PL196454B1 - Sposób wytwarzania oksazolinowych związków pośrednich do otrzymywania florfenikolu lub jego analogów i sposób wytwarzania florfenikolu - Google Patents
Sposób wytwarzania oksazolinowych związków pośrednich do otrzymywania florfenikolu lub jego analogów i sposób wytwarzania florfenikoluInfo
- Publication number
- PL196454B1 PL196454B1 PL331644A PL33164497A PL196454B1 PL 196454 B1 PL196454 B1 PL 196454B1 PL 331644 A PL331644 A PL 331644A PL 33164497 A PL33164497 A PL 33164497A PL 196454 B1 PL196454 B1 PL 196454B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- phenyl
- defined above
- alkyl
- Prior art date
Links
- AYIRNRDRBQJXIF-NXEZZACHSA-N (-)-Florfenicol Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C([C@@H](O)[C@@H](CF)NC(=O)C(Cl)Cl)C=C1 AYIRNRDRBQJXIF-NXEZZACHSA-N 0.000 title claims abstract description 16
- 229960003760 florfenicol Drugs 0.000 title claims abstract description 16
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 48
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 20
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 17
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 16
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 10
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003504 2-oxazolinyl group Chemical group O1C(=NCC1)* 0.000 claims description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- ZJULYDCRWUEPTK-UHFFFAOYSA-N dichloromethyl Chemical group Cl[CH]Cl ZJULYDCRWUEPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical group [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 claims description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZXTHWIZHGLNEPG-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-4,5-dihydro-1,3-oxazole Chemical compound O1CCN=C1C1=CC=CC=C1 ZXTHWIZHGLNEPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STZZWJCGRKXEFF-UHFFFAOYSA-N Dichloroacetonitrile Chemical compound ClC(Cl)C#N STZZWJCGRKXEFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- ADABDSJWQOSQMO-NSHDSACASA-N ethyl (2s)-3-hydroxy-2-(4-methylsulfonylanilino)propanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](CO)NC1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 ADABDSJWQOSQMO-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- CRBMMULOALMFHH-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-4,5-dihydro-1,3-oxazole Chemical compound ClC1COC(Cl)=N1 CRBMMULOALMFHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRSCTGCNUCVOAC-UHFFFAOYSA-N 2-(dichloromethyl)-4,5-dihydro-1,3-oxazole Chemical compound ClC(Cl)C1=NCCO1 FRSCTGCNUCVOAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- -1 chlorobenzene Chemical compound 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- GKCXXDSWWDWUHS-BYPYZUCNSA-N ethyl (2s)-2-amino-3-hydroxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](N)CO GKCXXDSWWDWUHS-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000005171 halobenzenes Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002918 oxazolines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/28—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania oksazolinowych zwi azków po srednich do otrzymywania florfenikolu lub jego analogów okre- slonych wzorem (I): (I) w którym R oznacza CH 3 SO 2 , R" oznacza fenyl lub CHCl 2 , a pier scie n oksazoliny ma konfiguracj e 4R trans, znamienny tym, ze: a) kontaktuje si e w naczyniu reakcyjnym zwi azek o wzorze (II): w którym R ma takie znaczenie jak okre slono powy zej, a R' oznacza H, C 1 -C 6 alkil, C 3 -C 7 cykloalkil, benzyl, benzyl podsta- wiony przez C 1 -C 6 alkil lub przez atom fluorowca, fenyl lub fenyl podstawiony przez C 1 -C 6 alkil lub przez atom fluorowca; ze srodkiem redukuj acym w obecno sci rozpuszczalnika protonowego, z wytworzeniem zwi azku o wzorze (III): w którym R ma takie znaczenie jak okre slono powy zej, i b) dodaje si e gliceryn e w celu rozk ladu nadmiaru srodka redukuj acego, a nast epnie w tym samym naczyniu reakcyj- nym poddaje si e reakcji zwi azek o wzorze (III) ze zwi azkiem o wzorze (IV): w którym R'' ma takie znaczenie jak okre slono powy zej, z wytworzeniem zwi azku o wzorze (I). PL PL PL PL PL PL PL
Description
(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 196454 B1 (21) Numer zgłoszenia: 331644 (13) B1 (22) Data zgłoszenia: 18.08.1997 (51) Int.Cl.
C07D 263/24 (2006.01) (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: C07C 315/04 (2006.01)
18.08.1997, PCT/US97/14205 C07C 317/40 (2006.01) (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
26.02.1998, WO98/07709 PCT Gazette nr 08/98
Sposób wytwarzania oksazolinowych związków pośrednich do otrzymywania florfenikolu lub jego analogów i sposób wytwarzania florfenikolu
| (30) Pierwszeństwo: 19.08.1996,US,08/699,271 | (73) Uprawniony z patentu: SCHERING CORPORATION,Kenilworth,US |
| (43) Zgłoszenie ogłoszono: 02.08.1999 BUP 16/99 | (72) Twórca(y) wynalazku: James C. Towson,Clinton,US Dhiru B. Vashi,Princeton Junction,US |
| (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 31.01.2008 WUP 01/08 | (74) Pełnomocnik: Jolanta Mitura, PATPOL Sp. z o.o. |
(57) 1. Sposób wytwarzania oksazolinowych związków pośrednich do otrzymywania florfenikolu lub jego analogów określonych wzorem (I):
w którym R oznacza CH3SO2,
R oznacza fenyl lub CHCl2, a pierścień oksazoliny ma konfigurację 4R trans, znamienny tym, że:
a) kontaktuje się w naczyniu reakcyjnym związek o wzorze (II):
w którym R ma takie znaczenie jak określono powyżej, a R' oznacza H, C1-C6 alkil, C3-C7 cykloalkil, benzyl, benzyl podstawiony przez C1-C6 alkil lub przez atom fluorowca, fenyl lub fenyl podstawiony przez C1-C6 alkil lub przez atom fluorowca;
ze środkiem redukującym w obecności rozpuszczalnika protonowego, z wytworzeniem związku o wzorze (III): w którym R ma takie znaczenie jak określono powyżej, i
b) dodaje się glicerynę w celu rozkładu nadmiaru środka redukującego, a następnie w tym samym naczyniu reakcyjnym poddaje się reakcji związek o wzorze (III) ze związkiem o wzorze (IV):
w którym R'' ma takie znaczenie jak określono powyżej, z wytworzeniem związku o wzorze (I).
PL 196 454 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarzania oksazolinowych związków pośrednich do otrzymywania florfenikolu lub jego analogów i sposób wytwarzania florfenikolu.
Florfenikol, znany także jako [R-(R*,S*)]-2,2-dichloro-N-[1(fluorometylo)-2-hydroksy-2-[4-(metylosulfonylo)fenylo]etylo]acetamid, jest środkiem o szerokim spektrum działania antybakteryjnego, użytecznym przy leczeniu gram-pozytywnych, gram-negatywnych i infekcji wywołanych przez riteksje, jak ujawniono w patencie US 4361557. Związki pośrednie opisane w obecnym zgłoszeniu mogą być wykorzystane do otrzymywania florfenikolu, jak to opisano na przykład w patencie US 4876352.
Zgodnie z niniejszym wynalazkiem sposób wytwarzania oksazolinowych związków pośrednich do otrzymywania florfenikolu lub jego analogów określonych wzorem (I):
w którym R oznacza CH3SO2,
R oznacza fenyl lub CHCl2, a pierścień oksazoliny ma konfigurację 4R trans, polega na tym, że: a) kontaktuje się w naczyniu reakcyjnym związek o wzorze (II):
w którym R ma znaczenie jak określono powyżej, a R' oznacza H, C1-C6 alkil, C3-C7 cykloalkil, benzyl, benzyl podstawiony przez C1-C6 alkil lub przez atom fluorowca, fenyl lub fenyl podstawiony przez C1-C6 alkil lub przez atom fluorowca;
ze środkiem redukującym w obecności rozpuszczalnika protonowego, z wytworzeniem związku o wzorze (III):
(III)
PL 196 454 B1 w którym R ma znaczenie jak okreś lono powyżej, i
b) dodaje się glicerynę w celu rozkładu nadmiaru środka redukującego, a następnie w tym samym naczyniu reakcyjnym poddaje się reakcji związek o wzorze (III) ze związkiem o wzorze (IV):
R-C=N (IV) w którym R ma znaczenie jak określono powyżej, z wytworzeniem związku o wzorze (I). Korzystnym środkiem redukującym jest borowodorek potasu.
W jednym wykonaniu wynalazku wytwarza się związek o wzorze (I), którym jest
W innym wykonaniu wynalazku wytwarza się związek o wzorze (I), którym jest
Sposób wytwarzania florfenikolu ([R-(R*,S*)]-2,2-dichloro-N-[1-(fluorometylo)-2-hydroksy-2-[4-metylosulfonylo)fenylo]etylo]acetamidu) według wynalazku polega na tym, że: a) wytwarza się związek o wzorze (I):
w którym R oznacza CH3SO2
R oznacza fenyl lub CHCl2, a pierścień oksazoliny ma konfigurację 4R trans, przez • kontaktowanie w naczyniu reakcyjnym związku o wzorze (II)
PL 196 454 B1
w którym R ma znaczenie jak okreś lono powyż ej, a R' oznacza H, C1-C6 alkil, C3-C7 cykloalkil, benzyl, benzyl podstawiony przez C1-C6 alkil lub przez atom fluorowca, fenyl lub fenyl podstawiony przez C1-C6 alkil lub przez atom fluorowca, ze środkiem redukującym, korzystnie borowodorkiem potasu, w obecności rozpuszczalnika protonowego, z wytworzeniem związku o wzorze (III):
w którym R ma znaczenie podane powyż ej i • dodanie gliceryny w celu rozkładu nadmiaru środka redukującego, a następnie w tym samym naczyniu reakcyjnym poddanie reakcji związku o wzorze (III) ze związkiem o wzorze (IV):
R-C=N (IV) w którym R ma znaczenie podane powyż ej, z wytworzeniem zwią zku o wzorze (I), oraz b) przekształca się związek o wzorze (I) we florfenikol.
Poniższe określenia stosowane w obecnym opisie i załączonych zastrzeżeniach, jeżeli nie wskazano inaczej, mają następujące znaczenie:
Określenie „rozpuszczalnik protonowy oznacza rozpuszczalnik z wiązaniami wodorowymi, jak to zdefiniowano w James B. Hendrickson, Cram, Donald J. i Hammond, George S., Organic Chemistry, Mcgraw Hill Book Company, New York, (1970), str. 1279. Rozpuszczalnik powinien korzystnie, ale nie niezbędnie, być w stanie wytrącić oksazolinę (I) z roztworu. Takimi rozpuszczalnikami są, ale nie wyłącznie, woda, kwasy C1-C10 alkanowe takie jak kwas mrówkowy, kwas octowy i podobne, C1-C10 alkohole takie jak metanol, etanol i ich mieszaniny, C2-C10 dialkohole takie jak glikol etylenowy i C1-C10 trialkohole takie jak gliceryna. Ewentualnie rozpuszczalnik protonowy może być zmieszany z jakimkolwiek odpowiednim współ rozpuszczalnikiem w celu wywoł ania skutecznego str ącania zwią zków oksazolinowych (I). Takie współrozpuszczalniki mogą obejmować inne protonowe rozpuszczalniki, które są mieszalne z protonowymi rozpuszczalnikami takimi jak C4-C10 alkany, aromatyczne rozpuszczalniki takie jak benzen, toluen, ksyleny, fluorowcobenzeny takie jak chlorobenzen, i etery takie jak eter dietylowy, eter tert-butylowo-metylowy, eter izopropylowy i tetrahydrofuran lub mieszaniny któregokolwiek z powyższych rozpuszczalników i współrozpuszczalników.
Określenie „alkil oznacza prosty lub rozgałęziony alkil taki jak metyl, etyl, propyl lub sec-butyl, posiadający od 1 do 6 atomów węgla.
PL 196 454 B1
Określenie „atom fluorowca oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu. W niniejszym opisie związek o poniższym wzorze (III)
który jest aminodiolosulfonem, jest oznaczony jako ADS.
Sposób otrzymywania związków według wynalazku można przedstawić jak następuje:
gdzie R, R' i R mają znaczenia, jak określono powyżej.
Zgodnie z powyższym schematem reakcji, związek o wzorze (I) można otrzymać w sposób następujący. Związek o wzorze (II)
w którym R i R' mają znaczenia jak okreś lono powyż ej, traktuje się ś rodkiem redukują cym takim jak NaBH4, Ca(BH4)2, LiBH4 lub korzystniej KBH4 w protonowym rozpuszczalniku takim jak etanol, glikol etylenowy, lub korzystniej metanol, w temperaturze w zakresie 0-30°C, korzystnie w temperatu6
PL 196 454 B1 rze pokojowej, przez okres od 2 do 8 godzin, korzystnie około 4 godziny, i otrzymuje się związek o wzorze (III):
w którym R ma znaczenie jak okreś lono powyż ej.
Jeżeli, na przykład, w reakcji jak opisana powyżej, stosuje się metanol jako rozpuszczalnik w etapie redukcji, moż na go odzyskać przez oddestylowanie i ponownie użyć w kolejnych reakcjach. Usunięcie metanolu może także poprawić wydajność związku o wzorze (I).
W tym samym naczyniu reakcyjnym związek o wzorze (III) kontaktuje się ze związkiem o wzorze (IV),
R-C=N (IV) w którym R ma znaczenie jak określono powyżej, w ilości od 1,1 do 2,5 równoważników, korzystnie około 1,7 równoważnika, w odniesieniu do związku o wzorze (III).
Związkami o wzorze (IV) mogą być, na przykład, benzonitryl lub dichloroacetonitryl. Reakcję przeprowadza się w temperaturze w zakresie 25-115°C, w zależności od zastosowanego nitrylu i rozpuszczalnika, w czasie od 6 godzin do 30 godzin, korzystnie 18 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną chłodzi się, na przykład przez dodanie zimnej wody i poddaje obróbce konwencjonalnymi technikami, takimi jak sączenie i przemywanie, w celu uzyskania związku o wzorze (I). Korzystnie ten etap reakcji przeprowadza się przy pH w zakresie 6-7.
Zaletą niniejszego sposobu jest wyeliminowanie potrzeby wyodrębniania ADS, ponieważ oba etapy reakcji przeprowadza się w tym samym naczyniu reakcyjnym. Zatem zaletą niniejszego wynalazku jest dostarczenie efektywnego i ekonomicznego sposobu wytwarzania florfenikolu, jego analogów i oksazolinowych związków pośrednich do ich otrzymywania.
Wytwarzanie dichlorometylooksazoliny jest korzystne, a wytwarzanie fenylooksazoliny jest bardziej korzystne.
Ester etylowy seryny przedstawiony poniżej, jest korzystnym związkiem wyjściowym o wzorze (II).
Niniejszy wynalazek zilustrowany jest nastę pują cymi przykł adami.
PL 196 454 B1
KBH4 (1 g) umieszczono w 40 ml metanolu. Dodano mieszając D-Treo ester etylowy p-metylosulfonylofenyloseryny (5 g). Redukcja ADS była zakończona po kilku godzinach i można ją było monitorować metodą HPLC. Kiedy reakcja została zakończona, dodano 20 ml gliceryny, aby rozłożyć nadmiar środka redukującego, a metanol usunięto przez oddestylowanie. Po usunięciu metanolu pozostałą mieszaninę ogrzewano do 105°C i dodano benzonitryl (3,1 ml), kontynuując ogrzewanie przez około 18 godzin. Wytwarzanie pożądanej oksazoliny monitorowano metodą HPLC. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i poddano obróbce przez dodanie zimnej wody, odsączenie powstałej substancji stałej i przemycie jej metanolem, a następnie wysuszenie pod próżnią. Wydajność wynosiła około 4,7 g (81%) substancji, która była identyczna z autentyczną próbką fenylooksazoliny.
P r z y k ł a d 2
KBH4 (1 g) umieszczono w 40 ml metanolu. Dodano mieszając D-Treo ester etylowy p-metylosulfonylofenyloseryny (5 g). Redukcja ADS była zakończona po kilku godzinach i można ją było monitorować metodą HPLC. Kiedy reakcja została zakończona, dodano 20 ml gliceryny, aby rozłożyć nadmiar środka redukującego, a metanol usunięto przez oddestylowanie. Po usunięciu metanolu pozostałą mieszaninę zakwaszono do pH w zakresie 6-7 za pomocą H2SO4 i dodano dichloroacetonitryl (2,4 g). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 50°C przez około 18 godzin. Wytwarzanie pożądanej oksazoliny w 50°C przez około 18 godzin. Wytwarzanie pożądanej oksazoliny monitorowano metodą HPLC. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i poddano obróbce przez odsączenie powstałej substancji stałej i przemycie jej izopropanolem i 2% NaHCO3, a następnie wysuszenie pod próżnią. Wydajność wynosiła około 3,8 g (65%) substancji, która była identyczna z autentyczną próbką dichlorooksazoliny.
Substraty o wzorze (II) i (IV) są znane fachowcom.
PL 196 454 B1
Claims (8)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania oksazolinowych związków pośrednich do otrzymywania florfenikolu lub jego analogów określonych wzorem (I):w którym R oznacza CH3SO2,R oznacza fenyl lub CHCl2, a pierścień oksazoliny ma konfigurację 4R trans, znamienny tym, że: a) kontaktuje się w naczyniu reakcyjnym związek o wzorze (II):w którym R ma takie znaczenie jak określono powyżej, a R' oznacza H, C1-C6 alkil, C3-C7 cykloalkil, benzyl, benzyl podstawiony przez C1-C6 alkil lub przez atom fluorowca, fenyl lub fenyl podstawiony przez C1-C6 alkil lub przez atom fluorowca;ze środkiem redukującym w obecności rozpuszczalnika protonowego, z wytworzeniem związku o wzorze (III):w którym R ma takie znaczenie jak określono powyż ej, iPL 196 454 B1b) dodaje się glicerynę w celu rozkładu nadmiaru środka redukującego, a następnie w tym samym naczyniu reakcyjnym poddaje się reakcji związek o wzorze (III) ze związkiem o wzorze (IV):R-CEN (IV) w którym R'' ma takie znaczenie jak określono powyżej, z wytworzeniem związku o wzorze (I).
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako środek redukujący stosuje się borowodorek potasu.
- 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że wytwarza się związek o wzorze (I) którym jest:
- 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że wytwarza się związek o wzorze (I) którym jest:
- 5. Sposób wytwarzania florfenikolu ([R-(R*,S*)]-2,2-dichloro-N-[1-(fluorometylo)-2-hydroksy-2-[4-metylosulfonylo)fenylo]etylo]acetamidu), znamienny tym, że: a) wytwarza się związek o wzorze (I):w którym R oznacza CH3SO2,PL 196 454 B1R oznacza fenyl lub CHCl2, a pierścień oksazoliny ma konfigurację 4R trans, przez • kontaktowanie w naczyniu reakcyjnym związku o wzorze (II) w którym R ma znaczenie jak określono powyżej, a R' oznacza H, C1-C6 alkil, C3-C7 cykloalkil, benzyl, benzyl podstawiony przez C1-C6 alkil lub przez atom fluorowca, fenyl lub fenyl podstawiony przez C1-C6 alkil lub przez atom fluorowca, ze środkiem redukującym w obecności rozpuszczalnika protonowego z wytworzeniem związku o wzorze (III):w którym R ma znaczenie podane powyż ej i • dodanie gliceryny w celu rozkł adu nadmiaru ś rodka redukują cego, a nast ę pnie w tym samym naczyniu reakcyjnym poddanie reakcji zwią zku o wzorze (III) ze zwią zkiem o wzorze (IV):R-CeN (IV) w którym R ma znaczenie podane powyżej z wytworzeniem związku o wzorze (I), oraz b) przekształca się związek o wzorze (I) we florfenikol.
- 6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że wytwarza się związek o wzorze (I) którym jest:(I)PL 196 454 B1
- 7. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że wytwarza się związek o wzorze (I) którym jest:
- 8. Sposób według zastrz. 5 albo 6 albo 7, znamienny tym, że jako środek redukujący stosuje się borowodorek potasu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/699,271 US5663361A (en) | 1996-08-19 | 1996-08-19 | Process for preparing intermediates to florfenicol |
| PCT/US1997/014205 WO1998007709A1 (en) | 1996-08-19 | 1997-08-18 | Process for preparing intermediates to florfenicol |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL331644A1 PL331644A1 (en) | 1999-08-02 |
| PL196454B1 true PL196454B1 (pl) | 2008-01-31 |
Family
ID=24808601
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL331644A PL196454B1 (pl) | 1996-08-19 | 1997-08-18 | Sposób wytwarzania oksazolinowych związków pośrednich do otrzymywania florfenikolu lub jego analogów i sposób wytwarzania florfenikolu |
| PL378741A PL198553B1 (pl) | 1996-08-19 | 1997-08-18 | Sposób wytwarzania oksazolinowych związków pośrednich do otrzymywania florfenikolu lub jego analogów i sposób wytwarzania florfenikolu |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL378741A PL198553B1 (pl) | 1996-08-19 | 1997-08-18 | Sposób wytwarzania oksazolinowych związków pośrednich do otrzymywania florfenikolu lub jego analogów i sposób wytwarzania florfenikolu |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5663361A (pl) |
| EP (1) | EP0922040B2 (pl) |
| JP (1) | JP3274868B2 (pl) |
| KR (1) | KR100286851B1 (pl) |
| CN (1) | CN1097583C (pl) |
| AR (1) | AR008298A1 (pl) |
| AT (1) | ATE283847T1 (pl) |
| AU (1) | AU714495B2 (pl) |
| BR (1) | BR9711318B1 (pl) |
| CA (1) | CA2264116C (pl) |
| CO (1) | CO4560550A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ297915B6 (pl) |
| DE (1) | DE69731835T3 (pl) |
| DK (1) | DK0922040T3 (pl) |
| ES (1) | ES2234026T5 (pl) |
| HK (1) | HK1017890A1 (pl) |
| HU (1) | HU229610B1 (pl) |
| ID (1) | ID18047A (pl) |
| IL (1) | IL128574A (pl) |
| MY (1) | MY115679A (pl) |
| NO (1) | NO312962B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ334111A (pl) |
| PE (1) | PE99798A1 (pl) |
| PL (2) | PL196454B1 (pl) |
| PT (1) | PT922040E (pl) |
| SI (1) | SI0922040T1 (pl) |
| SK (1) | SK286124B6 (pl) |
| TR (2) | TR200800474T2 (pl) |
| TW (1) | TW381075B (pl) |
| WO (1) | WO1998007709A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA977406B (pl) |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1173933C (zh) * | 2001-06-01 | 2004-11-03 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 一种从l型取代苯丝氨酸酯制备d－（－）－苏式1－r－取代苯基－2－二氯乙酰氨基－3－氟－1－丙醇的方法 |
| MXPA04008677A (es) * | 2002-03-08 | 2004-12-06 | Schering Plough Ltd | Antibioticos novedosos del tipo florfenicol. |
| AR044437A1 (es) | 2003-05-29 | 2005-09-14 | Schering Plough Ltd | Composiciones y metodo para el tratamiento de infecciones en ganado vacuno y porcino |
| US7439268B2 (en) * | 2003-07-18 | 2008-10-21 | Idexx Laboratories | Compositions containing prodrugs of florfenicol and methods of use |
| US20050049210A1 (en) * | 2003-08-27 | 2005-03-03 | Idexx Laboratories, Inc. | Methods for the controlled delivery of pharmacologically active compounds |
| US7126005B2 (en) * | 2003-10-06 | 2006-10-24 | Aurobindo Pharma Limited | Process for preparing florfenicol |
| NZ553119A (en) * | 2004-08-13 | 2010-11-26 | Schering Plough Ltd | Pharmaceutical formulation comprising an antibiotic, a triazole and a corticosteroid |
| AR054981A1 (es) | 2004-09-23 | 2007-08-01 | Schering Plough Ltd | Control de parasitos en animales mediante el uso de nuevos derivados de trifluorometansulfonanilida oxima eter |
| EP1811841B1 (en) * | 2004-11-19 | 2009-10-28 | Schering-Plough Ltd. | Control of parasites in animals by the use of parasiticidal 2-phenyl-3-(1h-pyrrol-2-yl) acrylonitrile derivatives |
| CA2591307C (en) * | 2004-12-21 | 2012-12-04 | Intervet International B.V. | Injectable veterinary composition |
| CA2609574A1 (en) * | 2005-06-09 | 2006-12-21 | Schering-Plough Ltd. | Control of parasites in animals by n-[(phenyloxy)phenyl]-1,1,1-trifluoromethanesulfonamide and n-[(phenylsulfanyl)phenyl]-1,1,1-trifluoromethanesulfonamide derivatives |
| WO2007030405A2 (en) * | 2005-09-07 | 2007-03-15 | Schering-Plough Ltd. | A process for preparing ester oxazolidine compounds and their conversion to florfenicol |
| US8119667B2 (en) * | 2005-12-29 | 2012-02-21 | Schering-Plough Animal Health Corporation | Carbonates of fenicol antibiotics |
| US7518017B2 (en) | 2006-02-17 | 2009-04-14 | Idexx Laboratories | Fenicol compounds and methods synthesizing 2-trifluoroacetamido-3-substituted propiophenone compounds |
| US20070238700A1 (en) * | 2006-04-10 | 2007-10-11 | Winzenberg Kevin N | N-phenyl-1,1,1-trifluoromethanesulfonamide hydrazone derivative compounds and their usage in controlling parasites |
| CA2672795A1 (en) * | 2006-12-13 | 2008-06-26 | Schering-Plough Ltd. | Water-soluble prodrugs of chloramphenicol, thiamphenicol, and analogs thereof |
| CA2672586A1 (en) * | 2006-12-13 | 2008-06-26 | Schering-Plough Ltd. | Water-soluble prodrugs of florfenicol and its analogs |
| RU2009143731A (ru) * | 2007-04-27 | 2011-06-10 | Шеринг-Плоу Лтд. (CH) | Соединения и способы улучшения растворимости флорфеникола и структурно родственных антибиотиков с помощью циклодекстринов |
| AU2008260595A1 (en) * | 2007-05-30 | 2008-12-11 | Schering-Plough Ltd. | A process for preparing oxazoline-protected aminodiol compounds useful as intermediates to Florfenicol |
| TWI430995B (zh) | 2007-06-26 | 2014-03-21 | Du Pont | 萘異唑啉無脊椎有害動物控制劑 |
| NO2957284T3 (pl) | 2007-06-27 | 2018-06-16 | ||
| JP2010534667A (ja) * | 2007-07-25 | 2010-11-11 | インターベツト・インターナシヨナル・ベー・ベー | オキサゾリジンおよびオキサゾリジノンアミノジオール類ならびに関連中間体を調製するためのプロセス |
| US7550625B2 (en) * | 2007-10-19 | 2009-06-23 | Idexx Laboratories | Esters of florfenicol |
| CA2705063C (en) * | 2007-11-09 | 2013-02-05 | Intervet International B.V. | Fast release solid formulation, preparation and use thereof |
| TWI468407B (zh) | 2008-02-06 | 2015-01-11 | Du Pont | 中離子農藥 |
| JP2011529895A (ja) * | 2008-07-30 | 2011-12-15 | インターベツト・インターナシヨナル・ベー・ベー | フロルフェニコール中間体として有用なオキサゾリン保護アミノジオール化合物を調製する方法 |
| AU2010279587A1 (en) | 2009-08-05 | 2012-02-09 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Mesoionic pesticides |
| UA110924C2 (uk) | 2009-08-05 | 2016-03-10 | Е. І. Дю Пон Де Немур Енд Компані | Мезоіонні пестициди |
| JP2013501059A (ja) | 2009-08-05 | 2013-01-10 | イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー | メソイオン性殺虫剤 |
| UA107804C2 (en) | 2009-08-05 | 2015-02-25 | Du Pont | Mixtures of pesticides mezoionnyh |
| BRPI1002023A2 (pt) | 2010-03-01 | 2011-10-25 | Nanocore Biotecnologia S A | forma farmacêutica sólida de dissolução rápida para tratamento de infecções bacterianas |
| NZ603584A (en) | 2010-05-27 | 2015-02-27 | Du Pont | Crystalline form of 4-[5-[3-chloro-5-(trifluoromethyl)phenyl]-4,5-dihydro-5-(trifluoromethyl)-3-isoxazolyl]-n-[2-oxo-2-[(2,2,2-trifluoroethyl)amino]ethyl]-1-naphthalenecarboxamide |
| WO2012087630A1 (en) | 2010-12-20 | 2012-06-28 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Pyridine and pyrimidine compounds for controlling invertebrate |
| WO2013158422A1 (en) | 2012-04-17 | 2013-10-24 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Heterocyclic compounds for controlling invertebrate pests |
| CN102911133B (zh) * | 2012-10-31 | 2014-07-02 | 绍兴民生医药有限公司 | (4r,5r)-2-二氯甲基-4,5-二氢-5-(4-甲砜基苯基)-4-恶唑甲醇的纯化方法 |
| CN103254147B (zh) * | 2013-04-19 | 2016-04-06 | 浙江科技学院 | 一种d-苏式-2-(二氯甲基)-4,5-二氢-5-[对-（甲砜基）苯基]-4-噁唑甲醇的制备方法 |
| CN106278964B (zh) * | 2016-07-31 | 2018-01-16 | 浙江润康药业有限公司 | 氟苯尼考的制备方法 |
| CN106631872A (zh) * | 2016-12-13 | 2017-05-10 | 浙江普洛家园药业有限公司 | 一种氟苯尼考类似物中间体的合成方法 |
| CN110272856B (zh) * | 2019-05-08 | 2022-05-03 | 江南大学 | 一种表达d-苏氨酸醛缩酶的重组菌及其构建方法与应用 |
| CN117466787B (zh) * | 2023-12-28 | 2024-03-22 | 山东国邦药业有限公司 | 一种氟苯尼考中间体的制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2759001A (en) * | 1952-03-01 | 1956-08-14 | Parke Davis & Co | Process for the production of delta2-oxazolines |
| US4361557A (en) * | 1980-01-28 | 1982-11-30 | Schering Corporation | 1-Aryl-2-acylamido-3-fluoro-1-propanol acylates, methods for their use as anti-bacterial agents and compositions useful therefor |
| EP0678506A3 (en) * | 1983-06-02 | 1996-07-24 | Zambon Spa | Intermediates for the preparation of 1-phenyl-1-hydroxy-2-amino-3-fluoropropane derivatives. |
| US4876352A (en) * | 1988-09-14 | 1989-10-24 | Schering Corporation | Pressurized fluorination of hydroxy alkyl groups |
| WO1990014434A1 (en) † | 1989-05-15 | 1990-11-29 | Schering Corporation | Process for preparing antibacterial compounds and intermediates thereto |
| ATE115123T1 (de) * | 1990-10-25 | 1994-12-15 | Schering Corp | Verfahren zur herstellung von florfenicol, seine analoga und oxazolinzwischenprodukte. |
-
1996
- 1996-08-19 US US08/699,271 patent/US5663361A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-08-15 CO CO97047276A patent/CO4560550A1/es unknown
- 1997-08-15 AR ARP970103736A patent/AR008298A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-08-18 CZ CZ0054099A patent/CZ297915B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-08-18 ID IDP972887A patent/ID18047A/id unknown
- 1997-08-18 IL IL12857497A patent/IL128574A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-08-18 BR BRPI9711318-2A patent/BR9711318B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-08-18 EP EP97938263.7A patent/EP0922040B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-18 NZ NZ334111A patent/NZ334111A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-08-18 ZA ZA9707406A patent/ZA977406B/xx unknown
- 1997-08-18 AU AU40638/97A patent/AU714495B2/en not_active Expired
- 1997-08-18 ES ES97938263T patent/ES2234026T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-18 AT AT97938263T patent/ATE283847T1/de active
- 1997-08-18 SK SK199-99A patent/SK286124B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-08-18 HU HU9904166A patent/HU229610B1/hu unknown
- 1997-08-18 PE PE1997000728A patent/PE99798A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-08-18 PT PT97938263T patent/PT922040E/pt unknown
- 1997-08-18 PL PL331644A patent/PL196454B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-08-18 SI SI9730688T patent/SI0922040T1/xx unknown
- 1997-08-18 DK DK97938263T patent/DK0922040T3/da active
- 1997-08-18 DE DE69731835T patent/DE69731835T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-18 TR TR2008/00474T patent/TR200800474T2/xx unknown
- 1997-08-18 WO PCT/US1997/014205 patent/WO1998007709A1/en active Application Filing
- 1997-08-18 JP JP51080598A patent/JP3274868B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-18 CN CN97198768A patent/CN1097583C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-18 MY MYPI97003778A patent/MY115679A/en unknown
- 1997-08-18 CA CA002264116A patent/CA2264116C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-18 PL PL378741A patent/PL198553B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-08-18 TR TR1999/00354T patent/TR199900354T2/xx unknown
- 1997-08-19 TW TW086111823A patent/TW381075B/zh not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-02-18 NO NO19990756A patent/NO312962B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-02-18 KR KR1019997001290A patent/KR100286851B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-07-10 HK HK99102946A patent/HK1017890A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL196454B1 (pl) | Sposób wytwarzania oksazolinowych związków pośrednich do otrzymywania florfenikolu lub jego analogów i sposób wytwarzania florfenikolu | |
| DK173703B1 (da) | Fremgangsmåder til fremstilling af henholdsvis D,L-(threo)- og D-(treo)-1-aryl-2-acylamido-3-fluor-1-propanoler | |
| JP5113754B2 (ja) | エステルオキサゾリジン化合物を調製するためのプロセスおよびそれらのフロルフェニコールへの変換 | |
| CA2486533C (en) | Preparations of a sulfinyl acetamide | |
| KR20100022999A (ko) | 플로르페니콜에 대한 중간체로서 유용한 옥사졸린-보호된 아미노디올 화합물의 제조방법 | |
| JP2010195808A (ja) | モルホリン誘導体の化学合成 | |
| EP0002978B1 (fr) | Dérivés de thiazolidinedione-2,4, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| JPH03271269A (ja) | カルシウム管遮断剤の製造に用いるキラル中間体の分割法 | |
| EP0644188B1 (fr) | Nouveau procédé de préparation de dérivés soufrés de l'imidazole et les nouveaux intermédiaires obtenus | |
| EP1218366B1 (fr) | Procede de preparation d'inhibiteurs cox-2 | |
| EP0091851A1 (fr) | Procédé de préparation d'éthers d'aryle portant des substituants différents sur les deux noyaux aromatiques | |
| EP0891358A1 (fr) | Composes derives d'oxazolidin-2-one, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| CA2024852A1 (fr) | Procede de synthese de derives d'oxazolopyridines | |
| KR0133056B1 (ko) | 1, 5-벤조티아제핀 유도체의 제조방법 | |
| JP2002356480A (ja) | トランス−（５ｒ）−２，４，５−トリ置換２−オキサゾリンの製造方法 | |
| MXPA99001612A (en) | Process for preparing intermediates to florfenicol | |
| FR2642425A1 (fr) | Procede de preparation de derives de benzothiazepine-1,5 one-4 | |
| JPS62240670A (ja) | Δ↑２−１，２，４−トリアゾリン−５−オン誘導体及びその製造方法 | |
| FR2660158A1 (fr) | Utilisation comme herbicides de derives de la 5,6-dihydro 2-methyl 4-phenyl 2h-1,2,4-oxadiazin-3(4h)-one, nouveaux derives de celle-ci, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede. | |
| JPS61197566A (ja) | １−（２−フルオロ−５−ニトロフエニル）−３−メチル−δ↑２−１，２，４−トリアゾリン−５−オン及びその製造方法 | |
| CH456003A (fr) | Procédé de préparation de nouveaux colorants nitrés | |
| CH295837A (fr) | Procédé de préparation d'un 1-nitrophényl-2-acyl-amido-propanediol-1,3. | |
| JPH0344381A (ja) | 光学活性オキサゾリジノン誘導体の製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20140818 |