TWI331139B - A process for preparing ester oxazolidine compounds and their conversion to florfenicol - Google Patents

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TWI331139B TW095132192A TW95132192A TWI331139B TW I331139 B TWI331139 B TW I331139B TW 095132192 A TW095132192 A TW 095132192A TW 95132192 A TW95132192 A TW 95132192A TW I331139 B TWI331139 B TW I331139B
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Description

九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明大體係關於製備經呤唑啶保護之胺二醇化合物之 新顆方法。此等化合物為製備氟曱磺氯黴素（Fl〇rfenic〇1) 之方法中有用之中間物。 【先前技術】 敗甲續氣黴素為下式I之廣譜抗生素： CH3SO2
其已經廣用於獸醫醫學以治療革蘭氏（Gram)陽性及革蘭 氏陰性細函以及力克次體屬（rickettsial)微生物之感染。氟 曱磺氣黴素亦稱為[R-(R*，S*)]-2,2-二氯-N-[l-(氟甲基）-2-羥基-2-[4-(甲基磺醯基）苯基]乙基]乙醯胺。 共同認渡之美國專利第5,663,361號（該揭示併入本文供 參考）敘述氟甲磺氣黴素中間物之合成及其在製備氟甲確 氯黴素之方法中之用途》其中討論之主要優點為該方法可 去除先前技藝之進行氟甲續氣黴素合成之前自反應容器分 離胺二醇砜（ADS)之需求。 更最近，美國專利2005/0075506 A1號敘述一種製備可 作為合成氟甲磺氯黴素之中間物之式II化合物之方法。 114091.doc (s) 1331139 醯基、氟曱硫基、氟曱基次磺基、氟甲基磺醯基、硝基、 氟、溴、氯、乙醯基、苄基、苯基、鹵基取代之苯基、 Cu烧基、Cm鹵烷基、（：3_8環烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、 Cu烷氧基、Cw芳烷基、（:2-6芳烯基、或(：2_6雜環基； R2為氫、Cw烷基' Cy鹵烷基、c3_8環烷基、（：2.6烯 基、c2.6炔基、Cw烷氧基、q.6芳烷基、C2.6芳烯基、芳 基或c2.6雜環基； R3為氫、Cw烷基、C!.6鹵烷基、（：；3_8環烷基、C2_6歸 基、〇2·6快基、Ci.6烧氧基、C!-6芳烧基、C2-6芳稀基、芳 基或（：2_6雜環基；且 R4為氫、OH、Cw烷基、CN6鹵烷基、C3-8環烷基、节 基、苯基或Ci·6苯基烷基’其中該苯基環可經一或二個自 素、C!.6烷基或Cw烷氧基取代。 本發明另一較佳具體例包含一種製備下式ΧΠ之經噚唑 啶保護之胺二醇化合物之方法··
Ri
式XII 其中 Ri、R2及R>3如上述定義；且 R7為氫、（^·6烷基、Cw鹵烷基 C 1 -6 -一鹵烧基、Ci.6三 鹵烷基、C3·8環烷基、c3-8環鹵烷基、C3-8環二鹵烷基、c3.8 環三鹵烷基、C2·6烯基、C2-6炔基' Ci-6烷氧基、Ci-6芳烷 114091.doc 【：S > 1331139 基、CM芳烯基、CM雜環基、苄基、苯基或苯基烷基，其 中該苯基環可經一或二個鹵素、C!·6炫基或Cb6燒氧基取 代。較好，117為 CH2C1、CHC12、cci3、CH2Br、CHBr2、 CBr3、CH2F、CHF々CF3。 一具體例中，該方法包含下列步驟： a)使下式VI之化合物：
Ri
其中 R!如上述定義且R5為氫、Cw烷基、C3-8環烷基、苄基、 苯基或C!·6苯基烷基；在反應容器中與還原劑在醇溶劑中 反應，形成下式VII之胺二醇化合物：
其中Ri如上述定義； b)使式VII之胺二醇化合物未分離之下於反應容器中（亦 即就地）與号唑啶形成試劑反應，形成下式VIII之化合物：
114091.doc
:及 離下於反應容器中（亦即就 成式V之經哼唑啶保護之胺 其中Ri、R2及R3如上述定義 c)使式VIII之化合物在未分 地）與第一種N-醯化劑反應，形 一醇化合物。 为一較佳具 7成巴含下列步驟： a)使式VI之化合物在反麻& 應’形成下式XIV之化合物： 您令為中與噚唑啶形成試劑反 ，4K cl·: "ΤΓ *4? νΤΧΓ «V 2L 人.1/ -
Ri
其中Ri、R2、R_3及Rs如上述定義； b) 使式XIV之化合物未經分離下於反應容器中（亦即就 地）與還原劑在醇溶劑中反應，形成式νπΙ之化合物；
c) 使式VIII之化合物未經分離下於反應容器中（亦即就 地）與第二種N-酿化劑反應’形成式Xu之經ρ号嗅咬保護之 胺二醇化合物：
Ri
式XII d)在有機溶劑存在下以氟化劑使式ΧΠ之化合物氟化， 獲得式XIII之化合物：
(S 114091.doc 1331139
其中R!、R2、R>3及Κ·7如上述定義； e)以酸或鹼觸媒使式XIII之化合物選擇性水解，形成下 式XI之化合物：
Ri
其中1^及117如上述定義；及 f)若需要，以Cuo烷基單、二或三醇及水之混合物使式 XI之化合物純化，形成純的式XI化合物。
本發明申請者如今已意外地發現形成式V及式XII之經呤 唑啶保護之胺二醇化合物之明顯製程優點。式V或尤其是 式II之化合物係在使用為式III之胺二醇游離鹼化合物的酯 前驅物作為起始物時獲得。該等酯通常相當於式VI之化合 物，且式IV之酯為一最佳之S旨：
使用式IV及VI之酯就地產生昂貴之式III之游離鹼起始 物，因此省略分離該不易分離之化合物之需求。由於分離 114091.doc -10- 1331139 式III之游離鹼起始物引起之產量損失因此可消除，因而增 加產量且降低式V之經啊咬保護之胺二醇化合物或尤其 是式II化合物之成本。 本發明申請者亦意外的發現經由產生式XIV之化合物製 備式XII化合物更有效之方法。製備式χιν化合物後接著 可使《亥化0物在未經分離下（亦即就地）且在相同反應容器
中藉由還原及酿化轉化成式XII之化合物。接著可使式XII 之化口物轉化成式幻之化合物，氟甲磺氯黴素為最佳之化 合物。 本發明因此具有之優點為有效率且經濟地製冑氣甲磺氯 黴素、其類似物及其相關之呤唑啶中間物之方法。 【實施方式】 若用於本說明書及附屬申請專利範圍中，則以下所列之 名詞定義如下，除非另有說明： 名凋醇溶劑"包含（^至（:10醇如甲醇及乙醇及其混合物， C2至ClG二酵如乙二醇及(：1至(：〗()三醇如甘油。或者醇溶 劑可與任何適宜辅溶劑預混合.該輔溶劑可包含可與醇溶 劑混溶之其他溶劑如C；4至CiG烷類、芳族溶劑如苯、甲 本一曱本、自基苯如氣苯，及ϋ如二乙趟、第三丁基曱 基醚、異丙基醚及四氫呋喃，或任何上述溶劑或辅溶劑之 混合物。 名凋"烷基"意指直鏈或分支之烷基如甲基、乙基、丙基 或第二丁基。或者，可特定出烷基中之碳數。例如，"Cl 至C6烷基"意指含丨至6個碳原子之上述"烧基"。"函烷基"意 11409l.doc 1331139 指其中一或多個氫經豳基置換之上述”烷基"β 名詞"芳基"意指苯基，或經（^至(：6烷基或鹵基取代之苯 基。 經取代之苄基"意指經c〗至C6烧基或鹵基取代之苄基。 名詞"鹵基"意指氟、氣、漠或埃基。
名詞"鹵芳基••意指經齒基取代之苯基。 本發明之一方面係提供一種製備下式¥之經呤唑啶保護 之胺二醇化合物之方法：
Ri
其中
h為氫、甲硫基、甲基次磺基、曱基磺醯基、氟甲硫 基、氟甲基次磺基、氟甲基磺醯基、硝基、氟、溴、氯、 乙醯基、节基、笨基、齒基取代之苯基、cl-6貌基、 烷基、c3.8環烷基、C2 6烯基、c2 6炔基、Ci 6烷氧基、c】6 芳烧基、C2-6芳烯基或€2.6雜環基； R2為氫、Cy烷基、Ci 6鹵烷基、c3 8環烷基、C26烯 基、c2.6炔基、Cl_6烷氧基、Ci6芳烷基、C26芳烯基、芳 基或C2-6雜環基； R3為氫、（^-6烷基、Ci 6鹵烷基、c3 8環烷基、Cw烯 基、c2-6快基、Cl_6垸氧基、Ci 6芳烷基、C2 6芳烯基、芳 基或C2-6雜環基；且 114091.doc -12- 1331139 R4為氫、〇H、CK6烷基、Ci 6鹵烷基、C3 8環烷基、苄 基、苯基或(：1-6苯基烷基，其中該苯基環可經一或二個鹵 素、C 1 · 6烧基或C 1 _ 6燒氧基取代。 對應其之化合物為形成氟甲磺氣黴素及相關化合物之有 用中間物。 對應於本發明一較佳方法包含下列步驟： a)使下式VI之化合物：
Ri
其中
Ri如上述定義且Rs為氫、Cw烧基、Cw環烷基、苄基， 笨基或C!·6苯基烧；在反應容器中與還原劑在醇溶劑中反 應，形成下式VII之胺二醇化合物：
其中Ri如上述定義； b)使式VII之胺二醇化合物在未分離下於反應容器中（亦 即就地）與号唾咬形成試劑反應’形成下式VIII之化合物： 114091.doc 1331139
式 VIII
C)使式VIII之化合物在未分離下於反應容器中（亦即就 地）與第一種N-醯化劑反應，形成式V之經咩唑啶保護之胺 二醇化合物。
上述之通用方法中’下列為本發明某些目前較佳方面：
Ri為曱硫基、甲基次磺基或甲基磺酿基。更好，&為甲 基磺醢基； R2及R3為氫、甲基、乙基或丙基。更好’ R2及R3為甲 基；
R4為曱基、乙基、丙基或異丙基。更好，&為曱基；且 Rs為曱基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、第三丁基或 戊基。式IV之化合物為市售，或者相當於式¥1之化合物可 使用標準有機合成技術製備，無須過度實驗。 相當於式VI之一較佳酯化合物為：
本發明另一方面中，式VI之酯化合物為： I14091.doc 1331139 ch3so2
式Via 又另一方面中，酯相當於下式： ch3so2
• 更佳具體例中’當氟曱磺氣黴素為所需之最終產物，則 相當於式VI之化合物為式IV之化合物。 如上述’此方法之第一部份需要使式VIi化合物在反應 容器中與還原劑反應。就本發明之方面而言，名詞"反應 容器"應了解意指熟悉本技藝者已知之可容納反應物且使 反應步驟進行至完全之容器。反應容器之尺寸及種類當然 取決於批次之大小以及選用之特定反應物。 可使用廣範圍之適宜還原劑以進行本發明方法。當使用 • 醇溶劑時，適宜還原劑之非限制實例包含NaBH4、KBH4、 Ca(BH4)2及L1BH4及其混合物。醇溶劑亦可為許多本技藝 中已知之溶劑之一，但若干較佳之溶劑包含甲醇、乙醇、 ㈣' 異丙醇、丁醇及戊醇及其混合物。一較佳還原劑為 kbh4。 還原劑如KBH4對式IV化合物之莫耳比約為1:1至約2卜 較好，當還原劑為KBH4時，KBH4對式…化合物之莫耳比 約為！.5:1且該較佳溶劑為甲醇。此還原可在約抓至約 11409l.doc 1331139 8〇°C之溫度下進行約8小時。較好，溫度低於6(rc且反應 達到完全之時間在6小時以内。 本發明另一方面中，若需要無水條件則本技藝者可使用 如UAIH4或NaAlH4之還原劑。在此等狀況下，可使用溶劑 如峻或四氫吱嚼。
旦製備相當於式VII之胺二醇化合物，則較好在相同 反應容器中（亦即就地）使之與ρ号唑啶形成試劑如甲醛丙 酮、2-甲氧基丙稀、2,2_二甲氧基丙院、2,2·二乙氧基丙貌 及/、此0物在如實例中所述條件下反應，製備式之化 合物。一相當於式VII之較佳胺二醇化合物為：
較佳具體例中，若氟甲項氣黴素為所需最終產物 田於式VIII之化合物為下列化合物： ，則相
、體例中’甲醇溶劑係經由蒸館移除且以本文指哀 種冷劑代替作為^号唾咬形成溶劑如、 己烷或其混合铷 u ^ -T ^ 形成& 。較佳之嘮唑啶形成溶劑為甲苯。哼唑4 形成溶劑對甲醢 之比約為0.5:1至3:1，且較佳之比約肩 114091.doc 嫌者添加％唑啶形成試劑如曱醛、丙酮、2-甲氧基丙 ,广二甲氧基丙燒、2,2_二乙氧基丙烧及其混合物。 較佳之…形成試劑為丙嗣，其係以對於甲苯為約 1之比添加’且較佳之比例約為丨：1。使反應進行 至完全’以在約12·18小時内，於本文指定之驗如㈣咬 促進之驗如碳酸鉀、碳酸鈉、三甲基胺或三乙胺存在下， 成式VIII之3嗤咬化合物。較佳之驗為碳酸鉀或三乙 胺号坐啶形成反應可在約65-85°C之溫度下進行。 較好在反應步，驟完成後在添加帛—種义酿化劑時將式 νιπ之化合物留在相同反應容器中。命名"第一種"、”第二 種及第一種係用於敘述（1)Ν_酼化（第一種）劑，以使製 is•式V之經呤唑啶保護之胺二醇化合物所用之試劑與（2)在 式X之中間物已經形成後用於形成式ΧΙ之化合物之N_醯化 劑（第二種）有所區別，以及與（3)形成式XII之經噚唑啶保 護之胺二醇化合物之製程期間所用之义醯化劑（第三種）有 所區別。因此，有些較佳之第一種N_醯化化合物具有式 R6COR4 > 其中： R4為氫、OH、Cu烷基、Cw鹵烷基、C3-8環烷基、节 基、苯基或Cw苯基烷基，其中該苯基環可經一或二個齒 素、Ci_6烷基或Cu烷氧基取代；且 R6為鹵基或Ci-6烧氧基。 有些較佳之第一種酿化劑包含乙酿氯、乙酿漠、丙醯 氣、丙醯溴、丁基氯、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙醋、氯甲酸 114091.doc • 17- 丙酯及其混合物。 一較佳具體例中’當氟甲磺氯黴素為所需之最終產物， 則相當於式V之化合物為下列化合物：
較佳具體例中’鹼如碳酸鉀、碳酸鈉、三甲基胺或三乙 基胺係以對式vn之化合物社1至1:3之莫耳當量比添加。 較佳之驗為複酸鉀或二乙基胺且較佳之莫耳當量比為約 •1至1 M#：之第-種N_酿化劑乙酿氣係以對式νιι化合 物”勺1.1至3.1 ’且較好為11:1之莫耳比添加。反應溫度約 為20-30°C且反應在約2·4小時内完成。 製備式V之經气唑啶保護之胺二醇化合物後，其可用於 η成氟甲磺氯黴素及相關化合物。因此，本發明又一方
面’本發明方法繼續在有機溶劑存在下以氟化劑使式V之 化合物氟化：
Ri
式V 其中R!、R2、尺3及r4如上述定義，獲得式ΙΧ化合物 114091.doc •18- 1331139
其中Rl、R*2、R3及Κ·4如上述定義。 此具體例之一較佳方面中，當氟甲磺氯黴素為所需之最 终產物時’對應於式IX之化合物尤其為：
適宜氟化劑包含（但不限於）Ν·(2-氯_1，1，2-三氟乙基）二乙 基胺、Ν-(2-氯-1，1，2-三氟乙基）二甲基胺、ν-(2-氣·
二氟乙基）二丙基胺、N-(2-氣·1，1，2-三氟乙基）吡咯咬、N_ (2-氣-1，1，2-三氟乙基）-2-甲基吡咯啶、n-(2-氣_1，ι，2_三氟 乙基）-4-甲基哌畊、N-(2-氣·1，1，2-三氟乙基）·嗎啉、Ν·(2_ 氣-1，1，2-三氟乙基）哌啶、ι，ι，2,2-四氟乙基·Ν，Ν_二曱基 胺、（二乙基胺基）三氟化硫、雙-(2-甲氧基乙基）胺基三氟 化瓜\>^-—乙基-1，1，2,3,3,3-六氟-1_丙胺（18^^]^诃&試劑） 及其混合物。一較佳之氟化劑為Ν，Ν•二乙基-m3 3 3_ 六氟-1-丙胺。 氟*化劑如Ν，Ν-二乙基-1，1，2,3,3,3-六氣·ι_丙胺對式ν化合 物之莫耳比在約1;1至約2:1之間。較好，Ν,Ν_二乙基_ 1’1’2,3,3,3-六氟_1-丙胺對式乂化合物之莫耳比為約15:1。 114091.doc < 5 > -19· 1331139 氟化步驟可在約8(TC至約ll〇°C之溫度及約60 psi之壓力下 進行。 氟化步驟期間所用之有機溶劑較好為1，2-二氣乙烧、二 氯甲貌、亂仿、氣苯、風化經或其混合物β更佳之有機溶 劑為二氣甲烷。 製得式IX化合物後’以酸使之水解形成式X之化合物：
其中Ri如上述定義，較好R^CI^SC^。 該方法之此部份中使用之酸可為無機酸如鹽酸水溶液、 硫酸或磷酸，或有機酸如甲烷磺酸。水解步驟較好在約 9〇°C至約105°C之溫度下使式IX化合物與6 N鹽酸水溶液加 熱約60分鐘進行。其它適宜水解步驟將為熟習本技藝者所 了解。
此具體例之-較佳方面中’若氟曱磺氣黴素為所需之最 終產物，則相當於式X之化合物為：
水解完成後，在未經分離下（亦即就地）使式又之化合物 與第二種N-醯化劑反應，獲得式幻之化合物： 114091.doc -20· 1331139
其中Ri如上述定義，較好為CH3S〇2 ;且 R7為氫、Ci-6烷基、CU6鹵烷基、Cl-6二卤烷基、Ci 6三 齒烧基、C3.8環烧基、（：3.8環_院基、c3讀二齒烧基、 環三鹵烧基、C2.6烯基、c2.6快基、Cl_6垸氧基、Ci 6芳燒 基、c2-6芳稀基、心雜環基、？基、苯基或苯基烧基，: 中該苯基環可經-或二個㈣、基或Ci 6院氧基取 代。較好，尺7為 ch2cm、CHCl2、ccl3、CH2Br、cHBr2、 CBr3、CH2F、CHF25lCF3。因此，一較佳之式χι化合2物 為：
其中R_7如上述定義。 甲靖氣徽素為所需之最 下式I之化合物： 此具體例之一較佳方面中，若氣 終產物，則相當於式XI之化合物為
適宜之第二種N-醯化化合物為 式R8COR7之化合物 ，其 114091.doc • 21 - 中R7如上所述且Rs為OH、鹵基或Cl_6烷氧基。有些更佳之 第二種N-醯化劑包含二氯乙酸或其反應性衍生物。非限制 實例包含如二氣乙酸曱酯、二氯乙酸乙酯或二氯乙醯氣之 試劑。 第二個N-醯化步驟較好在約2〇。〇至約3〇〇c之溫度下及在 甲醇中，使式X之化合物與二氣乙酸甲酯反應約12小時而 進行。 製備式XI化合物後且若需要，則可視情況使式χι之化合 物在烷基單、二或三醇及水之混合物中加熱而純化。此方 法之此部分中之醇可為^七單醇、Cii〇二醇及Cm三醇及 其混合物。C^o單醇之非限制實例包含甲醇、乙醇、丙 醇、異丙酵、丁醇、第二丁醇、第三丁醇及戊醇。一較佳 之C丨·丨0單醇為異丙醇。CwQ二醇之非限制實例包含乙二 醇、丙二醇及丁二醇，其中較佳者為丙二醇。甘油為較佳 之^•丨❶三醇。就純化而言較好為C11G單醇。一最佳之C110 單醇為異丙醇。 醇如異丙醇對水之比在為13至5:丨之間。較好，當醇為 異丙醇，則異丙酵對水之比為1:卜將式χι化合物溶於加 熱至混合物回流溫度之異丙醇與水之1:1混合物中。以活 性碳及過遽助劑過滤使溶液澄清，接著冷卻至約} 〇 3 〇。〇 且使經純化之式幻化合物自溶液結晶。較好，使該溶液冷 卻至約20-25°C且使式XI之化合物自溶液結晶。 較佳具體例中，當氟甲磺氣黴素為所需之最終產物，則 相當於式XI之經純化化合物為式[之化合物。 114091.doc •22· 1331139 另一較佳具體例中’本發明之方法包括下列步驟： a)在反應容器中使式VI之化合物與噚唑咬形成試劑反 應，形成式XIV之化合物：
其中Rl、R2、Κ·3及Κ·5如上述定義；
b)在未經分離（亦即就地）下於反應容器中使式XIν之化 合物在醇溶劑中與還原劑反應，形成下式VIH之化合物：
Ri
式 VIII 其中尺丨、R2及R3如上述定義；
c)在未經分離（亦即就地）下於反應容器中使式VIII之化 合物與第三種N-醯化劑反應，形成下式XII之經崎唾咬保 護之胺二醇化合物：
式XII 其中R!、R2、R3及R7如上述定義 114091.doc 23· < s > 1331139 d)在有機溶劑存在下以氟化劑使式ΧΠ之化合物氟化， 獲得下式XIII之化合物：
式 XIII
其中R!、R2、R3及R7如上述定義 e)以酸或鹼觸媒使式χιπ之化合物選擇性水解 XI之化合物： 形成式
•一〜〜执,久
f)若需要，以C1•丨。烷基單、二或三醇及水之混合物名 XI化合物純化，形成純的式XI化合物。 上述較佳具體例中’具有本發明某些較佳之方面。_ =面為使式力之化合物在反應容器中與州形成, 二:可使用廣範圍之適宜料咬形成試劑進行本發吁 ㈣成試劑之非限财例包含^、_、2 氧基丙歸、22--田备》cl·** 合物。形成弋 土元2.2-二乙氧基丙烷及其 適宜有二Γ合物之溶劑可為％形成劑本身 乙醇、丙醇、里丙：溶劑包含(但不限於)醇溶劑如甲醇 丙醇異丙醇、丁醇、戊醇及其混合物。 114091.doc -24· 1331139 較佳具體射，啊㈣成試劑係在醇溶劑中添加 vi之化合物中。較佳之呤唑啶形成試劑為2,2•二甲氧美y 烷。2,2-二甲氧基丙烷係以1:1至5:1之比例較佳之：： 為1:1添加於式VI化合物中。較佳之醇溶劑為甲醇。在^ 文中做為崎唑啶醋促進鹼之指定鹼如碳酸鋰、氫氧化鋰、 二乙基胺或三甲基胺存在下，使反應進行完全以形成式 XIV之嘮唑啶醋化合物《較佳之鹼為碳酸鋰。气唑啶自旨= 成反應可在低於80°c之溫度下進行。 曰
較佳具體例中’若氟甲磺氣黴素為所需之最終產物，則 相當於式XIV之化合物為式xiva之化合物： ch3so2
較好，輯呤唑啶反應完成後當添加還原劑時，式XIV化 合物仍留在反應容器中。可使用廣範圍之適宜還原劑進行 本發明方法以形成式VIII2化合物。若使用醇溶劑則適 宜還原劑之非限制實例包含NaBH4、ΚΒΗ4、Ca(BH^2及 LiBH4及其混合物。醇溶劑亦可為許多本技藝中已知之溶 劑之一，但有些較佳溶劑包含曱醇、乙醇、丙醇、異丙 醇、丁醇及戊醇及其混合物◊一較佳還原劑為ΚΒΗ^^ 還原劑如ΚΒΗ4對式VI化合物之莫耳比約為1:1至約2:1。 較好，當還原劑為KBH4時，KBH4對式VHb合物之莫耳比 約為1.5:1且較佳之溶劑為甲醇。此還原可在約3〇。〇至約 114091.doc -25- 1331139 80 C之溫度下進行約8小時。較好，溫度低於60°c且反應 達到完全之時間在6小時以内。 本發明另一方面’若需要無水條件則本技藝者可使用如 L1AIH4或NaAlH4之還原劑。在此等狀況下可使用溶劑如醚 或四氫°夫喃》 較佳具體例中’若氟曱磺氣黴素為所需之最終產物，則 相當於式VIII之化合物為式villa之化合物： ch3so2
較好製得式VIII化合物後’較好使之在相同反應容器（亦 即就地）中與適宜第三種N-醯化化合物反應，形成式χπ之 化合物。有些較佳之第三種N_醯化化合物為式r6C〇R72 化合物，其中R6及R7如上述定義。較佳具體例中，心為^ 且 R7 為 CH2C1、CHC12、CC13、CH2Br、CHBr2、CBr3、 CH2F、CHF2 或 CF3。 有些較佳之第三種N-醯化劑包含烷基鹵基乙酸衍生物。 非限制實例包含試劑如二氯乙酸甲酯、二氯乙酸乙酯、二 氯乙醯氣、氯乙酸甲酯、氯乙酸乙酯、氯乙醯氣、三氣乙 酸曱酯、三氣乙酸乙酯、三氣乙醯氯、二氟乙酸甲酯、二 氟乙酸乙酯、二氟乙醯氯、氟乙酸甲酯、氟乙酸乙酯、氟 乙醯氣、三氟乙酸甲酯、三氟乙酸乙酯、三氟乙醯氣、二 氯乙醯溴、二氟乙醯溴、乙醯氯及乙醯溴。 114091.doc -26· (S ) 1331139 相 較佳具體例中，若氟甲續氯黴素為所需之最終產物 當於式ΧΠ之化合物為式XIIa之化合物： ，則 ch3so2
較佳具體例中，鹼如碳酸鉀、碳酸鈉、三甲基胺或三乙 基胺係以對式vma化合物約1:1至1:3之莫耳#量比添加。 較佳之鹼為碳酸鉀或三乙基胺且較佳之莫耳當量比為約 1.1比1。較佳之N-醯化劑二氯乙醯氣係以對式VIlia化合物 約1:1至3:1，且較佳之比例為11:1之莫耳比添加。反應溫 度約為20-30。(：，且反應在約2-4小時内完成。
製備式XII之經呤唑啶保護之胺二醇化合物後，其可用 於口成氟甲績乳黴素及相關化合物。因此，依本發明另一 方面，本發明方法繼續於前述定義之有機溶劑存在下以前 述定義之氟化劑使式XII化合物氟化：
Ri
»1/ · 物· 114091.doc •27· 1331139
其中Ri、R_2、R3及Κ·7如上述定義。 此具體例之一較佳方面，若氟曱磺氯黴素為所需之最終 產物，則相當於式XIII之化合物尤其為式xilla之化合物：
製得式XIII之化合物後，使之以酸或鹼觸媒選擇性水 解，形成式XI化合物：
Ri
其中1^及117如上述定義。較好，心為甲基磺醯基且心為 CH2C1、CHCI2、CC13、CH2Br、CHBr2、CBr3、CH2F、 CHF2 或 CF3 〇 可使用廣範圍之酸觸媒進行本發明方法。適宜酸觸媒之 非限制實例包含無機酸如稀鹽酸水溶液、硫酸或磷酸，或 有機酸如甲烷磺酸或對-甲苯磺酸。一較佳之酸觸媒為對-曱苯磺酸。同樣的，可使用廣範圍之鹼性觸媒進行本發明 114091.doc -28 · 1331139 .程。適宜之鹼性觸媒之非限制實例包含無機鹼如
Ll〇H、N顧、K〇H、Li2C〇3、叫⑺3、K2co3 或有機驗 如^氧化納、乙氧化納、f氧化鉀及乙氧化鉀…較佳之 驗性觸媒為K2C〇3。選擇性水解步驟較好在低於崎之溫 度下於有機溶劑與水之混合物中，使式謹之化合物與對_ 甲苯磺酸加熱進行。較佳之有機溶劑為二氣f烷。其它適 宜之選擇性水解步驟為熟悉本技藝者所了解。
此具體例之-較佳方面1氟甲續氯黴素為所需之最終 產物，則相當於式XI之化合物為式〗之化合物。 製得式XI化合物後且若需要，可視情況藉上述方法純 化。較佳具體例中’若氟尹磺氯黴素為所需之最終產物， 則經純化之相當於式XI之化合物為式〗之化合物。 實例 較佳新穎衍生物之下列製備例用以更了解本發明，但並 不以任何方式限制本發明有效之範圍。 實例1
(4R，5R)-3-乙醯基_2,2_二曱基-4-羥基甲基-5-[4-(甲基磺醯 基）笨基]-1,3-吟唑啶（化合物π)之製備 在50-60°C下於500毫升曱醇中使（2S，3R)·乙基-2·胺基-3-[4-(曱基磺醯基）苯基]-3-羥基-丙酸酯（化合物iv)(100克， 0.3480莫耳）與硼氫化鉀（28.2克，0.5220莫耳）反應4-8小 時’定量獲得（lR，2R)-2-胺基-1-[4-(甲基磺醯基）苯基]-1，3-丙二醇（化合物VII : R!為曱基磺醯基）(85.36克，0.3480莫 耳）溶液。曱醇蒸除後，以甲苯（5〇〇毫升）及丙酮（500毫升） 114091.doc -29- 1331139 置換。添加碳酸鉀（6.9克，0·0696莫耳）在75-85°C加熱12-18小時後，獲得（4R，5R)-2,2-二曱基-4-羥基甲基-5-[4-(曱 基磺醯基）苯基]-1，3-咩唑啶（化合物VIII : 為甲基磺醯基 且R2及R3為甲基）。在2〇-25°C下添加碳酸鉀（19.0克， 0.1914莫耳）及乙醯氣（30.0克，0.3828莫耳）歷時2-4小時 後’接著加水（500毫升）使粗產物沉澱。經過濾，以水（250 毫升）洗滌接著乾燥，獲得（4R，5R)-3-乙醯基-2,2-二甲基-4-羥基甲基-5-[4-(甲基磺醯基）苯基]-l，3-呤唑啶（化合物Π)。 實例2 (411，511)-3-乙酿基-2,2-二甲基-4-羥基甲基-5-[4-(甲基磺醯 基）苯基]-1，3-呤唑啶（化合物Π)之製備 在50-60°C下於甲醇（450毫升）中使（2S,3R)-乙基-2-胺基-3-[4-(甲基磺醯基）苯基]_3_羥基·丙酸酯（化合物ιν)(100 克，0.3480莫耳）與硼氫化鉀（28.2克，0.5220莫耳）反應4-8 小時’定量獲得（lR，2R)-2-胺基-1-[4-(甲基磺醯基）苯基]· 1，3-丙二醇（化合物VII : R!為曱基磺醯基）（85.4克，0.3480 莫耳）溶液》蒸除甲醇，以甲苯（450毫升）及丙酮（450毫升） 置換。添加三乙基胺（8.8克，0.0870莫耳）在70-80。(：下加熱 12-18小時，獲得（4R，5R)-2,2-二甲基-4-羥基曱基-5-[4-(甲 基磺醯基）苯基]-1，3-噚唑啶（化合物VIII :心為曱基磺醯基 且Rz及R3為甲基）。在20-25。(：下添加三乙基胺（44·5克， 0·44〇2莫耳）及乙醯氣（30.0克，〇_3828莫耳）歷時2-4小時 後，接著加水（500毫升）使粗產物沉澱。經過濾，以水（200 毫升）洗滌接著乾燥，獲得（4R,5R)-3-乙醯基-2,2-二甲基-4- 114091.doc •30· < S* ) 1331139 經基甲基-5-[4-(甲基績酿基）苯基]号嗤咬（化合物η)。 實例3 (4R，5R)-3 -乙酿基-2,2·二甲基·4_經基甲基_5_[4·(曱基續酿 基）苯基]-1,3-咩唑啶（化合物Π)之製備 在60-70 C下於四氫呋喃（5〇〇毫升）中使（2S 3R)乙基_2_ 胺基-3-[4-(甲基磺醯基）苯基]_3_羥基-丙酸酯（化合物 IV)(100克’ 〇_3480莫耳）與氫化經銘（no克，0.4224莫耳） 反應4-8小時，定量獲得（1Κ，2Κ)_2_胺基·丨_[4_(甲基磺醯基） 苯基]-1，3-丙二醇（化合物VII : Ri為甲基磺醯基）（85刊克， 0.3480莫耳）》添加乙酸乙酯（75毫升）破壞任何過量之氫化 鋰鋁。在20-30t下攪拌添加二甲苯（6〇〇毫升）、2甲氧基 丙稀（37.6克’ 〇.5220莫耳）及對-甲苯磺酸單水合物（66 克，0.0348莫耳）歷時10·16小時，獲得（4R5R)_22二甲基_ 4-羥基甲基·5-[4-(甲基磺醯基）苯基嘮唑啶（化合物 VIH : R!為甲基磺醯基且1及尺3為甲基）。在“ ^它下添 加二乙基胺（81.3克，0.8039莫耳）及乙醯氯（3〇 〇克， 0.3828莫耳）歷時2_4小時後，接著加水（65〇毫升）使粗產物 /儿殺。經過濾以水（3〇〇毫升）洗滌接著乾燥，獲得 (4R，5R)-3·乙醯基_22二甲基·4羥基甲基_5[4·(甲基磺醯 基）苯基]-1，3-啰唑啶（化合物⑴。 實例4 (R，5R)-3 -丙醯基_2,2二甲基_4羥基曱基_5_[4_(甲基磺醯 基）苯基]-1,3-，号唑啶（化合物v : &為甲基磺醯基，心及心 為甲基且厌4為乙基）之製備 114091.doc •31· 1331139 在50-60°C下於350毫升甲醇中使（2S，3R)-甲基-2-胺基-3-[4-(甲基續酿基）苯基]-3-羥基-丙酸酯（化合物vi : &為曱 基磺醯基且Rs為甲基）(75克，0.2744莫耳）與硼氫化鉀（16.6 克，0.4390莫耳）反應4-8小時’定量獲得（1R，2R)-2_胺基_ 1-[4-(甲基磺醯基）苯基]-1，3·丙二醇（化合物VII :心為甲基 磺醯基）(67.31克’ 0.2744莫耳）溶液。在25-35。(：下攪拌添 加20%鹽酸及2,2-二甲氧基丙烷（3 5.7克，0.3430莫耳）歷時 3-5小時’接著添加二曱苯（650毫升）在75-85°C下又加熱12-16小時’獲得（4R，5R)-2,2-二甲基_4_羥基甲基-5-[4-(甲基 磺醯基）苯基]-1，3-嘮唑啶（化合物VIII :心為曱基磺醯基且 R2及R3為甲基）。在20-25°C下添加三乙基胺（52.1克， 0.5145莫耳）及丙醯氯（31.7克，0.3430莫耳）歷時2-4小時 後’接著加水（625毫升）使粗產物沉澱。經過濾，以水（3〇〇 毫升）洗滌接著乾燥，獲得（4R，5R)-3-丙醯基-2,2-二甲基_4_ 羥基曱基-5-[4-(甲基磺醯基）苯基]-i，3-崎唑啶（化合物v : Ri為甲基磺醯基，R2及R3為甲基且尺4為乙基）。 實例5 (4S，5R)-3-乙醯基-2,2-二甲基-4-氟甲基-5-[4-(曱基磺醯基） 苯基]号唑啶（化合物IX : 1^為甲基磺醯基；R2、汉3及 為甲基）之製備 在95-105°C下於二氯曱烷（525毫升）中使（4R，5R)-3·乙醯 基-2,2-二甲基-4-羥基曱基-5-[4-(甲基磺醯基）苯基]-1，3-4 唑啶（化合物11)(75克，0.2291莫耳）與N，N-二乙基_ 1，1，2,3,3,3-六氟-1-丙胺（Ishikawa 試劑）（76.7 克，0.3437 莫 114〇91,doc -32- E： s > 1331139 耳）反應約4小時。冷卻至20-25 °C，添加於含氫氧化鈉（6 克）之水（2500毫升）中，分離二氯甲烷層，經蒸餾且以異丙 醇（750毫升）置換二氯甲烷，沉澱出所需產物。經過濾，以 水（100毫升）及異丙醇（75毫升）洗滌，接著乾燥，獲得 (4S，5R)-3-乙醯基-2,2-二甲基-4-氟甲基-5·[4-(甲基磺醯基） 苯基]-1，3-哼唑啶（化合物IX : 1^為甲基磺醯基；r2、化及 R4為曱基P 實例6 (4S，5R)-3-丙醯基-2,2-二甲基-4-氟甲基-5-[4-(甲基續酿基） 苯基]-1，3-噚唑啶（化合物IX :心為甲基磺醯基，^及心為 甲基且R4為乙基）之製備 在95-105°C下於二氣甲烷（450毫升）中使（4R，5R)_3·丙醯 基-2,2-二甲基-4-羥基甲基·5-[4-(甲基磺醯基）苯基]_丨，3_呤 唑啶（化合物V: R〗為甲基磺醯基，&及&為甲基且心為乙 基）(7〇克，0.2050莫耳）與Ν，Ν-二乙基.^^弘六氟]· 丙胺（Ishikawa試劑）（73.2克，0.328莫耳）反應24小時。冷 部至20-25。(：，以25%氫氧化鈉水溶液及水（2〇〇〇毫升）終止 反應且分離二氯甲烷層，獲得用於下一步驟中之（4s\'r)· 3_丙酿基·2>二甲基_4_氟甲基_5例甲基續酿基）苯基] U3-啰唾咬（化合*IX: Rl為甲基磺酿基；R^R3為甲基且 R4為乙基）溶液。 實例7 UR，2S)-2-二氣乙酿胺基·3·敦小卜（甲基磺醯基）苯基]小 丙醇（氟甲磺氯黴素）之製備 114091.doc (S :3 -33- 1331139 在90至100°c下使（4S，5R)-3-乙醯基-2,2-二甲基_4_氣甲 基-5-[4-(甲基續醯基）苯基]·ι，3_>»号唑啶（化合物1：^ :心為甲 基磺醯基·’ R2、R3及R4為甲基）(5〇.〇克，0.1518莫耳）在含 20%鹽酸之水（300毫升）中水解歷時約1小時。添加氫氧化 鈉將pH調整至大於12，且以二氯甲烷（500毫升）萃取，獲 得（lR，2S)-l-[4-(甲基磺醯基）苯基]·2_胺基_3_氟-1-丙醇（化 合物Xa)溶液。蒸除二氣甲烷，以甲醇（1〇〇毫升）置換。在 20-25°C下攪拌添加二氣乙酸甲酯（65.1克，0.4554莫耳）及 三乙基胺（16.1克，0.1594莫耳）歷時12-16小時，接著添加 水（175毫升）及甲苯（1 〇〇毫升）使產物沉殿。經過濾，以水 (100毫升）及甲苯（175毫升）洗滌接著乾燥，獲得（1R，2S)_2_ 二氣乙酿胺基-3_ ^-1-[4-(曱基續酿基）苯基]丙醇（氟甲 磺氣黴素）。 實例8 (lR,2S)-2-一氯乙醯胺基-3-氟-1-[4-(曱基續酿基）笨基]·ι_ 丙醇（氟曱磺氯黴素）之製備 在90至100°C下使（4S,5R)-3-乙酿基-2,2-二曱基_4_氟甲 基-5-[4-(甲基磺醯基）苯基]-ΐ，3-〃号唑啶（化合物^ : Ri為甲 基續酿基；R2、R_3及R_4為甲基）(5〇.〇克，0.1518莫耳）在含 20%鹽酸之水（300毫升）中水解歷時約1小時。添加氫氧化 鈉將pH調整至大於12且以二氯甲烷（5〇〇毫升）萃取，獲得 (lR，2S)-l-[4-(曱基磺醯基）苯基]-2-胺基-3 -氟-1-丙醇（化合 物Xa)溶液。在20-30 °C下添加三乙基胺（16.9克，0.1670莫 耳）及二風•乙酿氣（24.6克，0.1670莫耳）歷時4-6小時，接著 114091.doc •34· 1331139 蒸鶴移除二氯甲烷且以甲苯（35〇毫升）及水（1 00毫升）置 換，使產物沉澱。經過濾，以水（150毫升）及甲苯（150毫 升）洗滌，接著乾燥，獲得（1R，2S)-2-二氣乙醯胺基_3_氟_ 1·[4-(甲基磺醯基）苯基]_丨_丙醇（氟甲磺氣黴素）。 實例9 (lR’2S)-2-二氯乙醯胺基-3-氟-l-[4-(甲基磺醯基）苯基]-i_ 丙醇（氟曱磺氯黴素）之純化 在回流下將（lR，2S)-2-二氣乙醯胺基-3-氟-1-[4-(甲基磺 酿基）苯基l·1-丙醇（氟曱磺氣黴素）(45克，0.1256莫耳）溶於 水（115毫升）及異丙醇（115毫升）中。冷卻至20_25〇c，過渡 固體’以1比1之水/異丙醇（5〇毫升）洗條，再經乾燥，獲得 純（lR，2S)-2-二氣乙醯胺基-3-氟-1-[4-(曱基磺醯基）苯基]_ 卜丙醇（氟曱磺氯黴素）。 實例10 (lR，2S)-2-二氯乙酿胺基-3-氟- i-[4-(甲基續醯基）苯基] 丙醇（氟曱磺氯黴素）之製備及純化 在90至100°C下使（4S，5R)-3-乙醯基-2,2-二曱基-4-氟曱 基-5-[4-(曱基確醯基）苯基]_ι，3·4唑啶（化合物以：Ri為甲 基磺醯基；R2、尺3及尺4為曱基）（5〇.〇克，〇1518莫耳）在含 20%鹽酸之水（3〇〇毫升）中水解歷時約1小時。以二氣甲院 (200毫升）洗滌’添加氫氧化鈉將pH調整至大於12且以二 氯甲烷（300毫升）萃取，獲得（ir，2S)-1_[4-(甲基磺醯基）苯 基]-2-胺基-3-氟-1-丙醇（化合物xa)溶液。蒸除二氯甲烷， 以曱醇（100毫升）置換。在20-25°C下攪拌添加二氯乙酸曱 114091.doc -35- 1331139 酯（65.1克，0.4554莫耳）及三乙基胺（16.1克，0.1594莫耳） 歷時12-16小時’接著添加水（175毫升）及甲苯（1〇〇毫升）， 沉澱出粗產物。經過濾，以水（I 〇〇毫升）及甲苯（174毫升） 洗滌，接著於回流下溶於水（115毫升）及異丙醇（115毫升） 中’冷卻至20-25°C ’過濾固體，以1比1之水/異丙醇（5〇毫 升）洗滌’接著乾燥，獲得純的（1r，2S)-2·二氣乙醯胺基-3-氟-1-[4-(甲基磺醯基）苯基]-1-丙醇（氟甲磺氣黴素）。 實例11 (1R，2S)_2·二氯乙醯胺基_3_氟_1-[4-(甲基磺醯基）苯基]_卜 丙醇（氟甲磺氯黴素）之製備及純化 自（4S，5R)-3-丙醢基-2,2-二甲基-4-氟甲基-5-[4-(曱基磺 醯基）苯基]-1，3-哼唑啶（化合物lx : Rl為甲基磺醯基；&及 R·3為甲基且R·4為乙基）（50.0克，〇·ΐ456莫耳）之溶液蒸除二 氣甲烧（450毫升）後，添加含2〇%鹽酸之水（3〇〇毫升）且加熱 至90-100°C歷時2-4小時。添加氫氧化鈉將ρΗ調整至大於 12且以二氣曱烷（350毫升）萃取，獲得(曱基 磺醯基）苯基]-2-胺基-3-氟-1-丙醇（化合物又&)之溶液。蒸 除二氣甲烷’以甲醇（150毫升）置換。在2〇_25。〇下攪拌添 加一氯乙酸甲酯（52.0克，0.3640莫耳）及三乙基胺（ii.o 克，0_1092莫耳）歷時12-16小時，接著添加水（15〇毫升）及 曱苯（100毫升），沉澱出粗產物。經過濾，以水（75毫升）及 甲苯（125毫升）洗滌，接著於回流下溶於水（50毫升）及異丙 醇（100毫升）中，冷卻至20_25〇c，過濾固體，以丄比丨之水/ 異丙醇（50毫升）洗滌，接著乾燥，獲得純的（1R，2S)_2二氣 114091.doc -36 - < s > 乙酿胺基-3-氟-l-[4-(甲基績酿基）苯基]-1-丙酵（氟曱確氣 黴素）。 實例12 (4R，5R)-3-二氯乙醯基-2,2-二甲基-4-羥基甲基-5-[4-(甲基 磺醯基）苯基]-1,3-哼唑啶（化合物XHa)之製備 在60-7(TC下於5〇〇毫升曱醇中使（2S，3R)-乙基-2-胺基-3-[4-(甲基磺醯基）苯基]-3-羥基-丙酸酯（化合物IV)(100克’ 0.3480莫耳）與2,2-二甲氧基丙烷（39.9克，0.3828莫耳）及碳 酸鋰反應，獲得（4S，5R)-2,2-二甲基-4-乙基羧基-5-[4-(甲 基磺醯基）苯基]-1,3-噚唑啶（化合物XIVa)(113.9克，0.3480 莫耳）。在50-60°C下攪拌添加硼氫化鉀（28.2克，0.5220莫 耳）歷時4-8小時，接著獲得（4R，5R)-2,2·二甲基-4-羥基甲 基-5-[4-(曱基磺醯基）苯基]-1,3-，号唑啶（化合物Villa)。在 20-25°C下添加碳酸鉀（19.0克，0.1914莫耳）及二氯乙醯氯 (56_4克，0.3828莫耳）歷時2-4小時，接著添加水（500毫升） 沉澱出粗產物。經過濾，以水（250毫升）洗滌接著乾燥，獲 得（4R，5R)-3-二氯乙醯基-2,2-二曱基-4-羥基曱基_5-[4-(甲 基磺醯基）苯基]-1,3-噚唑啶（化合物Xlla)。 實例13 (4S，5R)-3-二氯乙醯基-2,2-二曱基-4-氟甲基-5-[4-(曱基磺 醯基）苯基]-1,3-哼唑啶（化合物Xllla)之製備 在95-105°C下於二氣甲烷（450毫升）中使（4R，5R)-3-二氯 乙醯基-2,2-二甲基-4-羥基甲基-5-[4-(甲基磺醯基）苯基]-1,3-噚唑啶（化合物XIIa)(81克，0.2050莫耳）與Ν,Ν-二乙基-
114091.doc -37- S 1331139 1，1，2,3,3,3-六氟-1-丙胺（181^1^评3試劑）（73.2克，〇.328 莫 耳）反應約2-4小時。冷卻至20-25°C，以25%氫氧化鈉水溶 液及水（2000毫升）終止反應。且分離二氯曱烷層，獲得供 此方法下一步驟使用之（4S，5R)-3-二氯乙醯基-2,2-二甲基_ 4- 氟甲基-5-[4-(甲基磺醯基）苯基]·1，3-哼唑啶（化合物 Xllla)之溶液。 實例14 (1R，2S)-2-二氯乙醯胺基-3-氟-1-[4-(甲基磺醯基）苯基] 丙醇（氟曱磺氣黴素）之製備 在60°C下使（4S，5R)-3-二氯乙醯基-2,2-二甲基-4-氟甲基· 5- [4-(甲基磺醯基）苯基]_ι，3·噚唑啶（化合物xnia)(6〇 5 克，0.1519莫耳）在含對甲苯磺酸之二氣甲烷（3〇〇毫升）及 水（100毫升）中選擇性水解歷時數小時。蒸餾移除二氯甲烷 且冷卻至20-25 C ,沉澱出產物。經過濾、以水（丨〇〇毫升） 及曱苯（1〇〇毫升）洗滌，接著乾燥，獲得（1R 2S)_2_二氯乙 醯胺基-3-氟-1-[4-(甲基磺醯基）苯基丙醇（氟曱磺氯黴 素）。 114091.doc -38· (S )

Claims (1)

1331139 十、申請專利範圍： 1. 一種製備式XI化合物之方法，
·. 其中： R!為氫、甲疏基、甲基次磺基、甲基磺醯基、氟曱硫 擊 基、氟甲基次磺基、氟甲基磺醯基、硝基、氟、溴、 氣、乙醯基、苄基、苯基、鹵基取代之苯基、烷 基、c,_6鹵烷基、C3.8環烷基、c26烯基、c26炔基、 烷氧基、Cw芳烷基、C2·6芳烯基或c26雜環基；及 r7為氫、c,.6烷基、C丨·6鹵院基、Ci 6二鹵烷基、 三i烷基、Cw環烷基、C3·8環鹵烷基、Cw環二幽烷 基、C3.8環三齒烷基、c2 6烯基、c2 6炔基、烷氧 基、Cw芳烷基、C2-6芳烯基、C；26雜環基、苄基、苯基 # 或笨基烷基，其中該苯基環可經一或二個鹵素、C16烷 基或cN6烷氧基取代； 該方法包括： a)使下式VI之化合物：
其中： 114091.doc 1331139 Ri如上述定義； 尺5為氣、（^1.6烧基、匸3-8壤烧基、十基、本基或匸1-6苯 基烧基；與气唾咬形成試劑反應’形成式XIV之化合
物：
其中 Ri及R5如上述定義； R2為氫、CN6烧基、Ci-6鹵烷基、。3-8環烷基、（^2_6稀 基、c2.6炔基、Cl-6烧氧基、Cu芳烷基、C2_6芳烯基、 芳基或c2.6雜環基； R3為氫、Cl-6烷基、Cw鹵烷基、c3_8環烷基、c2_6稀 基、c2-6炔基、Cl-6烷氧基、C〗.6芳烷基、（：2.6芳烯基、 芳基或（^2-6雜環基；
b)使式XIV之化合物就地與還原劑在醇溶劑中進行還 原反應’形成式VIII之化合物； R]
其中： Rl、R·2及R3如上述定義； U4091.doc 1331139 C)使式VIII之化合物就地與第三種N_醯化劑反應，形 成式XII之經哼唑啶保護之胺二醇化合物：
其中： Ri、R2、尺3及R7如上述定義；
d)在有機溶劑存在下以氟化劑使式χπ之化合物氟化 獲得式XIII之化合物：
其中： Ri、R2、R3&R7如上述定義；及 e)以酸或鹼觸媒使式XIII之化合物選擇性水解，形成 式XI之化合物。 2·如請求項1之方法，其中心為甲硫基、甲基次磺基戒卞 基磺醯基〇 土/ 3·如請求項2之方法，其中心為曱基磺醯基。 4.如請求項1之方法，其中RjR4H、甲基乙義成兩 基。 土〆 5.如請求項4之方法，其中尺2及1為曱基。 114091.doc 6.1331139 異 如請求们之方法，其中R5為甲基、乙基、正丙基 丙基、丁基、第三丁基或戊基。 7. 8. 如°月求項1之方法，其中R7為CH2C1、CHC1 CC1 CH2Br、13、 ^HBr2 . CBr3 ^ CH2F > CHF2^Cp3 „ 如月求項1之方法，其中該式VI化合物為： ch3so2
9.如叫求項8之方法，其中該式VI化合物為
•… *…z 〇 1〇.如π求項8之方法，其中該式VI化合物為
η.:請求項1之方法，其中該州形成試劑係選自由 =…甲氧基丙婦、2,2_二甲氧基丙燒、2,2_二 土丙貌及其混合物所組成 之組群。 求項U之方法，其中該咖形成試·二 氧基丙烷。 13.:請求項12之方法，其中2,2·二甲氧基丙燒對式观 物之比例係介於約1:1至5:1之間。 114091.doc 1331139 14. 如請求項13之方、土 朴丄 ’其中2,2-二甲氧基丙烷對式VI化合 物之比例係約1:1。 15. 如請求項1之太、土 , 法’其中該今唑啶酯形成溶劑為噚唑啶 形成試劑本身或醇溶劑。 16_如請求項15之古、4· ^ . ^ ^ 法，其中該啰唑啶酯形成溶劑為甲醇、 乙醇：丙醇、異丙醇、丁醇、戊醇及其混合物。 1 d項16之方法’其中該^咬§旨形成溶劑為甲醇。 18::求们之方法，其…咬酷促進驗為碳酸鐘、氫 鋰、二乙基胺或三甲基胺。 項18之方法，其中該噚哇咬輯促進驗為碳酸鐘。 、項1之方法，其中該…醋促進溫度為低於8。 21·如請求項1$古、+ 、之方法’其中式χιν化合物為： Ri
22.如請求項1之古 哨之方法，其中該式％1¥化合物為
coch2ch3 23·如凊求項21之方 法’其中該式XIV化合物為 114091.doc 1331139
24.如請求項22之方法，其中該式XIV化合物為： CH3S〇2
25.如請求項23之方法，其中該式XIV化合物為：
26.如請求項24之方法，其中該式XIV化合物為：
27. 如請求項1之方法，其中該還原劑係選自由NaBH4、 KBH4、Ca(BH4)2及LiBH4及其混合物所組成之組群。 28. 如請求項27之方法，其中該還原劑為KBH4。 29. 如請求項28之方法，其中KBH4對式VI化合物之莫耳比例 114091.doc £ 1331139 係介於約1:1至2:!之間。 〇·如明求項29之方法’其中KBH4對式VI化合物之莫耳比例 係約1.5:1。 其中該還原反應係在低於60°C之溫 其中該還原反應在6小時内完成。 其中該醇溶劑係選自由曱醇、乙 丁醇、戊醇、乙二醇、甘油及其混 其中該溶劑為甲醇或乙醇。 其中該溶劑為甲醇。 其中該式VIII化合物為： 31. 如請求項27之方法 度進行。 32. 如請求項31之方法 33. 如請求項1之方法 醇、丙醇、異丙醇 合物所組成之組群 34. 如請求項33之方法 35. 如請求項34之方法 36. 如請求項丨之方法’ ch3so2
38.如請求項 R6C〇R7， 其t :
為 之方法中該第三種N、醢化劑為 114091.doc 1331139 h為卤基或cN6烷氧基；及 I為氫、（^-6烷基、Cm鹵烷基、Cw二鹵烷基、（^.6 三齒燒基、C3·8環烷基、（：3·8環鹵烷基、c：3.8環二鹵烷 基、c3-8環三鹵烷基、C2 6烯基、C2 6炔基、Ci 6烷氧 . 基、Cl·6芳烷基、C2·6芳烯基' C2·6雜環基、苄基、苯基 或苯基烧基，其中該苯基環可經一或二個鹵素、cl6烷 基或Cw烷氧基取代。 39，如請求項38之方法，其中116為（：1、以、甲氧基或乙氧 • 基。 40. 如請求項39之方法，其中尺6為C1。 41. 如請求項38之方法’其中R7為CH2C1、CHC12、CC13、 CH2Br、CHBr2、CBr3、CH2F、CHF2或 CF3。 42. 如請求項41之方法，其中R7為CHC12。 43. 如請求項38之方法，其中該第三種义醯化劑係選自由下 列所組成之組群：二氯乙酸甲酯、二氯乙酸乙酯、二氯 乙醯氣、氣乙酸甲酯、氣乙酸乙酯、氯乙醯氯、三氣乙 酸甲S曰一氣乙酸乙酯、三氯乙醯氯、二氟乙酸甲酯、 二氟乙酸乙酯、二氟乙醯氣、氟乙酸曱酯、氟乙酸乙 酯、氟乙醯氣、三氟乙酸甲酯、三氟乙酸乙酯、三氟乙 • 酿氯、二氣乙酿漠、二IL乙醯漠、乙酿氯、乙酿漠及其 混合物。 44·如請求項43之方法，其中該第三種仏釀化劑為二氯乙酸 甲醋或二氯乙酿氯。 45.如喷求項44之方法，其中該第三種酿化劑為二氯乙酿 114091.doc 1331139 氣。 46_如明求項1之方法，其中該第三種N_酿化鹼係選自由碳 酸卸、碳酸納、三甲基胺及三乙基胺所組成之組群。 47.如°青求項46之方法，其中該第三種N-醯化鹼為碳酸鉀或 三乙基胺。 48·如明求項47之方法’其中該第三種N-醯化鹼對式VIII化 合物之莫耳當量比係介於1··1至3··1之間。 49, 如明求項48之方法，其中該第三種Ν-醯化鹼對式VIII化 • 合物之莫耳當量比為約丨丄卜 50. 如明求項49之方法，其中二氣乙醯氯對式νΙΠ化合物之 莫耳虽量係介於1:1至3:1之間。 51·如晴求項50之方法’其中二氣乙酿氯對式VIII化合物之 莫耳當量為約。 52. 如喷求項43之方法’其中該第三N-醯化步驟係在20至30 °C間之溫度進行。 53. 如明求項52之方法，其中該第三N_醯化反應係在2_4小時 攀 内完成。 54·如清求項1之方法，其中該式XII化合物為：
55.如請求項54之方法，其中該式χπ化合物為： 114091.doc •9- 1331139
ch3s〇.
57.如明求項56之方法，其中該式XII化合物為:
58’如明求項1之方法，其中該氟化劑係選自下列所組成之 組群：N_(2·氣-U，2-三氟乙基）二乙基胺、N_(2_氣_ 1’1，2-三氟乙基）二甲基胺、N_(2_氯_U1，2•三氟乙基）二丙 基胺、Ν-(2·氣.Μ，、三氟乙基）。比咯啶、Ν_(2·氯-ιΐ2-二氟乙基）-2-曱基吡咯啶、Ν_(2-氣-1，1，2-三氟乙基）_4_甲 基哌"井、Ν_(2-氣·1，1，2-三氟乙基）·嗎啉、Ν-(2-氯-l，l，2-二氟乙基）旅咬、l，l 2,2-四氟乙基-Ν，Ν-二曱基胺、（二乙 基胺基）三氟化硫、雙_(2_甲氧基乙基）胺基三氟化硫， Ν，Ν-—乙基- ΐ，ι，2,3,3,3_ 六氟-1-丙胺（Ishikawa試劑）及其 114091.doc • 10· 1331139 混合物。 59. 如明求項58之方法，其中該氟化劑為Ν，Ν-二乙基· 1’1’2,3,3,3-六氟-ΐ_丙胺。 60. 如。月求項59之方法’其中Ν Ν•二乙基·112,3,3,3_六氟_ 1-丙胺對式XII化合物之莫耳比例係介於約i:丄及2: i之 間。 .如請求項60之方法，其中N，N二乙基]，123,3,3_六氟_ 1_丙胺對式ΧΠ化合物之莫耳比例係約1.5 ·· 1。 月求項61之方法，其中該氟化步驟係在自約80 °C至約 110 C之/皿度及在約6〇 psi之壓力下進行。 旁求項1之方法，其中該有機溶劑係選自1二氯乙 烷、二氣甲烷、氯仿、氯苯、氣化烴及其混合物所組成 64.如明求項63之方法，其中該有機溶劑為二氣甲烷 65·如凊求項1之方法，其中該式XIII化合物為： CH3S〇2
66.如喷求項65之方法，其中該式XIII化合物為： CH3S〇2
114091.doc 1331139 67.如請求項65之方法，其中該式XIII化合物為： CH3S〇2
68·如請求項67之方法，其中該式XIII化合物為： CH3S〇2
69.如請求項1之方法，其中該式XI化合物為： ch3so2
70·如請求項69之方法，其中該式XI化合物為氟曱磺氯黴 素： CH3S〇2
71.如請求項1之方法，其中該酸觸媒為稀鹽酸水溶液、硫 酸或構酸、甲烧績酸或對-曱苯續酸。 114091.doc •12· 1331139 如凊求項71之方法，其中該酸觸媒為對-甲苯磺酸。 7 3 ·如請 ^ 項1之方法，其中該鹼觸媒為Li〇H、NaOH、 KOH、U2c〇3、Ν&2(：〇3、K2c〇3、甲氧化鈉、乙氧化 鈉、甲氧化鉀及乙氧化鉀β 、 ， 74·如喷求項73之方法，其中該鹼觸媒為K2C03。 75. A * ’項74之方法，其中該選擇性水解溫度係低於80 76‘如。月求項1之方法，其中二氯甲烷為該選擇性水解之有 • 機溶劑。 ^明求項1之方法，其中該式ΧΙ化合物係以⑺烷基 單 或二醇與水之混合物純化’而形成純的式XI化合 物。 78·如凊求項77之方法，其_該純化係在甲醇、乙醇、丙 醇、異两醇、丁醇、第二丁醇、第三丁醇、戊醇、乙二 醇、丙二醇、丁二醇或甘油與水之混合物中進行。 醇、異丙醇、 混合物中進行。 80·如請求項79之方法 物中進行》 81.如請求項80之方法 5:1之間。 79·如π求項78之方法，其中該純化係在甲醇乙醇、丙 醇 第二丁醇、第三丁醇或戊醇與水之 其中該純化係在異丙醇與水之混合 其中異丙醇對水之比例係介於1:5及 82. 如請求項81之方法， 83. 如請求項82之方法， 其中異丙醇對水之比例為丨：1。 其中該純化之溶解溫度為1 : 1異丙醇 114091.doc •13- 1331139 與水之回流溫度。 84. 如請求項77之方法，其中該純化反應係冷卻至10至30°C 以結晶出所欲化合物。 85. 如請求項84之方法，其中該純化反應係冷卻至20至25°C 以結晶出所欲化合物。
114091.doc 14-
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR044437A1 (es) * 2003-05-29 2005-09-14 Schering Plough Ltd Composiciones y metodo para el tratamiento de infecciones en ganado vacuno y porcino
EP1785414A1 (en) * 2005-11-09 2007-05-16 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Process for the synthesis of intermediates of chloramphenicol or its analogues
CA2672795A1 (en) * 2006-12-13 2008-06-26 Schering-Plough Ltd. Water-soluble prodrugs of chloramphenicol, thiamphenicol, and analogs thereof
CN101796037A (zh) * 2007-07-25 2010-08-04 英特威国际有限公司 制备噁唑烷-氨基二醇和噁唑烷酮-氨基二醇及相关中间体的方法
PE20091171A1 (es) * 2007-12-14 2009-08-03 Schering Plough Ltd Proceso para recuperar florfenicol y analogos de florfenicol
CA2732017A1 (en) * 2008-07-30 2010-02-04 Intervet International B.V. Process for preparing oxazoline-protected aminodiol compounds useful as intermediates to florfenicol
CN101941927B (zh) * 2010-09-28 2012-10-03 湖北美天生物科技有限公司 氟苯尼考中间体(1r,2r)-2-氨基-1–(4-(甲砜基)苯基)-1,3-丙二醇的合成方法
WO2012150520A1 (en) 2011-05-02 2012-11-08 Pfizer Inc. Novel cephalosporins useful as antibacterial agents
CN103254103A (zh) * 2013-06-05 2013-08-21 南通金利油脂工业有限公司 氟化剂在制备氟苯尼考工艺中的应用
CN103965085B (zh) * 2014-04-17 2016-02-24 上海恒晟药业有限公司 一种取代1,2-氨基醇药物的制备方法
CN106278964B (zh) * 2016-07-31 2018-01-16 浙江润康药业有限公司 氟苯尼考的制备方法
CN111500652B (zh) * 2019-01-30 2024-03-26 苏州引航生物科技有限公司 一种制备氟苯尼考的方法
CN110302163A (zh) * 2019-07-23 2019-10-08 东莞正大康地饲料有限公司 一种氟苯尼考可溶性粉及其制备方法
CN110773207A (zh) * 2019-09-25 2020-02-11 陈红菊 一种在室温且无光条件下可完全分解甲醛的冷触媒材料及其制备方法
CN111423391A (zh) * 2020-03-18 2020-07-17 浙江康牧药业有限公司 一种氟苯尼考中间体的制备方法
CN113402475A (zh) * 2021-06-07 2021-09-17 山东国邦药业有限公司 一种氟苯尼考中间体的制备方法

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4002637A (en) * 1973-07-09 1977-01-11 Rohm And Haas Company Oxazolidine, oxazolidine-containing condensation and addition polymers and methods of producing them
EP0678506A3 (en) * 1983-06-02 1996-07-24 Zambon Spa Intermediates for the preparation of 1-phenyl-1-hydroxy-2-amino-3-fluoropropane derivatives.
IT1237798B (it) * 1989-10-20 1993-06-17 Zambon Spa Processo per l'inversione stereochimica di (2s,3s)-2-ammino-3-fenil-1 ,3-propandioli nei corrispondenti enantiomeri (2r,3r).
EP0656356A1 (en) * 1992-08-21 1995-06-07 Japan Tobacco Inc. Dioxacycloalkane compound with renin-inhibiting activity
US5663361A (en) 1996-08-19 1997-09-02 Schering Corporation Process for preparing intermediates to florfenicol
JP2001240571A (ja) * 2000-03-01 2001-09-04 Udagawa Reiko フッ素アルコールの製造方法
CN1649829A (zh) * 2002-03-08 2005-08-03 先灵-普劳有限公司 新型氟苯尼考类抗生素
US7126005B2 (en) 2003-10-06 2006-10-24 Aurobindo Pharma Limited Process for preparing florfenicol

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