JPH03236343A - エポキシ誘導体およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はプロスタサイタリン類似化合物の製造に有用な
中間体の新規な製造法に関するものである。さらに詳し
くは本発明は一般式ＣＤＩ］〔式中、Ａ１およびＡ２は
、一方が水素原子を意味し、他方が式−（ＣＨ２）ｎ−
Ｘ　　（ｎは１または２を、Ｘはアセトキシ基、または
炭素数ｌ〜４個の直鎖もしくは分枝したアルキル基Ｒを
有する一ＣＤＯＲもしくは一０ＣＨ２ＣＯＯＲを意味す
る。）で示される基を意味するか、またはＡ１とＡ２が
一緒になって、保護されたカルボニル基を意味する。］ で示されるジアルデヒド誘導体の型造方法に関する。

本発明方法により製造される化合物を中間体として誘導
されるプロスタサイタリン類似化合物（特開昭６ＣＩ−
１５６６４０号公報に記載の化合物〉は、優れた抗潰瘍
作用、血小板凝集抑制作用あるいは血管拡張作用を有し
、抗潰瘍剤、動脈硬化治療剤、狭心症治療剤、脳あるい
は心臓の虚血性疾患の予防治療剤として極めて有用なも
のである。

〔従来の技術〕

−ａ式〔■〕で示されるジアルデヒド誘導体を一般式〔
Ｉ〕で示されるオレフィン誘導体から直接製造する方法
として以下の反応が知られている〕 オレフィン誘導体〔■〕をオゾンと反応させオシニドと
した後、還元的分解反応に付すことによリジアルデヒド
誘導体ＣＩＩＩ］へ変換する方法（ＰＳ、Ｂａ１ｌｅｙ
、　Ｃｈｅｍ、Ｒｅｖ、、５８．９２５（１９５８）　
）あるいは四酸化オスミニウムまたは触媒量の四酸化オ
スミニウム存在下共酸化剤として過ヨウ素酸塩を用いる
Ｌｅｍ　１ｅｕｘ−Ｊｏｈｎｓｏｎ酸化　（Ｊ、Ｏｒｇ
、Ｃｈｅｍ、、２１．４７８（１９５６）　）によりジ
アルデヒド誘導体〔■〕へ変換する方法等が知られてい
る。

また、一般式〔Ｉ〕で示されるオレフィン誘導体を一般
式Ｃｌ１ｌで示されるジオール誘導体に変換した後に酸
化し、一般式〔■〕で示されるジアルデヒド誘導体へ導
く方法も知られている。

しては、四酢酸鉛あるいは過ヨウ素酸を用いる方法（Ｅ
、Ｌ、Ｊａｃｋｓｏｎ、　Ｏｒｇ、　Ｒｅａｃｔ、、　
２．３６３（１９４４））が−船釣である。

さらには、−ｍ式〔■〕で示されるオレフィン誘導体を
一般式Ｃｌ１ｌで示されるエポキシ誘導体に変換した後
に酸化して一般式〔■〕で示されるジアルデヒド誘導体
へ導く方法も知られている。

〔式中、ＡＩ′Ｊ６よびＡ２は前記と同じ意味を有する
。〕オレフィン誘導体〔Ｉ〕をジオール誘導体〔■〕へ
変換する方法としては、四酸化オスミニウムあるいは触
媒量の四酸化オスミニウム存在下共酸化剤として塩素酸
塩、過酸化水素を用いる方法（Ｗ、Ｄ、Ｌｌｏｙｄ　ｅ
ｔ　ａｌ、、　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９７２，６１０
　；　Ｒ，Ｃｒ＋ｅｇｅｅ、＾ｎｎ、　Ｃｈｅｍ、、　
５５２．９４（１９３６）　）　、あるいは過酸化水素
、有機過酸化物、有機過酸等を用い、エポキシ体を経由
してジオール誘導体とする方法（［！、Ｊ、Ｃｏｒｅｙ
　ｅｔ　ａｌ、、　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ
、、１９７０．３１１）等が知られている。一方、ジオ
ール誘導体〔■コをジアルデヒド誘導体［ｌ１１）へ変
換する方法と〕 オレフィン誘導体〔■〕をエポキシ誘導体〔■〕へ変換
する方法としては、二酸化セレン、タングステン酸塩、
モリブデン酸塩、酸化バナジウム等を触媒とする過酸化
水素による方法（Ｈ，Ｃ，５ｔｅｖｅｎｓ　ｅｔ　ａｌ
、、　Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、　８７．７３
４（１９６５））、過酢酸、メタクロロ過安息香酸等の
有機過酸を用いる方法（Ｅ、Ｊ、　Ｃｏｒｅｙ　ｅｔ　
　ａｌ、、　ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ、　、　
１９７０．３１１）　、あるいはハロヒドリン誘導体と
した後塩基で処理し、エポキシ化する方法　（Ｓａｍｕ
ｅｌ　Ｇ、　Ｌｅｖｉｎｅ　ｅｔ　　ａｌｌＪ、Ａｍ、
Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、８１．２８２６（１９５９）　
）が一般的に知られている。一方、エポキシ誘導体［Ｉ
Ｎをジアルデヒド誘導体ＣＩ［［］へ変換する方法とし
ては、ジオール誘導体の酸化と同様、過ヨウ素酸を用い
る方法（Ｊａｉ　Ｐ、Ｎａｇａｒｋａｔｔ＋　ｅｔ　　
ａｌ、、　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、、１９
７３．４５９９）が一般的に知られている。

〔発明が解決しようとする問題点〕 −一般式■〕で示されるオレフィン誘導体を般式［ＩＩ
Ｎで示されるジアルデヒド誘導体へ変換する方法として
は前記のように各種の反応が知られている。

オレフィン誘導体〔Ｉ〕を直接ジアルデヒド誘導体［Ｉ
ＩＩ］へ変換する反応ではオゾンあるいは四酸化オスミ
ニウムが用いられるが、いずれも毒性が強く、工業的型
性として使用するには問題点がある。また、ジオール誘
導体経由の方法において用いられる有機過酸化物、有機
過酸は爆発の危険性が高く、四酢酸鉛は毒性が強いとい
った点で工業的使用には問題がある。更にエポキシ誘導
体経由の方法においても有機過酸を用いる場合には上記
と同様の問題点が存在する。

〔問題点を解決するための手段〕

そこで本発明者らはエポキシ誘導体〔■〕を経由する方
法、中でも過酸化水素を用いてオレフィン誘導体〔■〕
をエポキシ化した後、過ヨウ素酸を用いて酸化し、ジア
ルデヒド誘導体〔■〕とする方法が最も工業的な製造法
と考えこの方法について種々検討を行なった。

通常のタングステン酸塩存在下過酸化水素を用いたオレ
フィンのエポキシ化反応［Ｈ，Ｃ５ｔｅｖｅｎｓｅｔ　
ａｌ、、　Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓａｃ、、　８７，７
３４（１９６５）：ｌを一般式〔■）で示されるオレフ
ィン誘導体に適用した場合全く目的とするエポキシ誘導
体は得られなかったが、タングステン酸塩とリン酸を用
い相間移動触媒存在下の二相系反応ＣＣ，Ｖｅｎｔｕｒ
ｅｌｌｏ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、
　４８．３８３１（１９８３）］を試みたところ高収率
にエポキシ誘導体が得られることを見い出した。

過ヨウ素酸による酸化は、一般に水溶媒あるいは水と極
性有機溶媒（例えばメタノール、エタノール、酢酸、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン等）との混合溶媒で行な
われる。一般式［Ｉ［］で示されるエポキシ誘導体を水
溶媒で反応した場合、ジアルデヒド誘導体〔■〕がター
ル状に析出し、その中に原料エポキシ誘導体［ＩＩ］が
かみ込まれ反応が完結しなかった。一方、メタノール等
極性溶媒と水との混合溶媒で反応した場合、得られたジ
アルデヒド誘導体〔ＩＩ［］の純度は極めて悪いもので
あった。ところが、水と非極性溶媒を用いた二相系で反
応を行えば極めてスムーズに反応が進行し、高純度、高
収率に目的とするジアルデヒド誘導体〔■〕が得られ、
二相系反応では通常用いられる相聞移動触媒も必要でな
いことを見い出した。ここで用いる非極性溶媒としては
エポキシ化工程で用いたと同じ溶媒を用いることができ
るので、エポキシ化反応に引き続き、後処理することな
く過ヨウ素酸水溶液を加え、反応を続けるだけでワンポ
ットでジアルデヒド誘導体〔Ｉ［［］を得ることも可能
であり、工業的製造法として本方法は極めて好都合であ
ることがわかった。

以上述べたごとく本発明者らは安価で過酸化物の中でも
安全性の高い過酸化水素、過ヨウ素酸を用い、二相系に
て極めて容易にオレフィン誘導体をジアルデヒド誘導体
へ高純度、高収率に変換する工業的製造法を確立し、本
発明を完成したのである。

本発明方法は、以上の知見に基づくものであり一般式〔
Ｉ〕で示されるオレフィン誘導体をタングステン酸ソー
ダ、リン酸および相間移動触媒の存在下、非極性溶媒を
用いた二相系にて過酸化水素と反応させ、−ｍ式［ＩＩ
］で示されるエポキシ誘導体とした後、非極性溶媒を用
いた二相系にてメタ過ヨウ素酸と反応させることを特徴
とする一般式〔ＩＩＩ］で示されるジアルデヒド誘導体
の製造方法に関するものである。

一般式〔■〕　〔■〕またはＣ］Ｉ［）において、Ｒと
してメチル基、エチル基、プロピル基、プチル基、イソ
プロピル基、ｔ−ブチル基、５ｅｃ−ブチル基等があげ
られる。また、Ａ１とＡ２が一緒になって、保護された
カルボニル基を意味する場合、保護する化合物として、
エチレングリコール、プロパン−１，３−ジオール、２
．２−ジメチルプロパン−１，３−ジオール等があげら
れる。

以下に、本発明方法をさらに詳しく説明する。

式〔Ｉ〕にて示される本合成経路の原料化合物は、例え
ば特公昭６２−２８１４０号公報および特開昭６０−１
５６６４０号公報に記載の方法によって式〔Ｖ〕にて示
される公知化合物から容易に合成することがかできる。

入 式〔［］にて示されるオレフィン誘導体は、リン酸、タ
ングステン酸ソーダ、および相間移動触媒の存在下、非
極性溶媒および水を反応溶媒とし、過酸化水素水を用い
てエポキシ化することができる。用いられるリン酸は、
弐Ｎ）にて示されるオレフィン誘導体１モルに対し０．
００１〜１モル用い、より好ましくは、０．０３〜０．
０８モル用い、そのまま反応系に加えてもよいし、水溶
液として反応系に加えてもよい。タングステン酸ソーダ
は、式Ｎ］にて示されるオレフィン誘導体１モルに対し
、０．００１〜１モル用いられ、より好ましくは０．０
１〜０．０５モルが良く、用いられるリン酸１モルに対
し０．１〜１モルが良く、好ましくは０．４〜０゜５モ
ルが良い。相間移動触媒には、炭素数１〜２０個の同一
のあるいは異なる直鎮アルキル基を有する４級アンモニ
ウム塩もしくは、４級ホスホニウム塩が用いられる。４
級アンモニウム塩として、例えば七チルトリメチルアン
モニウムブロマイド、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
ブロマイドがあげられ、４級ホスホニウム塩として例え
ばテトラブチルホスホニウムブロマイドがあげられる。

好ましくは、セチルトリメチルアンモニウムブロマイド
が用いられる。相聞移動触媒は、式〔Ｉ〕にて示される
オレフィン誘導体１モルに対し０．００１〜０，１モル
用い、好ましくは、０．００５〜０．０５モル用いられ
る。

過酸化水素は、式〔Ｉ〕にて示されるオレフィン誘導体
１モルに対し、１〜１０モル用いるが、好ましくは、１
〜３モル用い、そのまま加えるか、水で希釈して加える
ことができるが、取扱いの点から、３０〜３５％の過酸
化水素を含む水溶液をさらに水で希釈し、５〜３０％の
濃度にして用いるのが好ましい。

反応溶媒は、非極性溶媒−水系が用いられ、非極性溶媒
として例えばジクロロメタンあるいは１２−ジクロロエ
タンがあげられる。このときに用いられる水の量は、過
酸化水素の濃度が反応の初期において５〜２０％に調整
される量が好ましい。また、用いられる非極性溶媒は、
式〔Ｉ〕にて示されるオレフィン誘導体の重量に対し、
２〜５０倍重量用いられ、好ましくは、５〜２０倍重量
用いられる。

反応温度は、０〜８０℃で行なわれ、好ましくは反応溶
媒の沸点にて行なわれる。反応終了後、必要ならば亜硫
酸ソーダ、チオ硫酸ソーダ、重亜硫酸ソーダ等を用い、
過剰の過酸化水素と反応させ、有機溶媒層から式〔Ｈ〕
にて示されるエポキシ誘導体を例えばジクロロメタン溶
液あるいは、１．２−ジクロロエタン溶液として得るこ
とができ、また必要ならば単離することができる。

このようにして得られた式ＣＩＩ］にて示されるエポキ
シ誘導体は、メタ過ヨウ素酸と反応させ式〔■〕にて示
されるジアルデヒド誘導体に導くことができる。メタ過
ヨウ素酸は、式〔■〕にて示されるエポキシ誘導体１モ
ルに対し、０．５〜１０モル用いられ、好ましくは１〜
２モル用いられ、反応に際しては１〜５０％の濃度の水
溶液として用いるのが好ましい。エポキシ誘導体は、例
えばジクロロメタン溶液または１，２−ジクロロエタン
溶液等の非極性溶媒の溶液として反応に用いらる。反応
温度は、−２０〜７０℃、好ましくは０〜４０℃、さら
に好ましくは、１０〜３０℃が良い。反応は、通常２〜
２０時間で完結し、過剰の過酸化物を亜硫酸す）　ＩＪ
ウム、チオ硫酸す）　ＩＪウム、重亜硫酸ナトリウム等
で除き、式〔■〕にて示されるジアルデヒド誘導体を例
えばジクロロメタン溶液、あるいは、１．２−ジクロロ
エタン溶液等の非極性溶媒の溶液として得ることができ
、また必要ならば、単離することができる。

以下に、実施例を示し、さらに具体的に説明する。

実施例　１ ■　８β−（２−メトキシカルボニルメトキシエチル）
−３，４−エポキシ−シス−ビシクロ〔４３，０〕ノナ
ンの合成 ８β−（２−メトキシカルボニルメトキシエチル）−シ
ス−ビシクロＣ４，３，０）ノナ−３エン２５１ｇ、タ
ングステン酸ナトリウム２水和物８２５ｍｇ、　リン酸
６２５ｍｇ、セチルトリメチルアンモニウムブロマイド
４５０ｍｇ、３０％過酸化水素水２８．８ｇおよび水２
５−を１．２−ジクロロエタン２４〇−中に加え、還流
下４時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、分液し
、１．２−ジクロロエタン層をチオ硫酸ナトリウム水溶
液で洗い、次に水で洗い、硫酸マグネシウムを加えて乾
燥し、減圧下溶媒を留去して２６．７ｇの油状物を得た
。このものを、酢酸エチル−ｎ−へキサン系を用いたシ
リカゲルクロマトグラフィーに付し、２３．０ｇの目的
化合物を得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤｌ　３）δｐｐｍ　：　３．１０　（
ｓ、ＩＨ）：　３．１１　（ｓ、　１ｆｔ） ：　３．５１　（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）：　３．
７６　（ｓ、３Ｈ） ＋　４．０７　（ｓ、２Ｈ） ■　４β−（２−メトキシカルボニルメトキシエチル）
−シス−１，２−ジ−ホルミルメチルシクロペンタンの
合成 上記■で得た８β−（２−メトキシカルボニルメトキシ
エチル）−３，４−エポキシ−シス−ビシクロ［４，３
，０：ｌノナン２３．Ｏｇをジクロロタン１８−に溶解
し、水１００−にメタ過ヨウ素酸２０．７ｇを溶解した
水溶液中に水冷下加えた。窒素気流中で水冷下１時間、
さらに室温で４時間攪拌し、分液した。ジクロロメタン
２５ｍ１で抽出し、ジクロロメタン層をチオ硫酸ナトリ
ウム水で洗い、次に水で洗い、硫酸マグネシウムにて乾
燥後、減圧下に溶媒を留去して２７．８ｇの油状物を得
たシリカゲルによるクロマトグラフィーを酢酸エチル−
ｎ−へキサン系を用いて行ない、目的化合物２０．３ｇ
を得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＪ　　３）δｐｐｍ　　：　　３．
５０　　（ｔ、２ｆｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）：　３．７５
　（ｓ、３Ｈ） ：　４，０６　（Ｓ、２Ｈ） ＋　　９．７４　　（−ＣＨｏ、２）１）実施例　２ ■　８β−（エトキシカルボニルメチル）−３゜４−エ
ポキシ−シス−ビシクロＣ４，３，０：］ノナンの合成 実施例１−■と同様にして８β−（エトキシカルボニル
メチル）−シス−ビシクロＣ４，３，０〕ノナ−３−エ
ン１，０４ｇより目的化合物０．８４ｇを得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＡ　３）δｐｐｍ　：　３．１０（
ｓ、ＩＨ）３、１１　（ｓ、　ＩＨ） ４、１１　（ｄ、　２Ｈ，Ｊ＝７．３）１ｚ）■　４β
−（エトキシカルボニルメチル）−シス１．２−ジ−ホ
ルミルメチルシクロペンタンの合成 実施例１−■と同様の方法にて上記■で得た８β−（エ
トキシカルボニルメチル）−３，４−エポキシ−シス−
ビシクロ〔４，３，Ｏｌノナン０゜７０ｇより目的化合
物０．５２ｇを得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ（［３）δｐｐｍ　　：　４．１１（
ｄ、２Ｈ，Ｊ＝７．３）１ｚ）９、７４　（−ＣＨｏ、
　２Ｈ） 実施例　３ ■　８β−アセトキシエチル−３，４−エポキシシス−
ビシクロ［４，３，０〕ノナンの合成実施例１−■と同
様にして８β−アセトキシエチル−シス−ビシクロ［４
，３，０）ノナ−３エン２．０８ｇより目的化合物２．
０５ｇを得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ（：Ａ　３）δｐｐｍ　：　３．１０
（ｓ、１）１）３、１１　（ｓ、　１ｔ（） ４、０４　（ｔ、　２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）■　４β−
アセトキシエチル−シス−１，２−ジホルミルメチルシ
クロペンタンの合或 実施例１−■と同様にして、上記■で得た８βアセトキ
シエチル−３，４−エポキシ−シスビシクロ［４，３，
０〕ノナン１．０７ｇより、目的化合物１．２２ｇを、
得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＩＪ　、）δｐｐｍ　：　４．０４　
（ｔ、　２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）９、７４　（−ＣＨｏ
、　２Ｈ） 実施例　４ ■　８．８′−エチレンジオキシ−３，４−エポキシ−
シス−ビシクロＣ４，３，０〕ノナンの合成 ８．８′−エチレンジオキシ−シス−ビシクロＣ４，３
，（Ｎノナ−３−エン　４．８５ｇ、タングステン酸ナ
トリウム２水和物１７７ｍｇ、七チルトリメチルアンモ
ニウムブロマイド９８ｍｇ、３０％過酸化水素水６゜１
ｇおよび水３ｒｎｌを１，２−ジクロロエタン３５−中
に加えこの中に、リン酸３０■、リン酸二水素カリウム
４０■を水３−にとかし加えた。

還流下、７時間反応させたのち、室温まで冷却し、分液
した。１．２−ジクロロエタン層をチオ硫酸ナトリウム
水溶液で洗い、次に、水で洗い、硫酸マグネシウムを加
えて乾燥し、減圧で溶媒を濃縮して４．５６ｇの油状物
を得た。このものを、酢酸エチル−ｎ−へキサン系を用
いたシリカアルク０マドグラフイーに付し、１．３２ｇ
の目的化合物を得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｊ！　３）δｐｐｍ　　：　３．１
０（ｓ、２Ｈ）３、８４　（ｓ、　４Ｈ） ■　シス−１，２−ジ−ホルミルメチルシクロペンタン
−４−オンの台底 上記■で得られた８、８′−エチレンジオキシ−３，４
−エポキシ−シス−ビシクロ［４，３゜０〕ノナン１．
Ｏｇを実施例１−■と同様に実施し、目的化合物０．１
９ｇを得た。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 〔式中、Ａ＾１およびＡ＾２は、一方が水素原子を意味
   し、他方が式−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｘ（ｎは１または２
   を、Ｘはアセトキシ基、または炭素数１〜４個の直鎖も
   しくは分枝したアルキル基Ｒを有する−ＣＯＯＲもしく
   は−ＯＣＨ＿２ＣＯＯＲを意味する。）で示される基を
   意味するか、またはＡ＾１とＡ＾２が一緒になって、保
   護されたカルボニル基を意味する。〕 で示されるオレフィン誘導体をタングステン酸ソーダ、
   リン酸および相間移動触媒の存在下、非極性溶媒を用い
   た二相系にて過酸化水素と反応させ、一般式〔II〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔II〕 〔式中、Ａ＾１およびＡ＾２は前記と同じ意味を有する
   。 〕で示されるエポキシ誘導体とした後、非極性溶媒を用
   いた二相系にてメタ過ヨウ素酸と反応させることを特徴
   とする一般式〔III〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔III〕 〔式中、Ａ＾１およびＡ＾２は前記と同じ意味を有する
   。 〕で示されるジアルデヒド誘導体の製造方法。