DE3486438T2

DE3486438T2 - Verfahren zur Herstellung von 1-(Phenyl)-1-hydroxy-2-amino-3-fluor-propan-Derivaten

Info

Publication number: DE3486438T2
Application number: DE3486438T
Authority: DE
Inventors: Dario Chiarino; Giancarlo Jommi; Roberto Pagliarin
Original assignee: Schering Plough Ltd
Current assignee: MSD International Holdings GmbH
Priority date: 1983-06-02
Filing date: 1984-05-29
Publication date: 1998-08-13
Anticipated expiration: 2004-05-30
Also published as: JPS6069072A; EP0678506A3; EP0130633B1; EP0678506A2; JP2721959B2; JPH0819085B2; ES533355A0; EP0677511A2; EP0677511A3; JPH08295678A; EP0130633A3; EP0130633A2; ES8505927A1; DE3486438D1; ATE143953T1

Description

Diese Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 1-(Phenyl)-1-hydroxy-2-amino-3-fluorpropanderivaten der Formel:
wobei
R CH&sub3;S-, CH&sub3;SO- und CH&sub3;SO&sub2;- ist und
R&sub1; Dichlormethyl ist.
Die Verbindungen der Formel II enthalten zwei asymmetrische Kohlenstoffatome und können als Stereoisomere vorkommen. Die D-(threo)-Formen werden wegen ihrer breiteren antibakteriellen Wirkung bevorzugt. Das US-Patent 4,235,892 offenbart die Verbindungen der Formel II und ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Dieses Verfahren besteht im wesentlichen darin, ein 1-(Phenyl)-2- amino-1,3-propandiol (dessen Phenylgruppe in verschiedener Weise substituiert ist) mit einem Imidoderivat einer Dicarbonsäure am N-Atom zu schützen, die so erhaltene Verbindung mit Dialkylaminosulfotrifluorid (DAST) zu behandeln, die N-Schutzgruppe zu entfernen und dann das so erhaltene 1-(Phenyl)-1-hydroxy-2-amino- 3-fluorpropan mit der gewünschten Halogenessigsäure oder mit einem geeigneten reaktiven Derivat davon zu acylieren.
Obwohl es leicht zu sein scheint, hat dieses Verfahren viele Nachteile und ergibt geringe Ausbeuten.
Einer der Hauptnachteile besteht darin, daß die Fluorierung der primären Hydroxygruppe nicht selektiv ist und zur Bildung vieler Nebenprodukte führt, von denen zum Beispiel die Produkte zu erwähnen sind, die sich durch Substitution an der sekundären Hydroxygruppe ableiten. Daher kann die gewünschte Verbindung nur durch ein besonders aufwendiges säulenchromatographisches Verfahren in ausreichender Reinheit erhalten werden. Ein weiterer Nachteil ist, daß DAST das einzige Reagens ist, das es ermöglicht, den Fluorierungsschritt an den besonderen Zwischenprodukten durchzuführen, die nach dem Verfahren von US-Patent 4,235,892 hergestellt werden, und DAST sehr teuer und gefährlich ist, insbesondere wenn es in großem Maßstab verwendet werden soll.
Es wurde jetzt gefunden, daß die oben genannten Nachteile überwunden werden können, indem man neue Verbindungen der Formel 1 verwendet, bei denen entweder die Aminogruppe oder die sekundäre Hydroxygruppe des 1-(Phenyl)-2-amino-1,3-propandiol- Derivats geschützt sind. Außerdem ist die primäre Hydroxygruppe durch eine Abgangsgruppe substituiert, die durch ein Fluoratom ersetzt werden kann.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist also ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel II im wesentlichen frei von Nebenprodukten, die durch Austausch der sekundären Hydroxygruppe mit einem Fluoratom oder eine Racemisierung der asymmetrischen Kohlenstoffatome entstehen, dadurch gekennzeichnet, daß
(i) sowohl die sekundäre Hyroxy- als auch die Aminogruppe eines D-threo-1-(Phenyl)-2-amino-1,3-propandiols als eine D-threo-Verbindung der Formel
geschützt sind, wobei
R die oben definierten Bedeutungen hat,
X&sub1; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Halogenalkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, Phenyl oder Phenylalkyl(C&sub1;&submin;&sub6;) ist, wobei der Phenylring mit einer oder zwei Halogen-, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy- oder Nitrogruppen substituiert sein kann, oder
X&sub1; zusammen mit X&sub2; ein Sauerstoffatom oder ein Alkylen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ist oder
X&sub1; zusammen mit X&sub2; und R&sub4; eine Kette der Formel
-(CH&sub2;)p- H-(CH&sub2;)q-
ist, wobei p = 3 oder 4, q = 1 oder 2 ist und
X&sub2; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Halogenalkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl oder Phenyl ist, das mit einer oder zwei Halogen-, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy- oder Nitrogruppen substituiert sein kann, oder
X&sub2; zusammen mit X&sub1; die oben definierten Bedeutungen hat oder
X&sub2; zusammen mit X&sub3; eine kovalente Bindung darstellt oder
X&sub2; zusammen mit R&sub4;
ist, wobei n = 1 oder 2 ist, m = 0 oder 1 ist,
X = Wasserstoff, Halogen, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy oder Nitro ist, oder
X&sub2; zusammen mit X&sub1; und R&sub4; die oben definierten Bedeutungen hat und
X&sub3; = Wasserstoff oder -CO-R&sub4; ist, wobei R&sub4; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Halogenalkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, Phenyl oder Phenyl-alkyl(C&sub1;&submin;&sub6;) ist, wobei der Phenylring mit einer oder zwei Halogen-, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy- oder Nitrogruppen substituiert sein kann, oder
R&sub4; zusammen mit X&sub2; die oben definierten Bedeutungen hat oder R&sub4; zusammen mit X&sub2; und X&sub1; die oben definierten Bedeutungen hat oder
X&sub3; zusammen mit X&sub2; die oben definierten Bedeutungen hat und X&sub4; = -O-SO&sub2;R&sub6; ist, wobei R&sub6; = Methyl, Trifluormethyl, Phenyl oder p-Methylphenyl ist, und
(ii) die D-threo-Verbindung der Formel (I) mit KF in einem Polyglykol fluoriert wird, so daß man die D-threo-Verbindung der Formel
erhält,
wobei R, X&sub1;, X&sub2; und X&sub3; die oben definierten Bedeutungen haben, und
(iii) die D-threo-Verbindung der Formel (Ia) hydrolysiert wird, so daß man eine D-threo-Verbindung der Formel
erhält, wobei R die oben definierten Bedeutungen hat, und
(iv) die D-threo-Verbindung der Formel (VI) mit einer Verbindung der Formel R&sub1;COOH, wobei R&sub1; die oben definierte Bedeutung hat, oder einem reaktiven Derivat davon acyliert wird, so daß man die gewünschte D-threo-Verbindung der Formel (II) erhält.
Die Verwendung der Verbindungen der Formel I hat den Vorteil, die Bildung vieler Nebenprodukte zu vermeiden, und dies nicht nur deshalb, weil die Schutzgruppe die Fluorierung der sekundären Hydroxygruppe behindert, sondern auch, weil sie die Stabilität der Konfiguration der asymmetrischen Kohlenstoffatome gewährleistet.
Weiterhin sind die Verbindungen der Formel I in den meisten aprotischen organischen Lösungsmitteln gut löslich, was es erlaubt, den Fluorierungsschritt auch in homogener Phase und unter wasserfreien und milden Bedingungen durchzuführen.
Ein weiterer Vorteil besteht darin, daß sich die Verbindungen der Formel I sehr leicht herstellen lassen, wobei billige Reaktanten verwendet werden, und daß die Schutzgruppen nach der Beendigung des Fluorierungsschritts ebenfalls sehr leicht entfernt werden können.
Noch ein weiterer Vorteil der Verbindungen der Formel I besteht darin, daß der Schutz der sekundären Hydroxygruppe es erlaubt, die primäre Hydroxygruppe durch eine geeignete Abgangsgruppe zu substituieren, so daß der Fluorierungsschritt sehr bequem mit Fluorierungsmitteln durchgeführt werden kann, die billiger und ungefährlicher sind als DAST.
Der so durchgeführte Schutz der Amino- und der sekundären Hydroxygruppe ist bis zum Fluorierungsschritt im wesentlichen inert gegenüber den Behandlungen, die das Molekül erfährt, insbesondere mit Nudeophilen und Basen, und kann dann leicht unter milden Bedingungen entfernt werden.
Wenn es sich bei X&sub1;, X&sub2; und R&sub4;, die gleich oder verschieden sind, um Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Halogenalkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl handelt, sind Beispiele für geeignete Reaktanten: Aldehyde, wie Formaldehyd, Acetaldehyd, Valeraldehyd, Caproaldehyd, Benzaldehyd, Anisaldehyd, 4-Chlorbenzaldehyd, 4-Ethoxy-3-methoxybenzaldehyd, 2,6-Dinitrobenzaldehyd oder Ketone, wie Aceton, Diethylketon oder Hexylmethylketon zum Schützen der sekundären Hydroxygruppe und eines Wasserstoffatoms der Aminogruppe, sowie Säuren, wie Essig-, Dichloressig-, Trifluoressig-, Pivaloyl-, Benzoe-, 2,4-Dibrombenzoe-, Veratrum-, 2,5-Dimethylbenzoe- oder 4-Nitrobenzoesäure zum Schützen des zweiten Wasserstoffatoms der Aminogruppe.
Wenn X&sub1; und X&sub2; zusammen ein Alkylenrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen sind, sind Beispiele für geeignete Reaktanten die Cycloalkanone, wie Cyclopropanon, Cyclopentanon oder Cyclohexanon.
Wenn X&sub1; zusammen mit X&sub2; und R&sub4; eine Kette der Formel
-(CH&sub2;)p- H(CH&sub2;)q-
ist, wobei p und q die oben definierten Bedeutungen haben, sind Beispiele für geeignete Reaktanten die Ketosäuren, wie (2-Oxocyclopentyl)essigsäure, (2-Oxocyclohexyl)essigsäure, 3-(2-Oxocyclopentyl)propionsäure und 3-(2-Oxocyclohexyl)propionsäure
Wenn X&sub2; zusammen mit R&sub4; ein mono- oder polycyclisches System bildet, sind Beispiele für geeignete Reaktanten die Aldehydosäuren oder die Ketosäuren, wie Phthalaldehydsäure, Bernsteinsäuresemialdehyd, Lävulinsäure, 4-Phenyl-4-oxobuttersäure, Hexahydrophthalaldehydsäure, (2-Acetyl)cyclohexylcarbonsäure und (2-Acetyl)cyclopentylcarbonsäure.
Wenn X&sub1; zusammen mit X&sub2; ein Sauerstoffatom ist, sind Beispiele für geeignete Reaktanten die Halogencarbonate der Formel XCOOR&sub2;, wobei X ein Halogenatom ist und R&sub2; ein Alkyl-, Aralkyl- oder Arylrest ist; vorzugsweise ist R&sub2; ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylrest.
Bevorzugte Verbindungen gemäß dem Verfahren dieser Erfindung sind solche, bei denen X&sub2; und X&sub3; zusammen eine kovalente Bindung darstellen und X&sub1; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Halogenalkyl, Phenylalkyl(C&sub1;&submin;&sub6;), Phenyl ist, wobei der Phenylring mit einer oder zwei Halogen-, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy- oder Nitrogruppen substituiert sein kann. Beispiele für geeignete Reaktanten zur Herstellung einer solchen Verbindung sind die Amidine der Formel X&sub1;-C(=NH)-NH&sub2; oder ihre Salze, die Halogenhydrate von Iminoethern der Formel X&sub1;-C-(OR')=NH&sub2;&spplus; X, die Orthoester der Formel X&sub1;-(OR')&sub3; und die Nitrile der Formel X&sub1;-CN, wobei X&sub1; die oben erwähnten Bedeutungen hat, X Halogen ist und R' vorzugsweise ein Alkyl mit niedrigem Molekulargewicht ist. Ein bevorzugter Reaktant ist Benzamidin.
Die Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I ändern sich gemäß der Natur der gewünschten Verbindung. Außer den Verbindungen, bei denen X&sub1; und X&sub2; zusammen ein Sauerstoffatom sind, können sie nach bekannten Techniken hergestellt werden.
Beispiele für bekannte Techniken zur Herstellung von Oxazolinen, d.h. Verbindungen der Formel I, bei denen X&sub2; und X&sub3; zusammen eine kovalente Bindung darstellen, sind von E.H. Rodd ("Chemistry of Carbon Compounds", Vol IV; Heterocyclic Compounds, Seite 361, Elsevier Publishing Co., 1957) und R.C. Elderfield ("Heterocyclic Compounds",Vol. V, Seite 377, J. Wiley and Sons, Inc., 1957) sowie in Angew. Chem. Int. Ed.15, 270-281, 1976, Chem Rev. 71, 483506, 1971, Chem. Rev. 44, 447-476, 1941, offenbart.
Wie oben erwähnt, beinhalten die Verfahren zur Herstellung von Oxazolinen die Reaktion einer Verbindung der Formel
wobei R und X&sub4; die oben definierten Bedeutungen haben, mit einem geeigneten Reaktanten, wie einem Amidin, einem Halogenhydrat eines Iminoethers, einem Orthoester oder einem Nitril.
Alternativ dazu werden sie hergestellt durch säurekatalysierte Dehydratisierung von Amiden der Formel
oder durch basekatalysierte Cyclisierung von aktiven Estern der Formel
wobei X&sub1;, X&sub4; und R&sub6; die oben definierten Bedeutungen haben. Wenn X&sub4; -OH ist, werden die so erhaltenen Oxazoline dann nach bekannten Techniken behandelt, so daß man die Verbindungen erhält, bei denen X&sub4; die gewünschte Bedeutung hat.
Die Herstellung von Verbindungen I, bei denen X&sub1; und X&sub2; zusammen ein Sauerstoffatom sind, beruht auf dem unerwarteten Befund, daß Verbindungen der Formel
bei denen R, X&sub4; und R&sub2; die oben definierten Bedeutungen haben, in Gegenwart starker Basen und aprotischer Lösungsmittel regioselektiv an der sekundären Hydroxygruppe cyclisieren, so daß man Oxazolidinone der Formel I erhält.
Die Rolle des Lösungsmittels ist entscheidend. Wenn die Reaktion in Gegenwart eines nicht-aprotischen Lösungsmittels durchgeführt wird, verläuft die Cyclisierung entweder an der sekundären oder an der primären Hydroxygruppe und ergibt ein Gemisch der beiden möglichen cyclischen Verbindungen.
Beispiele für geeignete aprotische Lösungsmittel sind die aromatischen Kohlenwasserstoffe, wie Benzol und Toluol. Beispiele für geeignete starke Basen sind die Alkali- und die Erdalkalimetallalkoholate sowie die tertiären Amine.
Die Cyclisierungsreaktion kann auch über die zwischenzeitliche Bildung des Alkoholats an der sekundären Hydroxygruppe verlaufen, wenn Alkali- und Erdalkalimetallalkoholate, Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid, Natriumamid, Grignard-artige metallorganische Derivate und Alkyllithiumderivate verwendet werden.
Die Verbindungen (V) können wiederum nach bekannten Techniken hergestellt werden, wie Reaktion des gewünschten, am Phenylring substituierten 1-(Phenyl)-2-amino-1,3-propandiols mit einer Verbindung der Formel X-COOR&sub2;, wobei X Halogen ist und R&sub2; die oben definierten Bedeutungen hat, in Gegenwart einer Base und eines geeigneten Verdünnungsmittels.
Wenn ein organisches Verdünnungsmittel, wie Acetonitril, verwendet wird, wird vorzugsweise eine organische Base, wie ein tertiäres Amin, verwendet, während vorzugsweise eine anorganische Base, wie ein Alkalimetallcarbonat oder -hydrogencarbonat verwendet wird, wenn die Reaktion in wäßrigem Medium durchgeführt wird. Alternativ dazu kann ein basisches Verdünnungsmittel, wie Pyndin, verwendet werden.
Die Verbindungen der Formel V, bei denen R -SCH&sub3; ist, sind in den aprotischen Lösungsmitteln besser löslich als die, bei denen R -SO-CH&sub3; oder SO&sub2;CH&sub3; ist. Eine bevorzugte Herstellungsweise für Verbindungen (I), bei denen R -SO-CH&sub3; oder -SO&sub2;CH&sub3; ist, umfaßt die Herstellung der entsprechenden Verbindungen (V), bei denen R -S-CH&sub3; ist, ihre anschließende Cyclisierung und schließlich ihre Oxidation nach bekannten Techniken.
Die Substitution des Wasserstoffatoms der primären Hydroxygruppe durch einen -SO&sub2;R&sub6;-Rest, wobei R&sub6; die oben definierten Bedeutungen hat, kann vor oder nach dem Schützen sowohl der sekundären Hydroxy- als auch der Aminogruppe durchgeführt werden. Diese Substitution kann ebenfalls nach bekannten Techniken durchgeführt werden.
Beispiele für erwünschte Fluorierungsmittel, wenn X&sub4; -O-SO&sub2;-R&sub6; ist, wobei R&sub6; die oben definierten Bedeutungen hat, sind die Alkali- und die Erdalkalimetallfluoride.
Jedenfalls ist der Ersatz der Gruppe X&sub4; durch Fluor ein kompliziertes technisches Problem, insbesondere, wenn man die wirtschaftlichsten und am besten zugänglichen Fluorierungsmittel, also die Alkali- und die Erdalkalimetallfluoride, verwenden möchte, da sich das F-Anion nicht nur wie ein Nucleophil, sondern auch wie eine Base verhält, was zu konkurrierenden Nebenreaktionen führt, wie Eliminierung, Hydrolyse oder, wenn dies möglich ist, Solvolyse (E.V. & S.M. Dehmlow, "Phase transfer catalysis", Verlag Chemie, 1980, Seite 80). Wegen der besonderen Natur des Wasserstoffatoms, das in Formel (I) mit einem Sternchen markiert ist, unterliegen die Verbindungen (I) einer Eliminierung. Als sie mit F&supmin; unter Phasentransferbedingungen oder in Gegenwart von Kronenethern umgesetzt wurden, reagierten sie nicht oder ergaben wegen der gleichzeitigen Bildung von Hydrolyse- und Eliminierungsprodukten geringe Ausbeuten der gewünschten Verbindung.
Es wurde nun gefunden, daß diese Nachteile überwunden werden können, wenn die Reaktion zwischen einer Verbindung (I), bei der X&sub4; -O-SO&sub2;-R&sub6; ist, wobei R&sub6; die oben definierten Bedeutungen hat, und F&supmin; in Gegenwart eines geeigneten Polyglycols durchgeführt wird. Vorzugsweise wird der Fluorierungsschritt gemäß der letzteren Technik durchgeführt.
Nach der Durchführung des Fluorierungsschritts werden die Schutzgruppen von den Verbindungen der Formel I, bei denen X&sub4; Fluor ist, entfernt.
Ein bevorzugtes Verfahren besteht darin, die Schutzgruppen in wäßrigem Medium oder in Gemischen von Wasser/organischen Verdünnungsmitteln mit Säuren, vorzugsweise anorganischen Säuren, zu entfernen. Die letzteren Medien werden bevorzugt, wenn die Verbindung oder die Verbindungen, die zuvor als Schutzreagentien verwendet wurden, durch die Hydrolyse regeneriert werden und wenn das gebildete Amin in einer wäßrigen Lösung anorganischer Säuren löslich ist. Man erhält so eine Verteilung des Amins in der wäßrigen Schicht und des Schutzreagenses oder der Schutzreagentien in der organischen Schicht, aus der sie zurückgewonnen und dann in das Verfahren zurückgeführt werden; das Amin wiederum wird durch Fällung mittels Neutralisation der wäßrigen Schicht zurückgewonnen. Alternativ dazu kann das Amin auch mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel extrahiert werden.
Wenn X&sub1; und X&sub2; zusammen ein Sauerstoffatom sind, kann die Schutzgruppe auch durch Behandlung mit einem metallorganischen Derivat, wie einem Grignard-Derivat, und anschließende Hydrolyse unter milden Bedingungen mit anorganischen Säuren in Wasser oder in Gemischen von Wasser/organischem Lösungsmittel entfernt werden.
Ein weiteres mögliches Verfahren zum Entfernen der Schutzgruppe, wenn X&sub1; und X&sub2; zusammen ein Sauerstoffatom sind, umfaßt die Reduktion der Ketogruppe und die anschließende Hydrolyse unter milden Bedingungen, wie es oben beschrieben ist. Diese Reduktion wird vorzugsweise mit komplexen Hydriden, wie Natriumborhydrid, durchgeführt. Nach dem Entfernen der Schutzgruppen erhält man eine Verbindung der Formel
die mit einer Halogenessigsäure der Formel R&sub1;COOH, wobei R&sub1; die oben definierten Bedeutungen hat, oder mit einem reaktiven Derivat davon umgesetzt werden kann, wobei man die gewünschte Verbindung der Formel (II) erhält.
Der durch die Verbindungen der Formel I erhaltene Schutz ist nicht nur für die Herstellung der Verbindungen der Formel II nützlich, sondern auch immer dann, wenn man die primäre Hydroxygruppe durch eine andere funktionelle Gruppe, wie Chlor, Brom, Iod, Nitril, Wasserstoff, -OR&sub7;, -SR&sub7;, -SCOR&sub7;, -SCN, -S(=NH)NH&sub2;, -CH(COOR&sub7;)&sub2;, wobei R&sub7; Alkyl, Aralkyl oder Aryl ist, ersetzen möchte. Diese Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert, die in keiner Weise als einschränkend anzusehen sind.

Beispiel 1

Herstellung von 3-Acetoxy-1-(4-methylsulfonylphenyl)-2-phthalimido-1-hydroxypropan (A).

D-(threo)-1-(4-methylsulfonylphenyl)-2-phthalimido-1,3-propandiol (1 g; 2,66 mmol), das wie im US-Patent 4,235,892 beschrieben hergestellt wurde, wurde in wasserfreiem Pyridin (5 ml) gelöst. Acetylchlorid (0,2 ml; 2,83 mmol) wurde unter Rühren bei 0ºC zu dieser Lösung getropft; nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch auf 25ºC erhitzt und 1 Stunde lang gerührt; danach wurde das Reaktionsgemisch in Wasser und Eis gegossen, mit Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert.
Das Rohprodukt (A) wurde nach Trocknen über Natriumsulfat und Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum (in quantitativer Ausbeute) aus der organischen Schicht erhalten; nach dem Umkristallisieren des Rohprodukts aus Methanol erhielt man ein reines Produkt (0,84 g; Ausbeute 75%), wie HPLC- und DC-Analyse zeigten.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub9;O&sub9;N
(gefunden) C 57,3% H 4,6% N 3,3%
(berechnet) C 57,55% H 4,56% N 3,36%
Die Acetylierung erfolgte regioselektiv an der sekundären Hydroxygruppe, wie das NMR-Spektrum in DMSO zeigt; δ = 1,78, 5, 3H, CH&sub3;CO-; 4,50, dd, 2H, -CH&sub2;OAc; 6,02, d, 1H, Benzyl-OH.

Beispiel 2

Reduktion von Verbindung (A) zu 3-Acetoxy-1-(4-methylsulfonylphenyl)-1-hydroxy-2-(3-hydroxy-1H-isoindol-1-on-2-yl)propan

Verbindung (A) (0,76 g; 1,82 mmol) wurde zu einem Gemisch von Tetrahydrofuran und Wasser (1:1; 4 ml) gegeben; zu dieser Suspension, die unter kräftigem Rühren bei 0ºC gehalten wurde, gab man portionsweise Natriumborhydrid (138 mg; 3,64 mmol). Mit fortschreitender Reaktion wurde die Suspension zu einer homogenen Lösung. Nach 1 Stunde und nachdem durch DC überprüft wurde, daß Verbindung (A) verschwunden und ein neues Produkt gebildet worden war, wurde Tetrahydrofuran im Vakuum verdampft und das Produkt mit Ethylacetat extrahiert.
Nach Trocknen über Natriumsulfat und Verdampfen des Lösungsmittels wurde Verbindung (B) (0,7 g; Ausbeute 92%) in ausreichender Reinheit erhalten, um als solches in der folgenden Reaktion (Beispiel 3) verwendet werden zu können.
Verbindung (B) erwies sich als ein Gemisch aus zwei Diastereomeren, da sich während des Reduktionsschrittes ein neues asymmetrisches Kohlenstoffatom gebildet hatte; dies wurde bewiesen durch DC, HPLC und NMR-Spektren in DMSO, das D&sub2;O enthielt; δ = 1,78, s, und 1,86, s, insgesamt 3H, CH&sub3;-CO in zwei Diastereomeren im Verhältnis 35:65; 5,84, s, und 6,24, s, 1H insgesamt,
H- -OD
des Isoindolsystems (Dubletts vor der Deuterierung, gekoppelt mit zwei Dubletts bei δ = 6,8 bzw. 6,57, 1H insgesamt für -OH in den beiden Diastereomeren); und schließlich 5,14, d, und 5,2, d, 1H insgesamt für die beiden
H- -OD
in Position 1 der Propankette.

Beispiel 3

Cyclisierung von Verbindung (B) zu 3-Acetoxymethyl-2-(4-methylsulfonylphenyl)-2,3-dihydrooxazol[2,3a]isoindol-5(9bH)-on (C)

Produkt (B) (0,55 g; 1,3 mmol) wurde in Benzol (5 ml) suspendiert, das eine kleine Menge p-Toluolsulfonsäure (5 mg) enthielt; beim Erhitzen wurde das Gemisch zu einer klaren Lösung. Kurze Zeit später wurde das während der Reaktion gebildete Wasser azeotrop abdestilliert, bis das überdestillierende Benzol kein Wasser mehr enthielt und die DC-Analyse das Verschwinden von Produkt (B) anzeigte. Am Ende war fast das ganze Benzol im Vakuum verdampft; nach Hinzufügen von etwas Wasser wurde Produkt (C) mit Ethylacetat extrahiert. Das rohe Produkt (C) wurde aus der organischen Phase nach Trocknen über Natriumsulfat und Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum in quantitativer Ausbeute erhalten.
Das rohe Produkt (C) wurde als solches für die anschließende Hydrolyse (Beispiel 4) verwendet. Ein Aliquot wurde durch Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Ethylacetat/Petrolether in verschiedenen Verhältnissen oder reinem Ethylacetat als Eluenten gereinigt.
Es wurde bewiesen, daß das Rohprodukt kleine Mengen unidentifizierter Verunreinigungen enthielt; nach der Reinigung durch Chromatographie wurde bewiesen, daß es sich um ein Gemisch von zwei Diastereomeren handelt, wie es die DC- und HPLC-Analyse sowie das NMR-Spektrum in DMSO zeigt: δ = 6,38, s, und 6,07, s, 1H insgesamt,
H- -O
des Isoindolsystems; 2,08, s, 3H insgesamt, CH&sub3;CO-; 3,19, s, und 3,24, s, 3H insgesamt, CH&sub3;SO&sub2;-.
Elementaranalyse für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub9;O&sub8;N
(berechnet) C, 59,85%; H, 4.74%; N, 3.49
(gefunden) C, 59,9% ; H, 4.6% ; N, 3.6%

Beispiel 4

Hydrolyse von Verbindung (C) zu 2-(4-Methylsulfonylphenyl)-3- hydroxymethyl-2,3-dihydrooxazol[2,3a]isoindol-5(9bH)-on (D).

Produkt (C) (0,2 g; 0,5 mmol) wurde bei 0ºC und unter kräftigem Rühren in Methanol (2 ml) gelöst, das Kaliumhydroxid (42 mg; 0,75 mmol) enthielt. Nach 30 Minuten wurde die Hydrolyse durch DC überprüft und zeigte das Verschwinden von Produkt (C).
Methanol wurde im Vakuum und in der Kälte abgedampft; der Rückstand wurde mit Wasser behandelt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und verdampft, so daß man Produkt (D) erhielt, das aus Ethylacetat (0,16 g; Ausbeute 89%) umkristallisiert wurde. Die Gegenwart von zwei Diastereomeren in Produkt (D) wurde durch ein NMR-Spektrum in DMSO gezeigt, δ = 6,3, s, und 5,82, s, 1H insgesamt,
H- -O-
des Isoindolsystems; 3,18, s, und 3,22, s, 3H insgesamt, CH&sub3;-SO&sub2;-.

Beispiel 5

Herstellung von 1,3-Dihydroxy-1-(4-methylthiophenyl)-2-ethoxycarbonylaminopropan (H).

D-(threo)-1-(4-methylthiophenyl)-2-amino-1,3-propandiol (1,06 g; 4,93 mmol) wurde in einer wäßrigen Lösung von Kaliumcarbonat (1,8 g Kaliumcarbonat in 20 ml Wasser) suspendiert, und das so erhaltene Gemisch wurde unter kräftigem Rühren auf 0ºC gekühlt.
Ethylchlorcarbonat (0,5 ml) wurde schnell in das fortwährend bei 0ºC kräftig gerührte Gemisch gegeben; nach einer halben Stunde wurden weitere 0,24 ml Ethylchlorcarbonat (Gesamtmenge 7,74 mmol) hinzugefügt, und das Gemisch wurde 1 weitere Stunde lang fortwährend gerührt.
Zuerst wurde das Reaktionsgemisch klar, und dann entstand langsam ein weißer Niederschlag. Nachdem die Vollständigkeit der Reaktion durch DC überprüft worden war, wurde die Suspension mit Ethylacetat extrahiert. Nach Trocknen über Natriumsulfat, Filtration und Verdampfen des Lösungsmittels ergaben die organischen Extrakte 1,37 g rohes (H) (Ausbeute 95,5%), das aus Ethylacetat/Diisopropylether umkristallisiert wurde, Smp. 75ºC.
IR-Spektrum: 3340 und 3450 cm&supmin;¹ (OH, NH-Streckschwingung), 1690- 1700 cm&supmin;¹ (breite Bande; Amid-C=O).
In ähnlicher Weise wurde das 1,3-Dihydroxy-1-(4-methylsulfonylphenyl)-2-ethoxycarbonylaminopropan (I) hergestellt, das nach Umkristallisieren aus Ethylacetat die folgenden Peaks zeigte (IR-Analyse): 3200-3360 cm&supmin;¹ (breite Bande; OH- und NH-Streckschwingung), 1715 cm&supmin;¹ (Amid-CO).

Beispiel 6

Cyclisierung von Verbindung (H) zu 5-(4-Methylthiophenyl)-4- hydroxyoxazolidin-2-on (J)

Verbindung (H) (5 g; 17,5 mmol) wurde in warmem Toluol (25 ml) gelöst. Zu dieser Lösung wurde eine äquimolare Menge Kalium-tert- butylat gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden am Rückfluß gehalten. Danach wurde fast das ganze Lösungsmittel verdampft; Wasser und Eis wurden zu dem Rückstand gegeben, und der Niederschlag wurde durch Filtration gewonnen. Das so erhaltene rohe (J) wurde aus Ethanol umkristallisiert (3,7 g; Ausbeute 88%); Smp. 130-131ºC.
IR-Spektrum: 3180, 3240, 3300 cm&supmin;¹ (OH- und NH-Streckschwingung), 1720, 1745 cm&supmin;¹ (C=O, Oxazolidinon).
NMR in DMSO: δ = 7,64 und 8,0, zwei Dubletts, 2H, jeweils von p-substituiertem Phenyl; 7,88, 5, 1H, NH-Amido; 5,48, d, 1H, Benzylwasserstoff; 3,56, m, 2H, Hydroxymethyl; 5,16, m, H am C4 des Oxazolidinonrings; 3,2, s, 3H, CH&sub3;S-.

Beispiel 7

Oxidation von Verbindung (J) zu 5-(4-Methylsulfonylphenyl)-4- hydroxymethyloxazolidin-2-on (K)

Verbindung (J) (53 g; 221 mmol) wurde portionsweise zu 84 ml Wasserstoffperoxid (130 Vol.) gegeben, das unter Rühren auf 40-45ºC gehalten wurde. Nach Beendigung der Zugabe wurde noch 20 Stunden bei 40ºC weitergerührt.
Essigsäureanhydrid (76,6 g; 20,7 ml) wurde in das Reaktionsgemisch gegeben, wobei die Temperatur unter 40ºC gehalten wurde. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf 20-22ºC gekühlt und unter Rühren 3 Stunden auf dieser Temperatur gehalten, und schließlich ließ man es über Nacht im Kühlschrank stehen.
Danach wurde das Lösungsmittel im Vakuum bei 40ºC vorsichtig verdampft; zu dem so erhaltenen Rückstand wurde heißes Ethanol gegeben. Das Lösungsmittel wurde erneut verdampft, und der Rückstand wurde aus Methylalkohol umkristallisiert. 48,6 g Produkt (K), Ausbeute 81%, Smp 172-174ºC.
IR-Spektrum: 1710 cm&supmin;¹ (C-O Amid), 3470, 3340, 3250, 3200 cm&supmin;¹ (OH und NH).

Beispiel 8

Herstellung von 5-(4-Methylsulfonylphenyl)-4-methansulfonyloxymethyloxazolidin-2-on (M) aus (K)

Verbindung (K) (200 mg; 0,84 mmol) wurde in wasserfreiem Pyridin (3 ml) gelöst. Die so erhaltene Lösung wurde auf 0ºC gekühlt und mit frisch destilliertem Methansulfonylchlorid (0,06 ml) versetzt. Die Lösung wurde über Nacht auf 0ºC gehalten und dann mit einer wäßrigen Lösung von Chlorwasserstoffsäure (stöchiometrische Menge in bezug auf Pyridin) und Eis verdünnt. Nach der Extraktion mit Ethylacetat wurde der organische Extrakt über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum verdampft, was rohes (M) ergab; Ausbeute 85-90%.
IR-Spektrum: 3300 cm&supmin;¹ (NH), 1760 und 1740 cm&supmin;¹.

Beispiel 9

Herstellung von D-(-)-threo-2-Phenyl-4-hydroxymethyl-5-(4-methylthiophenyl)-2-oxazolin (N).

i) D-(-)-threo-1-(4-methylthiophenyl)-2-amino-1,3-propandiol (20 g; 94 mmol) wurde gründlich mit Benzamidin-Hydrochlorid- Dihydrat (25 g; 130 mmol) gemischt und bei 100ºC geschmolzen. Nach 1 Stunde bei dieser Temperatur wurde die geschmolzene Masse abgekühlt.
Zu der abgekühlten Masse wurde Ethylalkohol (850 ml) gegeben, und das Gemisch wurde bis zur vollständigen Auflösung am Rückfluß gehalten. Dann wurde die Lösung mit Aktivkohlen filtriert und auf -10ºC abgekühlt. Der kristalline Niederschlag wurde durch Filtration gewonnen und 10 Stunden unter reduziertem Druck bei 50ºC getrocknet.
Auf diese Weise wurden 19 g (69%) der Verbindung (N) erhalten, Smp. 174-176ºC.
Das so erhaltene Produkt wurde durch Kristallisation aus Ethylalkohol (400 ml), Filtration und 8 Stunden Trocknen bei 60ºC unter reduziertem Druck gereinigt.
Ausbeute: 17 g (62%); Smp. 175-177ºC.
ii) Eine Lösung von 390,6 g (1,83 mol) D-(-)-threo-1-(4-methylthiophenyl)-2-amino-1,3-propandiol und 374 g (2,01 mol) Ethylbenzimidat-Hydrochlorid in 500 ml Wasser wurde 20 Stunden unter Rühren auf 30ºC erwärmt. Das Gemisch wurde auf 5ºC abgekühlt, und der resultierende Niederschlag wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 50ºC getrocknet.
Das rohe Oxazolin wurde durch Umkristallisieren aus Ethanol gereinigt, was 395 g (72%) Produkt (N) ergab, Smp. 172-73ºC.
In ähnlicher Weise können die folgenden Derivate aus D-(-)-threo-1-(4-methylthiophenyl)-2-amino-1,3-propandiol und dem passenden Imidat hergestellt werden:
D-(-)-threo-2-(4-Nitrophenyl)-4-hydroxymethyl-5-(4-methylthiophenyl)-2-oxazolin (O)
D-(-)-threo-2-Benzyl-4-hydroxymethyl-5-(4-methylthiophenyl)-2-oxazolin (P).

Beispiel 10

Herstellung von D-(-)-threo-2-Methyl-4-hydroxymethyl-5-(4-methylthiophenyl)-2-oxazolin (Q).

Ethylacetoimidat-Hydrochlorid (50 g; 400 mmol) wurde in Dichlormethan (360 ml) suspendiert. Zu der so erhaltenen Suspension wurde D-(-)-threo-1-(4-methylthiophenyl)-2-amino-1,3-propandiol (76,37 g; 358 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Stunden gerührt und dann in Eis und Wasser gegossen (230 g).
Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit Dichlormethan (60 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Auf diese Weise wurde das kristalline Produkt (Q) erhalten (69,50 g; 81%), das durch Kristallisation aus Methyl-tert-butylether (1750 ml), Filtration und Trocknen im Vakuum bei 40-50ºC gereinigt wurde. Ausbeute 55,60 g (65%), Smp. 111-113ºC.
In ähnlicher Weise wurde D-(-)-threo-2-Methyl-4-hydroxymethyl-5- (4-methylsulfonylphenyl)-2-oxazolin (R) hergestellt, das bei 153-155ºC schmilzt.

Beispiel 11

Herstellung von D-(-)-threo-2-Phenyl-4-hydroxymethyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)-2-oxazolin (U)

D-(-)-threo-2-Phenyl-4-hydroxymethyl-5-(4-methylthiophenyl)-2- oxazolin (5 g; 16,7 mmol), das wie oben in Beispiel 9 offenbart hergestellt wurde, wurde unter Rühren bei 35ºC portionsweise zu Essigsäureanhydrid (5,80 ml) gegeben. In die so erhaltene Suspension wurde Wasserstoffperoxid (20 ml; 130 Volumina) gegeben, wobei die Temperatur durch Kühlung von außen auf 35-40ºC gehalten wurde.
Nach Beendigung der Zugabe wurde bei 35ºC bis zur vollständigen Auflösung weitergerührt, und die Lösung wurde über Nacht bei 4ºC stehen gelassen. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Wasser (25 ml) gegeben. Der Niederschlag wurde durch Filtration abgetrennt, auf dem Filter gewaschen, bis er neutral reagierte, und dann im Vakuum bei 60ºC getrocknet, was 4,4 g des gewünschten Produkts (U) ergab, das durch Kristallisation aus Methylalkohol (400 ml) gereinigt wurde.
Ausbeute 3,80 g (68,5%); Smp. 209-211ºC.

Beispiel 12

Herstellung von D-(-)-threo-2-Dichlormethyl-4-methansulfonyloxymethyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)-2-oxazolin (V).

Methansulfonylchlorid (8,13 ml; 105 mmol) wurde in 15 Minuten in eine Lösung von D-(-)-threo-1-(4-methylsulfonylphenyl)-2-dichloracetylamino-1,3-propandiol (35,60 g; 100 mmol) in wasserfreiem Pyridin (136 ml) gegeben, das unter Rühren auf 0ºC gehalten wurde.
Das Reaktionsgemisch wurde 1 weitere Stunde lang gerührt und dann über Nacht in einem Kühlschrank stehen gelassen. Das so erhaltene Gemisch wurde in ein Gemisch von konzentrierter Salzsäure (150 ml) und Eis gegossen und mit Ethylacetat (500 ml x 2) extrahiert.
Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit 5%iger Salzsäure (200 ml) und dann mit Wasser gewaschen, bis sie neutral reagierten, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wurde durch Kristallisation aus Ethylalkohol (200 ml) gereinigt.
Auf diese Weise wurden 24,4 g (56%) D-(-)-threo-1-(4-methylsulfonylphenyl)-2-dichloracetylamino-3-methansulfonyloxypropanol erhalten, das bei 109-112ºC schmilzt.
Ein Gemisch aus diesem Produkt (2 g; 4,6 mmol) und Methansulfonsäure (0,1 ml) in 35 ml 1,2-Dichlorethan wurde 3 Stunden in einem Rundkolben, der mit einem Wasserabscheider ausgestattet war, am Rückfluß gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und mit Wasser gewaschen.
Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand (0,7 g) wurde durch Chromatographie auf Silicagelsäule (70 g) gereinigt, wobei mit Dichlormethan/Methylalkohol (9,5:0,5) eluiert wurde. Die Fraktion, die das gewünschte Produkt (V) enthielt, wurde isoliert und zur Trockne eingedampft.
Auf diese Weise wurde ein Produkt (200 mg) erhalten, das bei 116-118ºC schmilzt und ein mit der Strukturformel konsistentes NMR-Spektrum zeigt.
In ähnlicher Weise kann aus D-threo-1-(4-methylsulfonylphenyl)- 2-trifluoracetylamino-1,3-propandiol (Britisches Patent Nr. 1534387) das entsprechende D-(-)-threo-2-trifluormethyl-4- hydroxymethyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)-2-oxazolin (W) hergestellt werden.

Beispiel 13

Herstellung von D-(-)-threo-2-Phenyl-4-methansulfonyloxymethyl-5- (4-methylthiophenyl)-2-oxazolin (X).

Ein Gemisch von Produkt (N) (4 g; 13,37 mmol), das wie oben in Beispiel 9 offenbart hergestellt wurde, in wasserfreiem Pyridin (15 ml) wurde etwa 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abkühlen auf 0ºC wurde Methansulfonylchlorid (1,145 ml; 14,7 mmol) hinzugetropft, und es wurde noch weitere 2 Stunden gerührt, wobei die Temperatur auf 0ºC gehalten wurde. Dann ließ man das Gemisch 3 Stunden lang bei etwa 3ºC stehen. Eis wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und der so erhaltene Feststoff wurde filtriert und im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Auf diese Weise wurden 4,96 g chromatographisch (DC) reines Produkt (T) erhalten.
Ausbeute 98%; Smp. 107-108ºC.
In ähnlicher Weise können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
D-(-)-threo-2-Methyl-4-methansulfonyloxymethyl-5-(4- methylthiophenyl)-2-oxazolin (Y)
D-(-)-threo-2-Benzyl-4-methansulfonyloxymethyl-5-(4- methylthiophenyl)-2-oxazolin (Z)
D-(-)-threo-2-Trifluormethyl-4-methansulfonyloxymethyl-5- (4-methylsulfonylphenyl)-2-oxazolin (a)
D-(-)-threo-2-(4-Nitrophenyl)-4-methansulfonyloxymethyl-5- (4-methylthiophenyl)-2-oxazolin (b).

Beispiel 14

Herstellung von D-(-)-threo-2-Phenyl-4-fluormethyl-5-(4-methylthiophenyl)-2-oxazolin (c).

Produkt (X) (4 g; 10,61 mmol), das wie in Beispiel 13 offenbart hergestellt wurde, und wasserfreies Kaliumfluorid (6,164 g; 106 mmol) in Polyethylenglycol 400 (25 ml) wurden 19 Stunden bei 100-105ºC gerührt. Nach dem Zusatz von Wasser wurde das Gemisch mit Ethylether (3 x 10 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wurde durch Flash- Chromatographie auf einer Silicagelsäule gereinigt, wobei zuerst mit 900 ml Ethylacetat/Petrolether 1:9 und dann mit 1500 ml Ethylacetat/Petrolether 2:8 eluiert wurde.
Auf diese Weise wurden 2,19 g (Ausbeute 68,5%) Produkt (c) erhalten. Eine analytisch reine Probe wurde durch Umkristallisieren aus Isopropanol hergestellt; Smp. 70-72ºC.
NMR (CDCl&sub3;) δ = 5,5, d (J = 7 Hz) (H-C5); 5,08, dd (1H) (CH&sub2;F); 4,13-4,71, m, 2H (H-C&sub4; und -CH&sub2;F).

Beispiel 15

Herstellung von D-(-)-threo-1-(4-methylthiophenyl)-2-amino-3- fluor-1-propanol (d).

Produkt (c) (1,01 g; 3,35 mmol), das wie in Beispiel 14 offenbart hergestellt wurde, wurde zu 2 N Salzsäure (18 ml) gegeben und bei 100-105ºC gerührt. Nach 50 Minuten wurden weitere 20 ml 2 N Salzsäure hinzugegeben, und es wurde bei 100-105ºC weitergerührt. Nach dreieinhalb Stunden wurde die Lösung abgekühlt und mit Ethylether (20 ml x 2) extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde zunächst mit Natriumhydrogencarbonat basisch gemacht und dann mit Kaliumcarbonat gesättigt. Schließlich wurde sie mit Chloroform (20 ml x 3) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden im Vakuum zur Trockne eingedampft. Auf diese Weise wurden 0,64 g Produkt (d) erhalten, Ausbeute 88%.

Beispiel 16

Herstellung von D-(-)-threo-2-Phenyl-4-methansulfonyloxymethyl-5- (4-methylsulfonylphenyl)-2-oxazolin (e).

Zu einem Gemisch von Produkt (U) (0,3 g; 0,9 mmol), das wie in Beispiel 11 offenbart hergestellt wurde, in Pyridin (5 ml) wurde bei 0ºC Methansulfonylchlorid (0,077 ml; 0,99 mmol) gegeben. Nachdem 10 Minuten lang bei 0ºC weitergerührt worden war, ließ man das Gemisch über Nacht im Kühlschrank stehen. Dann wurde das Gemisch angesäuert, mit Ethylacetat (15 ml x 2) extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Auf diese Weise wurden 0,32 g Produkt (e) erhalten, Ausbeute 87%.

Beispiel 17

Herstellung von D-(-)-threo-2-Phenyl-4-fluormethyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)-2-oxazolin (f).

Produkt (e) (0,32 g; 0,78 mmol), das wie in Beispiel 16 offenbart hergestellt wurde, und wasserfreies Kaliumfluorid (0,53 g; 0,91 mmol) in Polyethylenglycol (400 ml) wurden 3 Stunden bei 90-95ºC, dann 17 Stunden bei 75ºC und schließlich 6 Stunden bei 110ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde aufgearbeitet, wie es in Beispiel 14 offenbart ist, und so wurden 0,13 g Produkt (f) erhalten, Ausbeute 50%.
NMR (CDCl&sub3;): δ = 5,76, d (J = 7 Hz, H-C); 5,16, dd (1H) (-CH&sub2;F); 4,2-4,75, m, 2H (H-C&sub4; und -CH&sub2;F).

Claims

1. Verfahren zur Herstellung einer D-threo-Verbindung der Formel

worin

R ein Methylthio, Methylsulfoxy, Methylsulfonyl bedeutet und

R&sub1; Dichlormethyl ist;

im wesentlichen frei von Nebenprodukten, die auf einem Austausch der sekundären Hydroxygrupppe durch ein Fluoratom oder der Racemisierung der asymmetrischen Kohlenstoffatome basieren,

dadurch gekennzeichnet, daß

(i) sowohl die sekundäre Hyroxy- als auch die Aminogruppe eines D-threo-1-(Phenyl)-2-amino-1,3-propandiols als eine D-threo-Verbindung der Formel

geschützt sind, worin

R die oben definierten Bedeutungen hat,

X&sub1; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Halogenalkyl,

C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, Phenyl oder Phenylalkyl(C&sub1;&submin;&sub6;) ist, wobei der Phenylring substituiert sein kann durch ein oder zwei: Halogen, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy oder Nitro, oder

X&sub1; zusammen mit X&sub2; ein Sauerstoffatom oder ein Alkylen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten oder

X&sub1; zusammen mit X&sub2; und R&sub4; eine Kette der Formel

-(CH&sub2;)p- H(CH&sub2;)q-

bedeuten, worin p = 3 oder 4,

q = 1 oder 2 ist und

X&sub2; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Halogenalkyl, C&sub3;&submin;&sub6;- Cycloalkyl oder Phenyl ist, das sübstituiert sein kann durch ein oder zwei: Halogen, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy oder Nitro oder

X&sub2; zusammen mit X&sub1; die oben definierten Bedeutungen haben oder

X&sub2; zusammen mit X&sub3; eine kovalente Bindung darstellt oder

X&sub2; zusammen mit R&sub4;

ist, worin n = 1 oder 2 bedeutet, m = 0 oder 1 ist,

X = Wasserstoff, Halogen, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy oder Nitro ist oder

X&sub2; zusammen mit X&sub1; und R&sub4; die oben definierten Bedeutungen haben und

X&sub3; = Wasserstoff oder -CO-R&sub4; ist, worin R&sub4; Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Halogenalkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, Phenyl oder Phenyl-alkyl(C&sub1;&submin;&sub6;) ist, wobei der Phenylring substituiert sein kann durch ein oder zwei: Halogen,

C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy oder Nitro, oder

R&sub4; zusammen mit X&sub2; die oben definierten Bedeutungen hat oder R&sub4; zusammen mit X&sub2; und X&sub1; die oben definierten Bedeutungen haben oder

X&sub3; zusammen mit X&sub2; die oben definierten Bedeutungen hat und

X&sub4; = -O-SO&sub2;R&sub6; ist, worin R&sub6; = Methyl, Trifluormethyl, Phenyl oder p-Methylphenyl ist und

(ii) die D-threo-Verbindung der Formel (I) mit KF in einem Polyglykol fluoriert wird, um die D-threo-Verbindung der Formel

zu erhalten,

worin R, X&sub1;, X&sub2; und X&sub3; die oben definierten Bedeutungen haben und

(iii) die D-threo-Verbindung der Formel (Ia) hydrolysiert wird, um eine D-threo-Verbindung der Formel

zu erhalten, worin R die oben definierten Bedeutungen hat und

(iv) die D-threo-Verbindung der Formel (VI) acyliert wird mit einer Verbindung der Formel R&sub1;COOH, worin R&sub1; die oben definierte Bedeutung hat, oder ein reaktives Derivat davon zur Bildung der gewünschten D-threo-Verbindung der Formel (II).