BRPI0615767A2 - processo melhorado para a preparação de compostos de aminodiol protegido por oxazolidina úteis como intermediários para florfenicol - Google Patents
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Abstract
PROCESSO MELHORADO PARA A PREPARAçãO DE COMPOSTOS DE AMINODIOL PROTEGIDO POR OXAZOLIDINA úTEIS COMO INTERMEDIáRIOS PARA FLORFENICOL. A presente invenção refere-se a um método melhorado de preparação de compostos de aminodiol protegido por oxazolidina é descrito. Estes compostos são intermediários úteis em processos para a produção de Florfenicol.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSOMELHORADO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS DE AMINODIOLPROTEGIDO POR OXAZOLIDINA ÚTEIS COMO INTERMEDIÁRIOS PA-RA FLORFENICOL".
Campo Técnico
A presente invenção refere-se em geral a um novo processo pa-ra a preparação de compostos de aminodiol protegido por oxazolidina. Estescompostos são intermediários úteis no processo para produção de Florfeni-col.
Antecedentes da Invenção
Florfenicol é um antibiótico de amplo espectro de Fórmula I
<formula>formula see original document page 2</formula>
Ele tem aplicação bastante difundida em medicina veterináriapara o tratamento de ambas as bactérias Gram-positivas e Gram-negativasassim como infecções por riquétsias. Florfenicol também é conhecido como[R-(R*,S*)]-2,2-Dicloro-N-[1 -(fluorometil)-2-hidróxi-2-[4-(metilsulfonil)fenil]etil]acetamida.
A Patente dos Estados Unidos N9 5.663.361 comumente desig-nada, a descrição da qual está incorporada aqui por referência, descreve asíntese de intermediários de Florfenicol e o emprego deles em processospara a produção de Florfenicol. A vantagem primária discutida a esse respei-to é que o processo eliminou a necessidade da técnica anterior de isolar asulfona de aminodiol (ADS) do recipiente de reação antes de prosseguir coma síntese de Florfenicol.
Mais recentemente, a Patente dos Estados Unidos N22005/0075506 A1 descreveu um processo para a preparação de um com-posto de Fórmula Il que é útil como um intermediário na síntese de Florfeni-col.O processo requeria a reação do sal de cloridrato de um com-posto de aminodiol opticamente puro de Fórmula III com acetona seguidapor cloreto de acetila para produzir um composto de Fórmula II. O compostode Fórmula II é em seguida reagido também para produzir Florfenicol deFórmula I.
<formula>formula see original document page 3</formula>
Uma grande desvantagem do processo descrito em2005/0075506 A1 é o emprego do material de partida de aminodiol de Fór-mula III. O composto de aminodiol de Fórmula Ill é caro. Ele é também difícilde isolar e manipular devido a sua natureza anfotérica.
Outra grande desvantagem do processo descrito em2005/0075506 A1 é a necessidade de hidrolisar a oxazolidina e o grupo N-acetila de Fórmula IXa;
<formula>formula see original document page 3</formula>
para gerar um composto de Fórmula Xa;
<formula>formula see original document page 3</formula>seguida por acilação, com um segundo agente de N-acilação, para formarum composto de Fórmula I.
A presente invenção volta-se para estas desvantagens e fornecemétodos alternativos de preparação de intermediários úteis incluídos na sín-tese de Florfenicol.
Sumário da Invenção
Em uma modalidade, a presente invenção inclui um processopara a preparação de um composto de aminodiol protegido por oxazolidinade Fórmula V:
<formula>formula see original document page 4</formula>
em que:
R1 é hidrogênio, metiltio, metilsulfóxi, metilsulfonila, fluorometilti-o, fluorometilsulfóxi, fluorometilsulfonila, nitro, flúor, bromo, cloro, acetila,benzila, fenila, fenila halo-substituída, C1.6 alquila, C-i-6 haloalquila, C3-8 ciclo-alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 alcóxi, C1-6 aralquila, C2-6 aralqueni-la, ou grupo C2-6 heterocíclico;
R2 é hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C3-8 cicloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 alcóxi, C1-6 aralquila, C2-6 aralquenila, arila, ougrupo C2-6 heterocíclico;
R3 é hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C3-8 cicloalquila, C2.6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 alcóxi, C1-6 aralquila, C2-6 aralquenila, arila ougrupo C2-6 heterocíclico; e
R4 é hidrogênio, OH, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C3-8 cicloalqui-la, benzila, fenila ou grupo C1-6 fenilalquila, onde o anel de fenila pode sersubstituído por um ou dois halogênios, C1-6 alquila, ou C1-6 alcóxi.
Em outra modalidade preferida, a presente invenção inclui umprocesso para a preparação de um composto de aminodiol protegido poroxazolidina de Fórmula XII:<formula>formula see original document page 5</formula>
em que:
R1, R2 e R3 são tais como definidos acima; e
R7 é hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 dialoalquila,C1-6 trialoalquila, C3-8 cicloalquila, C3-8 cicloaloalquila, C3-8 ciclodialoalquila,C3-8 ciclotrialoalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6 alcóxi, C1-6 aralquila,C2-6 aralquenila, C2-6 heterocíclico, benzila, fenila ou alquil de fenila onde oanel de fenila pode ser substituído por um ou dois halogênios, C1-6 alquila ouC1-6alcóxi. De preferência, R7 é CH2CI, CHCl2, CCl3, CH2Br, CHBr2, CBr3,CH2F, CHF2, ou CF3.
Em uma modalidade, o processo inclui as etapas de:
a) reação de um composto de Fórmula VI:
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que: .
R1 é tal como definido acima e R5 é hidrogênio, C1.6 alquila, C3-8cicloalquila, benzila, fenila ou Ci-6 fenilalquila, em um recipiente com um a-gente de redução em um solvente alcoólico para formar um composto deaminodiol de Fórmula VII:
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que:
R1 é tal como definido acima;
b) reação do composto de aminodiol de Fórmula Vll no recipien-te sem isolamento (isto é, in situ) com um reagente de formação de oxazoli-dina para formar um composto de Fórmula VIII:
<formula>formula see original document page 6</formula>
em que Ri, R2 e R3 são tais como definidos acima; e
c) reação do composto de Fórmula VIII no recipiente sem isola-mento (isto é, in situ) com um primeiro agente de N-acilação para formar umcomposto de aminodiol protegido por oxazolidina de Fórmula V.
Em outra modalidade preferida, o processo inclui as etapas de:a) reação de um composto de Fórmula Vl em um recipiente comum agente de redução em um solvente alcoólico para formar um compostode aminodiol de Fórmula VII;
b) reação do composto de aminodiol de Fórmula Vll no recipien-te sem isolamento (isto é, in situ) com um agente de formação de oxazolidi-na para formar o composto de Fórmula VIII;
c) reação do composto de Fórmula Vlll no recipiente sem isola-mento (isto é, in situ) com um agente de N-acilação para formar um compos-to de aminodiol protegido por oxazolidina de Fórmula XII;
d) fluoração do composto de Fórmula Xll com um agente de fluo-ração na presença de um solvente orgânico para obter-se o composto de
Fórmula XIII:
<formula>formula see original document page 6</formula>
em que R1, R2, R3 e R7 são tais como definidos acima;
e) hidrólise seletiva do composto de Fórmula XIII com um catali-sador de ácido ou base para formar o composto de Fórmula XI:<formula>formula see original document page 7</formula>
em que R1 e R7 são tais como definidos acima; e
f) se necessário, purificação do composto de Fórmula Xl comuma mistura de um mono, di ou triálcool de Cno alquila e água para formaro composto puro de Fórmula XI.
As requerentes encontraram agora surpreendentemente vanta-gens de processamento significantes para a formação dos compostos deaminodiol protegido por oxazolidina de Fórmula V e Fórmula XII. Os compos-tos de Fórmula V, ou especificamente Fórmula II, são obtidos quando umprecursor de éster para o composto de base livre de aminodiol de Fórmula IIITO é empregado como material de partida. Tais ésteres geralmente correspon-dem a Fórmula VI, e o éster de Fórmula IV é um éster particularmente prefe-rido:
O emprego dos ésteres de Fórmulas IV e VI gera o material departida de base livre caro de Fórmula I in situ, desse modo eliminando anecessidade de isolar esta dificuldade para isolar o composto. Perdas deproduções para o material de partida de base livre de Fórmula III devido aoisolamento são desse modo eliminadas com produção aumentada e customais baixo resultantes para o composto de aminodiol protegido por oxazoli-dina de Fórmula V, ou especificamente o composto de Fórmula II, ou na mo-dalidade mais preferida o composto de aminodiol protegido por oxazolidinade Fórmula XII. As requerentes também encontraram modos de utilizar ocomposto de Fórmula IV com processos mais eficientes e de economia decustos. A presente invenção desse modo tem a vantagem de ser um proces-so eficiente e econômico para a preparação de Florfenicol, seus análogos eintermediários de oxazolidina relacionados a estes.Descrição Detalhada das Modalidades
Quando utilizados na presente especificação e nas reivindica-ções anexas, os termos listados aqui abaixo, a menos que de outra formaindicado, são definidos como segue:
A expressão "solvente alcoólico" inclui C1 a C10 álcoois tais comometanol e etanol e misturas destes, C2 a C10 diálcoois tais como etileno glicole C1 a C10 triálcoois tais como glicerina. Alternativamente, o solvente alcoóli-co pode ser misturado com qualquer co-solvente adequado. Tais co-solventes podem incluir outros solventes que são miscíveis com o solventealcoólico tais como C4 a Cio alcanos, solventes aromáticos tais como benze-no, tolueno, xilenos, halobenzenos tais como clorobenzeno, e éteres taiscomo dietiléter, íerc-butilmetiléter, isopropiléter e tetraidrofurano, ou misturasde quaisquer dos solventes ou co-solventes acima referidos.
O termo "alquila" significa uma alquila linear ou ramificada talcomo metila, etila, propila, ou sec-butila. Alternativamente, o número de car-bonos na alquila pode ser especificado. Por exemplo, "C1 a C6 alquila" signi-fica uma "alquila" tal como descrito acima contendo 1 a 6 átomos de carbo-no. "Haloalquila" significa uma "alquila" tal como descrito acima onde um oumais hidrogênios são substituídos por halo.
O termo "arila" significa fenila, ou feníla substituída por C1 a C6alquila ou halo.
"Benzila substituída" significa benzila substituída por C1 a C6 al-quila ou halo.
O termo "halo" significa flúor, cloro, bromo ou iodo.
O termo "haloarila" significa fenila substituída por halo.Em um aspecto da invenção, nesse contexto é fornecido umprocesso para a preparação de um composto de aminodiol protegido poroxazolidina de Fórmula V:<formula>formula see original document page 9</formula>
em que:
R1 é hidrogênio, metiltio, metilsulfóxi, metilsulfonila, fluorometilti-o, fluorometilsulfóxi, fluorometilsulfonila, nitro, flúor, bromo, cloro, acetila,benzila, fenila, fenila halo-substituída, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C3-8 ciclo-alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 alcóxi, C1-6 aralquila, C2-S aralqueni-la, ou grupo C2-6 heterocíclico;
R2 é hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C3-e eicloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 alcóxi, C1-6 aralquila, C2-6 aralquenila, arila, ougrupo C2-6 heterocíclico;
R3 é hidrogênio, C1-6 alquila, C-i-6 haloalquila, C3-8 cicloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 alcóxi, C1-6 aralquila, C2-6 aralquenila, arila ougrupo C2-6 heterocíclico; e
R4 é hidrogênio, OH, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C3-8 cicloalqui-la, benzila, fenila ou grupo C1-6 fenilalquila, onde o anel de fenila pode ser15 substituído por um ou dois halogênios, C1.6 alquila ou Ci-β alcóxi.
Os compostos que correspondem a isto são intermediários úteisna formação de Florfenicol e compostos relacionados.
Um processo preferido que corresponde à invenção inclui as e-tapas de:
a) reação de um composto de Fórmula VI:
<formula>formula see original document page 9</formula>
em que:
R1 é tal como definido acima e R5 é hidrogênio, C1-6 alquila, C3-8cicloalquila, benzila, fenila ou Ci-6 alquilfenila, em um recipiente com um a-gente de redução em um solvente alcoólico para formar um composto deaminodiol de Fórmula VII:
<formula>formula see original document page 10</formula>
em que R1 é tal como definido acima;
b) reação do composto de aminodiol de Fórmula Vll no recipien-te sem isolamento (isto é, in situ) com um reagente de formação de oxazoli-dina para formar um composto de Fórmula VIII:
<formula>formula see original document page 10</formula>
em que R1l R2, R3 e R4 são tais como definidos acima; e
c) reação do composto de Fórmula Vlll no recipiente sem isola-mento (isto é, in situ) com um primeiro agente de N-acilação para formar umcomposto de aminodiol protegido por oxazolidina de Fórmula V:
<formula>formula see original document page 10</formula>
em que R1, R2, R3 e R4 são tais como definidos acima.
Dentro do processo geral descrito acima, há certos aspectos a-tualmente preferidos da invenção:
R1 é metiltio, metilsulfóxi, ou metilsulfonila. Mais preferivelmente,R1 é metilsulfonila;
R2 e R3 são hidrogênio, metila, etila ou propila. Mais preferivel-mente, R2 e R3 são metila;
R4 é um grupo metila, etila, propila ou isopropila. Mais preferi-velmente, R4 é metila; e
R5 é metila, etila, n-propila, isopropila, butila, t-butila, ou pentila.O composto de Fórmula IV está comercialmente disponível. Compostos al-ternativos que correspondem à Fórmula Vl podem ser preparados empre-gando-se técnicas sintéticas orgânicas padrões sem experimentação desne-cessária.
Um composto de éster preferido que corresponde a Fórmula Vl é
<formula>formula see original document page 11</formula>
Em outro aspecto da invenção, o composto de éster de Fórmula VI e
<formula>formula see original document page 11</formula>
Ainda em aspectos adicionais, os ésteres correspondem à:
<formula>formula see original document page 11</formula>
em que R5 é tal como definido acima.
Em uma modalidade mais preferida quando Florfenicol é o pro-duto final desejado, o composto que corresponde a Fórmula Vl é o compostode Fórmula IV.
Tal como mencionado acima, a primeira parte do processo re-quer reação de um composto de Fórmula Vl em um recipiente de reaçãocom um agente de redução. Para os propósitos da presente invenção, a ex-pressão "recipiente de reação" deve ser entendida como referência a umrecipiente conhecido por aqueles versados na técnica que é capaz de conteros reagentes e permitir a etapa de reação prosseguir até a conclusão. O ta-manho e tipo do recipiente, certamente, dependerão do tamanho da batela-da e dos reagentes específicos selecionados.
Uma ampla faixa de agentes de redução adequados pode serempregada na execução do processo da invenção. Uma lista não Iimitantede agentes de redução adequados inclui NaBH4, KBH4, Ca(BH4)2, e LiBH4 emisturas destes quando um solvente alcoólico for empregado. O solventealcoólico também pode ser um dentre muitos solventes reconhecido na téc-nica mas alguns solventes preferidos incluem metanol, etanol, propanol, iso-propanol, butanol e pentanol e misturas dos mesmos. Um agente de reduçãopreferido é KBH4.
A relação molar do agente de redução,tal como KBH4, para ocomposto de Fórmula IV está entre cerca de 1:1 e cerca de 2:1. De prefe-rência, quando o agente de redução é KBH4, a relação molar de KBH4 parao composto de Fórmula IV é de cerca de 1,5:1 e o solvente preferido é me-tanol. Esta redução pode ser realizada a uma temperatura de cerca de 30°Cpara cerca de 80°C em cerca de 8 horas. De preferência, a temperatura éabaixo de 60°C e o tempo para a reação atingir o término é abaixo de 6 ho-ras.
Em um aspecto alternativo da invenção, o técnico pode empre-gar agentes de redução tal como LiAIH4 ou NaAIH4 quando as condiçõesanidrosas são desejadas. Em tais situações, solventes como éter ou tetrai-drofurano podem ser empregados.
Assim que o composto de aminodiol correspondente à FórmulaVll tenha sido produzido, ele é reagido, de preferência no mesmo recipiente(isto é, in situ), com um reagente de formação de oxazolidina tal como for-maldeído, acetona, 2-metoxipropeno, 2,2-dimetoxipropano, 2,2-dietoxipropano e misturas dos mesmos, sob condições tais como aquelasapresentadas nos exemplos para produzir um composto de Fórmula VIII. Umcomposto de aminodiol preferido correspondendo a Fórmula Vll é
<formula>formula see original document page 13</formula>
Em uma modalidade preferida quando Florfenicol é o produtofinal desejado, o composto que correspondem a Fórmula Vlll é o composto:
<formula>formula see original document page 13</formula>
Em uma modalidade preferida, o solvente de metanol é removi-do por meio de destilação e substituído com outro solvente designado nestecomo um solvente de formação de oxazolidina tal como tolueno, xileno, he-xano ou uma mistura do mesmo. O solvente de formação de oxazolidina pre-ferida é tolueno. A relação do solvente de formação de oxazolidina preferidapara metanol é cerca de 0,5:1 a 3:1 com a relação preferida de cerca de 1:1.Um reagente de formação de oxazolidina tal como formaldeído, acetona, 2-metoxipropeno, 2,2-dimetoxipropano, 2,2-dietoxipropano e misturas domesmo é em seguida adicionado. Um reagente de formação de oxazolidinapreferido é acetona que é adicionada em uma relação para tolueno de cercade 0,5:1 a 3:1 com a relação preferida de cerca de 1:1. A reação continuaaté a conclusão para formar o composto de oxazolidina de Fórmula Vlll decerca de 12 a 18 horas na presença de uma base designada aqui como umabase de promoção de oxazolidina tal como carbonato de potássio, carbonatode sódio, trimetilamina ou trietilamina. Uma base preferida é carbonato outrietilamina de potássio. A reação de formação de oxazolidina pode ser reali-zada em uma temperatura de cerca de 65 a 85°C.
É preferido que o composto de Fórmula VIII permaneça nomesmo recipiente após o término da etapa de reação quando o primeiro a-gente de N-acilação é adicionado. As nomenclaturas "primeiro" "segundo" e"terceiro" são empregadas para descrever os (1) agentes de N-acilação(primeiros) a fim de distinguir os agentes empregados para produção doscompostos de aminodiol protegido por oxazolidina de Fórmula V, dos (2) a-gentes de N-acilação (segundos) que são empregados na formação doscompostos de Fórmula Xl depois que o intermediário de Fórmula X foi for-mado, dos (3) agentes de N-acilação (terceiros) empregados durante o pro-cesso para formar os compostos de aminodiol protegido por oxazolidina deFórmula XII. Por conseguinte, alguns primeiros compostos de N-acilaçãopreferidos são da fórmula R6COR4em que:
R4 é hidrogênio, OH1 C1-6 alquila, Ci-6 haloalquila, C3-8 cicloalqui-la, benzila, fenila ou grupo C1-6 fenilalquila, onde o anel de fenila pode sersubstituído por um ou dois halogênios, C1-6 alquila ou C1-6 alcóxi; e
R6 é halo, ou C1-6 alcóxi.
Alguns primeiros agentes de acilação mais preferidos incluemcloreto de acetila, brometo de acetila, cloreto de propionila, brometo de pro-pionila, cloreto de butila, cloroformiato de metila, cloroformiato de etila, cloro-formiato de propila e misturas dos mesmos.
Em uma modalidade preferida quando Florfenicol é o produtofinal desejado, o composto que corresponde a Fórmula V é o composto:
Em uma modalidade preferida, uma base como carbonato depotássio, carbonato de sódio, trimetilamina ou trietilamina é adicionada emuma relação equivalente molar para o composto de Fórmula VII de cerca de1:1 a 1:3. A base preferida é carbonato de potássio ou trietilamina e a rela-ção equivalente molar preferida é de cerca de 1,1 a 1. O primeiro agente deN-acilação preferido cloreto de acetila é adicionado em uma relação molarpara o composto de Fórmula Vll de cerca de 1:1 a 3:1 com a relação preferi-da sendo 1,1:1. A temperatura de reação é cerca de 20 a 30°C e a reaçãotermina em cerca de 2 a 4 horas.
Depois que o composto de aminodiol protegido por oxazolidinade Fórmula V foi preparado, ele pode ser empregado na síntese de Florfeni-col e compostos relacionados. Desse modo, em um outro aspecto da inven-ção, o processo inventivo continua por meio de fluoração do composto deFórmula V:
<formula>formula see original document page 15</formula>
em que Ri, R2, R3 e R4 são tais como definidos acima, com um agente defluoração na presença de um solvente orgânico para obter um composto deFórmula IX:
<formula>formula see original document page 15</formula>
em que R1, R2, R3 e R4 são tais como definidos acima.
Em um aspecto preferido desta modalidade quando Florfenicol éo produto final desejado, o composto que corresponde a Fórmula IX é espe-cificamente:
<formula>formula see original document page 15</formula>Agentes de fluoração adequados incluem, sem limitação, N-(2-cloro-1,1,2-trifluoroetil)dietilamina, N-(2-cloro-1,1,2-trifluoroetil)dimetilamina,N-(2-cloro-1,1,2-trifluoroetil)dipropilamina, N-(2-cloro-1,1,2-trifluoroetil)pirroli-dina, N-(2-cloro-1,1,2-trifluoroetil)-2-metilpirrolidina, N-(2-cloro-1,1,2-trifluoroetil)-4-metilpiperazina, N-(2-cloro-1,1,2-trifluoroetil)-morfolina, N-(2-cloro-1,1,2-trifluoroetil)piperidina, 1,1,2,2-tetrafluoroetil-N,N-dimetilamina,trifluoreto de enxofre de (dietilamino), Trifluoreto de bis-(2-metoxietil)aminosenxofre, N,N-dietil-1,1,2,3,3,3-hexaflúor-1-propanamina(Reagente de Ishikawa) e misturas dos mesmos. Um agente de fluoraçãopreferido é N,N-dietil-1,1,2,3,3,3-hexaflúor-1-propanamina.
A relação molar do agente de fluoração tal como N,N-dietil-1,1,2,3,3,3-hexaflúor-1-propanamina para o composto de acordo com aFórmula V é entre cerca de 1:1 e cerca de 2:1. De preferência, a relação mo-lar do N,N-dietil-1,1,2,3,3,3-hexaflúor-1-propanamina paro o composto deFórmula V é de cerca de 1,5:1. A etapa de fluoração pode ser realizada emuma temperatura a partir de cerca de 80°C a cerca de 1100C e em umapressão de cerca de 4,2184 kg/cm2 (60 psi).
O solvente orgânico empregado durante a etapa de fluoração éde preferência 1,2-dicloroetano, cloreto de metileno, clorofórmio, cloroben-zeno, hidrocarbonetos clorados ou misturas dos mesmos. Um solvente or-gânico mais preferido é cloreto de metileno.
Depois que o composto de Fórmula IX for produzido, ele é hidro-lisado com ácido para formar o composto de Fórmula X:
<formula>formula see original document page 16</formula>
em que Ri é tal como definido acima, de preferência, R1 é CH3SO2.
O ácido empregado nesta parte do processo pode ser um ácidoinorgânico como de ácido clorídrico aquoso, ácido sulfúrico, ou ácido fosfóri-co ou um ácido orgânico como ácido metanossulfônico. A etapa de hidróliseé de preferência realizada por aquecimento do composto de Fórmula IX comácido clorídrico aquoso a 6N a uma temperatura de a partir de cerca de 90°Ca cerca de 105°C durante cerca de 60 minutos. Outras etapas de hidróliseadequadas são evidentes para aqueles versados na técnica.
Em um aspecto preferido desta modalidade quando Florfenicol éo produto final desejado, o composto que corresponde a Fórmula X é:
<formula>formula see original document page 17</formula>
Depois que a hidrólise foi concluída, o composto de Fórmula X éreagido sem isolamento (isto é, in situ) com o segundo agente de N-acilaçãopara produzir compostos de Fórmula XI:
em que R1 é o mesmo como acima, de preferência CH3SO2; e
R7 é hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 dialoalquila,C1-S trialoalquila, C3-S cicloalquila, C3-8 cicloaloalquila, C3.8 ciclodialoalquila,C3-S ciclotrialoalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 alcóxi, C1-6 aralquila,C2-6 aralquenila, C2-6 benz-l heterocíclica, fenila ou alquil de fenila onde o a-nel de fenila pode ser substituído por um ou dois halogênios, C1-6 alquila ouC1-6 alcóxi. De preferência, R7 é CH2CI, CHCl2, CCl3, CH2Br, CHBr2, CBr3,CH2F, CHF2, ou CF3. Desse modo, um composto preferido de Fórmula Xl é:
<formula>formula see original document page 17</formula>em que R7 é tal como definido acima.
Em um aspecto preferido desta modalidade quando Florfenicol éo produto final desejado, o composto que corresponde a Fórmula X1 é ocomposto de Fórmula I:
Segundos compostos de N-acilação adequados são da fórmulaR8COR7, em que R7 é o mesmo como aquele descrito acima e R8 é OH1 haloou C1-6 alcóxi. Alguns segundos agentes de N-acilação mais preferidos in-cluem ácido dicloroacético ou um derivado reativo dos mesmos. Uma listanão limitante inclui reagentes tais como metildicloroacetato, etildicloroaceta-to, ou dicloroacetilcloreto.
O segunda etapa de N-acilação é de preferência realizada porreação do composto de Fórmula X em metanol com metildicloroacetato auma temperatura a partir de cerca de 20°C a cerca de 30°C durante cercade 12 horas.
Depois que o composto de Fórmula Xl foi produzido e se neces-sário, o composto de Fórmula X] pode ser opcionalmente purificado por a-quecimento em uma mistura de um mono, di ou tri álcoois de alquila e água.Os álcoois nesta parte do processo podem ser C1-10 monoálcoois, C1-10 diál-coois e C1-10 triálcoois e misturas destes. Uma lista não Iimitante do C1-10monoálcoois inclui metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, sec-butanol, t-butanol e pentanol. Um Cioo monoálcool preferido é isopropanol.Uma lista não Iimitante do C1-10 diálcoois inclui etileno glicol, propileno glicole butileno glicol dos quais propileno glicol é preferido. Glicerina é o C1-10 tri-álcool preferido. Um Cm0 monoálcool é preferido para a purificação. Um C1.monoálcool mais preferido é isopropanol.
A relação de álcool, tal como isopropanol, para água é entre 1:5e 5:1. De preferência, quando o álcool é isopropanol, a relação de isopropa-nol para água é 1:1. O composto de Fórmula Xl é dissolvido em uma misturade 1:1 de isopropanol e água aquecida ao ponto de refluxo da mistura. Asolução é clarificada por filtragem com carbono ativo e uma auxiliar de filtra-gem, em seguida resfriada para aproximadamente 10 a 30°C e o compostopurificado de Fórmula XI cristalizou a partir da solução. De preferência, asolução é resfriada para cerca de 20 a 25°C e o composto purificado deFórmula XI cristalizou a partir da solução.
Em uma modalidade preferida quando Florfenicol é o produtofinal desejado, o composto purificado que corresponde a Fórmula Xl é ocomposto de Fórmula I.
Em outra modalidade preferida, o processo que corresponde àinvenção inclui as etapas de:
a) reação de um composto de Fórmula Vl em um recipiente comum agente de redução em um solvente alcoólico para formar um compostode aminodiol de Fórmula VII;
b) reação do composto de aminodiol de Fórmula Vll no recipien-te sem isolamento (isto é, in situ) com um agente de formação de oxazolidi-na para formar um composto de Fórmula VIII;
c) reação do composto de Fórmula Vlll no recipiente sem isola-mento (isto é, in situ) com o terceiro agente de N-acilação para formar umcomposto de aminodiol protegido por oxazolidina de Fórmula XII:
<formula>formula see original document page 19</formula>
em que:
R1, R2, R3 e R7 são tais como definidos acima. De preferência,R7 é CH2CI, CHCI2, CCI3, CH2Br, CHBr2, CBr3, CH2F, CHF2, ou CF3;
d) fluoração do composto de Fórmula Xll com um agente de fluo-ração na presença de um solvente orgânico para obter-se um composto deFórmula XIII:<formula>formula see original document page 20</formula>
em que R1, R2, R3 e R7 são tais como definidos acima;
e) hidrólise seletiva do composto de Fórmula Xlll com um catali-sador de ácido ou base para formar o composto de Fórmula XI; e
f) se necessário, purificação do composto de Fórmula Xl comuma mistura de um mono, di ou triálcool de C-mo alquila e água para formaro composto puro de Fórmula XI.
Na modalidade preferida descrita acima, há certos aspectos pre-feridos da invenção. Um aspecto preferido é que depois do composto deFórmula Vlll é produzido ele é reagido de preferência no mesmo recipiente(isto é, in situ) com um terceiro composto de N-acilação adequado. Algunsterceiros compostos de N-acilação preferidos são da fórmula R6COR7 emque R6 e R7 são tais como definidos acima. Em uma modalidade preferida,R6 é Cl e R7 é CH2Cl, CHCI2, CCl3, CH2Br, CHBr2, CBr3, CH2F, CHF2l ouCF3.
Alguns terceiros agentes de N-acilação preferidos incluem deri-vados de ácidos alquilaloacéticos. Uma lista não Iimitante inclui reagentestais como metildicloroacetato, etildicloroacetato, dicloroacetilcloreto, metilclo-roacetato, etilcloroacetato, cloroacetilcloreto, metiltricloroacetato, etiltricloro-acetato, tricloroacetilcloreto, metildifluoroacetato, etildifluoroacetato, difluoro-acetilcloreto, metilfluoroacetato, etilfluoroacetato, fluoroacetilcloreto, metiltri-fluoroacetato, etiltrifluoroacetato, trifluoroacetilcloreto, dicloroacetilbrometo,difluoroacetilbrometo, acetilcloreto e acetilbrometo.
Em uma modalidade preferida quando Florfenicol é o produtofinal desejado, o composto que corresponde a Fórmula Xll é o composto deFórmula Xlla:<formula>formula see original document page 21</formula>
Em uma modalidade preferida, uma base tal como carbonato depotássio, carbonato de sódio, trimetilamina ou trietilamina é adicionada emuma relação equivalente molar para o composto de Fórmula Vllla de cercade 1:1 a 1:3. A base preferida é carbonato de potássio ou trietilamina e arelação equivalente molar preferida é de cerca de 1,1 a 1. O agente de N-acilação preferido, cloreto de dicloroacetila, é adicionado em uma relaçãomolar para o composto de Fórmula Vllla de cerca de 1:1 a 3:1 com a relaçãopreferida sendo 1,1:1. A temperatura de reação é de cerca de 20 a 30°C e areação concluída em cerca de 2 a 4 horas.
Depois que o composto de aminodiol protegido por oxazolidinade Fórmula Xll foi preparado, ele pode ser empregado na síntese de Florfe-nicol e compostos relacionados. Desse modo, em um aspecto adicional dainvenção, o processo inventivo continua por meio de fluoração do compostode Fórmula XII:
<formula>formula see original document page 21</formula>
em que Ri, R2, R3 e R7 são tais como definidos acima, com um agente defluoração, como anteriormente definido, na presença de um solvente orgâni-co, como anteriormente definido, para obter um composto de Fórmula XIII:
<formula>formula see original document page 21</formula>em que R1, R2, R3 e R7 são tais como definidos acima.
Em um aspecto preferido desta modalidade quando Florfenicol éo produto final desejado, o composto que corresponde a Fórmula Xlll especi-ficamente é o composto de Fórmula XIIIa:
<formula>formula see original document page 22</formula>
Depois que o composto de Fórmula Xlll foi produzido, ele é sele-tivamente hidrolisado com catalisador de ácido ou base formar o compostode Fórmula XI.
Uma ampla faixa de catalisadores de ácido pode ser empregadana execução do processo da invenção. Uma lista não Iimitante de catalisado-res de ácido adequado inclui ácidos inorgânicos como ácido clorídrico aquo-so diluído, ácido sulfúrico, ou ácido fosfórico ou ácidos orgânicos como ácidometanossulfônico ou ácido p-tolueno sulfônico. Um catalisador de ácido pre-ferido é ácido p-tolueno sulfônico. Similarmente, uma ampla faixa de catali-sadores básicos pode ser empregada na execução do processo da inven-ção. Uma lista não limitante de catalisadores básicos adequados inclui basesinorgânicas tais como LiOH, NaOH, KOH, Li2CO3, Na2CO3, K2CO3 ou basesorgânicas tais como metóxido de sódio, etóxido de sódio, metóxido de po-tássio e etóxido de potássio. Um catalisador básico preferido é K2CO3. A e-tapa de hidrólise seletiva é realizada de preferência por aquecimento docomposto de Fórmula Xlll com ácido p-tolueno sulfônico em uma mistura deum solvente orgânico e água a uma temperatura abaixo de 80°C. Um sol-vente orgânico preferido é cloreto de metileno. Outras etapas de hidróliseseletivas adequadas serão aparentes àquelas de ordinária versatilidade.
Em um aspecto preferido desta modalidade quando Florfenicol éo produto final desejado, o composto que corresponde a Fórmula Xl é ocomposto de Fórmula I:<formula>formula see original document page 23</formula>
Depois que o composto de Fórmula Xl é produzido e se neces-sário, ele pode opcionalmente ser purificado pelo processo como descritoacima. Em uma modalidade preferida quando Florfenicol é o produto finaldesejado, o composto purificado que corresponde a Fórmula Xl é o compos-to de Fórmula I.
Exemplos
Os exemplos preparativos seguintes de novos derivados preferi-dos servem para fornecer outra avaliação da invenção mas não são de for-ma alguma significados para restringir o escopo eficaz da invenção.
Exemplo 1
Preparação de (4R,5R)-3-acetil-2,2-dimetil-4-hidroximetil-5-f4-(metilsulfonil)fenil1-1.3-oxazolidina (Composto II)(2S,3R)-etil-2-amino-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-hidróxi-propanoato (Composto IV) (100 g, 0,3480 mol) em 500 mL de metanol reagecom boroidreto de potássio (28,2 g, 0,5220 mol) durante 4 - 8 horas a 50 -60°C para produzir quantitativamente (1R,2R)-2-amino-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1,3-propandiol (Composto VII: Ri é metilsulfonila) (85,36g, 0,3480 mol) na solução. Tolueno (500 mL) e acetona (500 mL) substituemmetanol que destila. Adição de carbonato de potássio (6,9 g, 0,0696 moles)com aquecimento a 75 - 85°C durante 12-18 horas produz (4R,5R)-2,2-dimetil-4-hidroximetil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1,3-oxazolidina (Composto VIII:R1 é metilsulfonila e R2 e R3 são metila). Adição de carbonato de potássio(19,0 g, 0,1914 mol) e cloreto de acetila (30,0 g, 0,3828 mol) a 20 a 25°Cdurante 2 a 4 horas e em seguida adição de água (500 mL) precipitam oproduto bruto. Filtragem, lavagem com água (250 mL) e em seguida seca-gem produzem (4R,5R)-3-acetil-2,2-dimetil-4-hidroximetil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1,3-oxazolidina (Composto II).
Exemplo 2Preparação de (4R)5R)-3-acetil-2,2-dimetil-4-hidroximetil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1,3-oxazolidina (Composto II)
(2S,3R)-etil-2-amino-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-hidróxi-propanoato (Composto IV) (100 g, 0,3480 mol) em metanol (450 mL) reagecom boroidreto de potássio (28,2 g, 0,5220 mol) durante 4 - 8 horas a 50 -60°C para produzir quantitativamente (1R,2R)-2-amino-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1,3-propandiol (Composto VII: R1 é metilsulfonila) (85,4 g,0,3480 mol) na solução. Tolueno (450 mL) e acetona (450 mL) substituemmetanol que destila. Adição de trietilamina (8,8 g, 0,0870 mol) com aqueci-mento a 70 - 80°C durante 12 - 18 horas produz (4R,5R)-2,2-dimetil-4-hidroximetil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1,3-oxazolidina (Composto VIII: R1 é me-tilsulfonila e R2 e R3 são metila). Adição de trietilamina (44,5 g, 0,4402 mol) ecloreto de acetila (30,0 g, 0,3828 mol) a 20 a 25°C durante 2 a 4 horas e emseguida adição de água (500 mL) precipitam o produto bruto. Filtragem, Ia-vagem com água (200 mL) e em seguida secagem produzem (4R,5R)-3-acetil-2,2-dimetil-4-hidroximetil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1,3-oxazolidina(Composto II).
Exemplo 3
Preparação de (4R,5R)-3-acetil-2,2-dimetil-4-hidroximetil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1,3-oxazolidina (Composto II)(2S,3R)-étil-2-amino-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-hidróxi-propanoato (Composto IV) (100 g, 0,3480 mol) em tetraidrofurano (500 mL)reage com hidreto de alumínio de Iftio (16,0 g, 0,4224 mol) durante 4 - 8 ho-ras a 60 - 70°C para produzir quantitativamente (1R,2R)-2-amino-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1,3-propandiol (Composto VII: R1 é metilsulfonila) (85,36g, 0,3480 mol). Adição de acetato de etila (75 mL) destrói qualquer hidretode alumínio de Iftio excessivo. Adição de xileno (600 mL), 2-metoxipropeno(37,6 g, 0,5220 moles), e monoidrato de ácido p-toluenossulfônico (6,6 g,0,0348 mol) com agitação a 20 a 30°C durante 10-16 horas produz(4R,5R)-2,2-dimetil-4-hidroximetil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1,3-oxazolidina(Composto VIII: R1 é metilsulfonila e R2 e R3 são metila). Adição de trietila-mina (81,3 g, 0,8039 mol) e cloreto de acetila (30,0 g, 0,3828 mol) a 20 a25°C durante 2 a 4 horas e em seguida adição de água (650 mL) precipitamo produto bruto. Filtragem, lavagem com água (300 mL) e em seguida seca-gem produzem (4R,5R)-3-acetil-2,2-dimetil-4-hidroximetil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1,3-oxazolidina (Composto II).
Exemplo 4
Preparação de (4R,5R)-3-propionil-2,2-dimetil-4-hidroximetil-5-[4-(metilsulfo-nil)fenil]-1,3-oxazolidina (Composto V: R1 é metilsulfonila, R2 e R3 são metila e R4 é etila)
(2S,3R)-metil-2-amino-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-hidróxi-propanoato (Composto VI: R1 é metilsulfonila e R5 é metila) (75 g, 0,2744moles) em 350 mL de metanol reage com boroidreto de sódio (16,6 g,0,4390 moles) durante 4 - 8 horas a 50 - 60°C para produzir quantitativamen-te (1R,2R)-2-amino-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1,3-propandiol (Composto VII: R1é metilsulfonila) (67,31 g, 0,2744 moles) na solução. Adição de ácido clorí-drico a 20% e 2,2-dimetoxipropano (35,7 g, 0,3430 moles) com agitação a 25- 35°C durante 3 - 5 horas e em seguida adição de xileno (650 mL) e aque-cimento a 75 - 85°C durante um adicional de 12 a 16 horas produzem(4R,5R)-2,2-dimetil-4-hidroximetil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1,3-oxazolidina(Composto VIII: R1 é metilsulfonila e R2 e R3 são metila). Adição de trietila-mina (52,1 g, 0,5145 moles) e cloreto de propionila (31,7 g, 0,3430 moles) a20 a 25°C durante 2 a 4 horas e em seguida adição de água (625 mL) preci-pitam o produto bruto. Filtragem, lavagem com água (300 mL) e em seguidasecagem produzem (4R,5R)-3-propionil-2,2-dimetil-4-hidroximetil-5-[4-(metilsulfonil)-fenil]-1,3-oxazolidina (Composto V: R1 é metilsulfonila, R2 e R3são metila e R4 é etila).
Exemplo 5
Preparação de (4S,5R)-3-acetil-2,2-dimetil-4-fluorometil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1,3-oxazolidina (Composto XI: R1 é metilsulfonila; R2, R3 e R4 são meti-la)(4R,5R)-3-acetil-2,2-dimetil-4-hidroximetil-5-[4-(metilsulfonil)fe-nil]-1,3-oxazolidina (Composto II) (75 g, 0,2291 mol) em cloreto de metileno(525 ml) reage com N,N-dietil-1,1,2,3,3,3-hexaflúor-1-propanamina (Reagen-te de Ishikawa) (76,7 g, 0,3437 mol) a 95 a 105°C durante cerca de 4 horas.Resfriamento para 20 a 25°C, adição a hidróxido de sódio (6 g) em água(2500 mL), separação da camada de cloreto de metileno, destilação e substi-tuição do cloreto de metileno por isopropanol (750 mL), precipitam o produtodesejado. Filtragem, lavagem com água (100 mL) e isopropanol (75 mL), eem seguida secagem produzem (4S,5R)-3-acetil-2,2-dimetil-4-fluorometil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1,3-oxazolidina (Composto IX: Ri é metilsulfonila; R2,R3 e R4 são metila).
Exemplo 6
Preparação de (4S,5R)-3-propionil-2,2-dimetil-4-fluorometil-5-[4-(metil-sulfonil)fenil]-1,3-oxazolidina (Composto IX: R1 é metilsulfonila, R2 e R3 sãometila e R4 é etila)
(4R,5R)-3-propionil-2,2-dimetil-4-hidroximetil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1,3-oxazolidina (Composto V: R1 é metilsulfonila, R2 e R3são metila e R4 é etila) (70 g, 0,2050 mol) em cloreto de metileno (450 ml)reage com N,N-dietil-1,1,2,3,3,3-hexaflúor-1-propanamina (Reagente de I-shikawa) (73,2 g, 0,328 mol) a 95 a 105°C durante 2 a 4 horas. Resfriamentopara 20 a 25°C, extinção com hidróxido de sódio aquoso a 25% e água(2000 mL) e separação da camada de cloreto de metileno produzem umasolução de (4S,5R)-3-propionil-2,2-dimetil-4-fluorometil-5-[4-(metilsulfonil)fenil)-1,3-oxazolidina (Composto IX: R1 é metilsulfonila, R2 e R3 são metila eR4 é etila) para emprego na próxima etapa.
Exemplo 7
Preparação de (1 R.2S)-2-dicloroacetamida-3-flúor-1-[4-(metilsulfonil)fenil1-1-propanol (FIorfenicol)(4S,5R)-3-acetil-2,2-dimetil-4-fluorometil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1,3-oxazolidina (Composto XI: R1 é metilsulfonila; R2, R3 e R4 são metila)(50,0 g, 0,1518 mol) hidrolisa em água (300 mL) contendo ácido clorídrico a20% a 90-100°C durante cerca de 1 hora. Ajustamento do pH para mais de12 por adição de hidróxido de sódio e extração com cloreto de metileno (500mL) produzem (1 R,2S)-1 -[4-(metilsulfonil)fenil]-2-amino-3-flúor-1 -propanol(Composto Xa) na solução. Metanol (100 mL) substitui cloreto de metilenoque destila. Adição de dicloroacetato de metila (65,1 g, 0,4554 mol) e trieti-lamina (16,1 g, 0,1594 mol) com agitação durante 12 a 16 horas a 20 a 25°Ce em seguida adição de água (175 ml_) e tolueno (100 mL) precipitam o pro-duto. Filtragem, lavagem com água (100 mL) e tolueno (175 mL) e em se-guida secagem produzem (1R,2S)-2-dicloroacetamida-3-flúor-1-[4-(metil-sulfonil)fenil]-1 -propanol (Florfenicol).Exemplo 8
Preparação de (1 R,2S)-2-dicloroacetamida-3-flúor-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-propanol (Florfenicol)
(4S,5R)^3-acetil-2,2-dimetil-4-fluorometil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1,3-oxazolidina (Composto IX: R1 é metilsulfonila; R2, R3 e R4 são metila)(50,0 g, 0,1518 mol) hidrólises em água (300 mL) contendo ácido clorídrico a20% a 90-100°C durante cerca de 1 hora. Ajustamento do pH para mais depor adição de hidróxido de sódio e extração com cloreto de metileno (500mL) produzem (1R,2S)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-amino-3-flúor-1-propanol(Composto Xa) na solução. Adição de trietilamina (16,9g, 0,1670 mol) e clo-reto de dicloroacetila (24,6 g, 0,1670 mol) a 20 a 30°C durante 4 - 6 horas eem seguida remoção de cloreto de metileno por destilação e substituiçãoatravés de tolueno (350 mL) e água (100 mL) precipitam o produto. Filtra-gem, lavagem com água (150 mL) e tolueno (150 mL) e em seguida seca-gem produzem (1 R,2S)-2-dicloroacetamida-3-flúor-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-propanol (Florfenicol).
Exemplo 9
Purificação de (1 R,2S)-2-dicloroacetamida-3-flúor-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-propanol (Florfenicol)
(1 R,2S)-2-dicloroacetamida-3-flúor-1 -[4-(metilsulfonil)fenil]-1 -propanol (Florfenicol) (45 g, 0,1256 mol) dissolve em água (115 mL) e iso-propanol (115 mL) ao refluxo. Resfriamento para 20 a 25°C, filtragem dossólidos, lavagem com 1 para 1 de água/isopropanol (50 mL) e em seguidasecagem produzem (1R,2S)-2-dicloroacetamida-3-flúor-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-propanol puro (Florfenicol).
Exemplo 10Preparação e Purificação de (1R,2S)-2-dicloroacetamida-3-flúor-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-propanol (FIorfenicoI)
(4S,5R)-3-acetil-2,2-dimetil-4-fluorometil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1,3-oxazolidina (Composto IX: R1 é metilsulfonila; R2, R3 e R4 são metila)(50,0 g, 0,1518 mol) hidrolisa em água (300 mL) contendo ácido clorídrico a20% a 90-100°C durante cerca de 1 hora. Lavagem com cloreto de metileno(200 mL), ajustamento do pH para mais de 12 por adição de hidróxido desódio e extração com cloreto de metileno (300 mL) produzem (1R,2S)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-amino-3-flúor-1-propanol (Composto Xa) na solução.Metanol (100 mL) substitui cloreto de metileno que destila. Adição de diclo-roacetato de metila (65,1 g, 0,4554 mol) e trietilamina (16,1 g, 0,1594 mol)com agitação durante 12 a 16 horas a 20 a 25°C e em seguida adição deágua (175 mL) e tolueno (100 mL) precipitam o produto bruto. Filtragem, la-vagem com água (100 mL) e tolueno (174 mL) e em seguida dissolução emágua (115 mL) e isopropanol (115 mL) ao refluxo, resfriamento para 20 a25°C, filtragem dos sólidos, lavagem com 1 para 1 de água/isopropanol (50mL) e em seguida secagem produzem (1R,2S)-2-dicloroacetamida-3-flúor-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1 -propanol puro (Florfenicol).
Exemplo 11
Preparação e Purificação de (1R,2S)-2-dicloroacetamida-3-flúor-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1 -propanol (Florfenicol)
Cloreto de Metileno (450 mL) destila a partir de uma solução de(4S,5R)-3-propionil-2,2-dimetil-4-fluorometil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1,3-oxazolidina (Composto IX: Ri é metilsulfonila, R2 e R3 são metila e R4 é etila)(50,Og, 0,1456 mol) depois da adição de água (300 mL) contendo ácido clo-rídrico a 20% e aquecimento a 90 - 100°C durante 2 a 4 horas. Ajustamentodo pH para mais de 12 por adição de hidróxido de sódio e extração com clo-reto de metileno (350 mL) produzem uma solução de (1R,2S)-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-amino-3-flúor-1-propanol (Composto Xa). Metanol (150mL) substitui cloreto de metileno que destila. Adição de dicloroacetato demetila (52,0 g, 0,3640 mol) e trietilamina (11,0 g, 0,1092 mol) com agitaçãodurante 12 a 16 horas a 20 a 25°C e em seguida adição de água (150 mL) etolueno (100 mL) precipitam o produto bruto. Filtragem, lavagem com água(75 mL) e tolueno (125 mL) e em seguida dissolução em água (50 mL) e iso-propanol (100 mL) ao refluxo, resfriamento para 20 a 25°C, filtragem dossólidos, lavagem com 1 para 1 de água/isopropanol (50 mL) e em seguidasecagem produzem (1R,2S)-2-dicloroacetamida-3-flúor-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-propanol puro (Florfenicol).
Exemplo 12
Preparação de (4R,5R)-3-dicloroacetil-2,2-dimetil-4-hidroximetil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1,3-oxazolidina (Composto Xlla)(2S,3R)-etil-2-amino-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-hidróxi-propanoato (Composto IV) (100 g, 0,3480 mol) em 500 mL de metanol reagecom boroidreto de potássio (28,2 g, 0,5220 mol) durante 4 - 8 horas a 50 -60°C para produzir quantitativamente (1R,2R)-2-amino-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1,3-propandiol (Composto VII: R1 é metilsulfonila) (85,36g, 0,3480 mol) na solução. Tolueno (500 mL) e acetona (500 mL) substituemmetanol que destila. Adição de carbonato de potássio (6,9 g, 0,0696 mol)com aquecimento a 75 - 85°C durante 12-18 horas produz (4R,5R)-2,2-dimetil-4-hidroximetil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1,3-oxazolidina (Composto VIII:R1 é metilsulfonila e R2 e R3 são metila). Adição de carbonato de potássio(19,0 g, 0,1914 mol) e cloreto de dicloroacetila (56,4 g, 0,3828 mol) a 20 a~25°C durante 2 a 4 horas e em seguida adição de água (500 mL) precipitamo produto bruto. Filtragem, lavagem com água (250 mL) e em seguida seca-gem produzem (4R,5R)-3-dicloroacetil-2,2-dimetil-4-hidroximetil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1,3-oxazolidina (Composto Xlla).
Exemplo 13
Preparação de (4S,5R)-3-dicloroacetil-2,2-dimetil-4-fluorometil-5-[4-(metil-sulfonil)fenil]-1,3-oxazolidina (Composto XlIIa)
(4R,5R)-3-dicloroacetil-2,2-dimetil-4-hidroximetil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1,3-oxazolidina (Composto Xlla) (81 g, 0,2050 mol) emcloreto de metileno (450 ml) reage com N,N-dietil-1,1,2,3,3,3-hexaflúor-1-propanamina (Reagente de Ishikawa) (73,2 g, 0,328 moles) a 95 a 105°Cdurante 2 a 4 horas. Resfriamento para 20 a 25°C, extinção com hidróxidode sódio aquoso a 25% e água (2000 mL) e separação da camada de clore-to de metileno produzem uma solução de (4S,5R)-3-dicloroacetil-2,2-dimetil-4-fluorometil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1,3-oxazolidina (Composto Xllla) paraemprego como um intermediário para a próxima etapa no processo.
Exemplo 14
Preparação de (1 R,2S)-2-dicloroacetamida-3-flúor-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-propanol (FIorfenicoI)
(4S,5R)-3-dicloroacetil-2,2-dimetil-4-fluorometil-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-1,3-oxazolidina (Composto Xllla) (60,5 g, 0,1519 mol) hi-drolisa seletivamente em cloreto de metileno (300 mL) e água (100 mL) con-tendo ácido p-tolueno sulfônico a 60°C durante várias horas. Remoção docloreto de metileno através de destilação e resfriamento para 20 a 25°C pre-cipitam o produto. Filtragem, lavagem com água (100 mL) e tolueno (100mL) e em seguida secagem produzem (1R,2S)-2-dicloroacetamida-3-flúor-1-[4-(metilsulfonil)fenil]-1-propanol (Florfenicol).
Claims (81)
1. Processo para a preparação de um composto de Fórmula XI:<formula>formula see original document page 31</formula>em que:R1 é hidrogênio, metiltio, metilsulfóxi, metilsulfonila, fluorometilti-o, fluorometilsulfóxi, fluorometilsulfonila, nitro, flúor, bromo, cloro, acetila,benzila, fenila, fenila substituída por halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C3-8cicloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 alcóxi, C1-6 aralquila, C2-6 aral-quenila ou grupo C2-6 heterocíclico; eR7 é hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, Ci-6 dialoalquila,C1-6 trialoalquila, C3-8 cicloalquila, C3-8 cicloaloalquila, C3.8 ciclodialoalquila,C3-8 ciclotrialoalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 alcóxi, C1-6 aralquila,C2-6 aralquenila, C2-6 heterocíclico, benzila, fenila ou fenil alquila onde o anelde fenila pode ser substituído por um ou dois halogênios, C1-6 alquila ou C1-6alcóxi incluindo:a) reação de um composto de Fórmula Vlem que:<formula>formula see original document page 31</formula>R1 é tal como definido acima;R5 é hidrogênio, C1-6 alquila, C3-8 cicloalquila, benzila, fenila ouC1-6 alquilfenila, em um recipiente com um agente de redução em um solven-te alcoólico para formar um composto de aminodiol de Fórmula VII;Fórmula Vl<formula>formula see original document page 32</formula>em que R1 é tal como definido acima;b) reação do composto de aminodiol de Fórmula Vll in situ comum reagente de formação de oxazolidina para formar um composto de Fór-mula Vlll<formula>formula see original document page 32</formula>em que:R1 é tal como definido acima;R2 é hidrogênio, Ci-6 aiquila, Ci-6 haloalquila, C3-e cicloalquila, C2--6 alquenila, C2.6 alquinila, Ci-6 alcóxi, Ci-6 aralquila, C2.6 aralquenila, arila ougrupo C2-6 heterocíclico; eR3 é hidrogênio, C1^ aiquila, Ci-6 haloalquila, C3-8 cicloalquila, C2.-6 alquenila, C2.6 alquinila, Ci-6 alcóxi, Ci-6 aralquila, C2.6 aralquenila, arila ougrupo C2.6 heterocíclico; ec) reação do composto de Fórmula Vlll in situ com o terceiro a-gente de N-acilação para formar um composto de aminodiol protegido poroxazolidina de Fórmula Xll<formula>formula see original document page 32</formula>em que:R1, R2, R3 e R7 são tais como definidos acima;d) fluoração do composto de Fórmula Xll com um agente de fluo-ração na presença de um solvente orgânico para obter-se um composto deFórmula XIIIsador de ácido ou base para formar um composto de Fórmula XI.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que Ri é metil-tio, metilsulfóxi, ou metilsulfonila.
3. Processo de acordo com a reivindicação 2, em que R1 é me-tilsulfonila.
4. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que R2 e R3são hidrogênio, metila, etila ou propila.
5. Processo de acordo com a reivindicação 4, em que R2 e R3são metila.
6. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que Rs é meti-la, etila, n-propila, isopropila, butila, t-butila, ou pentila.
7. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o compos-to de Fórmula VI éFórmula XIIIem que:R1, R2, R3 e R7 são tais como definidos acima; ee) hidrólise seletiva do composto de Fórmula XIII com um catali-<formula>formula see original document page 33</formula>
8. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o compos-to de Fórmula VI é<formula>formula see original document page 34</formula>
9. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o agentede redução é selecionado do grupo que consiste em NaBH4, KBH4,Ca(BH4)2, e LiBH4 e misturas dos mesmos.
10. Processo de acordo com a reivindicação 9, em que o agentede redução é KBH4.<formula>formula see original document page 34</formula>
11. Processo de acordo com a reivindicação 10, em que a rela-ção molar de KBH4 para o composto de Fórmula Vl é entre cerca de 1:1 e-2:1.
12. Processo de acordo com a reivindicação 11, em que a rela-ção molar de KBH4 para o composto de Fórmula Vl é cerca de 1,5:1.
13. Processo de acordo com a reivindicação 9, em que a redu-ção é realizada a uma temperatura abaixo de 60°C.
14. Processo de acordo com a reivindicação 13, em que a redu-ção é concluída dentro de 6 horas.
15. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o solven-te alcoólico é selecionado do grupo que consiste em metanol, etanol, propa-nol, isopropanol, butanol, pentanol, etileno glicol, glicerina e misturas dosmesmoss.
16. Processo de acordo com a reivindicação 15, em que o sol-vente é metanol ou etanol.
17. Processo de acordo com a reivindicação 16, em que o sol-vente é metanol.
18. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o com-posto de Fórmula Vll é<formula>formula see original document page 34</formula>
19. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o solven-te de formação de oxazolidina é selecionado de tolueno, xileno, hexanos oumisturas dos mesmos.
20. Processo de acordo com a reivindicação 19, em que o sol-vente de formação de oxazolidina é tolueno.
21. Processo de acordo com a reivindicação 20, em que a rela-ção de tolueno para metanol é entre 0,5:1 e 3:1.
22. Processo de acordo com a reivindicação 21, em que a rela-ção de tolueno para metanol é de cerca de 1:1.
23. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o rea-gente de formação de oxazolidina é selecionado do grupo que consiste emformaldeído, acetona, 2-metoxipropeno, 2,2-dimetoxipropano, 2,2-dietoxipropano e misturas dos mesmos.
24. Processo de acordo com a reivindicação 23, em que o rea-gente de formação de oxazolidina é acetona.
25. Processo de acordo com a reivindicação 24, em que a rela-ção de acetona para tolueno é entre cerca de 0,5:1 e 3:1.
26. Processo de acordo com a reivindicação 25, em que a rela-ção de acetona para tolueno é de cerca de 1:1.
27. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que a basepromotora de oxazolidina é selecionada do grupo que consiste em carbonatode potássio, carbonato de sódio, trimetilamina e trietilamina.
28. Processo de acordo com a reivindicação 27, em que a basepromotora de oxazolidina é carbonato de potássio ou trietilamina.
29. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o com-posto de Fórmula VIII é<formula>formula see original document page 35</formula>
30. Processo de acordo com a reivindicação 29, em que o com-posto de Fórmula Vlll é<formula>formula see original document page 36</formula>
31. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o terceiroagente de N-acilação é da fórmula: fórmula R6COR7 em que:R6 é halo ou alcóxi de C1-6; eR7 é hidrogênio, C1-6 alquila, Ci-6 haloalquila, C1-6 dialoalquila,C1-6 trialoalquila, C3-S cicloalquila, C3-8 cicloaloalquila, C3-6 ciclodialoalquila,C3-8 ciclotrialoalquila, C2.6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6 alcóxi, Cv6 aralquila,C2-6 aralquenila, C2-6 heterocíclico, benzila, fenila ou fenil alquila em que oanel de fenila pode ser substituído por um ou dois halogênios, Ci-6 alquila ouC1-6 alcóxi.
32. Processo de acordo com a reivindicação 31, em que R6 é Cl,Br, metóxi ou etóxi.
33. Processo de acordo com a reivindicação 32, em que R6 é Cl.
34. Processo de acordo com a reivindicação 31, em que R7 éCH2CI, CHCI2, CCI3, CH2Br, CHBr2, CBr3, CH2F, CHF2, ou CF3.
35. Processo de acordo com a reivindicação 34, em que R7 éCHCI2.
36. Processo de acordo com a reivindicação 31, em que o tercei-ro agente de N-acilação é selecionado do grupo que consiste em metildiclo-roacetato, etildicloroacetato, dicloroacetilcloreto, metilcloroacetato, etilcloroa-cetato, cloroacetilcloreto, metiltricloroacetato, etiltricloroacetato, tricloroacetil-cloreto, metildifluoroacetato, etildifluoroacetato, difluoroacetilcloreto, metilflu-oroacetato, etiIfluoroacetato, fluoroacetilcloreto, metiltrifluoroacetato, etiltri-fluoroacetato, trifluoroacetilcloreto, dicloroacetilbrometo, difluoroacetilbrome-to, acetilcloreto e acetilbrometo e misturas dos mesmos.
37. Processo de acordo com a reivindicação 36, em que o tercei-ro agente de N-acilação é metildicloroacetato ou dicloroacetilcloreto.
38. Processo de acordo com a reivindicação 37, em que o tercei-ro agente de N-acilação é dicloroacetilcloreto.
39. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que a terceirabase de N-acilação é selecionada do grupo quê consiste em carbonato depotássio, carbonato de sódio, trimetilamina e trietilamina.
40. Processo de acordo com a reivindicação 39, em que a tercei-ra base de N-acilação é carbonato de potássio ou trietilamina.
41. Processo de acordo com a reivindicação 40, em que a rela-ção equivalente molar da terceira base de N-acilação para o composto deFórmula VIII é entre 1:1 e 3:1.
42. Processo de acordo com a reivindicação 41, em que a rela-ção equivalente molar da terceira base de N-acilação para o composto deFórmula VIII é cerca de 1,1:1.
43. Processo de acordo com a reivindicação 42, em que a rela-ção molar de cloreto de dicloroacetila para o composto de Fórmula Vlll éentre cerca de 1:1 e 3:1.
44. Processo de acordo com a reivindicação 43, em que a rela-ção molar de cloreto de dicloroacetila para o composto de Fórmula Vlll é decerca de 1,1 a 1.
45. Processo de acordo com a reivindicação 36, em que a tercei-ra etapa de N-acilação é realizada a uma temperatura entre 20 a 30°C.
46. Processo de acordo com a reivindicação 45, em que a tercei-ra reação de N-acilação é concluída dentro de 2 a 4 horas.
47. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que R7 éCH2Cl, CHCl2, CCl3, CH2Br, CHBr2, CBr3, CH2F, CHF2, ou CF3.
48. Processo de acordo com a reivindicação 47, em que R7 éCHCl2 ou CHF2.
49. Processo de acordo com a reivindicação 48, em que R7 éCHCl2.
50. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o com-posto de Fórmula XII é:<formula>formula see original document page 38</formula>
51. Processo de acordo com a reivindicação 50, em que o com-posto de Fórmula Xll é:<formula>formula see original document page 38</formula>
52. Processo de acordo com a reivindicação 50, em que o com-posto de Fórmula Xll é:<formula>formula see original document page 38</formula>
53. Processo de acordo com a reivindicação 52, em que o com-posto de Fórmula Xll é:<formula>formula see original document page 38</formula>
54. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o agentede fluoração é selecionado do grupo que consiste em N-(2-cloro-1,1,2-trifluoroetil)dietilamina, N-(2-cloro-1,1,2-trifluor-oetil)dimetilamina, N-(2-cloro--1,1,2-trifluoroetil)dipropilamina, N-(2-cloro-1,1,2-trifluoroetil)pirrolidina, N-(2-cloro-1,1,2-trifluoroetil)-2-metilpirrolidina, N-(2-cloro-1,1,2-trifluoroetil)-4-metilpiperazina, N-(2-cloro-1,1,2-trifluoroetil)-morfolina, N-(2-cloro-1,1,2-trifluoroetil)piperidina, 1,1,2,2-tetrafluoroetil-N,N-dimetilamina, trifluoreto deenxofre de (dietilamino), trifluoreto de bis-(2-metoxietil)aminoenxofre, N,N-dietil-1,1,2,3,3,3-hexafiúor-1-propanamina (Reagente de Ishikawa) e mistu-ras dos mesmos.
55. Processo de acordo com a reivindicação 54, em que o agen-te de fluoração é N,N-dietil-1,1,2,3,3,3-hexaflúor-1-propanamina.
56. Processo de acordo com a reivindicação 55, em que a rela-ção molar de N,N-dietil-1,1,2,3,3,3-hexaflúor-1-propanamina para o compos-to de Fórmula Xll é entre cerca de 1:1 e 2:1.
57. Processo de acordo com a reivindicação 56, em que a rela-ção molar de N,N-dietil-1,1,2,3,3,3-hexaflúor-1-propanamina para o compos-to de Fórmula Xll é de cerca de 1,5:1.
58. Processo de acordo com a reivindicação 57, em que a etapade fluoração é realizada a uma temperatura a partir de cerca de 80°C a cer-ca de 110°C e a uma pressão de cerca de 4,2184 kg/cm2 (60psi).
59. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o solven-te orgânico é selecionado do grupo que consiste em 1,2-dicloroetano, cloretode metileno, clorofórmio, clorobenzeno, hidrocarbonetos clorados e misturasdos mesmos.
60. Processo de acordo com a reivindicação 59, em que o sol-vente orgânico é cloreto de metileno.
61. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o com-posto de Fórmula Xlll é
62. Processo de acordo com a reivindicação 61, em que o com-posto de Fórmula Xlll é:<table>table see original document page 40</column></row><table>
63. Processo de acordo com a reivindicação 61, em que o com-posto de Fórmula XIII é<formula>formula see original document page 40</formula>
64. Processo de acordo com a reivindicação 63, em que o com-posto de Fórmula XIII é<formula>formula see original document page 40</formula>
65. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o com-posto de Fórmula XI é:<formula>formula see original document page 40</formula>
66. Processo de acordo com a reivindicação 65, em que o com-posto é Florfenicol<formula>formula see original document page 40</formula>
67. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o catali-sador de ácido é ácido clorídrico aquoso diluído, ácido sulfúrico, ou ácidofosfórico, ácido metanossulfônico ou ácido p-tolueno sulfônico.
68. Processo de acordo com a reivindicação 67, em que o catali-sador de ácido é ácido p-tolueno sulfônico.
69. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o catali-sador de base é LiOH1 NaOH1 KOH1 Li2CO3l Na2CO3l K2CO3l metóxido desódio, etóxido de sódio, metóxido de potássio e etóxido de potássio.
70. Processo de acordo com a reivindicação 69, em que o catali-sador de base é K2CO3.
71. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que a tempe-ratura da hidrólise seletiva é abaixo de 80°C.
72. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que cloretode metileno é o solvente orgânico para a hidrólise seletiva.
73. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o com-posto de Fórmula Xl é purificado com uma mistura de um mono, di ou triál-cool de C1-I0 alquila e água para formar a forma pura de um composto deFórmula XI.
74. Processo de acordo com a reivindicação 73, em que a purifi-cação é realizada em uma mistura de metanol, etanol, propanol, iso-propanol, butanol, sec-butanol, t-butanol, pentanol, etileno glicol, propilenoglicol, butileno glicol ou glicerina e água.
75. Processo de acordo com a reivindicação 74, em que a purifi-cação é realizada em uma mistura de metanol, etanol, propanol, isopropanol,butanol, sec-butanol, t-butanol, ou pentanol e água.
76. Processo de acordo com a reivindicação 75, em que a purifi-cação é realizada em uma mistura de isopropanol e água.
77. Processo de acordo com a reivindicação 76, em que a rela-ção de isopropanol para água é entre 1:5 e 5:1.
78. Processo de acordo com a reivindicação 77, em que a rela-ção de isopropanol para água é 1:1.
79. Processo de acordo com a reivindicação 78, em que a tem-peratura de dissolução para purificação é o ponto de refluxo de 1:1 de iso-propanol e água.
80. Processo de acordo com a reivindicação 73, em que a rea-ção de purificação é resfriada para 10 a 30°C para cristalizar o compostodesejado.
81. Processo de acordo com a reivindicação 80, em que a rea-ção de purificação é resfriada para cerca de 20 a 25°C para cristalizar ocomposto desejado.
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