CZ297915B6 - Zpusob prípravy meziproduktu florfenikolu - Google Patents

Abstract

Zpusob prípravy meziproduktu florfenikolu, derivátu oxazolinu obecného vzorce I, kde R je CH.sub.3.n.SO.sub.2.n., R'' je aryl, halogenaryl, benzyl, substituovaný benzyl, C.sub.1.n. az C.sub.6.n. alkyl, C.sub.3.n. az C.sub.7.n. cykloalkyl a halogenalkyl a konfigurace oxazolinového kruhu je 4R trans,sestávající ze dvou reakcních kroku, probíhajících ve stejné reakcní nádobe. Toto resení se téz týká meziproduktu florfenikolu vzorce I, kde R je CH.sub.3.n.SO.sub.2.n.- a R'' halogenalkyl nebo fenyl. Florfenikol je úcinnou slozkou nekterých lécivých prípravku pri lécení gramnegativních a rickettsiálních infekcí.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká meziproduktů florfenikolu a nového způsobu jejich přípravy.

Dosavadní stav techniky

Florfenikol, také známý jako /R-(R⁺,S⁺)/-2,2-dichlor-N-/l-(fluormethyl)-2-hydroxy-2-/4(methylsulfonyl)fenyl/ethyl/acet amid, je antibakteriální činidlo, které má velmi široké spektrum účinnosti při léčení gram negativních a rickettsiálních infekcí, jak je uvedeno v patentu US4361 557, který je zde začleněn jako odkaz. Tento vynález se týká meziproduktů florfenikolu a nového způsobu jejich přípravy. Meziprodukty, které jsou popsány v popisu tohoto vynálezu, mohou být použity při přípravě florfenikolu, jak je popsáno například v patentu US 4 876 352, jež je zde začleněn jako odkaz.

Patent US 2 759 001 se týká způsobu přípravy A²-oxazolinových sloučenin.

Clark J. E. a spol.: Synthesis 1991, 3 (10), 891-894 (D-A) popisuje rozdělení racemického ethyl threo-3(4-methylthiofenyl)serinátu pomocí enzymatické hydrolýzy použitím proteázy z Streptomyces griseus a převedením obou stereoizomerů na D-threo-4,5-dihydro-5-(40methylsulfonylfenyl)-2-fenyM-oxazolmethanol, čímž poskytuje formální syntézu florfenikolu.

Patent US 3 733 352 popisuje průmyslovou výrobu thiamfenikolu, který je používán jako mikrobicid.

Podstata vynálezu

Při jednom z provedení se tento vynález týká způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce I:

kde R je CH3SO2, a R je aryl, halogen aryl, benzyl, substituovaný benzyl, Ci až C₆ alkyl, C₃ až C₇ cykloalkyl a halogenalkyl a konfigurace oxazolinového kruhu je 4R trans:

-1 CZ 297915 B6 který tvoří

a) přivedení sloučeniny obecného vzorce II:

H--OH h₂n

COOR'

kde R má výše uvedený význam, a R' je H, C; až C₆ alkyl, C₃ až C₇ cykloalkyl, benzyl, substituovaný benzyl nebo aryl, do styku s redukčním činidlem jako je borohydrid draselný, ve vhodné reakční nádobě, za vzniku sloučeniny obecného vzorce III:

(ΙΠ);

kde R má výše uvedený význam, a

b) potom ve stejné reakční nádobě reaguje sloučenina obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce IV:

kde R” má výše uvedený význam tak, jak je uvedeno u sloučeniny obecného vzorce I.

Výhoda tohoto vynálezu se týká též účinného a ekonomického způsobu přípravy florfenikolu, jeho analog a také oxazolinových meziproduktů.

Při popisování tohoto vynálezu a připojených patentových nároků se používají určité pojmy pokud nebude uvedeno jinak, pak tyto pojmy mají takový význam, jak je uvedeno v následujícím seznamu.

-2CZ 297915 B6

Pod pojmem „protické rozpouštědlo“ se zde rozumí rozpouštědlo, které váže vodík, jak je definováno v publikaci autorů James B. Hendricksona, Crama, Donalda J. a Hammonda, GeorgaS.: Organic Chemistry, Mcgraw Hill Book Company, New York, New York, (1970), 1279 pp. Bylo by vhodné použít rozpouštědlo, ač to není nezbytné, přičemž toto rozpouštědlo by mělo být schopné vysrážet oxazolinovou sloučeninu I z roztoku. Mezi taková rozpouštědla patří, aniž by se tím, jejich výběr omezoval, voda, Ci až Cio alkanové kyseliny jako je kyselina mravenčí, kyselina octová a podobné kyseliny, Ci až Cio alkoholy jako je methanol a ethanol a jejich směsi, C₂ až Cio dialkoholy jako je ethylenglykol a Ci až C_]0 trialkoholy jako je glycerin. Alternativně může být protické rozpouštědlo smícháno s kterýmkoli vhodným korozpouštědlem, aby byla ovlivněna účinnost srážení oxazolinové sloučeniny I. Mezi taková korozpouštědla lze zahrnout jiná protická rozpouštědla, která jsou mísitelná s protickým rozpouštědlem jako jsou C₄ až Cjo alkany, aromatická rozpouštědla jako je benzen, toluen, xyleny, halogenbenzeny jako je chlorbenzen a ethery jako je diethylether, terc-butylmethylether, izopropylether a tetrahydrofuran, nebo směs kterýchkoli z výše uvedených rozpouštědel a korozpouštědel.

Pod pojmem „alkyl“ se zde rozumí alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem jako je methyl, ethyl, propyl nebo .s<?A:-butyl. Alternativně může být specifikován počet uhlíkových atomů v alkylu. Například C, až Cf, alkyl znamená výše popsaný alkyl obsahující jeden až šest atomů uhlíku. Pojem „halogenalkyl“ znamená „alkyl“ ve smyslu, jak je výše uveden, kde je jeden nebo více atomů vodíku nahrazeno atomy halogenů.

Pod pojmem „aryl“ se rozumí fenyl nebo fenyl substituovaný Ci až Cé alkylem nebo halogenem.

Substituovaný benzyl znamená benzyl substituovaný Ci až C₆ alkylem nebo halogenem.

Pojem „halogen“ znamená atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.

Pojem „halogen aryl“ znamená fenyl substituovaný halogenem.

V tomto vynálezu

OH

H₂N--H

CH₂OH což je aminodiol sulfon, je uváděn jako ADS.

Způsob přípravy sloučenin podle tohoto vynálezu je možno uvést následovně:

I

Schéma za pomoci vzorců

H--OH

H₂N--H

COOR*

(I) (ID (III) kde R, R' a R mají již uvedený význam.

S odkazem na výše uvedený obecný vzorec lze připravit sloučeninu obecného vzorce I následujícím postupem. Na sloučeninu obecného vzorce II:

(II)

H

H₂N

OH

H

COOR¹ kde R a R' mají výše uvedený význam, se působí redukčním činidlem jako je NaBH₄, Ca(BH₄)₂, LiBH₄ nebo výhodněji KBH₄ v prostředí protického rozpouštědla jako je ethanol, ethylenglykol nebo výhodněji methanol, za teploty v rozmezí od 0 do 30 °C, výhodněji za teploty místnosti po dobu dvou až osmi hodin, výhodněji po dobu čtyř hodin, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce III:

(IH) kde R má výše uvedený význam.

Pokud se například ve výše uvedené reakci použije methanol jako rozpouštědlo při redukci, je možné jej odstranit destilací pro získání pro opětovné použití u následujících reakcí. Odstraněním methanolu lze také zvýšit výtěžek sloučeniny obecného vzorce I.

-4CZ 297915 B6

Ve stejné reakční nádobě se sloučenina obecného vzorce II přivede do styku se sloučeninou obecného vzorce IV:

R—C=N

kde R má výše popsaný význam, v množství 1,1 až 2,5 ekvivalentů, s výhodou pak 1,7 ekvivalentů, vztaženo na sloučeninu obecného vzorce III.

Sloučeninou obecného vzorce IV může být například benzonitril nebo dichloracetonitril. Reakce probíhá při teplotě mezi 25 a 115 °C, v závislosti na nitrilu a na použitém rozpouštědle. Reakce probíhá po dobu od šesti do třiceti hodin, s výhodou je to doba osmnáct hodin. Reakční směs se pak ochladí, například přidáním studené vody a dále se zpracovává konvenčními způsoby, jako je filtrace a promývání za získání sloučeniny obecného vzorce I. Je výhodné, když tento reakční krok probíhá při hodnotách pH ležících v rozmezí od 6 do 7.

Výhodou způsobu podle tohoto vynálezu je to, že se eliminuje potřeba izolovat ADS, přičemž oba reakční kroky probíhají ve stejné reakční nádobě.

Výhodná je tvorba dichlormethyloxazolinu a nejvýhodnější je, dochází-li ke tvorbě fenyloxazolinu.

Výhodná výchozí látka obecného vzorce lije serinethylester, jak je uvedeno níže.

Dále budou následovat příklady, které ilustrují tento vynález způsobem, který je možno použít, avšak není míněn jako nějaké omezení - nijak tím není omezen obsah ani rozsah tohoto vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

SCbCH,

CH₂OH

-5CZ 297915 B6

KBH4 (1 g) se vloží do 40 ml methanolu. Za stálého míchání se přidá D-threo-/?-methylsulfonylfenylserin ethylester (5 g). K úplné redukci na ADS dojde v několika hodinách a lze ji monitorovat pomocí HPLC. Když je reakce kompletně dokončena, přidá se 20 ml glycerinu, aby se rozložil jakýkoli eventuální přebytek redukčního činidla a methanol se odstraní destilací. Po odstranění methanolu se výsledná směs ochladí na teplotu 105 °C a přidá se benzonitril (3,1 ml), přičemž zahřívání pokračuje po dobu osmnáct hodin. Vznik žádaného oxazolinu lze monitorovat pomocí HPLC. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a zpracuje za pomoci přídavku studené vody, odfiltrují se zbylé pevné podíly, tyto pevné podíly se pak promyjí methanolem a poté se suší za sníženého tlaku (vakuum). Výtěžek je 4,7 g (81 %) látky, která je identická autentickým vzorkem fenyloxazolinu.

Příklad 2

SCbCHi

ch₂oh

KBH4 (1 g) se vloží do 40 ml methanolu. Za stálého míchání se přidá D-threo />-methylsulfonylfenylserin ethylester (5 g). K úplné redukci na ADS dojde v několika hodinách a lze ji monitorovat pomocí HPLC. Když je reakce kompletně dokončena, přidá se 20 ml glycerinu, aby se rozložil jakýkoli eventuální přebytek redukčního činidla a methanol se odstraní destilací. Po odstranění methanolu se výsledná směs okyselí na hodnotu pH 6 až 7 pomocí H₂SO₄ a přidá se dichloracetonitril (2,4 g). Reakční směs se míchá při teplotě 50 °C po dobu osmnácti hodin. Vznik žádaného oxazolinu lze monitorovat pomocí HPLC. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a dále se zpracovává tak, že se odfiltrují zbylé pevné podíly, tyto pevné podíly se pak promyjí izopropanolem a 2%ním roztokem NaHCO₃ a poté se suší za sníženého tlaku (vakuum). Výtěžek je 3,8 g (65 %) látky, která je identická autentickým vzorkem dichloroxazolinu.

Výchozí látky

Výchozí látky obecného vzorce II a IV jsou známé zkušeným odborníkům v dané oblasti techniky.

Průmyslová využitelnost

Tento vynález se týká meziproduktů u florfenikolu a nového způsobu jejich přípravy. Vzhledem k tomu, že je tato látka účinnou složkou některých léčivých přípravků při léčení gramnegativních a rickettsiálních infekcí, je tento vynález využitelný ve farmaceutickém průmyslu.

-6CZ 297915 B6

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (3)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Způsob přípravy derivátu oxazolinu obecného vzorce I:

   ^(I)' kde R je CH₃SO₂, R je aryl, halogenaryl, benzyl, substituovaný benzyl, Ci až C₆ alkyl, C₃ až C₇ cykloalkyl a halogenalkyl a konfigurace oxazolinového kruhu je 4R trans:

   10 vyznačující se tím, že

   a) se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II:

   (Π)_/

   15 kde R má výše uvedený význam, a R' je H, C] až C₆ alkyl, C₃ až C₇ cykloalkyl, benzyl, substituovaný benzyl nebo aryl, s redukčním činidlem ve vhodné reakční nádobě, za vzniku sloučeniny obecného vzorce III:

   (ΙΠ);

   kde R má výše uvedený význam a

   b) potom ve stejné nádobě reaguje sloučenina obecného vzorce III se sloučeninou obecného vzorce IV:

   R—C=N (IV) kde význam R je uveden výše, za získání derivátu oxazolinu obecného vzorce I.
2. 2. Způsob přípravy podle nároku 1, vyznačující se tím, že se použije redukční činidlo, kterým je tetrahydroboritan draselný.
3. 3. Způsob přípravy podle nároku 1, vyznačující linu obecného vzorce I, kterým je:

   t í m , že se vytvoří derivát oxazo4. Způsob přípravy podle nároku 1, vyznačující linu obecného vzorce I, kterým je:

   t í m , že se vytvoří derivát oxazo-