CZ297915B6 - Zpusob prípravy meziproduktu florfenikolu - Google Patents
Zpusob prípravy meziproduktu florfenikolu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ297915B6 CZ297915B6 CZ0054099A CZ54099A CZ297915B6 CZ 297915 B6 CZ297915 B6 CZ 297915B6 CZ 0054099 A CZ0054099 A CZ 0054099A CZ 54099 A CZ54099 A CZ 54099A CZ 297915 B6 CZ297915 B6 CZ 297915B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- florfenicol
- compound
- formula
- oxazoline
- aryl
- Prior art date
Links
- AYIRNRDRBQJXIF-NXEZZACHSA-N (-)-Florfenicol Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C([C@@H](O)[C@@H](CF)NC(=O)C(Cl)Cl)C=C1 AYIRNRDRBQJXIF-NXEZZACHSA-N 0.000 title abstract description 11
- 229960003760 florfenicol Drugs 0.000 title abstract description 11
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title abstract description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 15
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 125000003504 2-oxazolinyl group Chemical class O1C(=NCC1)* 0.000 claims abstract description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000003106 haloaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 6
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical group [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 4
- 241000606651 Rickettsiales Species 0.000 abstract description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- -1 oxazoline compound Chemical class 0.000 description 5
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- ZXTHWIZHGLNEPG-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-4,5-dihydro-1,3-oxazole Chemical compound O1CCN=C1C1=CC=CC=C1 ZXTHWIZHGLNEPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STZZWJCGRKXEFF-UHFFFAOYSA-N Dichloroacetonitrile Chemical compound ClC(Cl)C#N STZZWJCGRKXEFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- FRSCTGCNUCVOAC-UHFFFAOYSA-N 2-(dichloromethyl)-4,5-dihydro-1,3-oxazole Chemical compound ClC(Cl)C1=NCCO1 FRSCTGCNUCVOAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000376 2-oxazolines Chemical class 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 241000187392 Streptomyces griseus Species 0.000 description 1
- VAZXLMRIVGCFPV-UHFFFAOYSA-N [ClH]1[ClH]ON=C1 Chemical compound [ClH]1[ClH]ON=C1 VAZXLMRIVGCFPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000005171 halobenzenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003641 microbiacidal effect Effects 0.000 description 1
- 229940124561 microbicide Drugs 0.000 description 1
- 239000002855 microbicide agent Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTVAEFIXJLOWRX-NXEZZACHSA-N thiamphenicol Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C([C@@H](O)[C@@H](CO)NC(=O)C(Cl)Cl)C=C1 OTVAEFIXJLOWRX-NXEZZACHSA-N 0.000 description 1
- 229960003053 thiamphenicol Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/28—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Zpusob prípravy meziproduktu florfenikolu, derivátu oxazolinu obecného vzorce I, kde R je CH.sub.3.n.SO.sub.2.n., R'' je aryl, halogenaryl, benzyl, substituovaný benzyl, C.sub.1.n. az C.sub.6.n. alkyl, C.sub.3.n. az C.sub.7.n. cykloalkyl a halogenalkyl a konfigurace oxazolinového kruhu je 4R trans,sestávající ze dvou reakcních kroku, probíhajících ve stejné reakcní nádobe. Toto resení se téz týká meziproduktu florfenikolu vzorce I, kde R je CH.sub.3.n.SO.sub.2.n.- a R'' halogenalkyl nebo fenyl. Florfenikol je úcinnou slozkou nekterých lécivých prípravku pri lécení gramnegativních a rickettsiálních infekcí.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká meziproduktů florfenikolu a nového způsobu jejich přípravy.
Dosavadní stav techniky
Florfenikol, také známý jako /R-(R+,S+)/-2,2-dichlor-N-/l-(fluormethyl)-2-hydroxy-2-/4(methylsulfonyl)fenyl/ethyl/acet amid, je antibakteriální činidlo, které má velmi široké spektrum účinnosti při léčení gram negativních a rickettsiálních infekcí, jak je uvedeno v patentu US4361 557, který je zde začleněn jako odkaz. Tento vynález se týká meziproduktů florfenikolu a nového způsobu jejich přípravy. Meziprodukty, které jsou popsány v popisu tohoto vynálezu, mohou být použity při přípravě florfenikolu, jak je popsáno například v patentu US 4 876 352, jež je zde začleněn jako odkaz.
Patent US 2 759 001 se týká způsobu přípravy A2-oxazolinových sloučenin.
Clark J. E. a spol.: Synthesis 1991, 3 (10), 891-894 (D-A) popisuje rozdělení racemického ethyl threo-3(4-methylthiofenyl)serinátu pomocí enzymatické hydrolýzy použitím proteázy z Streptomyces griseus a převedením obou stereoizomerů na D-threo-4,5-dihydro-5-(40methylsulfonylfenyl)-2-fenyM-oxazolmethanol, čímž poskytuje formální syntézu florfenikolu.
Patent US 3 733 352 popisuje průmyslovou výrobu thiamfenikolu, který je používán jako mikrobicid.
Podstata vynálezu
Při jednom z provedení se tento vynález týká způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce I:
kde R je CH3SO2, a R je aryl, halogen aryl, benzyl, substituovaný benzyl, Ci až C6 alkyl, C3 až C7 cykloalkyl a halogenalkyl a konfigurace oxazolinového kruhu je 4R trans:
-1 CZ 297915 B6 který tvoří
a) přivedení sloučeniny obecného vzorce II:
H--OH h2n
COOR'
kde R má výše uvedený význam, a R' je H, C; až C6 alkyl, C3 až C7 cykloalkyl, benzyl, substituovaný benzyl nebo aryl, do styku s redukčním činidlem jako je borohydrid draselný, ve vhodné reakční nádobě, za vzniku sloučeniny obecného vzorce III:
(ΙΠ);
kde R má výše uvedený význam, a
b) potom ve stejné reakční nádobě reaguje sloučenina obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce IV:
kde R” má výše uvedený význam tak, jak je uvedeno u sloučeniny obecného vzorce I.
Výhoda tohoto vynálezu se týká též účinného a ekonomického způsobu přípravy florfenikolu, jeho analog a také oxazolinových meziproduktů.
Při popisování tohoto vynálezu a připojených patentových nároků se používají určité pojmy pokud nebude uvedeno jinak, pak tyto pojmy mají takový význam, jak je uvedeno v následujícím seznamu.
-2CZ 297915 B6
Pod pojmem „protické rozpouštědlo“ se zde rozumí rozpouštědlo, které váže vodík, jak je definováno v publikaci autorů James B. Hendricksona, Crama, Donalda J. a Hammonda, GeorgaS.: Organic Chemistry, Mcgraw Hill Book Company, New York, New York, (1970), 1279 pp. Bylo by vhodné použít rozpouštědlo, ač to není nezbytné, přičemž toto rozpouštědlo by mělo být schopné vysrážet oxazolinovou sloučeninu I z roztoku. Mezi taková rozpouštědla patří, aniž by se tím, jejich výběr omezoval, voda, Ci až Cio alkanové kyseliny jako je kyselina mravenčí, kyselina octová a podobné kyseliny, Ci až Cio alkoholy jako je methanol a ethanol a jejich směsi, C2 až Cio dialkoholy jako je ethylenglykol a Ci až C]0 trialkoholy jako je glycerin. Alternativně může být protické rozpouštědlo smícháno s kterýmkoli vhodným korozpouštědlem, aby byla ovlivněna účinnost srážení oxazolinové sloučeniny I. Mezi taková korozpouštědla lze zahrnout jiná protická rozpouštědla, která jsou mísitelná s protickým rozpouštědlem jako jsou C4 až Cjo alkany, aromatická rozpouštědla jako je benzen, toluen, xyleny, halogenbenzeny jako je chlorbenzen a ethery jako je diethylether, terc-butylmethylether, izopropylether a tetrahydrofuran, nebo směs kterýchkoli z výše uvedených rozpouštědel a korozpouštědel.
Pod pojmem „alkyl“ se zde rozumí alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem jako je methyl, ethyl, propyl nebo .s<?A:-butyl. Alternativně může být specifikován počet uhlíkových atomů v alkylu. Například C, až Cf, alkyl znamená výše popsaný alkyl obsahující jeden až šest atomů uhlíku. Pojem „halogenalkyl“ znamená „alkyl“ ve smyslu, jak je výše uveden, kde je jeden nebo více atomů vodíku nahrazeno atomy halogenů.
Pod pojmem „aryl“ se rozumí fenyl nebo fenyl substituovaný Ci až Cé alkylem nebo halogenem.
Substituovaný benzyl znamená benzyl substituovaný Ci až C6 alkylem nebo halogenem.
Pojem „halogen“ znamená atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
Pojem „halogen aryl“ znamená fenyl substituovaný halogenem.
V tomto vynálezu
OH
H2N--H
CH2OH což je aminodiol sulfon, je uváděn jako ADS.
Způsob přípravy sloučenin podle tohoto vynálezu je možno uvést následovně:
I
Schéma za pomoci vzorců
H--OH
H2N--H
COOR*
(I) (ID (III) kde R, R' a R mají již uvedený význam.
S odkazem na výše uvedený obecný vzorec lze připravit sloučeninu obecného vzorce I následujícím postupem. Na sloučeninu obecného vzorce II:
(II)
H
H2N
OH
H
COOR1 kde R a R' mají výše uvedený význam, se působí redukčním činidlem jako je NaBH4, Ca(BH4)2, LiBH4 nebo výhodněji KBH4 v prostředí protického rozpouštědla jako je ethanol, ethylenglykol nebo výhodněji methanol, za teploty v rozmezí od 0 do 30 °C, výhodněji za teploty místnosti po dobu dvou až osmi hodin, výhodněji po dobu čtyř hodin, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce III:
(IH) kde R má výše uvedený význam.
Pokud se například ve výše uvedené reakci použije methanol jako rozpouštědlo při redukci, je možné jej odstranit destilací pro získání pro opětovné použití u následujících reakcí. Odstraněním methanolu lze také zvýšit výtěžek sloučeniny obecného vzorce I.
-4CZ 297915 B6
Ve stejné reakční nádobě se sloučenina obecného vzorce II přivede do styku se sloučeninou obecného vzorce IV:
R—C=N
kde R má výše popsaný význam, v množství 1,1 až 2,5 ekvivalentů, s výhodou pak 1,7 ekvivalentů, vztaženo na sloučeninu obecného vzorce III.
Sloučeninou obecného vzorce IV může být například benzonitril nebo dichloracetonitril. Reakce probíhá při teplotě mezi 25 a 115 °C, v závislosti na nitrilu a na použitém rozpouštědle. Reakce probíhá po dobu od šesti do třiceti hodin, s výhodou je to doba osmnáct hodin. Reakční směs se pak ochladí, například přidáním studené vody a dále se zpracovává konvenčními způsoby, jako je filtrace a promývání za získání sloučeniny obecného vzorce I. Je výhodné, když tento reakční krok probíhá při hodnotách pH ležících v rozmezí od 6 do 7.
Výhodou způsobu podle tohoto vynálezu je to, že se eliminuje potřeba izolovat ADS, přičemž oba reakční kroky probíhají ve stejné reakční nádobě.
Výhodná je tvorba dichlormethyloxazolinu a nejvýhodnější je, dochází-li ke tvorbě fenyloxazolinu.
Výhodná výchozí látka obecného vzorce lije serinethylester, jak je uvedeno níže.
Dále budou následovat příklady, které ilustrují tento vynález způsobem, který je možno použít, avšak není míněn jako nějaké omezení - nijak tím není omezen obsah ani rozsah tohoto vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
SCbCH,
CH2OH
-5CZ 297915 B6
KBH4 (1 g) se vloží do 40 ml methanolu. Za stálého míchání se přidá D-threo-/?-methylsulfonylfenylserin ethylester (5 g). K úplné redukci na ADS dojde v několika hodinách a lze ji monitorovat pomocí HPLC. Když je reakce kompletně dokončena, přidá se 20 ml glycerinu, aby se rozložil jakýkoli eventuální přebytek redukčního činidla a methanol se odstraní destilací. Po odstranění methanolu se výsledná směs ochladí na teplotu 105 °C a přidá se benzonitril (3,1 ml), přičemž zahřívání pokračuje po dobu osmnáct hodin. Vznik žádaného oxazolinu lze monitorovat pomocí HPLC. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a zpracuje za pomoci přídavku studené vody, odfiltrují se zbylé pevné podíly, tyto pevné podíly se pak promyjí methanolem a poté se suší za sníženého tlaku (vakuum). Výtěžek je 4,7 g (81 %) látky, která je identická autentickým vzorkem fenyloxazolinu.
Příklad 2
SCbCHi
ch2oh
KBH4 (1 g) se vloží do 40 ml methanolu. Za stálého míchání se přidá D-threo />-methylsulfonylfenylserin ethylester (5 g). K úplné redukci na ADS dojde v několika hodinách a lze ji monitorovat pomocí HPLC. Když je reakce kompletně dokončena, přidá se 20 ml glycerinu, aby se rozložil jakýkoli eventuální přebytek redukčního činidla a methanol se odstraní destilací. Po odstranění methanolu se výsledná směs okyselí na hodnotu pH 6 až 7 pomocí H2SO4 a přidá se dichloracetonitril (2,4 g). Reakční směs se míchá při teplotě 50 °C po dobu osmnácti hodin. Vznik žádaného oxazolinu lze monitorovat pomocí HPLC. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a dále se zpracovává tak, že se odfiltrují zbylé pevné podíly, tyto pevné podíly se pak promyjí izopropanolem a 2%ním roztokem NaHCO3 a poté se suší za sníženého tlaku (vakuum). Výtěžek je 3,8 g (65 %) látky, která je identická autentickým vzorkem dichloroxazolinu.
Výchozí látky
Výchozí látky obecného vzorce II a IV jsou známé zkušeným odborníkům v dané oblasti techniky.
Průmyslová využitelnost
Tento vynález se týká meziproduktů u florfenikolu a nového způsobu jejich přípravy. Vzhledem k tomu, že je tato látka účinnou složkou některých léčivých přípravků při léčení gramnegativních a rickettsiálních infekcí, je tento vynález využitelný ve farmaceutickém průmyslu.
-6CZ 297915 B6
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (3)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy derivátu oxazolinu obecného vzorce I:(I)' kde R je CH3SO2, R je aryl, halogenaryl, benzyl, substituovaný benzyl, Ci až C6 alkyl, C3 až C7 cykloalkyl a halogenalkyl a konfigurace oxazolinového kruhu je 4R trans:10 vyznačující se tím, žea) se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II:(Π)/15 kde R má výše uvedený význam, a R' je H, C] až C6 alkyl, C3 až C7 cykloalkyl, benzyl, substituovaný benzyl nebo aryl, s redukčním činidlem ve vhodné reakční nádobě, za vzniku sloučeniny obecného vzorce III:(ΙΠ);kde R má výše uvedený význam ab) potom ve stejné nádobě reaguje sloučenina obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce IV:R—C=N (IV) kde význam R je uveden výše, za získání derivátu oxazolinu obecného vzorce I.
- 2. Způsob přípravy podle nároku 1, vyznačující se tím, že se použije redukční činidlo, kterým je tetrahydroboritan draselný.
- 3. Způsob přípravy podle nároku 1, vyznačující linu obecného vzorce I, kterým je:t í m , že se vytvoří derivát oxazo4. Způsob přípravy podle nároku 1, vyznačující linu obecného vzorce I, kterým je:t í m , že se vytvoří derivát oxazo-
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/699,271 US5663361A (en) | 1996-08-19 | 1996-08-19 | Process for preparing intermediates to florfenicol |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ54099A3 CZ54099A3 (cs) | 1999-07-14 |
| CZ297915B6 true CZ297915B6 (cs) | 2007-04-25 |
Family
ID=24808601
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0054099A CZ297915B6 (cs) | 1996-08-19 | 1997-08-18 | Zpusob prípravy meziproduktu florfenikolu |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5663361A (cs) |
| EP (1) | EP0922040B2 (cs) |
| JP (1) | JP3274868B2 (cs) |
| KR (1) | KR100286851B1 (cs) |
| CN (1) | CN1097583C (cs) |
| AR (1) | AR008298A1 (cs) |
| AT (1) | ATE283847T1 (cs) |
| AU (1) | AU714495B2 (cs) |
| BR (1) | BR9711318B1 (cs) |
| CA (1) | CA2264116C (cs) |
| CO (1) | CO4560550A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ297915B6 (cs) |
| DE (1) | DE69731835T3 (cs) |
| DK (1) | DK0922040T3 (cs) |
| ES (1) | ES2234026T5 (cs) |
| HU (1) | HU229610B1 (cs) |
| ID (1) | ID18047A (cs) |
| IL (1) | IL128574A (cs) |
| MY (1) | MY115679A (cs) |
| NO (1) | NO312962B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ334111A (cs) |
| PE (1) | PE99798A1 (cs) |
| PL (2) | PL196454B1 (cs) |
| PT (1) | PT922040E (cs) |
| SI (1) | SI0922040T1 (cs) |
| SK (1) | SK286124B6 (cs) |
| TR (2) | TR199900354T2 (cs) |
| TW (1) | TW381075B (cs) |
| WO (1) | WO1998007709A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA977406B (cs) |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1173933C (zh) * | 2001-06-01 | 2004-11-03 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 一种从l型取代苯丝氨酸酯制备d－（－）－苏式1－r－取代苯基－2－二氯乙酰氨基－3－氟－1－丙醇的方法 |
| WO2003077828A2 (en) * | 2002-03-08 | 2003-09-25 | Schering-Plough, Ltd. | Novel florfenicol-type antibiotics |
| CL2004001293A1 (es) * | 2003-05-29 | 2005-05-06 | Schering Plough Ltd | Composicion farmaceutica que comprende compuestos antibacterianos como florfenicol, tiamfenicol, cloramfenicol en combinacion con al menos un portador seleccionado de triacetina, dimetilacetamida o una mezcla de ellas; y su uso en el tratamiento de u |
| US7439268B2 (en) * | 2003-07-18 | 2008-10-21 | Idexx Laboratories | Compositions containing prodrugs of florfenicol and methods of use |
| US20050049210A1 (en) * | 2003-08-27 | 2005-03-03 | Idexx Laboratories, Inc. | Methods for the controlled delivery of pharmacologically active compounds |
| US7126005B2 (en) * | 2003-10-06 | 2006-10-24 | Aurobindo Pharma Limited | Process for preparing florfenicol |
| KR101289115B1 (ko) * | 2004-08-13 | 2013-07-23 | 엠에스디 인터내셔널 홀딩즈 게엠베하 | 항생제인 트리아졸 및 코르티코스테로이드를 포함하는약제학적 제형 |
| DE602005009381D1 (de) | 2004-09-23 | 2008-10-09 | Schering Plough Ltd | Bekämpfung von parasiten in tieren durch verwendung neuer trifluormethansulfonanilidoximetherderivate |
| WO2006055565A2 (en) * | 2004-11-19 | 2006-05-26 | Schering-Plough Ltd. | Control of parasites in animals by the use of parasiticidal 2-phenyl-3-(1h-pyrrol-2-yl) acrylonitrile derivatives |
| DE602005010479D1 (de) * | 2004-12-21 | 2008-11-27 | Intervet Int Bv | Injizierbare veterinärmedizinische zusammensetzung enthaltend florfenicol |
| US20060281695A1 (en) * | 2005-06-09 | 2006-12-14 | Schering-Plough Animal Health Corporation | Control of parasites in animals by N-[(phenyloxy)phenyl]-1,1,1-trifluoromethanesulfonamide and N-[(phenylsulfanyl)phenyl]-1,1,1-trifluoromethanesulfonamide derivatives |
| EP1934190A2 (en) * | 2005-09-07 | 2008-06-25 | Schering-Plough Ltd. | An improved process for preparing oxazolidine protected aminodiol compounds useful as intermediates to florfenicol |
| US8119667B2 (en) * | 2005-12-29 | 2012-02-21 | Schering-Plough Animal Health Corporation | Carbonates of fenicol antibiotics |
| US7518017B2 (en) | 2006-02-17 | 2009-04-14 | Idexx Laboratories | Fenicol compounds and methods synthesizing 2-trifluoroacetamido-3-substituted propiophenone compounds |
| US20070238700A1 (en) * | 2006-04-10 | 2007-10-11 | Winzenberg Kevin N | N-phenyl-1,1,1-trifluoromethanesulfonamide hydrazone derivative compounds and their usage in controlling parasites |
| WO2008076256A1 (en) * | 2006-12-13 | 2008-06-26 | Schering-Plough Ltd. | Water-soluble prodrugs of chloramphenicol, thiamphenicol, and analogs thereof |
| CA2672586A1 (en) * | 2006-12-13 | 2008-06-26 | Schering-Plough Ltd. | Water-soluble prodrugs of florfenicol and its analogs |
| MX2009011642A (es) * | 2007-04-27 | 2010-01-29 | Schering Plough Ltd | Compuestos y metodos para potenciar la solubilidad de florfenicol y antibioticos estructuralmente relacionados utilizando ciclodextrinas. |
| MX2009013016A (es) * | 2007-05-30 | 2010-02-17 | Schering Plough Ltd | Un procedimiento para preparar compuestos de aminodiol oxazolina-protegidos utiles como intermediarios para florfenicol. |
| TWI430995B (zh) | 2007-06-26 | 2014-03-21 | Du Pont | 萘異唑啉無脊椎有害動物控制劑 |
| PL2957284T3 (pl) | 2007-06-27 | 2018-08-31 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Sposób zwalczania szkodników zwierzęcych |
| WO2009015111A2 (en) * | 2007-07-25 | 2009-01-29 | Intervet Intermatonal B.V. | Process for preparing oxazolidine-and oxazolidinone-aminodiols and related intermediates |
| US7550625B2 (en) * | 2007-10-19 | 2009-06-23 | Idexx Laboratories | Esters of florfenicol |
| MX2010005087A (es) * | 2007-11-09 | 2010-05-21 | Intervet Int Bv | Formulacion solida de liberacion rapida, preparacion y uso de la misma. |
| TWI401023B (zh) | 2008-02-06 | 2013-07-11 | Du Pont | 中離子農藥 |
| CA2732017A1 (en) * | 2008-07-30 | 2010-02-04 | Intervet International B.V. | Process for preparing oxazoline-protected aminodiol compounds useful as intermediates to florfenicol |
| WO2011017334A2 (en) | 2009-08-05 | 2011-02-10 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Mesoionic pesticides |
| IN2012DN00838A (cs) | 2009-08-05 | 2015-06-26 | Du Pont | |
| UA107804C2 (en) | 2009-08-05 | 2015-02-25 | Du Pont | Mixtures of pesticides mezoionnyh |
| UA110924C2 (uk) | 2009-08-05 | 2016-03-10 | Е. І. Дю Пон Де Немур Енд Компані | Мезоіонні пестициди |
| BRPI1002023A2 (pt) | 2010-03-01 | 2011-10-25 | Nanocore Biotecnologia S A | forma farmacêutica sólida de dissolução rápida para tratamento de infecções bacterianas |
| CA2799963C (en) | 2010-05-27 | 2018-01-23 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Crystalline form of 4- [5 - [3 -chloro-5 - (trifluoromethyl) phenyl] -4,5 -dihydro-5 - (trifluoromethyl) -3 - isoxazolyl] -n- [2-0x0-2- [(2,2,2-trifluoroethyl)amino]ethyl] -1-naphthalenecarboxamide |
| WO2012087630A1 (en) | 2010-12-20 | 2012-06-28 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Pyridine and pyrimidine compounds for controlling invertebrate |
| WO2013158422A1 (en) | 2012-04-17 | 2013-10-24 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Heterocyclic compounds for controlling invertebrate pests |
| CN102911133B (zh) * | 2012-10-31 | 2014-07-02 | 绍兴民生医药有限公司 | (4r,5r)-2-二氯甲基-4,5-二氢-5-(4-甲砜基苯基)-4-恶唑甲醇的纯化方法 |
| CN103254147B (zh) * | 2013-04-19 | 2016-04-06 | 浙江科技学院 | 一种d-苏式-2-(二氯甲基)-4,5-二氢-5-[对-（甲砜基）苯基]-4-噁唑甲醇的制备方法 |
| CN106278964B (zh) * | 2016-07-31 | 2018-01-16 | 浙江润康药业有限公司 | 氟苯尼考的制备方法 |
| CN106631872A (zh) * | 2016-12-13 | 2017-05-10 | 浙江普洛家园药业有限公司 | 一种氟苯尼考类似物中间体的合成方法 |
| CN110272856B (zh) * | 2019-05-08 | 2022-05-03 | 江南大学 | 一种表达d-苏氨酸醛缩酶的重组菌及其构建方法与应用 |
| CN117466787B (zh) * | 2023-12-28 | 2024-03-22 | 山东国邦药业有限公司 | 一种氟苯尼考中间体的制备方法 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2759001A (en) * | 1952-03-01 | 1956-08-14 | Parke Davis & Co | Process for the production of delta2-oxazolines |
| US4361557A (en) * | 1980-01-28 | 1982-11-30 | Schering Corporation | 1-Aryl-2-acylamido-3-fluoro-1-propanol acylates, methods for their use as anti-bacterial agents and compositions useful therefor |
| EP0130633A2 (en) * | 1983-06-02 | 1985-01-09 | ZAMBON GROUP S.p.A. | Process for the preparation of 1-(phenyl)-1-hydroxy-2-amino-3-fluoro propane derivatives |
| WO1990002739A1 (en) * | 1988-09-14 | 1990-03-22 | Schering Corporation | Improved fluorination process |
| WO1992007824A1 (en) * | 1990-10-25 | 1992-05-14 | Schering Corporation | Process for preparing florfenicol, its analogs and oxazoline intermediates thereto |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1990014434A1 (en) † | 1989-05-15 | 1990-11-29 | Schering Corporation | Process for preparing antibacterial compounds and intermediates thereto |
-
1996
- 1996-08-19 US US08/699,271 patent/US5663361A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-08-15 AR ARP970103736A patent/AR008298A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-08-15 CO CO97047276A patent/CO4560550A1/es unknown
- 1997-08-18 TR TR1999/00354T patent/TR199900354T2/xx unknown
- 1997-08-18 ID IDP972887A patent/ID18047A/id unknown
- 1997-08-18 BR BRPI9711318-2A patent/BR9711318B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-08-18 NZ NZ334111A patent/NZ334111A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-08-18 AT AT97938263T patent/ATE283847T1/de active
- 1997-08-18 CN CN97198768A patent/CN1097583C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-18 CA CA002264116A patent/CA2264116C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-18 IL IL12857497A patent/IL128574A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-08-18 DK DK97938263T patent/DK0922040T3/da active
- 1997-08-18 DE DE69731835T patent/DE69731835T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-18 JP JP51080598A patent/JP3274868B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-18 ES ES97938263T patent/ES2234026T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-18 PT PT97938263T patent/PT922040E/pt unknown
- 1997-08-18 PE PE1997000728A patent/PE99798A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-08-18 PL PL331644A patent/PL196454B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-08-18 SI SI9730688T patent/SI0922040T1/xx unknown
- 1997-08-18 TR TR2008/00474T patent/TR200800474T2/xx unknown
- 1997-08-18 HU HU9904166A patent/HU229610B1/hu unknown
- 1997-08-18 PL PL378741A patent/PL198553B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-08-18 SK SK199-99A patent/SK286124B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-08-18 ZA ZA9707406A patent/ZA977406B/xx unknown
- 1997-08-18 CZ CZ0054099A patent/CZ297915B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-08-18 MY MYPI97003778A patent/MY115679A/en unknown
- 1997-08-18 EP EP97938263.7A patent/EP0922040B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-18 WO PCT/US1997/014205 patent/WO1998007709A1/en active Application Filing
- 1997-08-18 AU AU40638/97A patent/AU714495B2/en not_active Expired
- 1997-08-19 TW TW086111823A patent/TW381075B/zh not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-02-18 NO NO19990756A patent/NO312962B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-02-18 KR KR1019997001290A patent/KR100286851B1/ko not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2759001A (en) * | 1952-03-01 | 1956-08-14 | Parke Davis & Co | Process for the production of delta2-oxazolines |
| US4361557A (en) * | 1980-01-28 | 1982-11-30 | Schering Corporation | 1-Aryl-2-acylamido-3-fluoro-1-propanol acylates, methods for their use as anti-bacterial agents and compositions useful therefor |
| EP0130633A2 (en) * | 1983-06-02 | 1985-01-09 | ZAMBON GROUP S.p.A. | Process for the preparation of 1-(phenyl)-1-hydroxy-2-amino-3-fluoro propane derivatives |
| WO1990002739A1 (en) * | 1988-09-14 | 1990-03-22 | Schering Corporation | Improved fluorination process |
| WO1992007824A1 (en) * | 1990-10-25 | 1992-05-14 | Schering Corporation | Process for preparing florfenicol, its analogs and oxazoline intermediates thereto |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Clark J.E. et al.: Synthesis 1991, 3(10), 891-894 str. 892 schema, sl. 5 az 7; str. 893 4. odstavec vpravo * |
| Ullmannas Encyclopedia of Industrial Chemistry (Eds. Elvers B. et al.) 1989, vol. A13, str. 213 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ297915B6 (cs) | Zpusob prípravy meziproduktu florfenikolu | |
| CA1113093A (fr) | Hydroxymethyl-5 oxazolidinones-2, leur procede de preparation et leur application therapeutique | |
| ES2803516T3 (es) | Una forma cristalina de linezolid | |
| CA2442878C (fr) | Nouveau procede de synthese industriel du ranelate de strontium et de ses hydrates | |
| FR2674849A1 (fr) | Nouveaux derives de n-cyclohexyl benzamides ou thiobenzamides, leurs preparations et leurs applications en therapeutique. | |
| CA2296742C (fr) | Procede de preparation de derives amines d'alkyloxyfuranone, composes issus de ce procede et utilisation de ces composes | |
| EP1218366B1 (fr) | Procede de preparation d'inhibiteurs cox-2 | |
| FR2486942A1 (fr) | Derives condenses d'as-triazine, leur procede de preparation et composition pharmaceutiques les contenant | |
| EP0234971B1 (fr) | Nouveaux amides substitues, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| FR2624861A1 (fr) | Carbamates tricycliques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| WO2008059141A1 (fr) | Derives d' aminobenzocycloheptene, leurs procedes de preparation et leur utilisation en therapeutique | |
| CA2024852A1 (fr) | Procede de synthese de derives d'oxazolopyridines | |
| FR2529550A1 (fr) | Derives d'acide apovincaminique, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques contenant ces derives | |
| FR2529549A1 (fr) | Oxime-ethers d'eburnane, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP2938595B1 (fr) | Procede de synthese d'une hydrazine utile dans le traitement du virus du papillome | |
| FR2552085A1 (fr) | Derives condenses d'as-triazine et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| FR2588003A1 (fr) | Derives de 1,4-dihydropyridine-sulfone, procedes de preparation de ces composes et compositions pharmaceutiques les comprenant | |
| KR100395779B1 (ko) | 임의적으로 베타-위치가 치환된 알파-아릴알킬기의 제거를통해 3급 아미드 화합물로부터 2급 아미드 화합물을제조하는 방법 | |
| MXPA99001612A (en) | Process for preparing intermediates to florfenicol | |
| FR2552084A1 (fr) | Nouveaux derives condenses d'as-triazine et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| FR2853651A1 (fr) | Procede de preparation du 4,10 beta-diacetoxy-2 alpha- benzoyloxy-5 beta, 20-epoxy-1, 13 alpha-dihydroxy-9-oxo-19- norcyclopropa[g]tax-11-ene | |
| FR2530242A1 (en) | Antiinflammatory 2-phenyl:benzoxazolyl-propionic acid prepn. | |
| FR2567517A1 (fr) | Sels d'ammonium derives de hexahydrodibenzodioxane, leurs intermediaires, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| HK1017890B (en) | Process for preparing intermediates to florfenicol | |
| FR2529554A1 (fr) | Derives de e-homo-eburnane, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques contenant ces composes |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20170818 |