JPS6069072A - １−（フエニル）−１−ヒドロキシ−２−アミノ−３−フルオロプロパン誘導体製造用中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発ＥＪ１ｉａ　１−　（フェニル）−１−ヒドロキシ
−２−アミノ−３−フルオロプロパン誘導体製造に有用
な新規中間体に係シ、さらに詳しくは式 （式中Ｒは−ＮＯ２、ＣＨ３Ｓ−１ＣＨ３ＳＯ−あるい
はＣ）１３Ｓ　Ｏ２−で、Ｒ１はモノ、ジーあるいはト
リハロメチル基） で表わされる化合物製造の中間体として有用な、一般式 （式中Ｒはメチルチオ、メチルスルホキシメチルスルホ
ニルあるいはニトロ基であり、Ｘ，　ｉｔ　水素、Ｃ＋
〜Ｃ６アルキル、Ｃ，−Ｃ６）・ロアルキル、Ｃ３〜Ｇ
，シクロアルキル、フェニルあるいはフェニルアルキ（
０１〜Ｇ，　）　、但１，　７　ｘ　＝　ｉし環ｕ１つ
あるいは２つのハロゲン、Ｃ，〜Ｃ３アルキルＣ，、Ｃ
３アルコキシあるいはニトロで置換されていてもかまわ
ない、あるいはＸ，とＸ２とで酸素原子するいは０２〜
Ｇ，アルキレンを表わす７５−、ＸｌがＸ２およびＲ４
とで式 （　ＣＨｔ　）ｐＧ　Ｈ　（　Ｇ　Ｒ２　）　ｑ−の連
鎖を表わし、ｐは３または４でｑは１または２であ軌ｘ
２は水素、０１〜Ｃ６アルキル、０１〜Ｃ，ノ−ロアル
キル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルあるいはフェニルでこ
のフェニルは１つあるいは２つのハロゲン、ＣｌＮＣ５
アルキル、０１〜Ｃ３アルコキシあるいはニトロで置換
されていてもかまわず、あるいはＸ２がＸ、とて上記の
意味を表わすか、ｙ、とＸ３とで共有結合を表わすか、
狗とＲ４とで−（ＣＨ２）ｍ−’Ｃ：Ｈ＝ＣＨ−、−（
ＣＨ２）ｍ−ＣＨ２−ＣＨ２−：入 を”表わし、但しｎは１または２、ｍはＯまたは１１Ｘ
は水素、ハロゲン、Ｃｌ−０３アルキル、Ｃ８〜Ｃ３ア
ルコキシあるいはニトロであり；あるいはＸ２とＸｌお
よび民で上記の意味を表わし。

Ｘ３は水素あるいは−Ｃ〇−Ｒ４を表わし、但し尺は水
素、Ｃ，〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ
３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニルあるいはフェニルア
ルキル（０１〜Ｃ６）で、該フェニル環は１つあるいは
２つのハロゲン、ｃ１〜ｃ３アルキル、０１〜Ｃ３アル
コキシあるいはニトロで置換されていてもよく、またＲ
４とＸ２とで上記の意味を表わすか、八とＸ２およびＸ
ｌとで」二記の意味を表わすか、 Ｘ３とＸ２とで上記の意味を表わし、 Ｘ４は−ＯＨ、−０００７／Ｌ、　キル（Ｃ，−０４）
、弗素、−〇−トリアルキル（Ｃ，〜Ｃ６）シリル、−
０−テトラヒドロピラニル、−〇−テトラヒドロフラニ
ルあるいは一〇　−Ｓ　０２Ｒ６を表わし、Ｒ６はメチ
ル）トリフルオロメチル、フェニルあるいはｐ：メチル
フェニルで、但しＲが二１・四基の場合Ｘ４はＯＨを除
外する） で表わされる化合物に関するものである。

一般式（ｘ）の化合物は２つの不斉炭素原子をもち立体
異性体として存在しうる。特にことわりなき限シ本願明
細書に於ては４つの立体異性体全てを包含する。ただし
抗菌作用範囲が広いのでＤ−（スレオ）型が特に好まし
い。

米国特許第４．２３５．８９２号には一般式（１）の化
合物ならびにその製法が記載されている。

この方法は１−（フェニル）−２−アミノ−１゜３−プ
ロパンジオール（ソのフェニル部ハ種々置換されている
）を二塩基酸のイミド誘導体でＮ−保護化し、得られた
化合物をジアルキルアミノスルホトリフルオライド（Ｄ
ＡＳＴ　）で処理し、Ｎ−保護基を除去し、次に得られ
た１−（フェニル）−１−ヒドロキシ−２−アミノ−３
−フルオロ−プロパンを所望のハロ酢酸あるいはその適
蟲な反応性誘導体でアシル化することからなる。

容易な方法ではあるが、該方法には多くの欠点がありま
た収率が低い。

主な欠点の一つは第一級ヒドロキシ基の弗素化が選択的
でなく、多くの副生物を生じ、それらには第二級ヒドロ
キシ基での置換による生成物が含まれる。所望化合物は
従って特に複雑なカラムクロマトグラフ法でのみ充分な
純度で得られるにすぎない。別の欠点１ｄＤＡｓＴが米
国特許第４．２３５．８９２号の方法に従い作られる特
許中間生成物に対する弗素化工程を可能ならしめる唯一
の化合物であり、ＤＡＳＴは極めて高価且つ危険（特に
大量生産時）な化合物である。

本発明者らにより、一般式（■）で表わされる新規化合
物（１−（フェニル）−２−アミン　１゜３−プロパン
ジオール訪導体のアミノ基ならびに第二級ヒドロキシ基
双方が保護されている）を用いることによシ上記欠点が
克復しうろことが見出された。

好ましくけこの第一級ヒドロキシ基も、放置可能で弗素
原子による置換が可能な基により置換される。

一般式（Ｉ）の化合物は多くの副生物の形成が回避され
るという利点があシ、不斉炭素原子の立体配置の安定性
確保の点で有利である。

また一般式（Ｉ）の化合物は大部分の非極性有機溶媒に
極めてよく溶け、従って弗素化が均一相で、無水且つ温
和な条件下に実施できる。

さらに別の利点は一般式（Ｉ）の化合物が安価な原料を
用い極めて容易に製造でき、弗素化工程完了後、保護基
が極めて容易に除去されうる点にある。

一般式（１）の化合物のさらに別の利点は第二級ヒドロ
キシ基の保護によシ第−級ヒドロキシ基を適当な放置基
で置換が可能とな）、従ってＤＡＳＴより安価且つ危険
性の少ない弗素化剤で弗素化工程が極めて好都合に実施
できる点にある。

アミノ基および第二級ヒドロキシ基の保護基は弗素化工
＆！まで分子が受ける。特に核試薬ならびに塩基による
処理に実質的に不活性で。

温和な条件下に容易に除去することができる。

Ｘ、、Ｘ２およびＲ４が同種あるいは異種の基で、水素
、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、０３
〜Ｃ６シクロアルキル、フェニルあるいハ置換フェニル
の場合、適当な反応剤の例はアルデヒド類例えばホルム
アルデヒド、アセトアルデヒド、バレルアルデヒド、カ
プロアルデヒド、ベンズアルデヒド、アニスアルデヒド
、４−クロロベンズアルデヒド、４−エトキシ−３−メ
トキシベンズアルデヒド、２．６−シニトロベンズアル
デヒド、あるいはケトン類例えばアセトン、ジエチルケ
トンあるいはへキシルメチルケトン（以上第二級ヒドロ
キシ基とアミン基の１つの水素の保護用） および酸例えば酢酸、ジクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸
、ピバロイルアンド、安息香酸、２．４−ジブロモ安息
香酸、ベラトリックアンド、２．５−ジメチル安息香酸
あるいは４−ニトロ安息香酸（以上アミン基の第２水素
の保護）である。

ＸｌとＸ２とが共同で炭素原子２〜５のアルキレンを表
わす場合、適当な反応剤の例はシクロアルカノン類例エ
バシクロプロパノン、シクロペンタノンあるいはシクロ
ヘキサノンである。

ＸｌとＸ２およびＲ４とで −（Ｃ）１２）　ｐ−（３Ｈ−（ＣＨ２）ｑ−を表わし
、ｐとｑが前記の意味を表わす場合、適当な反応剤の例
はケト酸例えば（２−オキソシクロペンチル）酢酸、（
２−オキシンクロヘキシル）−酢酸、３−（２−オキソ
７クロベンチル）プロピオン酸および３−（２−オキソ
シクロヘキシル）−プロピオン酸である。

Ｘ２が尺とでモノあるいはポリ環式系を構成する場合、
適当な反応剤の例はアルデヒド酸あるいはケト酸、例え
ばフタルアルデヒド酸、サクシニックセミアルデヒド、
レブリン酸、４−フェニル−４−オキソ−醋酸、ヘキサ
ヒドロフタルアルデヒド酸、（２−アセチル）−シクロ
ヘキシルカルボン酸、（２−アセチル）−シクロペンチ
ルカルボン酸である。

Ｘｌと為とで酸素原子を表わす場合、適当な反応剤の例
は式　Ｘ　ＣＯＯＲ２ Ｃ式中Ｘはハロゲン原子、八はアルキル、アラルキルあ
るいはアリール基、好ましくはＣ１〜Ｃ４のアルキル基
）で表わされるハロカーボネートである。

本発明にかかる好ましい化合物は、為とＸ、とが共同で
共有結合を表わし、ｘｌが水素、０１〜Ｃ６アルキル、
０１〜Ｃ６ハロアルキル、フェニルアルキル（Ｃ，〜Ｃ
６）、フェニルで、該フェニル環ニは１つちるいは２つ
のハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル％　Ｃ，〜Ｃ３アルコ
キシ、ニトロを置換基として有しうるものである。かか
る化合物を製造するため好適な反応原料の例は式 Ｘ、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２で表ねされるアミジンある
いはその塩、式 Ｘ、−Ｃ−（ＯＲ’　）−ＮＨ２＋・Ｘで表わされるイ
ミノエーテルのハロヒトレート、 式Ｘ、　−１ＯＲ’　）３で表わされるオルトエステル
、式Ｘ、−ＣＮのニトリル、但しＸ１ケ前述せる通りの
意味で又はハロゲン、Ｒ′は好ましくけ低分子量のアル
キルである。特に好ましい原料はベンズアミンである。

一般式（Ｉ＞の化合物の製法は所望化合物の性質によシ
変更せられる。Ｘｌと為とで酸素原子を表わす場合を除
き、それらは公知方法に従い作られる。

オキサゾリンすなわち一般式（Ｉ）の化合物で４とＸ３
とで共有結合を表わす化合物を製造する公知方法の例は
イーエッチロッドによる「ケミストリー　オブ　カーボ
ン　コンパウンド」第４巻、複素環式化合物、３６１頁
、エルセビアハフリツンング　カンパニー　１９５７．
７−ル　シー　エルダーフィールドによる「ヘテロサイ
クリック　コンパウド」第５巻、３７７頁、ジエー　ウ
ィリー　アンド　サンプ　インコーホレーテッド、’　
１９５７年、ならびにアンゲバンデ　ヘミ−、インター
ナショナル　エディジョン　１５．２７０〜２８］、、
１９７６、ケミカル　レビュー　７１．４８３５０６．
１９７１同誌４４．４４７〜４７６．１９４１に記載さ
れている。

既に述べた如く、オキサゾリン類の製法は式（式中Ｒお
よびｘ４は前述せる通り） の化合物と例えばアミジン、イミノエーテルのハロヒト
レート、オルトエステルあるいはニトリルの如き適当な
反応剤との反応を包含する。

あるいはまた、それらは式 のアミドの酸触媒を用いた脱水反応あるいは式 の溶性エステルの塩基触媒を用いた環化によって作るこ
とができる。なおＸｌ、Ｘ４および八は夫４前述の通り
である。

Ｘ４が一〇Ｈの場合、得られたオキサゾリンは次いで公
知技術に従い処理され、ｘ４が所望の基の化合物に導か
れる。

ＸｌとＸ２とで酸素原子を表わす化合物（■）の製造は
式 （式中ＲＩＸ４およびＲ７け夫々前述の通り）で表わさ
れる化合物が強塩基ならびに非極性溶媒の存在下第二級
ヒドロギア基に部分選択的に環化し一般式（Ｉ）のオキ
サゾリジノンを与えるとの予想外の発見に基づいている
。

溶媒の役割は重要である。反応が極性溶媒の存在下に実
施される場合、環化は第二級ヒドロキシ基あるいは第一
級ヒドロキシ基土で行なわれ、２種の環式化合物の混合
物が得られる。

適当な非極性溶媒の例はベンゼン、トルエンの如き芳香
族炭化水素である。

適当な強塩基の例はアルカリおよびアルカリ土類金属ア
ルコレートならびにｔ−アミンである。

この環化反応は、アルカリならびにアルカリ土類金属ア
ルコレート類、アルカリ金属ハイドライド炉例えばナト
リウムハイドライド、ナトリウムアミド、グリニヤ一様
有機金属誘導体およびアルキル　リチウム誘導体を用い
る場合、第二級ヒドロキシ基でアルコレートの中間体形
成を経て進行せしめることもできる。

さて、化合・物（Ｖ）は公知方法例えばフェニル環に置
換基をもつ所望１−（フェニル）−２−アミノ−１，３
−プロパンジオールと、式ｘ−ｃｏｏＲ２（Ｘはハロゲ
ン、鳥は前述せる通り）との、塩基ならびに適当な稀釈
剤の存在下における反応で製造せられる。

アセトニトリルの如き有機稀釈剤を用いる場合、有機塩
基例えばｔ−アミンが好ましく用いられ、他方反応が水
性媒体中で実施される場合アルカリ金属炭酸塩あるいは
重炭酸塩の如き無機塩基が好ましく用いられる。あるい
はピリジンの如き塩基性稀釈剤を用いることもできる。

式（ｖ）でＲが一８ＣＨ２の化合物はＲが一３ＯＣＨ３
あるいはＳＯ□ＣＨ３の化合物よりも非極性溶媒に対し
より可溶性である。Ｒが一５Ｏ−ＯＨ３あるいは−８０
２−ＣＨ３である化合物（１）を製造するだめの好まし
い方法けＲが−ＳＣＨ３である対応する化合物（ｖ）を
作り、１次に環化させ最後に公知技術に従い酸化するこ
とからなる。

第一級ヒドロキシ基の水素をＯＣＯアルキル（Ｃ，ＮＧ
、）、トリアルキル（Ｃ，〜ｃ６）シリル、テトラヒド
ロピラニル、テトラヒドロフラニルあるいは一８○２Ｒ
６（Ｒ６は前述の通り）で置換する−ことは第二級ヒド
ロキシ基およびアミ７基双方の保護の前あるいは後に実
施しうる。この置換も公知技術に従い実施せられる。

Ｘ４が弗素でない化合物（１）の弗素化はＤＡＳＴを用
しるか、あるいはよシ安価且つ取扱い容易な弗素化剤例
えばＦＡＲ（１−ジエチルアミノ−１，１−ジフルオロ
−２−クロロ−２−フルオロエタン）、弗化リン、弗化
水素酸、アルカリあるいはアルカリ土類金属フルオライ
ドを用い実施しうる。

Ｘ４がＯＨである場合の好適な弗素化剤の例はＦＡＲ，
弗化リンならびに弗化水素酸である。

ＦＡＲを用いる場合、反応は無水条件下、均一相で、１
繭しくは沸騰温度でのアセトニトリル中実施せられる。

Ｘ４が一〇−ＧＯアルキル（ｃ、−ｃ、）、−〇−トリ
アルキルシリル、−〇−テトラヒドロピラニル、−〇−
テトラヒドロフラニルあるいけ一〇−３Ｏ２Ｒ６（Ｒａ
は前述の通シ）である場合の望ましい弗素化剤の例はア
ルカリあるいはアルカリ土類金属フルオライドである。

いづれにせよＸ、の弗素置換は最も経済的且つ取扱い容
易な弗素化剤、すなわちアルカリあるいはアルカリ土類
金属フルオライドを用いることが望まれる場合特に問題
となるが、複雑な技術的問題を含んでいる。というのけ
Ｆアニオンが核試薬として挙動することの外に塩基とし
ても作用し除却、加水分解あるいは場合によってはソル
ボリシスの如き競争副反応を生じるからである（イーブ
イ　アンドニス　エム　デームロウ「フェース　トラン
スファー　キャタリ／ス」ヴエルラーグ　クミー、１９
８０．８０頁）。

一般式（１）に※を付しである水素原子の特異性のため
、化合物（１）は除却反応を生じる。それらが相転移条
件下あるいはクラウンエーテルの存在下にＦ（Ｔ）と反
応せしめられると、加水分解生成物と除却生成物の同時
形成で所望化合物が得られぬかあるいけその収率が低い
結果を与える。

本発明者らによりこういった欠点が、Ｘ４が一〇−Ｇｏ
アルキル（Ｃ，〜Ｃ，）、−〇−トリアルキルシリル、
−〇−テトラヒドロピラニル、−〇−テトラヒドロフラ
ニルあるいは一〇　−Ｓ　ｑＲ６である化合物（１）と
Ｆ　の反応を適当なポリグリコールの存在下に実施すれ
ば回避しうることか見出された。好ましくけこの弗素化
工程はこのようにして実施せられる。

弗素化工程を行なったあと、＾弗素である式（１）の化
合物から保護基が除去せられる。

好ましい方法では水性媒体あるいは水／有機稀釈剤混合
物中、保護基が酸、好ましくは無機酸により除去せられ
る。加水分解で、保護剤として当初用いられた化合物あ
るいは化合物群が再生せられる場合とか、形成せられる
アミンが無機酸の水性溶液に可溶性である場合、後者の
反応媒体が好ましい。こうするとアミンが水層にまた保
護剤（群）が有機層にわかれ、それらから回ｌヌ、、再
循環が可能となる。例えばアミンは水層の中和で沈澱に
よシ回収され、また適当な有機溶媒での抽出も可能であ
る。

Ｘｌと為とで酸素原子を表わす場合、保護基はまだ有機
金属誘導体例えばグリニヤー誘導体で処理し、次に水あ
るいは水／有機溶媒混合物中無機酸を用い温和な条件下
での加水分解を行なうことによシ除去することもできる
。

ｘｌと為とで酸素原子を表わす場合の保設基除去の別法
は、ケト基を醤元し、次に上述の如く温和な条件下に加
水分解することからなる。

この還元は好ましくけナトリウムボロノ・イドライドの
如き錯ハライドによシ実施せられる。

保護基の除去後、一般式 の化合物が得られ、このものは式 Ｒ，Ｃ；０ＯＨ （Ｒ＋は前述の通シ） で表わされる・・口酢酸あるいぽその反応性誘導体と反
応せしめられ、式（厘）の所望化合物が得られる。

式（■）の化合物で実施せられる保護は式（１）の化金
物製造に有用であるばかシでｒｘ＜、第一級ヒドロギシ
基を他の官能基列えば塩素、臭素、大索、ニトリル、水
素、−０Ｒ７、−８Ｒ７、−８Ｃ：ＯＲ，、−３ＣＮ、
　−８（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ−（ＧＯＯＲ７）２（
式中Ｒ７けアルキル、アラルキルあるいけアリール）で
置きかえる必要のある場合にも有用である。

以下実施側によシ本発明を説明する。

実施例１゜ ３−アセトキン−１−（４−メチルスルホニル−フェニ
ル）−２１−フタルイミド−１−ヒドロキシ−プロパン
（Ａ）の製造 Ｄ−（スレオ）−１−＋４−メチルスルホニルフェニル
）−２−１−７タルイミトー１３−プロパンジオール（
１ｇ、２，６６ミリモル）（米国特許第４．２８５．８
９２号記載の方法で作った）を無水ピリジン（５罰）に
とかした。

コノ浴ｉｌｌにｏＣｍ拌下１アセチルクロライド（０，
２ｍｌ、　２．８８ミリモル）を滴下し、反１ｓ混合物
を２５Ｃに加熱し０．同温度に攪拌下１時間保ち、次に
反応混合物を氷水中に注入し、塩酸酸性となし、エチル
アセテートで抽出し六〇有機層を硫酸す）　ＩＪウムで
乾燥させ、溶媒を減圧下に蒸発させ粗生成物像）を定量
的収率で得た。メタノールから結晶化させ、ＨＰＬＣお
よびＴＬＣ分析で証明される純粋生成物（０，８４ｇ、
収率７５％）を得た。

元素分析　Ｃ２ｏＨＩＱＯ０Ｎとして、計算値：０５７
．５５％、、Ｈ４，５６％、Ｎ３，８６％実測値：Ｃ；
５７．８％、Ｈ４，６％、Ｎ３，３％アセチル化はＮＭ
Ｒスペクトル（ＤＭＳＯ）で示される如く第二級ヒト；
ロキン基に選択的であった。

ＮＭＲスペクトル デルタ−１，７８、ｓ、８Ｈ，ＣＨ，Ｃ○−１４，５０
ｄｄ−２Ｈ，−０Ｈ２０ＡＣ，６，０２、ｄ、　ＩＨ１
ベルジルＯＨ 実施例２゜ 化合物（Ａ）の３−アセトキシ−１−（４−メチルスル
ホニル−フェニル）−１−ヒドロキシ−２−（３−ヒド
ロキシ−ＩＨ−インイトール−１−オン−２−イル）プ
ロパン（Ｂ）への還元 化合物（Ａ）（０，７６ｙ、１．８２ミリモル）を、テ
トラヒドロ７ランと水の混合物（１：１．４ｍ６）に加
え、この懸濁液に、激し、い攪拌を行ないＯＣを保ちつ
つ、ナトリウムボロハイドライド（１３８１１９，３，
６４ミリモル）を滴下した。

反応の進行につれ、懸濁液は均一溶液となり、１時間後
、ＴＬＣ化合物（Ａ）がなくなシ新規生成物形成をチェ
ックした後で、テトラヒドロフランを減圧下に蒸発させ
、生成物をエチルアセテートで抽出した。

硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、化合物（
Ｂ）　（０，７ＩＩ　、収率９２％）を得た。

このものは次の実施例３の反応にそのまま用いるのに充
分な純度を有していた。

化合物（５）は還元工程で不斉炭素原子ができるため２
つのジアステレオアイソマーの混合物で、これは、ＴＬ
Ｃ，Ｉ（ＰＬＣおよびＤ２０含有ＤＭＳＯ中のＮＭＲス
ペクトルにより立証された。

デルタ　１．７８、Ｓおよび１．８６、Ｓ１全体での３
Ｈ１２つのジアステレオアイソマー（比８５：６５）で
のＯＨ，−Ｇｏ、５８４、Ｓ。

および６．２４、Ｓ％全全体のＩＨ，イソイトールシス
テムのＨ−６−○Ｄ（ジウテレ−７■ コン前のダブレット、デルタ−６，８および６．５７．
２つのジアステレオアイソマーでの−ＯＨに対し全体で
のＩＨｌを示す２つのダブレット）、および５．１４、
ｄと５２、ｄｌに対し全体でのＩＨ 実施例３゜ 化合物０３）の３−アセトキ７メチル−２−（４−）チ
ルスルホニル−フェニル）　−２，８−ジヒドロ−オキ
サゾール−〔２，３、ａ〕イソイトール−５（９ｂＨ）
−オンＩＣ）への環化 生成物（Ｂ）（０，５５９，１，ａミリモル）を少量（
５ｍｇ　）のｐ−トルエンスルホン酸ヲ含むベンゼン（
５ｍｌ）に懸濁させ、加熱し澄明溶液とした。短時間後
、反応中に生成した水を共沸させ・、留出ベンゼン中に
水が認められなくなるまで共沸を続けた。ＴＬＣ分析で
生成物（Ｂ）がなくっていることが判った。最後に殆ん
で全てのベンゼンを減圧で蒸発させ、水をある程度加え
、生成物（０をエチルアセテートで抽出した。粗生成物
（ｃ）は有機相から、硫酸ナトリウム乾燥、溶媒の真空
蒸発で定量的収率で得られた。

この粗生成物（Ｏけそのま１次の加水分解（実施例４）
に用いられた。一部を、シリカゲルでのクロマトグラフ
法、溶離液としてエチルアセテート／石油エーテル（各
種の比のもの）あるいは純エチルアセテート使用、で精
製した。粗生成物には少量の構造不明の不純物が含まれ
ること、クロマトグラフ法による精製後、ＴＬＣ％ＨＰ
ＬＣ分析ならびＫＤＭｓ。

中のＮＭＲスペクトルで明らかな如く２つのジアステレ
オアインマーの混合物であることが判った。

ＮＭＲ：デルタ６．３８、Ｓおよび６．０？、Ｓ１全体
でのｌＨ１イノインドールンステムのＨ−６−０−，２
，０８、ｓ　＄−Ｊ：　Ｕ　２．１８　ｓ、全体テノ８
　Ｈ、０Ｈ８Ｃｏ−、、３，１９、Ｓおよび３．２４、
Ｓ１全体−Ｃ（Ｄ８Ｈ，ＣＨ，ＳＯ２−元素分析　Ｃ２
ｏＨ１，０８Ｎとして、計算値；Ｃ：、５９．８５％、
Ｈ，４，７４％、Ｎ、３．４９％実測値：Ｃ，５９，９
％、Ｈ，，４，６％、、　Ｎ、　３．６％実施例４゜ 化合物（Ｃ）から２−（４−メチルスルホニル−フェニ
ル）−３−ヒドロキシメチル−２，８−ジヒドロ−オキ
サゾール−〔２，３、ａ）−イソインドール−５（９ｂ
Ｉ（）−オンＯ）への加水分解 生成物ｆ）（０，２９，０，５ミリモル）を水酸化カリ
ウム（４２１ｒｆｌ、０．７５ミリモル）を含むメタ／
　−ル（２ｍｌ　）　ＶＣＯＣ，激し２い撹拌下にとか
した。３０分後、ＴＬＣで加水分解がチェックされ、生
成物（Ｏが消失していることが確かめられた。

メタノールを真空、低温で蒸発させ、残液を水で処理し
、エチルアセテートで抽出した。

有機層を乾燥させ、蒸発させて生成物（Ｄ）を得た。次
にこれをエチルアセテートから再結晶させた（０．１６
Ｆ、収率８，９％）。２つのジアステレオアイソマーが
生成物（Ｄｌ中に存在することｌｄＤＭｓｏ中のＮＭＲ
スペクトルデルタ−６゜３．Ｓｌおよび５．８２、Ｓ１
全体でのＩＨ，インインドールシステムのＨ−全体での
３８　、　ＣＨ３５ｏ２−により確認された。

実施例５゜ ２−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−フルオロ
メチル−２，３−ジヒドロキサシ−ルー（２，３、ａ）
−イソインドール−（９６Ｈ）−オンＧ）の製造 ＯＣに冷却した無水アセトニトリル３５ｍ１にＦＡＲ（
１−ジエチルアミノ−１−ジフルオロ−２−クロロ−２
−フルオロエタン）３゜２　ｍｌ　（２，０ミリモル）
を加えた。

１０分後、注意深く乾燥させた化合物（Ｄ）　（５ｆ、
１３．９ミ！Ｊモル）を少量づつ加え、添加終了後、溶
液を２時間還流させた。反応終了後、溶媒を減圧で除き
、残渣を氷水で処理し、エチルアセテートで抽出した。

有機層を硫酸す）　ＩＪウムで乾燥させ、真空で蒸発さ
せて粗生成物（２）を得、これはそのまま次の加水分解
（実施例６）に用いた′。一部をシリカゲルでのクロマ
トグラフ法でＮ製し、混合物中に人足に存在する方のジ
アステレオアイソマーを単離し、このものが極めて高純
度であることを確認した。

ＣＨＣｌ、中のＮ、ＭＲスペクトル：デルタ＝３゜０４
、Ｓ、’８Ｈ。

ｄ、ＩＨｌＪ−６０ｐＳ。

ｎ′ Ｎ〈 ２Ｈ，Ｊ　＝４８Ｈｚ １Ｆ 実施例６゜ 化合物■の加水分解およびＤ−スレオ−１−Ｃ４−メチ
ルスルホニルフェニル）−１−ヒドロキシ−２−ジクロ
ロアセタミド−３−フルオロプロパン（Ｆ＞の製造 化合物（イ）（２，０７ｇ、５．７３ミリモル）を２Ｎ
Ｈｃ１（６０ｍｌ）に懸濁させ、７時間還流させた。

冷却後、混合物をエチルエーテルで抽出して加水分解工
程で形成せられたフタルアルデヒド酸を回収した。

水層を環化ナトリウムと炭酸カリウムで飽和［７、エチ
ルアセテートで抽出し、次でクロロホルムで抽出した。

有機抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空
で蒸発させた。粗生゛酸物（ト）が得られ、これはさら
に昂゛製することなく、触媒量めトリエチル・アミンの
存在下、メチルジクロロアセテー）（６Ｆ？りで沸点に
て６時間処理された。反応終了後、揮発性化合物を除去
し残渣をシリカゲルでクロマトグラフし、■を含む７ラ
クシヨンを得に０この化合物のを別法（米国特許第４．
２８５．８９２号）で得たサンプルと比較し、分析なら
びに微生物学的試験で両者が同じであることを確認した
。

実施例？。

２−（４−メチルスルホニルフェニル）−３−メタンス
ルホニルオキシメチル−２，３−ジヒドロ−オキサゾー
ル（２，３、ａ）−イソイトール−５−（９６Ｈ）−オ
ンρ）の製造所らしく蒸留したメタンスルホニルクロン
イド（０，８５ｍＬ４．５９ミリモル）を化合物（助（
１，５／Ｉ、４．１７ミリモル）のピリジンＣ３ｍ１）
溶液に、ＯＣ攪拌下に加えた。混合物を冷蔵庫中に一夜
放置し、次に氷を加え、エチルアセテートで抽出した。

有機抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒
を蒸発で除去した。

かくして得られた化合物（Ｇ）は次の反応（実施例８）
に用いるのに充分な純度を有していた。

実施ｆｌ１８゜ ｐ）から化合物■の製造 化合物（：ｘ＞　（１，４８Ｆ／、３．３８ミリモル）
を加温トルエン（７ｍｌ　）にとかした。この溶液に弗
化カリウムの水溶液（４ｍｌ、弗化カリウム３ｇと水３
ｇの溶液）とヘキサデシルトリブチルホスホニウムクロ
ライド（０，２８ｇ）を加えた。

こうして得られた不均質混合物を激しく攪拌しながら７
時間還流させた。有機層を分け、蒸発させ、残渣を水で
処理しエチルアセテートで抽出し７た。有機層を硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、蒸発させて粗生成物■を得、この
ものをシリカゲルでクロマトグラフ法にょシ精製した。

かくして得られた生成物は実施例５で得られた生成物と
同じ特性を示した。

実施例９゜ １．３−ジヒドロキシ−１−（４−メチルチオフェニル
）−２−エトキシカルボニルアミノ−プロパン０）の製
造 Ｄ−（スレオ）−１−（４−メチルチオフェニルこルー
２−アミノ−１，８−７’ロパンジオール（１，０６ｆ
、　４．９３ミリモル）を炭酸カリウム水溶液（炭酸カ
リウム１．８１を水２０　ｍｌにとかした溶液）に懸濁
させ、混合物を激しく撹拌しっつ０ｃＶＣ冷却した。

この混合物をｏｃで激しく攪拌しながら、こノ中にエチ
ルクロロカルｙネ−）　（０，５ｍｌ　）を急速に滴下
し、３０分後さらに０．２４　ｍｌのエチルクロロカル
ボネート（全景７．７４ミリモル）を加え混合物をさら
に１時間攪拌した。

最初反応混合物は澄明になシ、次に白色沈澱が徐々に析
出した。ＴＬＣで反応の終了を確認したあと、懸濁液を
エチルアセテートで抽出した。硫酸す）　ＩＪウムで乾
燥後、濾過し、溶媒を蒸発させ、粗生成物（）Ｉ）１．
３７ｇ（収率９５．５％）を得、これをエチルアセテー
ト／ジイソプロピルエーテルで再結晶させた。

ｍ−ｐ・＝７５０ ■、Ｒ，ス−＜り）ル：３３４Ｑおよび３４５０　ｃｒ
ｙ−１（ＯＨ，ＮＨス）　レッｆンク）、１６９０〜１
７００ｃＭ−１（プｏ　−）’ハフ　）”　：　ｃ−。

アミド）同゛様方法で１．３−ジヒドロキシ−１−（４
−メチルスルホニルフェニル）−２−エトキシカルボニ
ルアミノプロパン（Ｉ）　ヲ作った。

エチルアセテートで結晶化させたものはＩＲ分析で次の
ようなピークを示した。

３２００　〜８８（３０ｔｍ（７’ｏ　−ト”　バ　／
　ト’ＯＨおよびＮＨストレッチング）、１７１５ω（
Ｃｏアミド） 実施例１０゜ 化合物口から５−（４−メチルチオフェニル）−４−ヒ
ドロキシ−オキサゾリジン−２−オン（Ｊ）への環化 化合物口（５ｇ、１７．５　ミＩＪモル）を加温トルエ
ン（２５ｍｌ）にとかした。この溶液に当モル量のカリ
ウムｔ−ブチレートを改え、反Ｌｆ３ａ合物を３時間還
流させた。次に殆んど全ての溶媒を蒸発させ、水と氷を
加え、沈澱物を枦取した。得られたこの粗生成物（Ｊ）
をエタノールから再結晶させ目的化合物３．７ｇ（収率
８８％）ｍ−Ｉ）−１８０〜１８１Ｃを得た。

１、Ｒ１スペクトル：３１８０．３２４０および３３０
０個−１（０１−ＪおよびＮＨストレッチング１　：　
１７２０．１７４５備−１（Ｃ＝Ｏ，オキサゾリジノン
） ＤＭＳＯ中でのＮＭＲ，デルタニア、６４および８．０
．２ダブレツト、２Ｈｐ−置換フェニルの夫々、７．８
８、Ｓ、ＩＨ，ＮＨアミド、５．４８、ｄｌ　ｌＨ’、
ベンジル水素、３．５６　、。

ｍ　、　２　Ｈ、ヒトｏ　キシメチル、５．１６、ｍ１
オキサゾリジノン環のＣ４に結合しているＲ１３．２、
ｓ、ｓＨ，ＣＨ３Ｓ− 実施ｆｌｌ　］、　１゜ 化合物、（Ｊ）カラ５−　（４−メチルスルホニルフェ
ニル）−４−ヒドロキシメチル−オキサゾリジン−２−
オン（５）への酸化 化合物（Ｊ）　（５８９，２２１ミリモル）を少量づつ
、攪拌下４０〜４５Ｕに保たれた過酸化水素（１８０ｖ
ｏｌ）８４ｍ１Ｋかえ六。次に４Ｏｒでさらに２０時間
攪拌を続けた。

酢酸無水物（７６，６ｇ、２０．７　ｍｔ）を反応混合
物中に温度を４０ｔＺ’以下に保ちつつ滴下した。次に
反応混合物を２０〜２２Ｃに冷却し、この温度に攪拌下
３時間保ち、最後に冷蔵庫に一夜放置した。

次いで溶媒を真空下、４０Ｃで蒸発させ、熱エタノール
を残渣に加え、溶媒を再び蒸発させ、残液をメチルアル
コールから結晶化させた。生成物（６）の得量４８．６
ｆ（収率８１％）ｍ−ｐ−１７２〜１７４Ｃ １、Ｒ、スペクトル：　１７１０ｃｍ−’（Ｃ＝０７ミ
ド）３４７０．３１４０．３２５０． ３２００ｃＭ−１ （ＯＨおよびＮＨ） 実施例１２． ５−（’４−メチルスルホニルフェニル）−４−フルオ
ロメチル−オキサゾリジン−２−オン（ＬＪ）の製造 ＯＣでｌ　ｍｅのアセトニトリルにＦＡＲ２滴を加え、
しばらく後で無水の化合物（イ）（１００Ｒ１９，０，
４２ミＩＪモル）を加え、次に残シのＦＡＲ（化合物（
Ｋ）１モル当シＦＡＲの全量１．５モル）を加え、懸濁
液をＯＣで１０分間隅押し、温度を２０ｔｌｌ”まで上
昇せしめた。

懸濁液が澄明になったら、３時間還流させ、溶媒を蒸発
後、残渣を水で処理し、エチルアセテートで抽出し５た
。有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固し
、残渣（９０Ｍｇ）をシリカゲルでクロマトグラフし１
．純粋な生成物（ト）（４５１１ｇ）を得た。

■、Ｒ１スペクトル：　１７５００１＋−１（Ｃ＝Ｏ，
オキサゾリジノン）ＤＭＳＯ中でのＮ、　Ｍ、　Ｒ，デ
ルタニア、７０および８゜０５．２つのダブレット、４
−置換フェニル夫々の２Ｈ，８，１６、ｓ、ＮＨアミド
、５．６、ｄ、１８１ベンジル水素、４．７４と４．５
．２つのマルチプレット、ＩＨ夫々、 実施例１３゜ 駒から５−（４−メチルスルホニルフェニル）　−４−
メタンスルホニルオキシメチル−オキサゾリジン−２−
オン（財）の製造化合物（Ｋ）　（２，００１１！、、
　０．８４ミリモル）を無水ピリジン（３ｍｌ　）にと
かした。得られた溶液をＯＣに冷却シ１、新らしく蒸留
したメタンスルホニルクロライド（０，０６ｍ１．　）
ヲ加；’＝、溶液をＯＣに一夜保ち、次に塩酸（ピリジ
ンに対し化学量論的割合）と氷の水溶液で稀釈した。エ
チルアセテートで抽出し、抽出液を硫酸す）　ｌ］ウム
で乾燥させ、真空で溶媒を蒸発させ、粗生成物（財）を
得だ。収率８５〜９０％工、Ｒ１スペクトル：ａａｏｏ
α−１（ＮＨ）、１７６０および１７４０ａＲ’−１ 実施例】４゜ （財）から（Ｌ）の製造 生成物（財）（１５５ＭＩ、　０．４４ミリモル）をト
ルエン０．５　ｍｌに懸濁させ、この液にヘキサジジル
トリブチルホスホニウムブロマイド（２２，３巧）とＫ
Ｆ（２０７〜、２．２ミリモル）の濃水溶液を加えた。

反応混合物を激しく攪拌しつつ６時間還流させ、次に水
で稀釈した。水層をエチルアセテートで抽出し、有機抽
出液、を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で溶
媒を蒸発させ、粗残渣（１１０１Ｎｇ）をシリカゲルで
クロマトグラフし４０ＭＩｇの純粋な生成物（Ｌ’ｌを
得た。

実施例１５゜ Ｄ　−（（−）−スレオ−２−フェニル−４−ヒドロキ
シメチル−５−（４−メチルチオフェニル）−２−オキ
サジノン舖の製造 （＋）Ｄ−（→−スレオー１−（４−メチルチオフェニ
ル）−２−アミノ−１，８−フロパンジオール（２０ｇ
、９４ミリモル）をベンズアミジン塩酸塩２水和物（２
５ｇ、１３０ミリモル）と充分混合し１００Ｃで溶融塊
を１時間１００Ｃに保ち、冷却させた。

冷却塊にエチルアルコール［８５０ｍＪ）を加え完全に
溶解するまで還流させた。この溶液を活性炭を用い濾過
し、−１００に冷却した。結晶沈澱を戸数し、減圧下５
０Ｃで１０時間乾燥させた。

かくしてｍ−ｐ・１７４〜１７６Ｃの化合物（財）１９
ｇ、（収率６９％）が得られた。

エタノール（４００ｍｌ）から結晶化させ、濾過し６０
ｒで減圧乾燥（８時間）して精造した。

得景：１７ダ（収率６２％）、ｍ−ｐ・１７５〜１７７
Ｃ （＋＋）　Ｄ−←）−スレオ−１−（４−メチルチオ７
　ｘ　＝　／ｌ／　）−２−アミ／　−１，８−７’ロ
パンジオール３９０．６９　（１，８８モル）さエチル
ベンズイミデート塩酸塩ａ　７４　ｆ　（２，０１モル
）を水５００ａ＋ｌにとかした溶液を攪拌下ａＯＣに２
０時間加温した。

混合物を５Ｃに冷却し、沈澱を戸数し、水洗し、減圧下
５０Ｃで乾燥させた。

粗オキサゾリンをエタノールで再結晶し、ｍ−ｐ−１７
２−７８ｒの生成物（Ｙ８９５ｆｌ（収率７２％）を得
た。

同様方法で、Ｄ−←）−スレオ−１−（４−メチルチオ
フェニル）−２−アミノ−１゜３−プロパンジオールと
適当なイミデートから下記誘導体が作られた。

Ｄ−←）−スレオ−２−（４−ニトロフェニル）−４−
ヒドロキシメチル−５−（４−メチルチオフェニル）−
２−オキサゾリン（０） Ｄ−（→−スレオー２−ベンジルー４−ヒドロキシメチ
ル−５−（４−メチルチオフェニル）−２−オキサゾリ
ン０ 実施例１６゜ Ｄ−←）−スレオ−２−メチル−４−ヒドロキシメチル
−５−（４−メチルチオフェニル）−２−オキサゾリン
０の製造 エチルアセトイミデート塩酸塩（５０ｆ１４００ミリモ
ル）をジクロロメタン（３６０ｍｌ　）に懸濁させ、こ
れにＤ−←）−スレオ−１−（４−）ｆルチオフェニル
）−２−アミノ−１，３−プロパンジオール（７６１７
ｆ１８５８ミリモル）を加えた。反応混合物を５時間攪
拌し、氷水（２３０ｙ）中に注入した。

水層を分け、ジクロロメタン（６０ｍｌ）で抽出した。

有機抽出液を合わせ水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
蒸発乾固させた。

結晶生成物◎（６９，５Ｑ、　ｆ／、８１％）が得られ
、このものをメチル−１−ブチルエーテル（１７５０ｍ
ｌ　）から結晶化させ、濾過し、４０〜５０Ｃで真空乾
燥させた。得量：５５゜６０ｇ（６５％）ｍ−ｐ・　１
１１〜１１３０同様方法でＤ−（→−スレオー２−メチ
ルー４−ヒドロキシメチル−５−（４−メチルスルホニ
ルフェニル）−２−オキサゾ１．１　：ｙ　（Ｒ）ｍ−
１）・１５８〜１５５Ｃを得た。

実施例１７゜ Ｄ＝（−一スレオー２−メチルー４−アセトキシメチル
−５−（４−メチルチオフェニル）−２−オキサゾリン
（Ｓ）の製造 Ｄ−（→−スレオー１−（４−メチルチオフェニル）−
２−アセチルアミノ−３−アセトキシープハパノール（
１０ｇ、３３．６ミリモル）、４−１ルエンスルホンｅ
Ｃ０，５９）およびトルエン（１００ｍ６）の混合物を
水トラ”ツブのもうけられた丸底フラスコ中で２５時間
還流された。冷却後、反応混合物に水（５０ｍｌ　）を
加え、有機層を分取し、中性まで水洗し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、蒸発乾固させた。

残渣を熱ヘキサン８０ｍ１で処理し、溶媒を傾斜で分け
る操作を３回繰り返し、有機抽出液を合わせ、９０ｍ１
まで濃縮し、セライト（５ｇ）を加え、ホットグラスフ
ァンネルを通しい過した。冷却して結晶沈澱物を得、Ｐ
取、真空乾燥させた。得量３．６　Ｏｆ　（８８，５％
）ｍ−ｐ・６２〜６４ｔ：’ 同様方法でＤ−←）−スレオ−２−工ｉルー４−アセチ
ルオキシメチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル
）−２−オ＊　ｔ　ソＩＪン■を得ることができた。

実施例１８゜ Ｄ−←）−スレオ−２−フェニル−４−ヒドロキシメチ
ル−５−Ｃ４−メチルスルホニルフェニル）−２−オキ
サゾリン０の製造実施例１５で得られたＤ−（→−スレ
オー２−フェニル４−ヒドロキシメチル−５−（４−メ
チルチオフェニル）−２−オキサゾリン（５ｇ、１６．
７ミリモル）を無水酢酸（５，８Ｑｍ６）中に８５Ｃで
攪拌下に滴下した。

得られた懸濁液中に過酸化水素（２０ｍ乙１８０ＶＯＬ
）を、外部冷却で３５〜４０ｔ？を保ちつつ滴下した。

添加終了後１．完全溶液となるまで３５Ｃで撹拌を続け
、次に４Ｃに一夜放置した。反応混合物に水（２５ｍｌ
　）を加え、析出せる沈澱物を戸数し、中性になるまで
フィルター上で洗い、６０ｔＺ’で真空乾燥させ、４．
４ｇの所期生成物（ロ）を得、これをメチルアルコール
（４ＱＱｍＪ）からの結晶化により精造した。

得量：＆８０ｇ（６８，５％） ｍ；ｐ・　２０９−２１１ｔＺ’ 実施例１９゜ Ｄ−（→−スレオー２−）クロロメチル−４−メタンス
ルホニルオキシメチル−５−（４−メチルスルホニルフ
ェニル）−２−オキサゾリン（ト）の製造 メタンスルホニルクロライド（８，１８ｍｔ。

１０５ミリモル）をＤ−（→−スレオー１−（、４−メ
チルスルホニルフェニル）−２−ジクロロアセチルアミ
ノ−１，３−プロパンジオール（３５，６０Ｆ／、１０
０ミリモル）を無水ピリジン（１８６＋＋＋ｌ）Ｋとか
し攪拌下ＯＣに保った溶液中に１５分間で滴下した。

反応混合物を１時間攪拌し、冷蔵庫中に一夜放置した。

得られた混合物を濃塩酸（１５０ｍｌ）と氷の混合物中
に注入し、エチルアセテート５０Ｑ　ｍｅづつで２回抽
出した。

有機抽出液を合わせ、５％塩酸（２００ｍｌ）で洗い、
次に中性になるまで水洗し０．硫酸ナトリウム上で乾燥
させ、蒸発乾固した。

残府ヲエチルアルコール（２００ｍｌ）で結晶化させ精
造した。

融点１０９〜１１２ＣのＤ−（→−スレオー１−Ｃ４−
）チルスルホニルフェニル）−２−ジクロロアセチルア
ミノ−３−メタンスルホニルオキジグロバノール２４．
４９（５６％）を得た。

この生成物（２ｆ９．４．６ミリモル）とメタンスルホ
ン酸（Ｑ、　ｌ　ｍｌ　）を１．２−ジクロロエタン８
５ｍ１に加えた混合物を水トラツプの付された丸底フラ
スコ中で３時間還流させた。

反応混合物を冷却し、水洗した。

有機層を分取し、硫酸す）　ＩＪウムで乾燥させ、蒸発
乾固した。残渣（０，７ｇ）をンリカゲルカラム（７０
ｇ）でクロマトグラフによ’）’１ｍＭした。尚溶離液
としてジクｏロメタン／メチルアルコール（９，５：０
．５）を用い、所望生成物（２）を含むフラクションを
単離し、蒸発乾固させた。

１１６〜１１８Ｃで溶／７′ｆる生成物（２００Ｍｆ　
）が得られ、ＮＭＲスペクトルにより前記構造式に一致
することが確認された。

同様方法でＤ−スレオ−（へ）−（４−メチルスルホニ
ルフェニル）−２−）リフルオロアセチルアミノ−１，
３−プロノくンジオール（英国特許第１５３４３８７号
）から対応するＤ−（スレオ−（へ）−２−１リフルオ
ロメチル−４−ヒドロキシメチル−５−（４−メチルス
ルホニルフェニル）−２−オキサ／１Ｊ７（５）が得ら
れた。

実施例２０゜ Ｄ−（ハ）−スレオ−２−フェニル−４−メタンスルホ
ニルオキシメチル−５−（４−メチルチオフェニル）−
２−オキサゾリン（３）の製造 実施例１５で得られた生成物■（４ｉ９：１３．３７ミ
リモル）を無水ピリジン（１５ｍＪ）にとかした液を室
温で約１時間攪拌した。

ＯＣに冷却後メタンスルホニルクロライド１１１４５ｍ
１：　１４．７ミリモル）をｉ下し、０Ｃを保ちつつ、
さらに２時間攪拌を続けた。

混合物を約３０で３時間放置し、反応混合物に氷を加え
、析出せる固体をｚ戸数シフ、室温で真空乾燥させた。

４９６ｆのクロマトグラフ（Ｔ−Ｌ、ＣＩ的に純粋な生
成物のが得られた。

収率　９８％　ｍ−ｐ・１０７〜１．０８Ｃ同様方法で
、下記化合物を得ることができる。

Ｄ−（ハ）−スレオ−２−メチル−４−メタンスルホニ
ルオキシメチル−５−（４−メチルチオフェニル）−２
−オキサゾリン（イ）゛Ｄ−−−スレオー２−ベンジル
ー４−メタンスルホニルオキシメチル−５−（４−メチ
ルチオフェニル）−２・−オキサゾリン（ηＤ−（ハ）
スレオ−２−）　ＩＪフルオロ）　チル−４−メタンス
ルホニルオキシメチル−５−（４−メチルスルホニルフ
ェニル）−２−’、ｔキサゾリン（ａ） Ｄ−（→−スレオー２−（４−ニトロフェニルｌ−４−
）タンスルホニルオキシメチル−５−（４−）ｆルチオ
フェニルｌ−２−オキサゾリン（ｂ） 実施例２１゜ Ｄ−に）−スレオ−２−フェニル−４−フルオロメチル
−５−（４−）チルチオフェニル）−２−オキサゾリン
（ｃ）の製造 実施例２０で得られた生成物（３）（４９，１０６１ミ
１１モル）と無水カリウムフルオライド（６，１６４ｇ
、１０６ミ１）七′ル）をポリエチレングリコール３０
０（２５ｍｔ３Ｖｃ加えたものを１００〜１０５Ｃで１
９時間攪拌した。

水を加え、エチルエーテル１０ｍ１で３回抽出し、た。

有機抽出液を合わせ硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾
固させた。

油状残渣をシリカゲルアセテート／石油エーテル（１：
９）９００ｍｌで溶離させ、次Ｊ１（エチルアセテ−１
−／石油エーテル（２：８）１５００ｍｌで溶離させる
フラッシュクロマトグラフィーで稈ｌ製し７ノ（。

２、１９　ｆ　（収率６８．５％）の生成物（ｃｌが得
られた。

分析的に純粋なサンプルがインプロパツールからの結晶
化で作られた。ｍ−ｐ・７０〜７２ｃＮ　８Ｍ、Ｒ１ｆ
ｃＤｃ１３）ｆルタ：　５．５ｄ１（Ｊ＝７Ｈｚ　ｌ　
［Ｍ−Ｃ，１：　５．０８、ｄ、　ｄ（ＩＨｊ［：）１
２Ｆ＋：　４．１８−４．７１、ｍ、２Ｈ（Ｈ−Ｃ，お
よび−ＣＨ２Ｆｌ実施例２２ Ｄ−（４−スレオ−１−（４−メチルチオフ、：ｃ’　
二／Ｌ、　）　−２−アミノ３−フルオロ−１−クロパ
ノール（ｄ）の製造 実施例２１で得られた生成物（ＣＩ　Ｉ　１．０１　ｇ
、３３５ミＩＩ　モル）を２Ｎ塩酸（Ｊ、８ｍ１）Ｋ加
え、１００〜】０５Ｃで攪拌した。５０分後に、さらに
２０　ｒｎｉｎミノＮ塩酸を加え、１００〜１０５Ｃで
攪拌を続け７ｃ。

３．５時間後、溶液を冷却［２、エチルエーテル２０ｍ
１づつで２回抽出した。水層を重炭酸ナトリウムで塩基
性１７Ｃ１，、炭酸カリウムで飽和させた。＠後に９．
これをクロロホルム２０ｍ１づつで３回抽出した。有機
抽出液を合わせ、真空で蒸発乾固させた。

０、６４　ｆｌの生成物（ｄｉが得られた。

収率　８８％ 実施例２３゜ Ｄ−（ハ）−スレオ−２−フェニル−４−メタンスルホ
ニルオキ７メチルー５−’ｆ４−メチルスルホニルフェ
ニルｌ−２−オキサゾリン（ｅ）の辺造 実施例１８で得られた生成物（ＩＪＩＣＯ１３ｇ＝０．
９ミリモル）とピリジン（５ｍｌ）の混合物ＫＯＣでメ
タンスルホニルクロライド（００７７ｍｔ：０．９９ミ
リモル）を加えた。

ＯＣでの攪拌を１０分間続けた後、混合物を酸性にし、
エチルアセテート（１５ｍｌｘ２）抽出し、硫酸すトリ
ウムで乾燥し１、真空で蒸発乾固した。

０、８２　ｆｌの生成物（ｅ）がイｎらたれ。

収率　８７％ 実施例２４．。

Ｄ−（ハ）−スレオ−２−フェニル−４−フルオロメチ
ル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−オキ
サゾ１１ノ（ｆｌの判造実施例２３で得られプｒ牛酸物
（ｅ）［０，３２ｑ；０７８ミリモル）と無水弗化力１
１ウム（０５３ｇ：０．９１ミリモル）をポリエチレン
グリコール（４００ｍｌ）に加え、９Ｏ−９５ｔＺ’で
３時間、次に７５Ｃで１７時間、最後に】ＪｏＣで６時
間撹拌した。反応混合物を実施例２１と同様に処理し、
０．　］　３　！の生成物（ｆｌを得た。

収率　５０％ Ｎ、Ｍ−Ｒ・（ＣＤＣ１３）デルタ：５．７６ｄ。

（Ｊ＝７Ｈｚ１　Ｈ−Ｃ）：　５．１６、ｄ、ｄ、ｆｌ
Ｈｌ（−０Ｈ２Ｆ　）　二　４．２　〜４．７　５　、
ｍ、［２Ｈ）　、（Ｈ−Ｃ，、および−ＣＨ２Ｆ） 特許出願代理人 弁理士伊藤武雄 第１頁の続き 優先権主張　［相］１９８３１８月５叶Ｏイタリ“［相
］１ｍ２月３日［相］イタリ′ ［相］発　明　者　ロベルト　バグリアリン　１ ７’　（Ｉ　Ｔ）＠２２４４９Ａ／８３ｒ（Ｉ　Ｔ）＠
１９４３５Ａ／８４ イタリア国２００１０　サン　ジョージオ　ス　レグナ
ノ′ミラノ）　ビア　ザーラ２９ 手続補正帯（方式ン 昭和５９年１０月１９日 ２発明の名称　１−（フェニル）−１−ヒドロキシ−２
−アミノ−３−フルオロプ ロパン誘心体製造用中間体 ３補正をする者 事件との関係　特許出願人 住所イタリア国　３６１００　ビセンザ　ビア力プチニ
　４０ 名称ザンボン　ニス　ピー　エ〜 代表者アルベルト　ザンボン 国籍イタリア国 ４代理人 住所〒５４０大阪市東区京橋３丁目５７番地６補正の対
象　明細書 ７補正の内容　手書き明細書をタイプ印書明細書に補正
する。（内容の変更なし）

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 （式中Ｒはメチルチオ、メチルスルホキシ、メチルスル
   ホニルあるいはニトロ基であシ、Ｘ、ハ水ｉ、　Ｃ，−
   ；Ｃ６フルキル、Ｑ、−０６７’　０７　ルキシ、Ｃ８
   〜Ｃ６シクロアルキル、フェニルアルいはフェニルアル
   キル（Ｃ３〜０６）、但Ｌフェニル環は１つあるいは２
   つのハロゲン、ＣＩ〜Ｃ，アルキル、Ｃ，〜Ｃ３アルコ
   キシあるいはニトロで置換されていてもかまわない。あ
   るいはＸ、と４とで酸素原子あるいはＣ２〜Ｃ，アルキ
   レンを表わすか、Ｘ、が為および夷とで式％式％ シｔ　Ｘ２は水素、Ｃ，−０６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６ハ
   ロアルキル、Ｃ８〜Ｃ６シクロアルキルキルあるいはフ
   ェニルでこのフェニルは１つあるいは２つのハロゲン、
   Ｃｌ−０３アルギル、０１〜Ｃ３アルコキシあるいはニ
   トロで置換されていてもかまわず、あるいはＸ２がＸＩ
   とで上記の意味を表わすか、為とＸ３とで共有結合を表
   わすか、Ｘ２と°瓜とテｆ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ＝ＣＨ
   −、−（ＣＨ２）ｍ−ＯＨ２−ＣＨ２−ｉ を表わし、但しｎは１または２、ｍはＯまたは１、Ｘは
   水素、ハロゲン、Ｃ８〜Ｃ，アルキル、０１〜Ｃ３アル
   コキシあるいはニトロであシ；するいは４とＸｌおよび
   夷で上記の意味を表わしｘ３は水素あるいは二ｃ　ｏ　
   −Ｒ４を表わし、但しＲ４は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル
   、ＣＩＡ−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキ
   ル、フェニルアルいけフェニルアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）
   で、該フェニル環は１つあるいは２つのハロゲン、０１
   〜Ｃ３アルキル、０１〜Ｃ３アルコキシあるいはニトロ
   で置換されていてもよく、またＲ４とＸ２とで上記の意
   味を表わ干か、尺とＸ２およびｘＩとで上記の意味を表
   わすか、 Ｘ３とＸ２とで上記の意味を表わし、 Ｘ４は一○Ｈ，−０００アルキル（Ｃ，〜Ｃ，）、素、
   ピラニル・、−〇−テトラヒドロンシェルあるいけ一〇
   −８ｏ２Ｒ６を表わし、Ｒ６はメチル、トリフルオロメ
   チル、フェニルあるいはｐ−メチルフェニルで、但しＲ
   がニトロ基の場合Ｘ４はＯＨを除外する） で表わされる化合物。
2. （２）Ｄ−スレオ型の特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。
3. （３）一般式（φ （式中、Ｒはメチルチオ、メチルスルホキシ、あるいは
   ニトロ基を表わし、Ｒ２はアルキル、アラルキルあるい
   はアリール基を表わし、Ｒ−、は−ＯＨ、−ＯＣＯフル
   ＃ル（Ｃ，〜ｃ、１弗素、０７トリアルキル（Ｃ，〜Ｇ
   、）シリル、−〇−テトラヒドロピラニル、−〇−テト
   ラヒドロンシェルあるいは一〇−８○２　Ｒ６を表わし
   、八はメチル、トリフルオーメチル、フェニルあるいは
   ｐ−メチルフェニルを表わす）で表わされる化合物を非
   極性溶媒ならびに強塩基の存在下に環化せしめることを
   特徴とする一般式 （式中Ｒ，Ｘ、は各々前述せる通シ） で表わされる化合物の製造方法。
4. （４）　強塩基がアルカリ金属あるいはアルカリ土類ア
   ルコレートまたは第３アミンである特許請求の範囲第３
   項記載の方法。
5. （５）　アルカリ金属アルコレートがカリウム１−ブチ
   レートである特許請求の範囲第４項記載の方法。
6. （６）非極性溶媒が芳香族炭化水素である特許請求の範
   囲第３項記載の方法。
7. （７）芳香族炭化水素かベンゼンあるいはトルエンであ
   る特許請求の範囲第６項記載の方法。
8. （８）一般式 （式中Ｒはメチルチオ、メチルスルホキシ、メチルスル
   ホニルあるいはニトロ基であり、ｘ、ｕ水素、ｃ、〜Ｃ
   ６アルキル、ｃ１〜ｃ６ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シク
   ロアルキル、フェニルあるいはフェニルアルキル（Ｃ１
   〜Ｃ６）、但しフェ二°ル環は１つあるいは２つのハロ
   ゲン、Ｃ，〜Ｃ３アルキル、Ｃ，〜Ｃ３アルコキシある
   いはニトロで置換されていてもかまわない、あるいはＸ
   ＩとＸ２とで酸素原子あるいは０２〜Ｇ、アルキレンを
   表わすか、Ｘ、がＸ２およびＲ４とで式−（ａＨ２）ｐ
   −ｄＨ−（ＣＨ２）ｑ−の連鎖を表わし、ｐは３または
   ４でｑは１または２であり、Ｘ２ハ水Ｊ、Ｃ：、〜Ｃ，
   Ｃ３アルキル１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３Ｎ、Ｃ６シク
   ロアルキルあるいはフェニルでこのフェニルは１つある
   いは２つのハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ８〜Ｃ３
   アルコキシあるいはニトロで置換されていてもかまわず
   、あるいはｘ２がｘｌとで上記の意味を表わすか、Ｘ２
   とＸ、と°で共有結合を表わすか、為とＲ４とで−（Ｃ
   Ｈ２）ｒｎ−ＣＨ＝ＣＨ−；　−（（、Ｒ２）ｍ−ＣＨ
   ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ｉ を表わし、但しｎは１または２、ｍはＯまたｉｌ、Ｘは
   水素、ハロゲン、Ｃ，、−Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３ア
   ルコキシあるいはニトロであり、あるいはｘ２とＸｌお
   よびＲ４で上記の意味を表わし、Ｘ３は水素あるいは−
   ＧＯ−Ｒ４を表わし、但し鴇ハ水素、０１〜Ｃ６アルキ
   ル、Ｃ２〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ８〜Ｃ，シクロアルキ
   ル、フェニルあるいはフェニルアルキル（Ｃ１〜Ｃ６）
   で、該フェニル環は１つあるいは２つのハロゲン、０１
   〜Ｇ。 アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシあるい（はニトロで置
   換されていてもよく、またＲ４とＸ２とで上記の意味を
   表わすか、Ｒ４とＸ、およびｘｌとで上記の意味を表わ
   すか、Ｘ３とＸ２とで上記意味を表わす） で示される化合物を加水分解し、て、一般式で表わされ
   る化合物（へ１）となし、該化合物を式Ｒ，Ｃ＋ＯＯＨ
   ＜式Ｒ１はモノ−、ジーあるいはトリハロメチル）の化
   合物あるいはその反応性誘導体でアシル化することを特
   徴とする一般式（ＲｌＲ，は前述の通シ） で表わされる化合物の製造方法。