JP2009507075A

JP2009507075A - エステルオキサゾリジン化合物を調製するためのプロセスおよびそれらのフロルフェニコールへの変換

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Publication number: JP2009507075A
Application number: JP2008530125A
Authority: JP
Inventors: ジェームスシー．タウソン，
Original assignee: シェーリング−プラウ・リミテッド
Priority date: 2005-09-07
Filing date: 2006-08-31
Publication date: 2009-02-19
Anticipated expiration: 2026-08-31
Also published as: UA93212C2; MX2008003188A; WO2007030405A2; JP5113754B2; AU2006287716A1; WO2007030386A3; AU2006287697A1; ZA200802047B; ZA200802046B; IL189829A0; US20070055067A1; TW200800924A; US20070055066A1; ECSP088266A; JP2009507842A; NO20081685L; ZA200802048B; CN101300227A; RU2008112946A; JP2009507074A

Abstract

エステルオキサゾリジン化合物を調製するためのプロセスが開示される。これらの化合物は、フロルフェニコールを作製するためのプロセスにおいて有用な中間体である。一つの実施形態において、本発明は、フロルフェニコールの合成において含まれる有用な中間体を調製するためのさらなる代替方法を提供する。別の実施形態において、本発明は、フロルフェニコール、そのアナログ、およびそれに関連するオキサゾリジン中間体を調製するための効率的かつ経済的なプロセスの利点を有する。

Description

（技術分野）
本発明は、オキサゾリジンで保護されたアミノジオール化合物を調製するための新規のプロセスに一般に関する。これらの化合物は、フロルフェニコールを作製するためのプロセスにおいて、有用な中間体である。

（発明の背景）
フロルフェニコールは、式Ｉ

の広域抗生物質である。

フロルフェニコールは、グラム陽性細菌およびグラム陰性細菌の両方の処置、ならびにリケッチア感染症の処置のための獣医学において、幅広い用途を有する。フロルフェニコールはまた、［Ｒ−（Ｒ^＊，Ｓ^＊）］−２，２−ジクロロ−Ｎ−［１−（フルオロメチル）−２−ヒドロキシ−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］エチル］アセトアミドとして公知である。

同一出願人による特許文献１（その開示は、本明細書中に参考として援用される）は、フロルフェニコール中間体の合成、およびフロルフェニコールを作製するためのプロセスにおけるそれらの使用を記載する。その中で考察される主要な利点は、そのプロセスが、フロルフェニコールの合成を進める前に反応容器からアミノジオールスルホン（ＡＤＳ）を単離する、先行技術の要件を除去したことである。

より最近には、特許文献２は、フロルフェニコールの合成における中間体として有用である、式ＩＩ

の化合物を調製するためのプロセスを記載する。

上記プロセスは、式ＩＩＩ

の光学的に純粋なアミノジオール化合物の塩酸塩を、アセトン、続いて塩化アセチルと反応させることを必要とし、その反応により式ＩＩの化合物が得られる。次に、式ＩＩの化合物は、さらに反応されて、式Ｉのフロルフェニコールが得られる。

特許文献２に開示されるプロセスの主要な欠点は、式ＩＩＩのアミノジオール出発物質の使用である。式ＩＩＩのアミノジオール化合物は高価である。それはまた、その両性的性質のため、単離および処理が困難である。
米国特許第５，６６３，３６１号明細書米国特許出願公開第２００５／００７５５０６号明細書

本発明は、この欠点に取り組み、フロルフェニコールの合成において含まれる有用な中間体を調製するためのさらなる代替方法を提供する。

（発明の要旨）
一つの実施形態において、本発明は、式Ｖ：

のオキサゾリジンで保護されたアミノジオール化合物を調製するためのプロセスを包含し、ここで：
Ｒ_１は、水素、メチルチオ、メチルスルホキシ、メチルスルホニル、フルオロメチルチオ、フルオロメチルスルホキシ、フルオロメチルスルホニル、ニトロ、フルオロ、ブロモ、クロロ、アセチル、ベンジル、フェニル、ハロ置換フェニル、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_３〜８シクロアルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アラルキル、Ｃ_２〜６アラルケニル、またはＣ_２〜６複素環基であり；
Ｒ_２は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_３〜８シクロアルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アラルキル、Ｃ_２〜６アラルケニル、アリール、またはＣ_２〜６複素環基であり；
Ｒ_３は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_３〜８シクロアルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アラルキル、Ｃ_２〜６アラルケニル、アリール、またはＣ_２〜６複素環基であり；そして
Ｒ_４は、水素、ＯＨ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_３〜８シクロアルキル、ベンジル、フェニル、またはＣ_１〜６フェニルアルキル基であり、ここで、そのフェニル環は、一個または二個のハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、もしくはＣ_１〜６アルコキシで置換され得る。

別の好ましい実施形態において、本発明は、式ＸＩＩ：

のオキサゾリジンで保護されたアミノジオール化合物を調製するためのプロセスを包含し、ここで：
Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は、上に定義される通りであり；そして
Ｒ_７は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_１〜６ジハロアルキル、Ｃ_１〜６トリハロアルキル、Ｃ_３〜８シクロアルキル、Ｃ_３〜８シクロハロアルキル、Ｃ_３〜８シクロジハロアルキル、Ｃ_３〜８シクロトリハロアルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アラルキル、Ｃ_２〜６アラルケニル、Ｃ_２〜６複素環、ベンジル、フェニル、またはフェニルアルキルであり、ここで、そのフェニル環は、一個または二個のハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、もしくはＣ_１〜６アルコキシで置換され得る。好ましくは、Ｒ_７は、ＣＨ_２Ｃｌ、ＣＨＣｌ_２、ＣＣｌ_３、ＣＨ_２Ｂｒ、ＣＨＢｒ_２、ＣＢｒ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、またはＣＦ_３である。

一つの実施形態において、上記プロセスは：
ａ）式ＶＩ：

の化合物（ここで、Ｒ_１は、上に定義される通りであり、そしてＲ_５は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜８シクロアルキル、ベンジル、フェニル、またはＣ_１〜６フェニルアルキルである）を、容器中、還元剤とアルコール性溶媒中で反応させ、式ＶＩＩ：

のアミノジオール化合物（ここで、Ｒ_１は、上に定義される通りである）を形成させる工程；
ｂ）式ＶＩＩのアミノジオール化合物を、容器中、単離せずに（すなわち、その場で（ｉｎｓｉｔｕ））、オキサゾリジン形成試薬と反応させ、式ＶＩＩＩ：

の化合物（ここで、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は、上に定義される通りである）を形成させる工程；ならびに
ｃ）式ＶＩＩＩの化合物を、容器中、単離せずに（すなわち、その場で）、第一のＮ−アシル化剤と反応させ、式Ｖのオキサゾリジンで保護されたアミノジオール化合物を形成させる工程；
を包含する。

別の好ましい実施形態において、上記プロセスは：
ａ）式ＶＩの化合物を、容器中、オキサゾリジン形成試薬と反応させ、式ＸＩＶ：

の化合物（ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_５は、上に定義される通りである）を形成させる工程；
ｂ）式ＸＩＶの化合物を、容器中、単離せずに（すなわち、その場で）、還元剤とアルコール性溶媒中で反応させ、式ＶＩＩＩの化合物を形成させる工程；
ｃ）式ＶＩＩＩの化合物を、容器中、単離せずに（すなわち、その場で）、第三のＮ−アシル化剤と反応させ、式ＸＩＩ：

のオキサゾリジンで保護されたアミノジオール化合物（ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_７は、上に定義される通りである）を形成させる工程；
ｄ）式ＸＩＩの化合物を、有機溶媒の存在下で、フッ素化剤を用いてフッ素化し、式ＸＩＩＩ：

の化合物（ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_７は、上に定義される通りである）を得る工程；
ｅ）式ＸＩＩＩの化合物を、酸触媒または塩基触媒を用いて選択的に加水分解して、式ＸＩ：

の化合物（ここで、Ｒ_１およびＲ_７は、上に定義される通りである）を形成させる工程；ならびに
ｆ）必要である場合、式ＸＩの化合物を、Ｃ_１〜１０アルキルモノアルコール、ジアルコール、またはトリアルコール、および水の混合物で精製し、純粋な式ＸＩの化合物を形成させる工程；
を包含する。

出願人は、現在、式Ｖおよび式ＸＩＩのオキサゾリジンで保護されたアミノジオール化合物を形成させるための重要な処理の利点を驚くことに見出した。式Ｖの化合物、または特に式ＩＩの化合物は、式ＩＩＩのアミノジオール遊離塩基化合物に対するエステル前駆体が、出発物質として用いられる場合に得られる。そのようなエステルは、式ＶＩに一般的に対応し、そして式ＩＶ

のエステルは、一つの特に好ましいエステルである。

式ＩＶおよび式ＶＩのエステルの使用は、式ＩＩＩの高価な遊離塩基出発物質を、その場で生成し、それにより単離することが難しいこの物質を単離する必要性を除去する。したがって、単離による式ＩＩＩの遊離塩基出発物質についての収率の損失は除去され、増加された収率、および式Ｖの化合物、または特に式ＩＩのオキサゾリジンで保護されたアミノジオール化合物に対するより低いコストをもたらす。

出願人はまた、式ＸＩＶの化合物を生成させることにより、式ＸＩＩの化合物を作製するための、より効率的なプロセスを驚くべきことに見出した。式ＸＩＶの化合物の調製後、次にその化合物は、還元およびアシル化により、同じ反応容器中で、単離せずに（すなわち、その場で）、式ＸＩＩの化合物へと変換され得る。次に、式ＸＩＩの化合物は、式ＸＩの化合物へと変換され得、フロルフェニコールが最も好ましい化合物である。

したがって、本発明は、フロルフェニコール、そのアナログ、およびそれに関連するオキサゾリジン中間体を調製するための効率的かつ経済的なプロセスの利点を有する。

（実施形態の詳細な説明）
本明細書中で、そして添付の特許請求の範囲において用いられる場合、以下に列挙される用語は、他に示されない限り、次のように定義される：
用語「アルコール性溶媒」は、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルコール（例えば、メタノールおよびエタノール、ならびにそれらの混合物）、Ｃ_２〜Ｃ_１０ジアルコール（例えば、エチレングリコール）、ならびにＣ_１〜Ｃ_１０トリアルコール（例えば、グリセリン）を含む。あるいは、そのアルコール性溶媒は、任意の適切な共溶媒と混合され得る。そのような共溶媒は、他の溶媒（それらは、アルコール性溶媒（例えば、Ｃ_４〜Ｃ_１０アルカン）、芳香族溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン）、ハロベンゼン（例えば、クロロベンゼン）、およびエーテル（例えば、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、イソプロピルエーテル、およびテトラヒドロフラン）、または上の溶媒もしくは共溶媒のいずれかの混合物と混和性である）を含み得る。

用語「アルキル」は、直鎖または分枝鎖のアルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、またはｓｅｃ−ブチル）を意味する。あるいは、アルキル中の炭素数は明記され得る。例えば、「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル」は、１個〜６個の炭素原子を含む上に記載される「アルキル」を意味する。「ハロアルキル」は、一個または一個より多い水素がハロで置換される、上に記載される「アルキル」を意味する。

用語「アリール」は、フェニル、またはＣ_１〜Ｃ_６アルキルもしくはハロで置換されたフェニルを意味する。

「置換ベンジル」は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルもしくはハロで置換されたベンジルを意味する。

用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。

用語「ハロアリール」は、ハロで置換されたフェニルを意味する。

本発明の一つの局面において、式Ｖ：

のオキサゾリジンで保護されたアミノジオール化合物を調製するためのプロセスが提供され、ここで：
Ｒ_１は、水素、メチルチオ、メチルスルホキシ、メチルスルホニル、フルオロメチルチオ、フルオロメチルスルホキシ、フルオロメチルスルホニル、ニトロ、フルオロ、ブロモ、クロロ、アセチル、ベンジル、フェニル、ハロ置換フェニル、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_３〜８シクロアルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アラルキル、Ｃ_２〜６アラルケニル、またはＣ_２〜６複素環基であり；
Ｒ_２は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_３〜８シクロアルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アラルキル、Ｃ_２〜６アラルケニル、アリール、またはＣ_２〜６複素環基であり；
Ｒ_３は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_３〜８シクロアルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アラルキル、Ｃ_２〜６アラルケニル、アリール、またはＣ_２〜６複素環基であり；そして
Ｒ_４は、水素、ＯＨ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_３〜８シクロアルキル、ベンジル、フェニル、またはＣ_１〜６フェニルアルキル基であり、ここで、そのフェニル環は、一個または二個のハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、もしくはＣ_１〜６アルコキシで置換され得る。

それに対応する化合物は、フロルフェニコールおよび関連する化合物の形成において、有用な中間体である。

本発明に対応する一つの好ましいプロセスは、
ａ）式ＶＩ：

のアミノジオール化合物（ここで、Ｒ_１は、上に定義される通りである）を形成させる工程；
ｂ）式ＶＩＩのアミノジオール化合物を、容器中、単離せずに（すなわち、その場で）、オキサゾリジン形成試薬と反応させ、式ＶＩＩＩ：

本明細書中に記載される一般的なプロセス内で、本発明の特定の好ましい局面が現在存在する：
Ｒ_１は、メチルチオ、メチルスルホキシ、またはメチルスルホニルである。より好ましくは、Ｒ_１は、メチルスルホニルであり；
Ｒ_２およびＲ_３は、水素、メチル、エチル、またはプロピルである。より好ましくは、Ｒ_２およびＲ_３は、メチルであり；
Ｒ_４は、メチル基、エチル基、プロピル基、またはイソプロピル基である。より好ましくは、Ｒ_４は、メチルであり；そして
Ｒ_５は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、またはペンチルである。式ＩＶの化合物は、商業的に入手可能である。式ＶＩに対応する代替化合物は、過度の実験なしで、標準的な有機合成技術を用いて調製され得る。

式ＶＩに対応する一つの好ましいエステル化合物は、

である。

本発明の別の局面において、式ＶＩのエステル化合物は、

である。

なおもさらなる局面において、上記エステルは、

に対応する。

フロルフェニコールが所望の最終生成物であるより好ましい実施形態において、式ＶＩに対応する化合物は、式ＩＶの化合物である。

上に明記されるように、上記プロセスの第一の部分は、式ＶＩの化合物を、反応容器中で、還元剤と反応させることを必要とする。本発明の目的に対して、用語「反応容器」は、反応物質を保持することができ、そして反応工程を完了するまで進めることができる、当業者に公知の容器を意味することが理解される。容器のサイズおよび型は勿論、バッチのサイズ、および選択される特定の反応物質に依存する。

広範囲の適切な還元剤が、本発明のプロセスを実行するために用いられ得る。適切な還元剤の非限定的な列挙としては、アルコール性溶媒が用いられる場合、ＮａＢＨ_４、ＫＢＨ_４、Ｃａ（ＢＨ_４）_２、およびＬｉＢＨ_４、ならびにそれらの混合物が挙げられる。アルコール性溶媒はまた、多くの当該分野で認識される（ａｒｔ−ｒｅｃｏｇｎｉｚｅｄ）溶媒のうちの一つであり得るが、いくつかの好ましい溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、およびペンタノール、ならびにそれらの混合物が挙げられる。一つの好ましい還元剤は、ＫＢＨ_４である。

還元剤（例えば、ＫＢＨ_４）と、式ＩＶの化合物のモル比は、約１：１〜約２：１である。好ましくは、還元剤がＫＢＨ_４である場合、ＫＢＨ_４と、式ＩＶの化合物のモル比は、約１．５：１であり、そして好ましい溶媒はメタノールである。この還元は、約８時間で、約３０℃〜約８０℃の温度で行われ得る。好ましくは、その温度は、６０℃未満であり、反応が完了する時間は、６時間未満である。

本発明の代替の局面において、当業者は、無水条件が望ましい場合、還元剤（例えば、ＬｉＡｌＨ_４またはＮａＡｌＨ_４）を使用し得る。そのような条件において、溶媒（エーテルまたはテトラヒドロフラン）が用いられ得る。

式ＶＩＩに対応するアミノジオール化合物が一旦作製されると、それは、好ましくは同じ容器中（すなわち、その場で）、オキサゾリジン形成試薬（例えば、ホルムアルデヒド、アセトン、２−メトキシプロペン、２，２−ジメトキシプロパン、２，２−ジエトキシプロパン、およびそれらの混合物）と、式ＶＩＩＩの化合物を作製するための実施例において示されるような条件下で、反応される。式ＶＩＩに対応する一つの好ましいアミノジオール化合物は、

である。

フロルフェニコールが所望の最終生成物である好ましい実施形態において、式ＶＩＩＩに対応する化合物は、化合物：

である。

好ましい実施形態において、メタノール溶媒は、蒸留により除去され、本明細書中でオキサゾリジン形成溶媒と示される別の溶媒（例えば、トルエン、キシレン、ヘキサン、またはそれらの混合物）と取替えられる。好ましいオキサゾリジン形成溶媒は、トルエンである。オキサゾリジン形成溶媒とメタノールの比は、約０．５：１〜３：１であり、好ましい比は約１：１である。次に、オキサゾリジン形成試薬（例えば、ホルムアルデヒド、アセトン、２−メトキシプロペン、２，２−ジメトキシプロパン、２，２−ジエトキシプロパン、およびそれらの混合物）が加えられる。一つの好ましいオキサゾリジン形成試薬は、アセトンであり、それはトルエンに対して約０．５：１〜３：１の比で、好ましくは、約１：１の比で加えられる。その反応は完了し、塩基（本明細書中でエステルオキサゾリジン促進塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリメチルアミン、またはトリエチルアミン）と示される）の存在下で、約１２〜約１８時間の間、式ＶＩＩＩのオキサゾリジン化合物を形成する。好ましい塩基は、炭酸カリウムまたはトリエチルアミンである。オキサゾリジン形成反応は、約６５℃〜約８５℃の温度で行われ得る。

式ＶＩＩＩの化合物が、第一のＮ−アシル化剤が加えられる反応工程の完了後に、同じ容器内に残留することが好ましい。命名「第一」「第二」および「第三」は、式Ｖのオキサゾリジンで保護されたアミノジオール化合物を作製するために用いられる物質を、式Ｘの中間体が形成された後の、式ＸＩの化合物の形成において用いられるＮ−アシル化剤（第二）（２）と、式ＸＩＩのオキサゾリジンで保護されたアミノジオール化合物を形成するためのプロセスの間に用いられるＮ−アシル化剤（第三）（３）と区別するためのＮ−アシル化剤（第一）（１）を記述するために用いられる。したがって、いくつかの好ましい第一のＮ−アシル化化合物は、式Ｒ_６ＣＯＲ_４を有し、ここで：
Ｒ_４は、水素、ＯＨ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_３〜８シクロアルキル、ベンジル、フェニル、またはＣ_１〜６フェニルアルキル基であり、ここで、そのフェニル環は、一個または二個のハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、もしくはＣ_１〜６アルコキシで置換され得；そして
Ｒ_６は、ハロまたはＣ_１〜６アルコキシである。

いくつかのより好ましい第一のアシル化剤としては、塩化アセチル、臭化アセチル、塩化プロピオニル、臭化プロピオニル、塩化ブチル、メチルクロロホルマート、エチルクロロホルマート、プロピルクロロホルマート、およびそれらの混合物が挙げられる。

フロルフェニコールが所望の最終生成物である好ましい実施形態において、式Ｖに対応する化合物は、化合物：

である。

好ましい実施形態において、塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリメチルアミン、またはトリエチルアミン）は、式ＶＩＩの化合物に対して、約１：１〜約１：３のモル当量比で、加えられる。好ましい塩基は、炭酸カリウムまたはトリエチルアミンであり、そして好ましいモル当量比は、約１．１：１である。好ましい第一のＮ−アシル化剤、塩化アセチルは、式ＶＩＩの化合物に対して、約１：１〜約３：１のモル比で、好ましくは、１．１：１のモル比で、加えられる。反応温度は、約２０℃〜３０℃であり、反応は約２〜４時間で完了する。

式Ｖのオキサゾリジンで保護されたアミノジオール化合物が調製された後、それは、フロルフェニコールおよび関連する化合物の合成において使用され得る。したがって、本発明のさらなる局面において、本発明のプロセスは、式Ｖ：

の化合物（ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は、上に定義される通りである）を、有機溶媒の存在下で、フッ素化剤を用いてフッ素化することにより継続し、式ＩＸ：

の化合物（ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_４は、上に定義される通りである）が得られる。

フロルフェニコールが所望の最終生成物である、この実施形態の一つの好ましい局面において、式ＩＸに対応する化合物は、特に：

である。

適切なフッ素化剤の例としては、Ｎ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）ジエチルアミン、Ｎ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）ジメチルアミン、Ｎ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）ジプロピルアミン、Ｎ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）ピロリジン、Ｎ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）−２−メチルピロリジン、Ｎ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）−４−メチルピペラジン、Ｎ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）−モルホリン、Ｎ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）ピペリジン、１，１，２，２−テトラフルオロエチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン、（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド、ビス−（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド、Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロ−１−プロパンアミン（Ｉｓｈｉｋａｗａ試薬）、およびそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。一つの好ましいフッ素化剤は、Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロ−１−プロパンアミンである。

フッ素化剤（例えば、Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロ−１−プロパンアミン）と、式Ｖにしたがう化合物のモル比は、約１：１〜約２：１である。好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロ−１−プロパンアミンと、式Ｖの化合物のモル比は、約１．５：１である。そのフッ素化工程は、約８０℃〜約１１０℃の温度で、そして約６０ｐｓｉの圧力で行われ得る。

上記フッ素化工程の間に用いられる有機溶媒は、好ましくは、１，２−ジクロロエタン、塩化メチレン、クロロホルム、クロロベンゼン、塩素化炭化水素、またはそれらの混合物である。より好ましい有機溶媒は、塩化メチレンである。

式ＩＸの化合物が作製された後、それは、酸で加水分解されて、式Ｘ：

の化合物（ここで、Ｒ_１は、上に定義される通りであり、好ましくはＲ_１は、ＣＨ_３ＳＯ_２である）を形成する。

上記プロセスのこの部分において用いられる酸は、無機酸（例えば、塩酸水溶液、硫酸水溶液、もしくはリン酸）、または有機酸（例えば、メタンスルホン酸）であり得る。加水分解工程は好ましくは、式ＩＸの化合物を、６Ｎ塩酸水溶液とともに、約９０℃〜約１０５℃の温度で、約６０分間にわたって加熱することで行われる。他の適切な加水分解工程は、当業者に明らかである。

フロルフェニコールが所望の最終生成物である、この実施形態の一つの好ましい局面において、式Ｘに対応する化合物は：

である。

加水分解が完了した後、式Ｘの化合物は、単離なしで（すなわち、その場で）、第二のＮ−アシル化剤と反応されて、式ＸＩ：

の化合物が作製され、ここで：
Ｒ_１は、上に定義される通りであり、好ましくはＣＨ_３ＳＯ_２であり；そして
Ｒ_７は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_１〜６ジハロアルキル、Ｃ_１〜６トリハロアルキル、Ｃ_３〜８シクロアルキル、Ｃ_３〜８シクロハロアルキル、Ｃ_３〜８シクロジハロアルキル、Ｃ_３〜８シクロトリハロアルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アラルキル、Ｃ_２〜６アラルケニル、Ｃ_２〜６複素環、ベンジル、フェニル、またはフェニルアルキル、ここで、そのフェニル環は、一個または二個のハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、もしくはＣ_１〜６アルコキシで置換され得る。好ましくは、Ｒ_７は、ＣＨ_２Ｃｌ、ＣＨＣｌ_２、ＣＣｌ_３、ＣＨ_２Ｂｒ、ＣＨＢｒ_２、ＣＢｒ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、またはＣＦ_３である。したがって、式ＸＩの一つの好ましい化合物は：

であり、ここで、Ｒ_７は、上に定義される通りである。

フロルフェニコールが所望の最終生成物である、この実施形態の一つの好ましい局面において、式ＸＩに対応する化合物は式Ｉ：

の化合物である。

適切な第二のＮ−アシル化化合物は、式Ｒ_８ＣＯＲ_７を有し、ここで：
Ｒ_７は、上に記載されるものと同様であり、そしてＲ_８は、ＯＨ、ハロ、またはＣ_１〜６アルコキシである。いくつかのより好ましい第二のＮ−アシル化剤は、ジクロロ酢酸またはその反応性誘導体を含む。非限定的な列挙は、メチルジクロロアセテート、エチルジクロロアセテート、またはジクロロアセチルクロリドのような試薬を含む。

第二のＮ−アシル化工程は、好ましくは、メタノール中の式Ｘの化合物を、約２０℃〜約３０℃の温度で、約１２時間にわたって、メチルジクロロアセテートと反応させることで行われる。

式ＸＩの化合物が作製される後、必要な場合、式ＸＩの化合物は、アルキルモノアルコール、ジアルコール、またはトリアルコール、および水の混合物中で加熱することにより、必要に応じて精製され得る。そのプロセスのこの部分におけるアルコールは、Ｃ_１〜１０モノアルコール、Ｃ_１〜１０ジアルコール、およびＣ_１〜１０トリアルコール、ならびにそれらの混合物であり得る。Ｃ_１〜１０モノアルコールの非限定的な列挙としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔ−ブタノール、およびペンタノールが挙げられる。一つの好ましいＣ_１〜１０モノアルコールは、イソプロパノールである。Ｃ_１〜Ｃ_１０ジアルコールの非限定的な列挙としては、エチレングリコール、プロピレングリコール、およびブチレングリコールが挙げられ、その中でプロピレングリコールが好ましい。グリセリンは、好ましいＣ_１〜１０トリアルコールである。Ｃ_１〜１０モノアルコールは、精製のために好ましい。一つの最も好ましいＣ_１〜１０モノアルコールは、イソプロパノールである。

アルコール（例えば、イソプロパノール）と水の比は、１：５〜５：１である。好ましくは、アルコールがイソプロパノールの場合、イソプロパノールと水の比は、１：１である。式ＸＩの化合物は、イソプロパノールと水の１：１混合物（それらは、その混合物の還流点まで加熱される）中に溶解される。その溶液は、活性炭素および濾過助剤による濾過により精製され、次に約１０℃〜３０℃まで冷却され、式ＸＩの精製化合物は、溶液から結晶化する。好ましくは、その溶液は、約２０℃〜２５℃まで冷却され、式ＸＩの精製化合物は、溶液から結晶化する。

フロルフェニコールが所望の最終生成物である好ましい実施形態において、式ＸＩに対応する精製化合物は、式Ｉの化合物である。

別の好ましい実施形態において、本発明に対応するプロセスは：
ａ）式ＶＩの化合物を、容器中、オキサゾリジン形成試薬と反応させ、式ＸＩＶ：

の化合物（ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_５は、上に定義される通りである）を形成させる工程；
ｂ）式ＸＩＶの化合物を、容器中、単離せずに（すなわち、その場で）、アルコール性溶媒中で、還元剤と反応させ、式ＶＩＩＩ：

の化合物（ここで、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は、上に定義される通りである）を形成させる工程；
ｃ）式ＶＩＩＩの化合物を、容器中、単離せずに（すなわち、その場で）、第三のＮ−アシル化剤と反応させ、式ＸＩＩ：

の化合物（ここで、Ｒ_１およびＲ_７は、上に定義される通りである）を形成させる工程；ならびに
ｆ）必要である場合、式ＸＩの化合物を、Ｃ_１〜１０アルキルモノアルコール、ジアルコール、またはトリアルコール、および水の混合物で精製し、純粋な式ＸＩの化合物を形成させる工程を包含する。

上に記載される好ましい実施形態において、本発明の特定の好ましい局面が存在する。一つの好ましい局面は、式ＶＩの化合物が、容器中でオキサゾリジン形成試薬と反応することである。広範囲の適切なオキサゾリジン形成試薬が、本発明を実行するために用いられ得る。適切なオキサゾリジン形成試薬の非限定的な列挙としては、ホルムアルデヒド、アセトン、２−メトキシプロペン、２，２−ジメトキシプロパン、２，２−ジエトキシプロパン、およびそれらの混合物が挙げられる。式ＸＩＶの化合物の形成のための溶媒は、オキサゾリジン形成物質それ自体または適切な有機溶媒であり得る。そのような溶媒としては、アルコール性溶媒（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ペンタノール、およびそれらの混合物）が挙げられるが、それらに限定されない。

好ましい実施形態において、オキサゾリジン形成試薬は、アルコール性溶媒中の式ＶＩの化合物に加えられる。好ましいオキサゾリジン形成試薬は、２，２−ジメトキシプロパンである。２，２−ジメトキシプロパンは、式ＶＩの化合物に、１：１〜５：１の比で、好ましくは約１：１の比で加えられる。好ましいアルコール性溶媒は、メタノールである。その反応は完了し、塩基（本明細書中でエステルオキサゾリジン促進塩基（例えば、炭酸リチウム、水酸化リチウム、トリエチルアミン、またはトリメチルアミン）と示される）の存在下で、式ＸＩＶのエステルオキサゾリジン化合物を形成する。好ましい塩基は、炭酸リチウムである。エステルオキサゾリジン形成反応は、８０℃未満の温度で行われ得る。

フロルフェニコールが所望の最終生成物である好ましい実施形態において、式ＸＩＶに対応する化合物は、式ＸＩＶａ：

の化合物である。

好ましくは、式ＸＩＶの化合物は、還元剤が加えられる場合、エステルオキサゾリジン反応の完了後に、同じ容器中に残留する。広範囲の適切な還元剤が、本発明のプロセスを実行するために用いられ、式ＶＩＩＩの化合物を形成し得る。適切な還元剤の非限定的な列挙としては、アルコール性溶媒が用いられる場合、ＮａＢＨ_４、ＫＢＨ_４、Ｃａ（ＢＨ_４）_２、およびＬｉＢＨ_４、ならびにそれらの混合物が挙げられる。アルコール性溶媒は、多くの当該分野で認識される（ａｒｔ−ｒｅｃｏｇｎｉｚｅｄ）溶媒のうちの一つであり得るが、いくつかの好ましい溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、およびペンタノール、ならびにそれらの混合物を含む。一つの好ましい還元剤は、ＫＢＨ_４である。

還元剤（例えば、ＫＢＨ_４）と、式ＶＩの化合物のモル比は、約１：１〜約２：１である。好ましくは、還元剤がＫＢＨ_４である場合、ＫＢＨ_４と、式ＶＩの化合物のモル比は、約１．５：１であり、好ましい溶媒はメタノールである。この還元は、約８時間で、約３０℃〜約８０℃の温度で行われ得る。好ましくは、その温度は、６０℃未満であり、反応が完了する時間は、６時間未満である。

フロルフェニコールが所望の最終生成物である好ましい実施形態において、式ＶＩＩＩに対応する化合物は、式ＶＩＩＩａ：

の化合物である。

式ＶＩＩＩの化合物が作製される後、それは好ましくは、同じ容器中で（すなわち、その場で）、適切な第三のＮ−アシル化化合物と反応されて、式ＸＩＩの化合物を形成することが好ましい。好ましい第三のＮ−アシル化化合物の一部は、式Ｒ_６ＣＯＲ_７を有し、ここで、Ｒ_６およびＲ_７は、上に定義される通りである。好ましい実施形態において、Ｒ_６はＣｌであり、Ｒ_７は、ＣＨ_２Ｃｌ、ＣＨＣｌ_２、ＣＣｌ_３、ＣＨ_２Ｂｒ、ＣＨＢｒ_２、ＣＢｒ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、またはＣＦ_３である。

いくつかの好ましい第三のＮ−アシル化剤は、アルキルハロ酢酸誘導体を含む。非限定的な列挙は、試薬（例えば、メチルジクロロアセテート、エチルジクロロアセテート、ジクロロアセチルクロリド、メチルクロロアセテート、エチルクロロアセテート、クロロアセチルクロリド、メチルトリクロロアセテート、エチルトリクロロアセテート、トリクロロアセチルクロリド、メチルジフルオロアセテート、エチルジフルオロアセテート、ジフルオロアセチルクロリド、メチルフルオロアセテート、エチルフルオロアセテート、フルオロアセチルクロリド、メチルトリフルオロアセテート、エチルトリフルオロアセテート、トリフルオロアセチルクロリド、ジクロロアセチルブロミド、ジフルオロアセチルブロミド、塩化アセチル、および臭化アセチル）を含む。

フロルフェニコールが所望の最終生成物である好ましい実施形態において、式ＸＩＩに対応する化合物は、式ＸＩＩａ：

の化合物である。

好ましい実施形態において、塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリメチルアミン、またはトリエチルアミン）は、式ＶＩＩＩａの化合物に対して、約１：１〜約１：３のモル当量比で、加えられる。好ましい塩基は、炭酸カリウムまたはトリエチルアミンであり、そして好ましいモル当量比は、約１．１：１である。好ましいＮ−アシル化剤、ジクロロアセチルクロリドは、式ＶＩＩＩａの化合物に対して、約１：１〜約３：１のモル比で、好ましくは１．１：１のモル比で、加えられる。反応温度は、約２０℃〜３０℃であり、反応は約２〜４時間で完了する。

式ＸＩＩのオキサゾリジンで保護されたアミノジオール化合物が調製された後、それは、フロルフェニコールおよび関連する化合物の合成において使用され得る。したがって、本発明のさらなる局面において、本発明のプロセスは、式ＸＩＩ：

の化合物（ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_７は、上に定義される通りである）を、有機溶媒（前述の通りである）の存在下で、フッ素化剤（前述の通りである）を用いてフッ素化することにより継続し、式ＸＩＩＩ：

の化合物（ここで、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_７は、上に定義される通りである）が得られる。

フロルフェニコールが所望の最終生成物である、この実施形態の一つの好ましい局面において、式ＸＩＩＩに対応する化合物は、特に式ＸＩＩＩａ：

の化合物である。

式ＸＩＩＩの化合物が作製された後、それは、酸触媒または塩基触媒で選択的に加水分解されて、式ＸＩ：

の化合物（ここで、Ｒ_１およびＲ_７は、上に定義される通りである）を形成する。好ましくは、Ｒ_１は、メチルスルホニルであり、Ｒ_７は、ＣＨ_２Ｃｌ、ＣＨＣｌ_２、ＣＣｌ_３、ＣＨ_２Ｂｒ、ＣＨＢｒ_２、ＣＢｒ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、またはＣＦ_３である。

広範囲の酸触媒が、本発明のプロセスを実行するために用いられ得る。適切な酸触媒の非限定的な列挙としては、無機酸（例えば、希塩酸水溶液、希硫酸水溶液、もしくはリン酸）、または有機酸（例えば、メタンスルホン酸もしくはｐ−トルエンスルホン酸）が挙げられる。一つの好ましい酸触媒は、ｐ−トルエンスルホン酸である。同様に、広範囲の塩基触媒が、本発明のプロセスを実行するために用いられ得る。適切な塩基触媒の非限定的な列挙としては、無機塩基（例えば、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｌｉ_２ＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３）、または有機酸（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、およびカリウムエトキシド）が挙げられる。一つの好ましい塩基触媒は、Ｋ_２ＣＯ_３である。選択的な加水分解工程は、８０℃未満の温度で、有機溶媒および水の混合物中、式ＸＩＩＩの化合物を、ｐ−トルエンスルホン酸とともに加熱することで好ましくは行われる。一つの好ましい有機溶媒は、塩化メチレンである。他の適切な選択的加水分解工程は、当業者に明らかである。

フロルフェニコールが所望の最終生成物である、この実施形態の一つの好ましい局面において、式ＸＩに対応する化合物は、式Ｉの化合物である。

式ＸＩの化合物が作製される後に、必要な場合、それは、本明細書中に記載されるプロセスにより必要に応じて精製され得る。フロルフェニコールが所望の最終生成物である好ましい実施形態において、式ＸＩに対応する精製化合物は、式Ｉの化合物である。

以下の好ましい新規の誘導体の調製実施例は、本発明のさらなる理解を提供するために役立つものであり、いかなる方法においても、本発明の有効な範囲を制限するものと意味されない。

（実施例１）
（４Ｒ，５Ｒ）−３−アセチル−２，２−ジメチル−４−ヒドロキシメチル−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン（化合物ＩＩ）の調製
５００ｍＬのメタノール中の（２Ｓ，３Ｒ）−エチル−２−アミノ−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ヒドロキシ−プロパノエート（化合物ＩＶ）（１００ｇ、０．３４８０モル）を、４〜８時間の間、５０℃〜６０℃で、水素化ホウ素カリウム（２８．２ｇ、０．５２２０モル）と反応させ、（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−プロパンジオール（化合物ＶＩＩ：Ｒ_１は、メチルスルホニルである）（８５．３６ｇ、０．３４８０モル）溶液を定量的に得る。蒸発するメタノールを、トルエン（５００ｍＬ）およびアセトン（５００ｍＬ）と取り替える。１２〜１８時間にわたって、７５℃〜８５℃で加熱しながら、炭酸カリウム（６．９ｇ、０．０６９６モル）を添加し、（４Ｒ，５Ｒ）−２，２−ジメチル−４−ヒドロキシメチル−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン（化合物ＶＩＩＩ：Ｒ_１は、メチルスルホニルであり、そしてＲ_２およびＲ_３は、メチルである）を得る。２〜４時間にわたって、２０℃〜２５℃で炭酸カリウム（１９．０ｇ、０．１９１４モル）および塩化アセチル（３０．０ｇ、０．３８２８モル）を添加し、次に水（５００ｍＬ）を添加し、粗生成物を沈殿させる。濾過し、水（２５０ｍＬ）を用いて洗浄し、次に乾燥させ、（４Ｒ，５Ｒ）−３−アセチル−２，２−ジメチル−４−ヒドロキシメチル−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン（化合物ＩＩ）を得る。

（実施例２）
（４Ｒ，５Ｒ）−３−アセチル−２，２−ジメチル−４−ヒドロキシメチル−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン（化合物ＩＩ）の調製
メタノール（４５０ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ）−エチル−２−アミノ−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ヒドロキシ−プロパノエート（化合物ＩＶ）（１００ｇ、０．３４８０モル）を、４〜８時間の間、５０℃〜６０℃で、水素化ホウ素カリウム（２８．２ｇ、０．５２２０モル）と、反応させ、（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−プロパンジオール（化合物ＶＩＩ：Ｒ_１は、メチルスルホニルである）（８５．４ｇ、０．３４８０モル）溶液を定量的に得る。蒸発するメタノールを、トルエン（４５０ｍＬ）およびアセトン（４５０ｍＬ）と取り替える。１２〜１８時間にわたって、７０℃〜８０℃で加熱しながら、トリエチルアミン（８．８ｇ、０．０８７０モル）を添加し、（４Ｒ，５Ｒ）−２，２−ジメチル−４−ヒドロキシメチル−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン（化合物ＶＩＩＩ：Ｒ_１は、メチルスルホニルであり、そしてＲ_２およびＲ_３は、メチルである）を得る。２〜４時間にわたって、２０℃〜２５℃でトリエチルアミン（４４．５ｇ、０．４４０２モル）および塩化アセチル（３０．０ｇ、０．３８２８モル）を添加し、次に水（５００ｍＬ）を添加し、粗生成物を沈殿させる。濾過し、水（２００ｍＬ）を用いて洗浄し、次に乾燥させ、（４Ｒ，５Ｒ）−３−アセチル−２，２−ジメチル−４−ヒドロキシメチル−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン（化合物ＩＩ）を得る。

（実施例３）
（４Ｒ，５Ｒ）−３−アセチル−２，２−ジメチル−４−ヒドロキシメチル−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン（化合物ＩＩ）の調製
テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ）−エチル−２−アミノ−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ヒドロキシ−プロパノエート（化合物ＩＶ）（１００ｇ、０．３４８０モル）を、４〜８時間の間、６０℃〜７０℃で、水素化アルミニウムリチウム（１６．０ｇ、０．４２２４モル）と反応させ、（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−プロパンジオール（化合物ＶＩＩ：Ｒ_１は、メチルスルホニルである）（８５．３６ｇ、０．３４８０モル）を定量的に得る。酢酸エチル（７５ｍＬ）の添加は、任意の過剰の水素化アルミニウムリチウムを破壊する。１０〜１６時間にわたって、２０℃〜３０℃で振とうしながら、キシレン（６００ｍＬ）、２−メトキシプロペン（３７．６ｇ、０．５２２０モル）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（６．６ｇ、０．０３４８モル）を添加し、（４Ｒ，５Ｒ）−２，２−ジメチル−４−ヒドロキシメチル−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン（化合物ＶＩＩＩ：Ｒ_１は、メチルスルホニルであり、そしてＲ_２およびＲ_３は、メチルである）を生成する。２〜４時間にわたって、２０℃〜２５℃で、トリエチルアミン（８１．３ｇ、０．８０３９モル）および塩化アセチル（３０．０ｇ、０．３８２８モル）を添加し、次に水（６５０ｍＬ）を添加し、粗生成物を沈殿させる。濾過し、水（３００ｍＬ）を用いて洗浄し、次に乾燥させ、（４Ｒ，５Ｒ）−３−アセチル−２，２−ジメチル−４−ヒドロキシメチル−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン（化合物ＩＩ）を得る。

（実施例４）
（４Ｒ，５Ｒ）−３−プロピオニル−２，２−ジメチル−４−ヒドロキシメチル−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン（化合物Ｖ：Ｒ_１は、メチルスルホニルであり、Ｒ_２およびＲ_３は、メチルであり、そしてＲ_４は、エチルである）の調製
３５０ｍＬのメタノール中の（２Ｓ，３Ｒ）−メチル−２−アミノ−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ヒドロキシ−プロパノエート（化合物ＶＩ：Ｒ_１は、メチルスルホニルであり、そしてＲ_５は、メチルである）（７５ｇ、０．２７４４モル）を、４〜８時間の間、５０℃〜６０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（１６．６ｇ、０．４３９０モル）と反応させ、（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−プロパンジオール（化合物ＶＩＩ：Ｒ_１は、メチルスルホニルである）（６７．３１ｇ、０．２７４４モル）溶液を定量的に得る。２５℃〜３５℃で、３〜５時間にわたって振とうしながら、２０％塩酸および２，２−ジメトキシプロパン（３５．７ｇ、０．３４３０モル）を加え、次にキシレン（６５０ｍＬ）を加え、そしてさらに１２〜１６時間にわたって、７５℃〜８５℃まで加熱し、（４Ｒ，５Ｒ）−２，２−ジメチル−４−ヒドロキシメチル−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン（化合物ＶＩＩＩ：Ｒ_１は、メチルスルホニルであり、そしてＲ_２およびＲ_３は、メチルである）を得る。２０℃〜２５℃で、２〜４時間にわたって、トリエチルアミン（５２．１ｇ、０．５１４５モル）および塩化プロピオニル（３１．７ｇ、０．３４３０モル）を加え、次に水（６２５ｍＬ）を加え、粗生成物を沈殿させる。濾過し、水（３００ｍＬ）を用いて洗浄し、次に乾燥させ、（４Ｒ，５Ｒ）−３−プロピオニル−２，２−ジメチル−４−ヒドロキシメチル−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン（化合物Ｖ：Ｒ_１は、メチルスルホニルであり、Ｒ_２およびＲ_３は、メチルであり、そしてＲ_４は、エチルである）を得る。

（実施例５）
（４Ｓ，５Ｒ）−３−アセチル−２，２−ジメチル−４−フルオロメチル−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン（化合物ＩＸ：Ｒ_１は、メチルスルホニルであり、Ｒ_２、Ｒ_３、およびＲ_４は、メチルである）の調製
塩化メチレン（５２５ｍｌ）中の（４Ｒ，５Ｒ）−３−アセチル−２，２−ジメチル−４−ヒドロキシメチル−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン（化合物ＩＩ）（７５ｇ、０．２２９１モル）を、９５℃〜１０５℃で、約４時間にわたって、Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロ−１−プロパンアミン（Ｉｓｈｉｋａｗａ試薬）（７６．７ｇ、０．３４３７モル）と反応させる。２０℃〜２５℃まで冷却し、水（２５００ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（６ｇ）へ添加し、塩化メチレン層を分離し、蒸留し、塩化メチレンをイソプロパノール（７５０ｍＬ）と取替え、所望の生成物を沈殿させる。濾過し、水（１００ｍＬ）およびイソプロパノール（７５ｍＬ）を用いて洗浄し、そして乾燥させ、（４Ｓ，５Ｒ）−３−アセチル−２，２−ジメチル−４−フルオロメチル−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン（化合物ＩＸ：Ｒ_１は、メチルスルホニルであり、Ｒ_２、Ｒ_３、およびＲ_４は、メチルである）を得る。

（実施例６）
（４Ｓ，５Ｒ）−３−プロピオニル−２，２−ジメチル−４−フルオロメチル−５−［４−（メチル−スルホニル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン（化合物ＩＸ：Ｒ_１は、メチルスルホニルであり、Ｒ_２およびＲ_３は、メチルであり、そしてＲ_４は、エチルである）の調製
塩化メチレン（４５０ｍｌ）中の（４Ｒ，５Ｒ）−３−プロピオニル−２，２−ジメチル−４−ヒドロキシメチル−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン（化合物Ｖ：Ｒ_１は、メチルスルホニルであり、Ｒ_２およびＲ_３は、メチルであり、そしてＲ_４は、エチルである）（７０ｇ、０．２０５０モル）を、９５℃〜１０５℃で、２〜４時間にわたって、Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロ−１−プロパンアミン（Ｉｓｈｉｋａｗａ試薬）（７３．２ｇ、０．３２８モル）と反応させる。２０℃〜２５℃まで冷却し、２５％水酸化ナトリウム水溶液および水（２０００ｍＬ）でクエンチし、そして塩化メチレン層を分離し、（４Ｓ，５Ｒ）−３−プロピオニル−２，２−ジメチル−４−フルオロメチル−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン（化合物ＩＸ：Ｒ_１は、メチルスルホニルであり、Ｒ_２およびＲ_３は、メチルであり、そしてＲ_４は、エチルである）溶液を、次の工程における使用のために得る。

（実施例７）
（１Ｒ，２Ｓ）−２−ジクロロアセトアミド−３−フルオロ−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−プロパノール（フロルフェニコール）の調製
（４Ｓ，５Ｒ）−３−アセチル−２，２−ジメチル−４−フルオロメチル−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン（化合物ＩＸ：Ｒ_１は、メチルスルホニルであり、Ｒ_２、Ｒ_３、およびＲ_４は、メチルである）（５０．０ｇ、０．１５１８モル）を、９０℃〜１００℃で、約１時間の間、２０％塩酸を含む水（３００ｍＬ）中で加水分解する。水酸化ナトリウムの添加により、ｐＨが１２より大きくなるまで調整し、そして、塩化メチレン（５００ｍＬ）で抽出し、（１Ｒ，２Ｓ）−１−［４−（メチルスルホニルフェニル］−２−アミノ−３−フルオロ−１−プロパノール（化合物Ｘａ）溶液を得る。蒸発する塩化メチレンを、メタノール（１００ｍＬ）と取り替える。１２〜１６時間にわたって、２０℃〜２５℃で振とうしながら、メチルジクロロアセテート（６５．１ｇ、０．４５５４モル）およびトリエチルアミン（１６．１ｇ、０．１５９４モル）を添加し、次に、水（１７５ｍＬ）およびトルエン（１００ｍＬ）を加え、生成物を沈殿させる。濾過し、水（１００ｍＬ）およびトルエン（１７５ｍＬ）を用いて洗浄し、そして乾燥させ、（１Ｒ，２Ｓ）−２−ジクロロアセトアミド−３−フルオロ−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−プロパノール（フロルフェニコール）を得る。

（実施例８）
（１Ｒ，２Ｓ）−２−ジクロロアセトアミド−３−フルオロ−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−プロパノール（フロルフェニコール）の調製
（４Ｓ，５Ｒ）−３−アセチル−２，２−ジメチル−４−フルオロメチル−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン（化合物ＩＸ：Ｒ_１は、メチルスルホニルであり；Ｒ_２、Ｒ_３、およびＲ_４は、メチルである）（５０．０ｇ、０．１５１８モル）を、９０℃〜１００℃で、約１時間の間、２０％塩酸を含む水（３００ｍＬ）中で加水分解する。水酸化ナトリウムの添加により、ｐＨを１２より大きくなるまで調整し、そして、塩化メチレン（５００ｍＬ）で抽出し、（１Ｒ，２Ｓ）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−アミノ−３−フルオロ−１−プロパノール（化合物Ｘａ）溶液を得る。４〜６時間にわたって、２０℃〜３０℃で、トリエチルアミン（１６．９ｇ、０．１６７０モル）およびジクロロアセチルクロリド（２４．６ｇ、０．１６７０モル）を添加し、次に蒸留により塩化メチレンを除去し、トルエン（３５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）と取替え、生成物を沈殿させる。濾過し、水（１５０ｍＬ）およびトルエン（１５０ｍＬ）を用いて洗浄し、そして乾燥させ、（１Ｒ，２Ｓ）−２−ジクロロアセトアミド−３−フルオロ−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−プロパノール（フロルフェニコール）を得る。

（実施例９）
（１Ｒ，２Ｓ）−２−ジクロロアセトアミド−３−フルオロ−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−プロパノール（フロルフェニコール）の精製
（１Ｒ，２Ｓ）−２−ジクロロアセトアミド−３−フルオロ−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−プロパノール（フロルフェニコール）（４５ｇ、０．１２５６モル）を、還流で、水（１１５ｍＬ）およびイソプロパノール（１１５ｍＬ）に溶解させる。２０℃〜２５℃まで冷却し、固形物を濾過し、１：１の水／イソプロパノール（５０ｍＬ）を用いて洗浄し、そして乾燥させ、純粋な（１Ｒ，２Ｓ）−２−ジクロロアセトアミド−３−フルオロ−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−プロパノール（フロルフェニコール）を得る。

（実施例１０）
（１Ｒ，２Ｓ）−２−ジクロロアセトアミド−３−フルオロ−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−プロパノール（フロルフェニコール）の調製および精製
（４Ｓ，５Ｒ）−３−アセチル−２，２−ジメチル−４−フルオロメチル−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン（化合物ＩＸ：Ｒ_１は、メチルスルホニルであり；Ｒ_２、Ｒ_３、およびＲ_４は、メチルである）（５０．０ｇ、０．１５１８モル）を、９０℃〜１００℃で、約１時間の間、２０％塩酸を含む水（３００ｍＬ）中で加水分解する。塩化メチレン（２００ｍＬ）で洗浄し、水酸化ナトリウムの添加によりｐＨが１２より大きくなるまで調整し、そして、塩化メチレン（３００ｍＬ）で抽出し、（１Ｒ，２Ｓ）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−アミノ−３−フルオロ−１−プロパノール（化合物Ｘａ）溶液を得る。蒸発する塩化メチレンを、メタノール（１００ｍＬ）と取り替える。２０℃〜２５℃で、１２〜１６時間にわたって振とうしながら、メチルジクロロアセテート（６５．１ｇ、０．４５５４モル）およびトリエチルアミン（１６．１ｇ、０．１５９４モル）を添加し、次に、水（１７５ｍＬ）およびトルエン（１００ｍＬ）を加え、粗生成物を沈殿させる。濾過し、水（１００ｍＬ）およびトルエン（１７４ｍＬ）を用いて洗浄し、次に還流で水（１１５ｍＬ）およびイソプロパノール（１１５ｍＬ）に溶解させ、２０℃〜２５℃まで冷却し、固形物を濾過し、１：１の水／イソプロパノール（５０ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥させ、純粋な（１Ｒ，２Ｓ）−２−ジクロロアセトアミド−３−フルオロ−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−プロパノール（フロルフェニコール）を得る。

（実施例１１）
（１Ｒ，２Ｓ）−２−ジクロロアセトアミド−３−フルオロ−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−プロパノール（フロルフェニコール）の調製および精製
塩化メチレン（４５０ｍＬ）を、２０％塩酸を含む水（３００ｍＬ）の添加および２〜４時間にわたる９０℃〜１００℃への加熱後に、（４Ｓ，５Ｒ）−３−プロピオニル−２，２−ジメチル−４−フルオロメチル−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン（化合物ＩＸ：Ｒ_１は、メチルスルホニルであり、Ｒ_２およびＲ_３は、メチルであり、そしてＲ_４は、エチルである）（５０．０ｇ、０．１４５６モル）の溶液から蒸留する。水酸化ナトリウムの添加によりｐＨが１２より大きくなるまで調整し、そして塩化メチレン（３５０ｍＬ）で抽出し、（１Ｒ，２Ｓ）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−アミノ−３−フルオロ−１−プロパノール（化合物Ｘａ）溶液を得る。蒸発する塩化メチレンを、メタノール（１５０ｍＬ）と取り替える。２０℃〜２５℃で、１２〜１６時間にわたって振とうしながら、メチルジクロロアセテート（５２．０ｇ、０．３６４０モル）およびトリエチルアミン（１１．０ｇ、０．１０９２モル）を添加し、次に、水（１５０ｍＬ）およびトルエン（１００ｍＬ）を加え、粗生成物を沈殿させる。濾過し、水（７５ｍＬ）およびトルエン（１２５ｍＬ）を用いて洗浄し、次に還流で水（５０ｍＬ）およびイソプロパノール（１００ｍＬ）に溶解させ、２０℃〜２５℃まで冷却し、固形物を濾過し、１：１の水／イソプロパノール（５０ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥させ、純粋な（１Ｒ，２Ｓ）−２−ジクロロアセトアミド−３−フルオロ−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−プロパノール（フロルフェニコール）を得る。

（実施例１２）
（４Ｒ，５Ｒ）−３−ジクロロアセチル−２，２−ジメチル−４−ヒドロキシメチル−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン（化合物ＸＩＩａ）の調製
５００ｍＬのメタノール中の（２Ｓ，３Ｒ）−エチル−２−アミノ−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−ヒドロキシ−プロパノエート（化合物ＩＶ）（１００ｇ、０．３４８０モル）を、６０〜７０℃で、２，２−ジメトキシプロパン（３９．９ｇ、０．３８２８モル）および炭酸リチウムと反応させ、（４Ｓ，５Ｒ）−２，２−ジメチル−４−エチルカルボキシ−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン（化合物ＸＩＶａ）（１１３．９ｇ、０．３４８０モル）を得る。４〜８時間の間、５０℃〜６０℃で振とうしながら、水素化ホウ素カリウム（２８．２ｇ、０．５２２０モル）を加え、（４Ｒ，５Ｒ）−２，２−ジメチル−４−ヒドロキシメチル−５−［４−（（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン（化合物ＶＩＩＩａ）を得る。２０℃〜２５℃で、２〜４時間にわたって、炭酸カリウム（１９．０ｇ、０．１９１４モル）およびジクロロアセチルクロリド（５６．４ｇ、０．３８２８モル）を加え、次に水（５００ｍＬ）を加え、粗生成物を沈殿させる。濾過し、水（２５０ｍＬ）を用いて洗浄し、次に乾燥させ、（４Ｒ，５Ｒ）−３−ジクロロアセチル−２，２−ジメチル−４−ヒドロキシメチル−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン（化合物ＸＩＩａ）を得る。

（実施例１３）
（４Ｓ，５Ｒ）−３−ジクロロアセチル−２，２−ジメチル−４−フルオロメチル−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン（化合物ＸＩＩＩａ）の調製
塩化メチレン（４５０ｍｌ）中の（４Ｒ，５Ｒ）−３−ジクロロアセチル−２，２−ジメチル−４−ヒドロキシメチル−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン（化合物ＸＩＩａ）（８１ｇ、０．２０５０モル）を、９５℃〜１０５℃で、２〜４時間にわたって、Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロ−１−プロパンアミン（Ｉｓｈｉｋａｗａ試薬）（７３．２ｇ、０．３２８モル）と反応させる。２０℃〜２５℃まで冷却し、２５％水酸化ナトリウム水溶液および水（２０００ｍＬ）でクエンチし、そして塩化メチレン層を分離し、（４Ｓ，５Ｒ）−３−ジクロロアセチル−２，２−ジメチル−４−フルオロメチル−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン（化合物ＸＩＩＩａ）溶液を、本プロセスの次の工程に対する中間体としての使用のために得る。

（実施例１４）
（１Ｒ，２Ｓ）−２−ジクロロアセトアミド−３−フルオロ−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−プロパノール（フロルフェニコール）の調製
（４Ｓ，５Ｒ）−３−ジクロロアセチル−２，２−ジメチル−４−フルオロメチル−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン（化合物ＸＩＩＩａ）（６０．５ｇ、０．１５１９モル）を、６０℃で、数時間の間、ｐ−トルエンスルホン酸を含む塩化メチレン（３００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）中で、選択的に加水分解する。蒸留により塩化メチレンを除去し、２０℃〜２５℃まで冷却し、生成物を沈殿させる。濾過し、水（１００ｍＬ）およびトルエン（１００ｍＬ）を用いて洗浄し、次に乾燥させ、（１Ｒ，２Ｓ）−２−ジクロロアセトアミド−３−フルオロ−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−プロパノール（フロルフェニコール）を得る。

Claims

式ＸＩ：

の化合物を調製するためのプロセスであって、ここで：
Ｒ_１は、水素、メチルチオ、メチルスルホキシ、メチルスルホニル、フルオロメチルチオ、フルオロメチルスルホキシ、フルオロメチルスルホニル、ニトロ、フルオロ、ブロモ、クロロ、アセチル、ベンジル、フェニル、ハロ置換フェニル、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_３〜８シクロアルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アラルキル、Ｃ_２〜６アラルケニル、またはＣ_２〜６複素環基であり；そして、
Ｒ_７は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_１〜６ジハロアルキル、Ｃ_１トリハロアルキル、Ｃ_３〜８シクロアルキル、Ｃ_３〜８シクロハロアルキル、Ｃ_３〜８シクロジハロアルキル、Ｃ_３〜８シクロトリハロアルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アラルキル、Ｃ_２〜６アラルケニル、Ｃ_２〜６複素環、ベンジル、フェニル、またはフェニルアルキルであり、ここで、該フェニル環は、一個または二個のハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、もしくはＣ_１〜６アルコキシで置換され得、該プロセスは：
ａ）式ＶＩ：

の化合物であって、ここで：
Ｒ_１が、上に定義される通りであり；
Ｒ_５が、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜８シクロアルキル、ベンジル、フェニル、またはＣ_１〜６フェニルアルキルである、式ＶＩの化合物を、オキサゾリジン形成試薬と反応させ、式ＸＩＶ：

の化合物を形成させる工程、ここで、
Ｒ_１およびＲ_５は、上に定義される通りであり；
Ｒ_２は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_３〜８シクロアルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アラルキル、Ｃ_２〜６アラルケニル、アリール、またはＣ_２〜６複素環基であり；
Ｒ_３は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_３〜８シクロアルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アラルキル、Ｃ_２〜６アラルケニル、アリール、またはＣ_２〜６複素環基である、工程；
ｂ）式ＸＩＶの化合物を、アルコール性溶媒中で、還元剤を用いてその場で還元し、式ＶＩＩＩ：

の化合物を形成させる工程であって、ここで：
Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は、上に定義される通りである、工程；
ｃ）式ＶＩＩＩの化合物を、第三のＮ−アシル化剤とその場で反応させ、式ＸＩＩ：

のオキサゾリジンで保護されたアミノジオール化合物を形成させる工程であって、ここで：
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_７は、上に定義される通りである、工程；
ｄ）式Ｖの化合物を、有機溶媒の存在下で、フッ素化剤を用いてフッ素化し、式ＸＩＩＩ：

の化合物を得る工程であって、ここで：
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびＲ_７は、上に定義される通りである、工程；ならびに
ｅ）式ＸＩＩＩの化合物を、酸触媒または塩基触媒を用いて選択的に加水分解して、式ＸＩの化合物を形成させる、工程、
を包含する、プロセス。
Ｒ_１が、メチルチオ、メチルスルホキシ、またはメチルスルホニルである、請求項１に記載のプロセス。
Ｒ_１が、メチルスルホニルである、請求項２に記載のプロセス。
Ｒ_２およびＲ_３が、Ｈ、メチル、エチル、またはプロピルである、請求項１に記載のプロセス。
Ｒ_２およびＲ_３が、メチルである、請求項４に記載のプロセス。
Ｒ_５が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、またはペンチルである、請求項１に記載のプロセス。
Ｒ_７が、ＣＨ_２Ｃｌ、ＣＨＣｌ_２、ＣＣｌ_３、ＣＨ_２Ｂｒ、ＣＨＢｒ_２、ＣＢｒ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、またはＣＦ_３である、請求項１に記載のプロセス。
式ＶＩの化合物が、

である、請求項１に記載のプロセス。
式ＶＩの化合物が、

である、請求項８に記載のプロセス。
式ＶＩの化合物が、

である、請求項８に記載のプロセス。
前記オキサゾリジン形成試薬が、ホルムアルデヒド、アセトン、２−メトキシプロペン、２，２−ジメトキシプロパン、２，２−ジエトキシプロパン、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１に記載のプロセス。
前記オキサゾリジン形成試薬が、２，２−ジメトキシプロパンである、請求項１１に記載のプロセス。
２，２−ジメトキシプロパンと、式ＶＩの化合物の比が、約１：１〜約５：１である、請求項１２に記載のプロセス。
２，２−ジメトキシプロパンと、式ＶＩの化合物の比が、約１：１である、請求項１３に記載のプロセス。
エステルオキサゾリジン形成溶媒が、オキサゾリジン形成試薬それ自体またはアルコール性溶媒である、請求項１に記載のプロセス。
前記エステルオキサゾリジン形成溶媒が、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ペンタノール、およびそれらの混合物である、請求項１５に記載のプロセス。
前記エステルオキサゾリジン形成溶媒が、メタノールである、請求項１６に記載のプロセス。
エステルオキサゾリジン促進塩基が、炭酸リチウム、炭酸リチウム、トリエチルアミン、またはトリメチルアミンである、請求項１に記載のプロセス。
前記エステルオキサゾリジン促進塩基が、炭酸リチウムである、請求項１８に記載のプロセス。
エステルオキサゾリジン促進温度が、８０℃未満である、請求項１に記載のプロセス。
式ＸＩＶの化合物が、

である、請求項１に記載のプロセス。
式ＸＩＶの化合物が、

である、請求項１に記載のプロセス。
式ＸＩＶの化合物が、

である、請求項２１に記載のプロセス。
式ＸＩＶの化合物が、

である、請求項２２に記載のプロセス。
式ＸＩＶの化合物が、

である、請求項２３に記載のプロセス。
式ＸＩＶの化合物が、

である、請求項２４に記載のプロセス。
前記還元剤が、ＮａＢＨ_４、ＫＢＨ_４、Ｃａ（ＢＨ_４）_２、およびＬｉＢＨ_４、ならびにそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１に記載のプロセス。
前記還元剤が、ＫＢＨ_４である、請求項２７に記載のプロセス。
ＫＢＨ_４と、式ＶＩの化合物のモル比が、約１：１〜約２：１である、請求項２８に記載のプロセス。
ＫＢＨ_４と、式ＶＩの化合物のモル比が、約１．５：１である、請求項２９に記載のプロセス。
前記還元が、６０℃未満の温度で行われる、請求項２７に記載のプロセス。
前記還元が、６時間以内に完了する、請求項３１に記載のプロセス。
前記アルコール性溶媒が、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ペンタノール、エチレングリコール、グリセリン、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１に記載のプロセス。
前記溶媒が、メタノールまたはエタノールである、請求項３３に記載のプロセス。
前記溶媒が、メタノールである、請求項３４に記載のプロセス。
式ＶＩＩＩの化合物が、

である、請求項１に記載のプロセス。
式ＶＩＩＩの化合物が、

である、請求項３６に記載のプロセス。
請求項１に記載のプロセスであって、前記第三のＮ−アシル化剤が、式Ｒ_６ＣＯＲ_７を有し、ここで：
Ｒ_６は、ハロまたはＣ_１〜６アルコキシであり；そして
Ｒ_７は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６ハロアルキル、Ｃ_１〜６ジハロアルキル、Ｃ_１〜６トリハロアルキル、Ｃ_３〜８シクロアルキル、Ｃ_３〜８シクロハロアルキル、Ｃ_３〜８シクロジハロアルキル、Ｃ_３〜８シクロトリハロアルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アラルキル、Ｃ_２〜６アラルケニル、Ｃ_２〜６複素環、ベンジル、フェニル、またはフェニルアルキルであり、該フェニル環は、一個または二個のハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、もしくはＣ_１〜６アルコキシで置換され得る、プロセス。
Ｒ_６が、Ｃｌ、Ｂｒ、メトキシ、またはエトキシである、請求項３８に記載のプロセス。
Ｒ_６が、Ｃｌである、請求項３９に記載のプロセス。
Ｒ_７が、ＣＨ_２Ｃｌ、ＣＨＣｌ_２、ＣＣｌ_３、ＣＨ_２Ｂｒ、ＣＨＢｒ_２、ＣＢｒ_３、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、またはＣＦ_３である、請求項３８に記載のプロセス。
Ｒ_７が、ＣＨＣｌ_２である、請求項４１に記載のプロセス。
前記第三のＮ−アシル化剤が、メチルジクロロアセテート、エチルジクロロアセテート、ジクロロアセチルクロリド、メチルクロロアセテート、エチルクロロアセテート、クロロアセチルクロリド、メチルトリクロロアセテート、エチルトリクロロアセテート、トリクロロアセチルクロリド、メチルジフルオロアセテート、エチルジフルオロアセテート、ジフルオロアセチルクロリド、メチルフルオロアセテート、エチルフルオロアセテート、フルオロアセチルクロリド、メチルトリフルオロアセテート、エチルトリフルオロアセテート、トリフルオロアセチルクロリド、ジクロロアセチルブロミド、ジフルオロアセチルブロミド、塩化アセチル、臭化アセチル、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項３８に記載のプロセス。
前記第三のＮ−アシル化剤が、メチルジクロロアセテートまたはジクロロアセチルクロリドである、請求項４３に記載のプロセス。
前記第三のＮ−アシル化剤が、ジクロロアセチルクロリドである、請求項４４に記載のプロセス。
第三のＮ−アシル化塩基が、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリメチルアミン、およびトリエチルアミンからなる群より選択される、請求項１に記載のプロセス。
前記第三のＮ−アシル化塩基が、炭酸カリウムまたはトリエチルアミンである、請求項４６に記載のプロセス。
前記第三のＮ−アシル化塩基と、式ＶＩＩＩの化合物のモル当量比が、１：１〜３：１である、請求項４７に記載のプロセス。
前記第三のＮ−アシル化塩基と、式ＶＩＩＩの化合物のモル当量比が、約１．１：１である、請求項４８に記載のプロセス。
ジクロロアセチルクロリドと、式ＶＩＩＩの化合物のモル比が、約１：１〜３：１である、請求項４９に記載のプロセス。
ジクロロアセチルクロリドと、式ＶＩＩＩの化合物のモル比が、約１．１：１である、請求項５０に記載のプロセス。
第三のＮ−アシル化工程が、２０℃〜３０℃の温度で行われる、請求項４３に記載のプロセス。
第三のＮ−アシル化反応が、２〜４時間以内に完了する、請求項５２に記載のプロセス。
式ＸＩＩの化合物が、

である、請求項１に記載のプロセス。
式ＸＩＩの化合物が、

である、請求項５４に記載のプロセス。
式ＸＩＩの化合物が、

である、請求項５４に記載のプロセス。
式ＸＩＩの化合物が、

である、請求項５６に記載のプロセス。
前記フッ素化剤が、Ｎ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）ジエチルアミン、Ｎ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）ジメチルアミン、Ｎ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）ジプロピルアミン、Ｎ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）ピロリジン、Ｎ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）−２−メチルピロリジン、Ｎ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）−４−メチルピペラジン、Ｎ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）−モルホリン、Ｎ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）ピペリジン、１，１，２，２−テトラフルオロエチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン、（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド、ビス−（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド、Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロ−１−プロパンアミン（Ｉｓｈｉｋａｗａ試薬）、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１に記載のプロセス。
前記フッ素化剤が、Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロ−１−プロパンアミンである、請求項５８に記載のプロセス。
Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロ−１−プロパンアミンと、式ＸＩＩの化合物のモル比が、約１：１〜２：１である、請求項５９に記載のプロセス。
Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロ−１−プロパンアミンと、式ＸＩＩの化合物のモル比が、約１．５：１である、請求項６０に記載のプロセス。
フッ素化工程が、約８０℃〜約１１０℃の温度で、そして約６０ｐｓｉの圧力で行われる、請求項６１に記載のプロセス。
前記有機溶媒が、１，２−ジクロロエタン、塩化メチレン、クロロホルム、クロロベンゼン、塩素化炭化水素、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１に記載のプロセス。
前記有機溶媒が、塩化メチレンである、請求項６３に記載のプロセス。
式ＸＩＩＩの化合物が、

である、請求項１に記載のプロセス。
式ＸＩＩＩの化合物が、

である、請求項６５に記載のプロセス。
式ＸＩＩＩの化合物が、

である、請求項６５に記載のプロセス。
式ＸＩＩＩの化合物が、

である、請求項６７に記載のプロセス。
式ＸＩの化合物が、

である、請求項１に記載のプロセス。
式ＸＩの化合物が、フロルフェニコール

である、請求項６９に記載のプロセス。
前記酸触媒が、希塩酸水溶液、希硫酸水溶液、またはリン酸、メタンスルホン酸、もしくはｐ−トルエンスルホン酸である、請求項１に記載のプロセス。
前記酸触媒が、ｐ−トルエンスルホン酸である、請求項７１に記載のプロセス。
前記塩基触媒が、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｌｉ_２ＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、およびカリウムエトキシドである、請求項１に記載のプロセス。
前記塩基触媒が、Ｋ_２ＣＯ_３である、請求項７３に記載のプロセス。
選択的加水分解の温度が、８０℃未満である、請求項７４に記載のプロセス。
塩化メチレンが、前記選択的加水分解のための有機溶媒である、請求項１に記載のプロセス。
式ＸＩの化合物が、Ｃ_１〜１０アルキルモノアルコール、ジアルコール、またはトリアルコール、および水の混合物で精製されて、式ＸＩの純粋な形態の化合物を形成する、請求項１に記載のプロセス。
前記精製が、メタノール、エタノール、プロパノール、イソ−プロパノール、ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔ−ブタノール、ペンタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、またはグリセリンおよび水の混合物中で行われる、請求項７７に記載のプロセス。
前記精製が、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔ−ブタノール、またはペンタノールおよび水の混合物中で行われる、請求項７８に記載のプロセス。
前記精製が、イソプロパノールおよび水の混合物中で行われる、請求項７９に記載のプロセス。
イソプロパノールと水の比が、１：５〜５：１である、請求項８０に記載のプロセス。
イソプロパノールと水の比が、１：１である、請求項８１に記載のプロセス。
精製のための溶解温度が、１：１のイソプロパノールと水の還流点である、請求項８２に記載のプロセス。
精製反応物が、所望の化合物を結晶化するために、１０℃〜３０℃まで冷却される、請求項７７に記載のプロセス。
前記精製反応物が、所望の化合物を結晶化するために、約２０℃〜２５℃まで冷却される、請求項８４に記載のプロセス。