JPS5940812B2 - α−ケト酸誘導体を製造する方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式 ＼ ／ Ｃ−Ｃ（Ｉ） ／ ＼ で表わされるα−ケト酸誘導体の製造方法に関するもの
である。

前記一般式（Ｉ）中、Ｒはアルキル基、アリール基又は
芳香族複素環基であり、Ｘはヒドロキシル基、アルコキ
シル基、アルキルチオ基、アミノ基、アルキルアミノ基
又はジアルキルアミノ基である。これらの基並びに後記
のＲ１ およびＲ２で定義される基は本発明の反応に直
接関与しない置換基を結合しているものを包括するもの
である。前記〒般式（Ｉ）で表わされるα−ケト酸誘導
体はアミノ酸又は種々の複素環化合物の合成用中間体と
して有用である。

即ち（Ｉ）の化合物をアミノ基転位反応及び醗酵法に附
することにより光学活性アミノ酸を形成出来、又、オキ
シム誘導体とした後に還元するとアミノ酸を形成する。
更に複素環の形成は例えばオルト−フェニレンジアミン
を作用させることにより形成出来る。従来、α＝ケト酸
の製造法としては、ニトリルを原料とする方法として、
本発明者等が先に提案した方法、即ちニトリルとホルム
アルデヒドメルカプタール５−オキシドとから形成され
るエナミノスルホキシドを酸接触分解する方法がある（
特開昭４９−４７３１８号参照）。

しかしながら、この従来法では酸性条件の維持が必須要
件である為、酸により分解する置換基を有する化合物に
は適用出来ない。又、この従来法ではケト酸のアミド誘
導体は生成出来ないという欠点を有するものである。本
発明者等は従来の斯様な欠点を解決すべく鋭意検討を重
ねた結果、多くの種類のα−ケト酸誘導体をほと中性条
件下で容易に製造する方法を完成するに至つたものであ
る。

本発明の方法で原料として用いる一般式 （式中Ｒはアルキル基、アリール基又は芳香族複素環基
であり、Ｒ１はアミノ基の保護基、Ｒ２はアルキル基又
はアリール基であり、Ｘはヒドロキシル基、アルコキシ
ル基、アルキルチオ基、アミノ基、アルキルアミノ基又
はジアルキルアミノ基である。

）で表わされるα−チオアミノ酸誘導体は例えば工業原
料として有利である所のニトリル化合物から誘導出来る
。即ち、ニトリル化合物とホルムアルデヒドメルカプタ
ールＳ−オキシドとを塩基の存在下で反応させて得られ
るエナミノスルホキシドをアシル化剤で処理することに
より前記一般式（６）で表わされる原料化合物を好収率
で製造出来る（下記参考例参照）。更に本法のα−ケト
酸誘導体製造法として有利な点は前述の如く、原料化合
物がニトリルから容易に合成出来るものであり、ニトリ
ル（ＲＣＮ）のＲ基の種類を変えることにより各種のα
−ケト酸誘導体とすることができる点である。本発明の
方法は酸化剤の存在下一般式（３）で表わされるα−チ
オアミノ酸誘導体と水とを反応させることを特徴とする
ものである。

本発明で用いる酸化剤としては過酸化水素、メタ過ヨウ
素酸ソーダの如き無機酸化剤及びｍ−クロロ過安息香酸
、過安息香酸、過酢酸の如き有機過酸やＮ−クロロコハ
ク酸イミドや次亜塩素酸ｔブチルの如きハロカチオン発
生試剤を例示することが出来る。

これらの酸化剤は酸化助剤である酢酸、タングステン酸
ナトリウム、五酸化バナジウム等と併用することも出来
る。これらの酸化剤の使用量は原料に対してほと当量用
いれば十分である。本発明の実施に当つては溶媒として
反応に直接関与しない物質、例えば塩化メチレン、クロ
ロホルム、テトラヒドロフラン等を用いることも出来る
。

反応はＯ℃〜室温付近の温度で円滑に進行し、数時間乃
至数十時間で完了し、高収率で所望生成物を与える。

以下実施例により本発明を更に詳細に説明する。

実施例 １α−アセチルアミノ−α−メチルチオフエニ
ル酢酸のベンジルアミド誘導体３９０ηを酢酸８ｄにと
かし、３０％過酸化水素水０．１７ｍ１を加えて室温で
１７．５時間かきまぜた。

チオ硫酸ナトリウムにより残存している過酸化水素を還
元したのち減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラ
フイ一（シリカゲル、塩化メチレンと酢酸エチル）で分
離してフエニルグリオキシル酸のベンジルアミド誘導体
を２２４ワ得た。収率７９％。Ｍｐ９６−９７℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ４．５３（ｄ、２Ｈ．Ｊ−６
Ｈｚ）、７．２７（Ｓｌ５Ｈ）、７．１〜７．８（Ｍｌ
３Ｈ＋ＮＨ）、８．１６〜８．４５（ｍ、２Ｈ）．ＩＲ
（ＫＢｒ）：３２３０、１６８０１１６４２、１５９７
、１５７０、１４５０、１４３０、１２３２、７２８、
６８５０ｍ−１Ｃ１５Ｈ１３Ｎ０２として 計算値：Ｃ、７５．３０：Ｈｌ５．４８：Ｎｌ５．８５
．測定値：Ｃｌ７５。

４ｌ；Ｈｌ５．５２：Ｎ、５．７８，実施例 ２α−ア
セチルアミノ−α−メチルチオフエニル酢酸のベンジル
アミド誘導体１６３ＴＩ１９を塩化メチレン４ｍ１にと
かし、氷冷下でｍ−クロロ過安息香酸１２１ηと水２滴
を加えて室温で１８時間かきまぜた。

減圧濃縮したのちカラムクロマトグラフイ一（シリカゲ
ル、ベンゼンと塩化メチレン）で分離して、フエニルグ
リオキシル酸のベンジルアミド誘導体を８２η得た。収
率６９％。実施例 ３ α−アセチルアミノ−α−メチルチオフエニル酢酸アミ
ド１７５即を酢酸３ｍ１にとかし、３０％過酸化水素水
０．１ｍ１を加えて室温で２３時間かきまぜた。

チオ硫酸ナトリウムで残存する過酸化水素を還元したの
ち減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフイ一（
シリカゲル、塩化メチレン）で分離して、フエニルグリ
オキシル酸アミドが８０η得られた。収率７３％。実施
例 ４ α−アセチルアミノ−α−メチルチオフエニル酢酸アミ
ド１５９ηを塩化メチレン１０ｍ１にとかし、氷冷下で
ｍ−クロロ過安息香酸１６３ηと水２滴を加えて室温で
２２，５時間かきまぜた。

炭酸カリウム１２１ηを加え３．５時間かきまぜたのち
不溶物を濾別した。濾液を減圧濃縮ののち、カラムクロ
マトグラフイ一（シリカゲル、塩化メチレン）で分離し
て、フエニルグリオキシル酸のアミド誘導体を７４ワ得
た。収率７４％ｏ実施例 ５ α−アセチルアミノ−α−メチルチオフエニル酢酸メチ
ル２４８ワをジメトキシエタン１０ｍ１にとかし、水０
．１ｍ１とＮ−クロロコハク酸イミド１４４Ｔｆｉ９を
加えて−１５℃で３時間かきまぜた。

亜硫酸水素ナトリウムを加えて残存しているＮクロロコ
ハク酸イミドを還元したのち芒硝で乾燥した。不溶物を
濾別し、濾液を減圧濃縮ののちカラムクロマトグラフイ
一（シリカゲル、ベンゼン、塩化メチレンおよび酢酸エ
チル）で分離して、フエニルグリオキシル酸メチル８４
ワを得た。収率５２％ｏ実施例 ６ α−アセチルアミノ−α−メチルチオフエニル酢酸のメ
タンチオールエステル２００ηを酢酸５ｍ１にとかし、
３０％過酸化水素水０．１ｍ１を加えて室温で２３時間
かきまぜた。

亜硫酸水素ナトリウムで残存している過酸化水素を還元
したのちエーテルを加えた。エーテル層を重炭酸ナトリ
ウム水で洗浄したのち芒硝で乾燥した。減圧濃縮ののち
残留物をカラムクロマトグラフイ一（シリカゲル、ベン
ゼン）で分離してフエニルグリオキシル酸のメタンチオ
ールエステル１０３ηが得られた。収率８０％。実施例
７ ２−アセチルアミノ−２−メチルチオ−４−フエニル酪
酸のメタンチオールエステル３２８ηを酢酸５ｍ１にと
かし、３０％過酸化水素水０．１６ｍ１を加えて室温で
１７時間かきまぜた。

チオ硫酸ナトリウムで残存している過酸化水素を還元し
たのち減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ
一（シリカゲル、ベンゼン）で分離して、２オキソ一４
−フエニル酪酸のメタンチオールエステルを１８７ワ得
た。収率８１％ｏ実施例 ８ α−アセチルアミノ−α−メチルチオフエニル酢酸のメ
タンチオールエステル２１４ηをメタノール１２ｍ１に
とかし、水１ｍ１を添加したのちメタ過ヨウ素酸ナトリ
ウム１７３ηを水２ｍ１とともに加えた。

室温で１７．５時間かきまぜた。チオ硫酸ナトリウムで
残存しているメタ過ヨウ素酸ナトリウムを還元したのち
、メタノールを減圧下で除去した。塩化メチレンで抽出
したのち、有機層を芒硝乾燥、減圧濃縮した。残留物を
カラムクロマトグラフイ一（シリカゲル、塩化メチレン
と酢酸エチル）で分離して、フエニルグリオキシル酸の
メタンチオールエステル１５ηを得た。収率１０％ｏ実
施例 ９α−アセチルアミノ−α−メチルチオフエニル
酢酸のメタンチオールエステル２００即および３０％過
酸化水素水０．１ｍ１の代りにα−アセチルアミノ−α
−（ｐ−トリルチオ）フエニル酢酸のメタンチオールエ
ステル３２０ηと３０％過酸化水素水０．１６ｍ１を用
いた以外は実施例６と同様にして、フエニルグリオキシ
ル酸のメタンチオールエステル１３１ワを得た。

収率７８％。実施例 １０ α−アセチルアミノ−α−メチルチオフエニル酢酸のメ
タンチオールエステル２００ηおよび３０％過酸化水素
水０．１ｍ１の代りにα−ベンゾイルアミノ−α−イソ
プロピルチオフエニル酢酸のメタンチオールエステル２
９５ηと３０％過酸化水素水０，１３ｍ１を用いた以外
は実施例６と同様たして、フエニルグリオキシル酸のメ
タンチオールエステル１２０Ｔ１９を得た。

収率８１％ｏ実施例 １１α−アセチルアミノ−α−メ
チルチオフエニル酢酸メチル２４７ηを１・２−ジメト
キシエタン１０ｍ１にとかし、水０．１ｍ１！とＮ−ク
ロロコハク酸イミド１４４ｍ９を加えて−１５℃で３時
間かきまぜた。

亜硫酸水素ナトリウムで残存しているＮクロロコハク酸
イミドを還元したのち濾過した。濾液を減圧濃縮したの
ち残留物をカラムクロマトグラフイー（シリカゲル、ベ
ンゼン、塩化メチレン、酢酸エチル）で分離して、フエ
ニルグリオキシル酸メチル８６ηを得た。収率５４％。
実施例 １２ ２−アセチルアミノ−２−メチルチオ−４−（ベンジル
オキシカルボニルアミノ）酪酸のメタンチオールエステ
ル６３８ηをアセトニトリル１０ｍｌにとかし、タング
ステン酸ナトリウム・２水和物１０ηと３０％過酸化水
素水０．４３ｍｌを加えて室温で２６時間かきまぜた。

塩化メチレン４０ｍｌを加え、芒硝で乾燥したのち減圧
濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフイー（シリカ
ゲル、塩化メチレン）で分離して、２−オキソ−４一（
ベンジルオキシカルボニルアミノ）酪酸のメタンチオー
ルエステル３２７Ｔｎｙを得た。収率６８％ｏＩＲ（ｎ
ｅａｔ）：３３９０、３３１５、１７２３、１７０２（
ｓｈ）、１６６５、１５２５、１２５０？−１ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：δ２．２９（ｓ、３Ｈ）、３．
００（ｔ１２Ｈ，．Ｊ＝６Ｈｚ）、３．４５（ｑ１２Ｈ
１Ｊ−６Ｈｚ）、５．０２（ｓ１２Ｈ）、５．２１（ｂ
ｒｏａｄ１１Ｈ）、７．２９（ｓ１５Ｈ）．このものを
セミカルバジド塩酸塩との反応によリセミカルバゾン誘
導体（融点２０４−２０５℃）に導いた。

Ｃ１４Ｈ１８Ｎ４０４Ｓとして 計算値：Ｃ１４９．６９；Ｈ１５．３６；Ｎ１１６．５
６．測定値：Ｃ１４９．９２；Ｈ、５．３７；Ｎ１１６
。

４３．実施例 １３ Ｎ−メトキシカルボニルメチル−α−アセチルアミノー
α−メチルチオーα−フエニルアセトアミド９２ワをジ
メトキシエタン３ｍｌにとかし、３０％過酸化水素水０
．０４ｄとタングステン酸ナトリウム・２水和物１７η
を加えて室温で２時間攪拌した。

水１０ｍｌを加えたのち酢酸エチルで抽出（２０７Ｔｌ
ｉ×３回）し、有機層を芒硝で乾燥した。減圧濃縮のの
ちカラムクロマトグラフイー（シリヵゲル、塩化メチレ
ン）で分離してＮ−（メトキシカルボニルメチル）フエ
ニルグリオキシル酸アミド５４Ｔｒｌ９を油状物質とし
て得た。収率８２％ｏＩＲ（ｎｅａｔ）：３３２５、１
７５０、１６８５、１６６５、１５９３、１５２５、１
４４６、１２０５、１１７２ｃ７ｎ−１ＮＭＲ（ＣＤＣ
１３）：δ３．７０（ｓ、３Ｈ）、４．１０（ｄ１２Ｈ
，．Ｊ−６Ｈｚ）、Ｚ３０−１９０（ｍ１４Ｈ）、８．
１０−８．３７（ｍ１２Ｈ）．常法によりセミカルバゾ
ン誘導体に導いた。

ｍｐ１７３−１７５℃（アセトンーヘキサンから）Ｃ１
２Ｈ１４Ｎ４０４として計算値：Ｃ１５１．８０；Ｈ１
５．Ｏ７；Ｎ、２０．１３測定値：Ｃ１５２．１３；Ｈ
、５６０９；Ｎ１２０．Ｏ７実施例 １４Ｎ−（１−メ
トキシカルボニルエチル）一αアセチルアミノーα−メ
チルチオフエニルアセトアミド１．１８４７をジメトキ
シエタン３０ｍｌにとかし、３０％過酸化水素水０．２
５ｍｌとタングステン酸ナトリウム・２水和物２９７η
を加えて室温で７０分攪拌した。

水５０ｍｌを加えたのち酢酸エチルで抽出した（３０ｍ
ｌ×３回）。有機層を芒硝乾燥したのち減圧濃縮して得
られた残留物をカラムクロマトグラフイー（シリカゲル
、塩化メチレン）により分離してＮ−（１−メトキシカ
ルボニルエチル）−フエニルグリオキシル酸アミド６４
５ηを油状物質として得た。収率７５％ｏＩＲ（ｎｅａ
ｔ）：３３２５、１７４２、１６８５、１６６２、１５
２２、１４４８、１２７３、１２０５、１１７３、７４
５、６８８ｏｍ−１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）Ｚδ１．４９
（ｄ、３Ｈ，．Ｊ＝７Ｈｚ）、３．７３（ｓ１３Ｈ）、
４．６１（ｑｕｉｎｔｅｔ１１Ｈ．．Ｊ−７Ｈｚ）、７
．２６−７．６８（ｍ１４Ｈ）、８．２２−８．３６（
ｍ、２Ｈ）．質量分析：ｍ／ｅ２３５．０８３４（分子
量計算値：２３５．０８４２）。実施例 １５ α−アセチルアミノーα−メチルチオイソ吉草酸アミド
１４５ηを酢酸３ｍｌにとかし、３０％過酸化水素水０
．１ｍｌを加えて室温で２３．５時間攪拌した。

実施例３と同様に処理してα−オキソイソ吉草酸アミド
５８ηを得た。収率７１％。ｍｐ １０７−１１０℃（
四塩化炭素から）ＩＲ（ＫＢｒ）：３３９０、３２８５
、３２２５、１７２８、１６６５、１６０３、１３３４
、１０９４、１０８０、１０３７、６９５、６４２Ｃ１
ＴＬ−１． Ｃ５Ｈ，ＮＯ２として 計算値：Ｃ、５２．１６；Ｈ、７．８８：Ｎ、１２．１
７．測定値：Ｃ、５１．８７；Ｈ、７．８０；Ｎ、１２
．３８．実施例 １６α−アセチルアミノ−α−メチル
チオ（ピリジル−３）酢酸のメタンチオールエステル５
０７〜を酢酸１０ゴにとかし、３０％過酸化水素水０．
２６ゴを加えて室温で２１．５時間攪拌した。

減圧濃縮ののち残留物をカラムクロマトグラフイ一（フ
ロリジル、塩化メチレンと酢酸エチル）で分離して（ピ
リジル−３）グリオキシル酸のメタン・チオールエステ
ル６０〜を得た。収率１８％０ＩＲ（Ｎｅａｔ）：１６
７７、１５８３、１４１７、１２７８、８３８、８２０
、６９９（Ｖ７！−１．ＮＭＲ（ ＣＤＣｌ３）：δ２
．４２（ ｓ ）３Ｈ）、７．３２− ７．５０（ｍ、
ＩＨ）、８．３５−８．５０（ｍ）ＩＨ）、８．８３（
ｄ×ｄ、ＩＨ、Ｊ ＝ ２ａｎｄ５Ｈｚ）９．３６（
ｄ ）４Ｈ、Ｊ＝２Ｈｚ）．参考例メチルメチルチオ
メチルスルホキシド４．３８１をＴＨＦ４５ｍｌにとか
し氷冷下水素化ナトリウム１．８０ｙ（ ５０％含有）
を加え室温で１時間かきまぜた。

ベンゾニトリル４ｍ１を加え４２．５時間かきまぜた（
全体が固化）。塩化メチレン１００ｇＬｅと水３ｍ１を
加え室温で３０分攪拌したのち、芒硝乾燥した。減圧濃
縮で得られた淡黄色固体を四塩化炭素１００ｍ１で洗浄
し、１−メチルスルフイニル一１−メチルチオ−２−ア
ミノ−２−フエニルエチレンを淡黄色固体として５．１
５８ｙ得た。洗液を減圧濃縮ののちカラムクロマトグラ
フイ一（シリカゲル、酢酸エチル、メタノール）で分離
して１．１０６Ｖの淡黄色油状物を得、゛の定量でこの
油状物質はメチルメチルチオメチルスルホキシド９７２
〜と１−メチルスルフイニル一ｌ−メチルチオ−２−ア
ミノ− ２ −フエニルエチレン ｝１３４〜からなる
ことが明らかとなつた。

単離収率６６．０％、転化収率８４．８％。１−メチル
スルフイニル一１＝メチルチオ−２−アミノ− ２ −
フエニルエチレンは塩化メチレン一四塩化炭素から再結
晶することにより精製した。

ｌ−メチルスルフイニル一１−メチルチオー２−アミノ
−２−フエニルエチレン：Ｍ．ｐ．ｌ６２−１６３℃（
分解）淡黄色結晶ＩＲ（ＫＢｒ）：３３６０） ３２６
０、３１３０、１６１７、１５１４、９９５（Ｖ７！−
１ＮＭＲ（ ＣＤＣｌ３）：δ２．３８ｓ（ ３Ｈ）；
２．５７ｓ（３Ｈ）：５．４２ｂｒ０ａｄ（２Ｈ）；７
．３８ｓ（ ５Ｈ）：ＣｌＯＨｌ３ＮＯＳ２として 計算値；Ｃ、５２．８３；Ｈ、５．７６；Ｓ、２８．２
１実測値：Ｃ）５２．５７；Ｈ）５．６２；Ｓ）２８．
３８１−メチルスルフイニル一ｌ−メチルチオ−２−ア
ミノ− ２ −フエニルエチレン３８３Ｗ１９に無水酢
酸２ゴとピリジン２ｍ１を加え室温で１５時間放置した
。

減圧下で濃縮し過剰の無水酢酸とピリジンを除去したの
ちベンゼン− ｎ − ヘキサン系から結晶化して２６
３ｍ１ｆ７のα−アセチルアミノ−α−メチルチオフエ
ニル酢酸メタンチオールエステルを淡黄色結晶として得
た。分析用サンプルは四塩化炭素−ｎ−ヘキサンおよび
メタノールから再結晶して得た。

Ｍ．ｐ．ｌ７４〜１７４．５℃（無色結晶）ＩＲ（ＫＢ
ｒ）：３２３０１１６９０（Ｓｈ）、１６５５、１５２
０？−１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．０５ｓ（３Ｈ）
、２．０８ｓ（３Ｈ）、２．２５ｓ（３Ｈ）、７．２〜
７．７ｍ（６Ｈ，．Ｐｈ＋ＮＨ）Ｍａｓｓｓｐｅｃｔｒ
ｕｍ（１００℃、７０ｅ）：ｍ／Ｅ（Ｍ−ＳＣＨ３、１
４％）、１９４（２７％）、１８０（２４％）、１７４
（２３％）、１５２（４１％）、１４６（２３％）、 １０４（８８％）、７７（３０％）、７６（１１％）、
５１（１３％）、４８（２７％）、４７（３７％）、４
５（１９％）、４３（１００％） ０１２Ｈ１３Ｎ０２Ｓ２として

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 酸化剤の存在下一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるα−チオアミノ酸誘導体と水とを反応させ
   ることを特徴とする、一般式▲数式、化学式、表等があ
   ります▼ で表わされるα−ケト酸誘導体を製造する方法。 （式中Ｒはアルキル基、アリール基又は芳香族複素環基
   であり、Ｒ＾１はアミノ基の保護基、Ｒ＾２はアルキル
   基又はアリール基であり、Ｘはヒドロキシル基、アルコ
   キシル基、アルキルチオ基、アミノ基、アルキルアミノ
   基又はジアルキルアミノ基である。）