中的还原剂反应，形成下式VII的氨基二醇化合物：
其中：
式VI的R1如上定义，R5为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、苄基、苯基或C1-6烷基苯基；
式VII的R1如上定义；
b)式VII的氨基二醇化合物无需分离便可在所述容器中(即原位)与噁唑烷形成试剂反应，形成下式VIII的化合物：
其中R1、R2和R3如上定义；和
c)式VIII化合物无需分离便可在所述容器中(即原位)与第一N-酰化剂反应，形成式V的噁唑烷保护的氨基二醇化合物：
在上述通用方法中，本发明存在某些目前优选的方面：
R1为甲硫基、甲磺酰氧基或甲磺酰基。更优选R1为甲磺酰基；
R2和R3为氢、甲基、乙基或丙基。更优选R2和R3为甲基；
R4为甲基、乙基、丙基或异丙基。更优选R4为甲基；和
R5为甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、叔丁基或戊基。式IV化合物是市售产品。可采用标准有机合成技术而无需过多实验来制备式VI的替代化合物。
式VI的一种优选的酯化合物是：
。
本发明另一方面，式VI的酯化合物是：
。
又一方面，相应的酯是：
其中R5如上定义。
在更优选的实施方案中，如果氟苯尼考是所需要的最终产物，则式VI化合物就是式IV化合物。
如上所述，本方法第一部分要求使式VI化合物在反应容器中与还原剂反应。对于本发明，术语“反应容器”应理解为是指本领域普通技术人员已知的能够容纳反应物并允许反应步骤进行至完成的容器。容器的大小和类型当然取决于批量大小和所选择的具体反应物。
在实施本发明的方法时，可以采用多种合适的还原剂。如果使用醇溶剂时，合适还原剂的非限制性实例包括NaBH4、KBH4、Ca(BH4)2和LiBH4及其混合物。醇溶剂还可以是本领域公知的多种溶剂中的一种，但是某些优选的溶剂包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇和戊醇及其混合物。一种优选的还原剂是KBH4。
还原剂(例如KBH4)与式IV化合物的摩尔比介于约1∶1和约2∶1之间。优选当还原剂是KBH4时，KBH4与式IV化合物的摩尔比约为1.5∶1，且优选的溶剂为甲醇。这种还原反应可以在约30℃至约80℃的温度下进行约8小时。优选温度为60℃以下，达到反应完成的时间在6小时以内。
本发明另一方面，如果需要无水条件，则技术人员可以使用例如LiAlH4或NaAlH4等还原剂。在这种情况下，可以使用如乙醚或四氢呋喃等溶剂。
一旦已制备出式VII的氨基二醇化合物，则优选在例如实施例中所述的制备式VIII化合物的条件下，在同一容器中(即原位)与噁唑烷形成试剂(例如甲醛、丙酮、2-甲氧基丙烯、2，2-二甲氧基丙烷、2，2-二乙氧基丙烷及其混合物)反应。式VII的一种优选的氨基二醇化合物是：
。
在一个优选的实施方案中，如果氟苯尼考是所需要的最终产物，则式VIII化合物就是下式化合物：
。
在一个优选的实施方案中，甲醇溶剂通过蒸馏除去并用本文称为噁唑烷形成溶剂的其它溶剂(例如甲苯、二甲苯、己烷或其混合物)替换。优选的噁唑烷形成溶剂是甲苯。噁唑烷形成溶剂与甲醇的比率约为0.5∶1至3∶1，优选的比率约为1∶1。然后加入例如甲醛、丙酮、2-甲氧基丙烯、2，2-二甲氧基丙烷、2，2-二乙氧基丙烷及其混合物等噁唑烷形成试剂。一种优选的噁唑烷形成试剂是丙酮，按与甲苯的比率约0.5∶1至3∶1加入，优选按比率约1∶1加入。在本文称为噁唑烷助催化碱(例如碳酸钾、碳酸钠、三甲胺或三乙胺)的碱存在下，在大约12-18小时内，反应进行至完成，形成式VIII的噁唑烷化合物。优选的碱是碳酸钾或三乙胺。噁唑烷形成反应可以在约65-85℃的温度下进行。
优选在加入第一N-酰化剂的反应步骤完成后，使式VIII化合物保留在同一容器中。术语“第一”和“第二”用来描述：(1)N-酰化(第一)剂，第一N-酰化剂用于制备式V的噁唑烷保护的氨基二醇化合物，以区别于(2)N-酰化剂(第二)，第二N-酰化剂用于在式X中间体形成后制备式XI化合物。因此，一些优选的第一N-酰化化合物是式R6COR4化合物，
其中：
R4为氢、OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、苄基、苯基或C1-6苯基烷基，其中苯基环可被一个或两个卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；和
R6为卤素或C1-6烷氧基。
一些更优选的第一酰化剂包括乙酰氯、乙酰溴、丙酰氯、丙酰溴、丁基氯(butyl chloride)、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸丙酯及其混合物。
在一个优选的实施方案中，如果氟苯尼考是所需要的最终产物，则式V化合物就是下式化合物：
在一个优选的实施方案中，按与式VII化合物约1∶1-1∶3的摩尔当量比加入例如碳酸钾、碳酸钠、三甲胺或三乙胺等碱。优选的碱为碳酸钾或三乙胺，优选的摩尔当量比约为1.1∶1。按与式VII化合物约1∶1-3∶1的摩尔比加入优选的第一N-酰化剂乙酰氯，优选的比率为1.1∶1。反应温度约20-30℃，反应在约2-4小时内完成。
式V的噁唑烷保护的氨基二醇化合物制备完成后，便可用于合成氟苯尼考和相关化合物。因此，本发明又一方面，本发明的方法如下继续进行：在有机溶剂存在下，用氟化剂使下式V的化合物氟化：
其中R1、R2、R3和R4如上定义，得到下式IX的化合物：
式IX
其中R1、R2、R3和R4如上定义。
在本实施方案的一个优选方面，如果氟苯尼考是所需要的最终产物，则式IX化合物尤其是：
合适的氟化剂包括但不限于N-(2-氯-1，1，2-三氟乙基)二乙胺、N-(2-氯-1，1，2-三氟乙基)二甲胺、N-(2-氯-1，1，2-三氟乙基)二丙胺、N-(2-氯-1，1，2-三氟乙基)吡咯烷、N-(2-氯-1，1，2-三氟乙基)-2-甲基吡咯烷、N-(2-氯-1，1，2-三氟乙基)-4-甲基哌嗪、N-(2-氯-1，1，2-三氟乙基)-吗啉、N-(2-氯-1，1，2-三氟乙基)哌啶、1，1，2，2-四氟乙基-N，N-二甲胺、三氟化(二乙氨基)硫、三氟化双-(2-甲氧基乙基)氨基硫、N，N-二乙基-1，1，2，3，3，3-六氟-1-丙胺(石川(Ishikawa)试剂)及其混合物。一种优选的氟化剂是N，N-二乙基-1，1，2，3，3，3-六氟-1-丙胺。
氟化剂(例如N，N-二乙基-1，1，2，3，3，3-六氟-1-丙胺)与式V化合物的摩尔比介于约1∶1和约2∶1之间。优选N，N-二乙基-1，1，2，3，3，3-六氟-1-丙胺与式V化合物的摩尔比约为1.5∶1。氟化步骤可以在约80℃至约110℃的温度及约60psi的压力下进行。
氟化步骤中所用的有机溶剂优选为1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、氯苯、氯化烃或其混合物。更优选的有机溶剂是二氯甲烷。
当式IX化合物制备完成后，便用酸水解形成下式X的化合物：
式X
其中R1如上定义，优选R1为CH3SO2。
本方法这部分所使用的酸可以是无机酸(如盐酸水溶液、硫酸或磷酸)或有机酸(如甲磺酸)。优选通过在约90℃至约105℃的温度下，将式IX化合物与6N盐酸水溶液一起加热约60分钟，进行水解步骤。其它合适的水解步骤对于本领域普通技术人员而言是显而易见的。
在本实施方案的一个优选方面，如果氟苯尼考是所需要的最终产物，则式X化合物就是：
。
水解完成后，式X化合物无需分离(即原位)便可与第二N-酰化剂反应，得到下式XI的化合物：
其中R1同上，优选为CH3SO2；和
R7为氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6二卤代烷基、C1-6三卤代烷基、C3-8环烷基、C3-8环卤代烷基、C3-8环二卤代烷基、C3-8环三卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6芳烷基、C2-6芳烯基、C2-6杂环基、苄基、苯基或苯基烷基，其中苯基环可被一个或两个卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代。优选R7为CH2Cl、CHCl2、CCl3、CH2Br、CHBr2、CBr3、CH2F、CHF2或CF3。因此，一种优选的式XI化合物是：
其中R7如上定义。
在本实施方案的一个优选方面，如果氟苯尼考是所需要的最终产物，则式XI化合物就是下式I化合物：
。
合适的第二N-酰化化合物是式R8COR7化合物，其中R7如上所述，R8为OH、卤素或C1-6烷氧基。一些更优选的第二N-酰化剂包括二氯乙酸或其反应性衍生物。非限制性的实例包括例如二氯乙酸甲酯、二氯乙酸乙酯或二氯乙酰氯等试剂。
优选在约20℃至约30℃的温度下，使式X化合物的甲醇溶液与二氯乙酸甲酯反应约12小时，进行第二N-酰化步骤。
式XI化合物制备完成后且必要时，式XI化合物可以任选在烷基单醇、烷基二醇或烷基三醇与水的混合物中经加热纯化。本方法这部分中的醇可以是C1-10单醇、C1-10二醇和C1-10三醇及其混合物。C1-10单醇非限制性的实例包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、仲丁醇、叔丁醇和戊醇。一种优选的C1-10单醇是异丙醇。C1-10二醇的非限制性实例包括乙二醇、丙二醇和丁二醇，其中优选丙二醇。甘油是优选的C1-10三醇。C1-10单醇优选用于纯化。一种最优选的C1-10单醇是异丙醇。
醇(例如异丙醇)与水的比率介于1∶5和5∶1之间。优选当醇是异丙醇时，异丙醇与水的比率为1∶1。将式XI化合物溶于1∶1异丙醇水混合物中，加热至混合物的回流点(reflux point)。溶液用活性炭和助滤剂过滤澄清，然后冷却至约10-30℃，经纯化的式XI化合物从溶液中结晶出来。优选使溶液冷却至约20-25℃，经纯化的式XI化合物从溶液中结晶出来。
在一个优选的实施方案中，如果氟苯尼考是所需要的最终产物，则经纯化的式XI化合物就是式I化合物。
实施例
下面优选的新衍生物的制备实施例用来更好地理解本发明，但是并不意味着是对本发明有效范围的限制。
实施例1
(4R，5R)-3-乙酰基-2，2-二甲基-4-羟甲基-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-1，3-噁唑烷(化合物II)的制备
在50-60℃下，使(2S，3R)-2-氨基-3-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-羟基-丙酸乙酯(化合物IV)(100g，0.3480摩尔)的500ml甲醇溶液与硼氢化钾(28.2g，0.5220摩尔)反应4-8小时，定量得到(1R，2R)-2-氨基-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1，3-丙二醇(化合物VII：R1为甲磺酰基)(85.36g，0.3480摩尔)的溶液。甲醇馏出后，再加入甲苯(500ml)和丙酮(500ml)。加入碳酸钾(6.9g，0.0696摩尔)，在75-85℃下加热12-18小时，得到(4R，5R)-2，2-二甲基-4-羟甲基-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-1，3-噁唑烷(化合物VIII：R1为甲磺酰基，R2和R3为甲基)。在20-25℃下，加入碳酸钾(19.0g，0.1914摩尔)和乙酰氯(30.0g，0.3828摩尔)，2-4小时后加入水(500ml)析出粗产物。过滤，用水(250ml)洗涤后干燥，得到(4R，5R)-3-乙酰基-2，2-二甲基-4-羟甲基-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-1，3-噁唑烷(化合物II)。
实施例2
(4R，5R)-3-乙酰基-2，2-二甲基-4-羟甲基-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-1，3-噁唑烷(化合物II)的制备
在50-60℃下，使(2S，3R)-2-氨基-3-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-羟基-丙酸乙酯(化合物IV)(100g，0.3480摩尔)的甲醇(450ml)与硼氢化钾(28.2g，0.5220摩尔)反应4-8小时，定量得到(1R，2R)-2-氨基-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1，3-丙二醇(化合物VII：R1为甲磺酰基)(85.4g，0.3480摩尔)的溶液。甲醇馏出后，再加入甲苯(450ml)和丙酮(450ml)。加入三乙胺(8.8g，0.0870摩尔)，在70-80℃下加热12-18小时，得到(4R，5R)-2，2-二甲基-4-羟甲基-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-1，3-噁唑烷(化合物VIII：R1为甲磺酰基，R2和R3为甲基)。在20-25℃下，加入三乙胺(44.5g，0.4402摩尔)和乙酰氯(30.0g，0.3828摩尔)，2-4小时后加入水(500ml)析出粗产物。过滤，用水(200ml)洗涤后干燥，得到(4R，5R)-3-乙酰基-2，2-二甲基-4-羟甲基-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-1，3-噁唑烷(化合物II)。
实施例3
(4R，5R)-3-乙酰基-2，2-二甲基-4-羟甲基-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-1，3-噁唑烷(化合物II)的制备
在60-70℃下，使(2S，3R)-2-氨基-3-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-羟基-丙酸乙酯(化合物IV)(100g，0.3480摩尔)的四氢呋喃(500ml)溶液与氢化铝锂(16.0g，0.4224摩尔)反应4-8小时，定量得到(1R，2R)-2-氨基-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1，3-丙二醇(化合物VII：R1为甲磺酰基)(85.36g，0.3480摩尔)。加入乙酸乙酯(75ml)破坏任何过量的氢化铝锂。加入二甲苯(600ml)、2-甲氧基丙烯(37.6g，0.5220摩尔)和对甲苯磺酸一水合物(6.6g，0.0348摩尔)，在20-30℃下搅拌10-16小时，得到(4R，5R)-2，2-二甲基-4-羟甲基-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-1，3-噁唑烷(化合物VIII：R1为甲磺酰基，R2和R3为甲基)。在20-25℃下，加入三乙胺(81.3g，0.8039摩尔)和乙酰氯(30.0g，0.3828摩尔)，2-4小时后加入水(650ml)析出粗产物。过滤，用水(300ml)洗涤后干燥，得到(4R，5R)-3-乙酰基-2，2-二甲基-4-羟甲基-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-1，3-噁唑烷(化合物II)。
实施例4
(4R，5R)-3-丙酰基-2，2-二甲基-4-羟甲基-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-1，3-噁唑烷(化合物V：R1为甲磺酰基，R2和R3为甲基，R4为乙基)的制备
在50-60℃下，使(2S，3R)-2-氨基-3-[4-(甲磺酰基)苯基]-3-羟基-丙酸甲酯(化合物VI：R1为甲磺酰基，R5为甲基)(75g，0.2744摩尔)的350ml甲醇溶液与硼氢化钠(16.6g，0.4390摩尔)反应4-8小时，定量得到(1R，2R)-2-氨基-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1，3-丙二醇(化合物VII：R1为甲磺酰基)(67.31g，0.2744摩尔)的溶液。加入20％盐酸和2，2-二甲氧基丙烷(35.7g，0.3430摩尔)，在25-35℃下搅拌3-5小时后，加入二甲苯(650ml)并加热至75-85℃达12-16小时，得到(4R，5R)-2，2-二甲基-4-羟甲基-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-1，3-噁唑烷(化合物VIII：R1为甲磺酰基，R2和R3为甲基)。在20-25℃下，加入三乙胺(52.1g，0.5145摩尔)和丙酰氯(31.7g，0.3430摩尔)，2-4小时后加入水(625ml)析出粗产物。过滤，用水(300ml)洗涤后干燥，得到(4R，5R)-3-丙酰基-2，2-二甲基-4-羟甲基-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-1，3-噁唑烷(化合物V：R1为甲磺酰基，R2和R3为甲基，R4为乙基)。
实施例5
(4S，5R)-3-乙酰基-2，2-二甲基-4-氟甲基-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-1，3-噁唑烷(化合物IX：R1为甲磺酰基；R2、R3和R4为甲基)的制备
在95-105℃下，使(4R，5R)-3-乙酰基-2，2-二甲基-4-羟甲基-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-1，3-噁唑烷(化合物II)(75g，0.2291摩尔)的二氯甲烷(525ml)溶液与N，N-二乙基-1，1，2，3，3，3-六氟-1-丙胺(Ishikawa试剂)(76.7g，0.3437摩尔)反应约4小时。冷却至20-25℃，加入氢氧化钠(6g)的水(2500ml)溶液，分离二氯甲烷层，蒸馏后用异丙醇(750ml)替换二氯甲烷，析出所需产物。过滤，用水(100ml)和异丙醇(75ml)洗涤，然后干燥，得到(4S，5R)-3-乙酰基-2，2-二甲基-4-氟甲基-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-1，3-噁唑烷(化合物IX：R1为甲磺酰基；R2、R3和R4为甲基)。
实施例6
(4S，5R)-3-丙酰基-2，2-二甲基-4-氟甲基-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-1，3-噁唑烷(化合物IX：R1为甲磺酰基，R2和R3为甲基，R4为乙基)的制备
在95-105℃下，使(4R，5R)-3-丙酰基-2，2-二甲基-4-羟甲基-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-1，3-噁唑烷(化合物V：R1为甲磺酰基，R2和R3为甲基，R4为乙基)(70g，0.2050摩尔)的二氯甲烷(450ml)溶液与N，N-二乙基-1，1，2，3，3，3-六氟-1-丙胺(Ishikawa试剂)(73.2g，0.328摩尔)反应2-4小时。冷却至20-25℃，用25％氢氧化钠水溶液和水(2000ml)猝灭，分离二氯甲烷层，得到(4S，5R)-3-丙酰基-2，2-二甲基-4-氟甲基-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-1，3-噁唑烷(化合物IX：R1为甲磺酰基，R2和R3为甲基，R4为乙基)的溶液，用于下一步骤。
实施例7
(1R，2S)-2-二氯乙酰氨基-3-氟-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1-丙醇(氟苯尼考)的制备
在90-100℃下，使(4S，5R)-3-乙酰基-2，2-二甲基-4-氟甲基-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-1，3-噁唑烷(化合物IX：R1为甲磺酰基；R2、R3和R4为甲基)(50.0g，0.1518摩尔)在含有20％盐酸的水(300ml)中水解约1小时。通过加入氢氧化钠调节pH至12以上，用二氯甲烷(500ml)萃取，得到(1R，2S)-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-氨基-3-氟-1-丙醇(化合物Xa)的溶液。二氯甲烷馏出后再加入甲醇(100ml)。在20-25℃下，加入二氯乙酸甲酯(65.1g，0.4554摩尔)和三乙胺(16.1g，0.1594摩尔)，搅拌12-16小时后，加入水(175ml)和甲苯(100ml)析出产物。过滤，用水(100ml)和甲苯(175ml)洗涤后干燥，得到(1R，2S)-2-二氯乙酰氨基-3-氟-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1-丙醇(氟苯尼考)。
实施例8
(1R，2S)-2-二氯乙酰氨基-3-氟-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1-丙醇(氟苯尼考)的制备
在90-100℃下，使(4S，5R)-3-乙酰基-2，2-二甲基-4-氟甲基-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-1，3-噁唑烷(化合物IX：R1为甲磺酰基；R2、R3和R4为甲基)(50.0g，0.1518摩尔)在含有20％盐酸的水(300ml)中水解约1小时。通过加入氢氧化钠调节pH至12以上，用二氯甲烷(500ml)萃取，得到(1R，2S)-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-氨基-3-氟-1-丙醇(化合物Xa)的溶液。在20-30℃下，加入三乙胺(16.9g，0.1670摩尔)和二氯乙酰氯(24.6g，0.1670摩尔)，4-6小时后通过蒸馏除去二氯甲烷并用甲苯(350ml)和水(100ml)替换后析出产物。过滤，用水(150ml)和甲苯(150ml)洗涤后干燥，得到(1R，2S)-2-二氯乙酰氨基-3-氟-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1-丙醇(氟苯尼考)。
实施例9
(1R，2S)-2-二氯乙酰氨基-3-氟-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1-丙醇(氟苯尼考)的纯化
回流下将(1R，2S)-2-二氯乙酰氨基-3-氟-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1-丙醇(氟苯尼考)(45g，0.1256摩尔)溶于水(115ml)和异丙醇(115ml)中。冷却至20-25℃，滤出固体，用l∶1水/异丙醇(50ml)洗涤后干燥，得到纯的(1R，2S)-2-二氯乙酰氨基-3-氟-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1-丙醇(氟苯尼考)。
实施例10
(1R，2S)-2-二氯乙酰氨基-3-氟-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1-丙醇(氟苯尼考)的制备和纯化
在90-100℃下，使(4S，5R)-3-乙酰基-2，2-二甲基-4-氟甲基-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-1，3-噁唑烷(化合物IX：R1为甲磺酰基；R2、R3和R4为甲基)(50.0g，0.1518摩尔)在含有20％盐酸的水(300ml)中水解约l小时。用二氯甲烷(200ml)洗涤，通过加入氢氧化钠调节pH至12以上，用二氯甲烷(300ml)萃取，得到(1R，2S)-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-氨基-3-氟-1-丙醇(化合物Xa)的溶液。二氯甲烷馏出后再加入甲醇(100ml)。在20-25℃下，加入二氯乙酸甲酯(65.1g，0.4554摩尔)和三乙胺(16.1g，0.1594摩尔)，搅拌12-16小时后，加入水(175ml)和甲苯(100ml)析出粗产物。过滤，用水(100ml)和甲苯(174ml)洗涤，然后在回流下溶于水(115ml)和异丙醇(115ml)，冷却至20-25℃，滤出固体，用1∶1水/异丙醇(50ml)洗涤后干燥，得到纯的(1R，2S)-2-二氯乙酰氨基-3-氟-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1-丙醇(氟苯尼考)。
实施例11
(1R，2S)-2-二氯乙酰氨基-3-氟-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1-丙醇(氟苯尼考)的制备和纯化
在加入含有20％盐酸的水(300ml)并加热至90-100℃2-4小时后，二氯甲烷(450ml)从(4S，5R)-3-丙酰基-2，2-二甲基-4-氟甲基-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-1，3-噁唑烷(化合物IX：R1为甲磺酰基，R2和R3为甲基，R4为乙基)(50.0g，0.1456摩尔)的溶液中馏出。通过加入氢氧化钠调节pH至12以上，用二氯甲烷(350ml)萃取，得到(1R，2S)-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-2-氨基-3-氟-1-丙醇(化合物Xa)的溶液。二氯甲烷馏出后加入甲醇(150ml)。在20-25℃下，加入二氯乙酸甲酯(52.0g，0.3640摩尔)和三乙胺(11.0g，0.1092摩尔)，搅拌12-16小时后，加入水(150ml)和甲苯(100ml)析出粗产物。过滤，用水(75ml)和甲苯(125ml)洗涤，然后在回流下溶于水(50ml)和异丙醇(100ml)，冷却至20-25℃，滤出固体，用1∶1水/异丙醇(50ml)洗涤后干燥，得到纯的(1R，2S)-2-二氯乙酰氨基-3-氟-1-[4-(甲磺酰基)苯基]-1-丙醇(氟苯尼考)。
Claims (82)
1.一种制备下式V的噁唑烷保护的氨基二醇化合物的方法：
式V
其中：
R1为氢、甲硫基、甲磺酰氧基、甲磺酰基、氟甲硫基、氟甲磺酰氧基、氟甲磺酰基、硝基、氟、溴、氯、乙酰基、苄基、苯基、卤代苯基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6芳烷基、C2-6芳烯基或C2-6杂环基；和
R2为氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6芳烷基、C2-6芳烯基、芳基或C2-6杂环基；
R3为氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6芳烷基、C2-6芳烯基、芳基或C2-6杂环基；和
R4为氢、OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、苯基或C1-6苯基烷基，其中苯基环可被一个或两个卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代，该方法包括：
a)使下式VI的化合物：
在容器中与醇溶剂中的还原剂反应，形成下式VII的氨基二醇化合物；
其中：
式VI的R1如上定义；
R5为氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、苄基、苯基或C1-6烷基苯基；
式VII的R1如上定义；
b)使式VII的氨基二醇化合物原位与噁唑烷形成试剂反应，形成下式VIII的化合物：
其中：
式VII的R1如上定义；
式VIII的R1、R2和R3如上定义；和
c)使式VIII的化合物原位与第一N-酰化剂反应，形成式V的噁唑烷保护的氨基二醇化合物。
2.权利要求1的方法，其中R1为甲硫基、甲磺酰氧基或甲磺酰基。
3.权利要求2的方法，其中R1为甲磺酰基。
4.权利要求1的方法，其中R5为甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、叔丁基或戊基。
5.权利要求1的方法，其中式VI化合物是：
6.权利要求5的方法，其中式VI化合物是：
7.权利要求5的方法，其中式VI化合物是：
8.权利要求1的方法，其中所述还原剂选自NaBH4、KBH4、Ca(BH4)2和LiBH4及其混合物。
9.权利要求8的方法，其中所述还原剂是KBH4。
10.权利要求9的方法，其中KBH4与式VI化合物的摩尔比介于约1∶1和2∶1之间。
11.权利要求10的方法，其中KBH4与式VI化合物的摩尔比约为1.5∶1。
12.权利要求8的方法，其中所述还原反应在60℃以下的温度下进行。
13.权利要求12的方法，其中所述还原反应在6小时内完成。
14.权利要求1的方法，其中所述醇溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、戊醇、乙二醇、甘油及其混合物。
15.权利要求14的方法，其中所述溶剂是甲醇。
16.权利要求1的方法，其中式VII化合物是：
17.权利要求1的方法，其中所述噁唑烷形成溶剂选自甲苯、二甲苯、己烷或其混合物。
18.权利要求17的方法，其中所述噁唑烷形成溶剂是甲苯。
19.权利要求18的方法，其中甲苯与甲醇的比率介于0.5∶1和3∶1之间。
20.权利要求19的方法，其中甲苯与甲醇的比率约为1∶1。
21.权利要求1的方法，其中所述噁唑烷形成试剂选自甲醛、丙酮、2-甲氧基丙烯、2，2-二甲氧基丙烷、2，2-二乙氧基丙烷及其混合物。
22.权利要求21的方法，其中所述噁唑烷形成试剂是丙酮。
23.权利要求22的方法，其中丙酮与甲苯的比率介于约0.5∶1和3∶1之间。
24.权利要求23的方法，其中丙酮与甲苯的比率约为1∶1。
25.权利要求1的方法，其中所述噁唑烷助催化碱选自碳酸钾、碳酸钠、三甲胺和三乙胺。
26.权利要求25的方法，其中所述噁唑烷助催化碱是碳酸钾或三乙胺。
27.权利要求1的方法，其中所述噁唑烷形成反应的温度介于65-85℃之间。
28.权利要求1的方法，其中式VIII化合物是：
29.权利要求28的方法，其中式VIII化合物是：
30.权利要求1的方法，其中所述第一N-酰化剂为式R6COR4化合物，
其中：
R4为氢、OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、苯基或C1-6苯基烷基，其中苯基环可被一个或两个卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；和
R6为卤素或C1-6烷氧基。
31.权利要求30的方法，其中所述第一N-酰化剂选自乙酰氯、乙酰溴、丙酰氯、丙酰溴、丁基氯、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸丙酯及其混合物。
32.权利要求31的方法，其中所述第一N-酰化剂是乙酰氯。
33.权利要求1的方法，其中所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、三甲胺和三乙胺。
34.权利要求33的方法，其中所述碱是碳酸钾或三乙胺。
35.权利要求34的方法，其中所述碱与式VIII化合物的摩尔当量比介于1∶1和3∶1之间。
36.权利要求35的方法，其中所述碱与式VIII化合物的摩尔当量比约为1.1∶1。
37.权利要求36的方法，其中乙酰氯与式VIII化合物的摩尔比介于约1∶1和3∶1之间。
38.权利要求37的方法，其中乙酰氯与式VIII化合物的摩尔比约为1.1∶1。
39.权利要求38的方法，其中所述温度介于20-30℃之间。
40.权利要求39的方法，其中所述第一酰化反应在2-4小时内完成。
41.权利要求1的方法，其中R4为甲基、乙基、丙基或异丙基。
42.权利要求1的方法，其中式V化合物是：
43.权利要求42的方法，其中式V化合物是：
44.权利要求43的方法，其中式V化合物是：
45.权利要求1的方法，该方法进一步包括在有机溶剂存在下，用氟化剂使下式V化合物氟化：
得到下式IX化合物：
46.权利要求45的方法，其中所述氟化剂选自N-(2-氯-1，1，2-三氟乙基)二乙胺、N-(2-氯-1，1，2-三氟乙基)二甲胺、N-(2-氯-1，1，2-三氟乙基)二丙胺、N-(2-氯-1，1，2-三氟乙基)吡咯烷、N-(2-氯-1，1，2-三氟乙基)-2-甲基吡咯烷、N-(2-氯-1，1，2-三氟乙基)-4-甲基哌嗪、N-(2-氯-1，1，2-三氟乙基)-吗啉、N-(2-氯-1，1，2-三氟乙基)哌啶、1，1，2，2-四氟乙基-N，N-二甲胺、三氟化(二乙氨基)硫、三氟化双-(2-甲氧基乙基)氨基硫、N，N-二乙基-1，1，2，3，3，3-六氟-1-丙胺(石川试剂)及其混合物。
47.权利要求46的方法，其中所述氟化剂是N，N-二乙基-1，1，2，3，3，3-六氟-1-丙胺。
48.权利要求47的方法，其中N，N-二乙基-1，1，2，3，3，3-六氟-1-丙胺与式V化合物的摩尔比介于约1∶1和2∶1之间。
49.权利要求48的方法，其中N，N-二乙基-1，1，2，3，3，3-六氟-1-丙胺与式V化合物的摩尔比约为1.5∶1。
50.权利要求49的方法，其中所述氟化步骤是在约80℃至约110℃的温度和约60psi压力下进行的。
51.权利要求45的方法，其中所述有机溶剂选自1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、氯苯、氯化烃及其混合物。
52.权利要求51的方法，其中所述有机溶剂是二氯甲烷。
53.权利要求45的方法，其中式IX化合物是：
54.权利要求53的方法，其中式IX化合物是：
55.权利要求54的方法，其中式IX化合物是：
56.权利要求45的方法，该方法进一步包括用酸水解式IX化合物，形成下式X化合物：
57.权利要求56的方法，其中式X化合物是：
58.权利要求56的方法，该方法进一步包括使式X化合物原位与第二N-酰化剂反应，形成下式XI的化合物：
其中：
R7为氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6二卤代烷基、C1三卤代烷基、C3-8环烷基、C3-8环卤代烷基、C3-8环二卤代烷基、C3-8环三卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6芳烷基、C2-6芳烯基、C2-6杂环基苄基、苯基或苯基烷基，其中苯基环可被一个或两个卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基取代。
59.权利要求58的方法，其中式XI化合物是：
60.权利要求59的方法，其中R7为CH2Cl、CHCl2、CCl3、CH2Br、CHBr2、CBr3、CH2F、CHF2或CF3。
61.权利要求60的方法，其中R7为CHCl2或CHF2。
62.权利要求61的方法，其中R7为CHCl2。
63.权利要求59的方法，其中所述化合物是氟苯尼考：
。
64.权利要求58的方法，其中所述第二N-酰化化合物选自式R8COR7化合物，其中R8是OH、卤素或C1-6烷氧基。
65.权利要求64的方法，其中所述第二N-酰化化合物是二氯乙酸或其反应性衍生物。
66.权利要求64的方法，其中所述第二N-酰化化合物是二氯乙酸甲酯、二氯乙酸乙酯或二氯乙酰氯。
67.权利要求66的方法，其中所述第二N-酰化化合物是二氯乙酸甲酯。
68.权利要求56的方法，其中所述酸是无机酸。
69.权利要求68的方法，其中所述酸是盐酸水溶液、硫酸或磷酸。
70.权利要求69的方法，其中所述酸是盐酸水溶液。
71.权利要求56的方法，其中所述水解步骤是通过在约90℃至约105℃的温度下，将式IX化合物与6N盐酸水溶液一起加热约60分钟进行的。
72.权利要求58的方法，其中所述N-酰化步骤是通过在约20℃至约30℃的温度下，使式X化合物的甲醇溶液与二氯乙酸甲酯反应约12小时进行的。
73.权利要求58的方法，其中式XI化合物是式I化合物氟苯尼考。
74.权利要求58的方法，其中式XI化合物用C1-10烷基单醇、C1-10烷基二醇和C1-10烷基三醇与水的混合物进行纯化以得到纯形式的式XI化合物。
75.权利要求74的方法，其中所述纯化在以下化合物与水的混合物中进行：甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、仲丁醇、叔丁醇、戊醇、乙二醇、丙二醇、丁二醇或甘油。
76.权利要求75的方法，其中所述纯化在以下化合物与水的混合物中进行：甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、仲丁醇、叔丁醇或戊醇。
77.权利要求76的方法，其中所述纯化在异丙醇与水的混合物中进行。
78.权利要求77的方法，其中异丙醇与水的比率介于1∶5和5∶1之间。
79.权利要求78的方法，其中异丙醇与水的比率为1∶1。
80.权利要求79的方法，其中所述纯化的溶解温度是1∶1异丙醇与水的回流点。
81.权利要求74的方法，其中使纯化反应物冷却至10-30℃以结晶出所需化合物。
82.权利要求81的方法，其中使纯化反应物冷却至约20-25℃以结晶出所需化合物。
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