CZ54099A3 - Způsob přípravy meziproduktů u florfenikolu - Google Patents

Description

Způsob přípravy meziproduktu u f I orf en i ko I li

Oblast techni ky

Vynález se týká meziproduktů u j e j i eb p ř íp ravy.

flor fen i ko1u a nového způsobu

Dosavadní st a v techn j ky

Ptorfenikol , také známý jako /R- (R* , S*)/-2,7. dichlor-Ν-/1- (f 1 uormet by 1 ) - 2- hyd iuxy- 2 - / 4- (me thy 1 sulfonyl ) fenyl /ethy I /ace t. amid, je antibakteriální činidlo, které má velmi široké sjíeklrum účinnosti pří léčení gram negativních a riekettsiá1ních infekcí, jak je uvedeno v US patentu 4,361,557, který je zde začleněn jako odkaz. Tento vynález se týká meziproduktů u f1orfeniko1u a nového způsobu jejích přípravy. Meziprodukty, které jsou popsány v popisu tohoto vynálezu, mohou být použity při přípravě, viz například US patent 4,876,352, jež je zde začleněn jako odkaz.

Pods tat a vynálezu

Pří jednom z provedení se tento vynález týká způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce I:

(I) • · « · • * · · * · . , , * • · · * · · » « « I * ··· »«···· «*· ·« «·»»*· · _a ···*· ·· · *· ·* kde R je H, NOg, Cil_gS, CH3SO2 nebo C^ až alkyl , a Rýje aryl·, halogen aryl , benzyl , substituovaný benzyl , Cj až C_f- alkyl , až

C-7 cykloalkyl či hal ogenal ky 1 a konfigurace oxazol i nového kruhu je 4R trans:

který tvoří

a) přivedeni sloučeniny obecného vzorce ΙΪ:

COOR' (Π) kde R má výše uvedený význam, a R' je H, cykloalkyl, benzyl, substituovaný benzyl do styku s redukčním činidlem jako je vhodné reakční nádobě, za vzniku sloučen

Cj až alkyl , C-j až C nebo aryl , borohydrid draselný, ve ny obecného vzorce 111:

lbN

(III)

C11₂OU

kde R ma výše uvedený	význam, a
b) potom ve stejné 1	reakční nádobě reaguje sloučenina obecného
vzorce 111 se sloučeni nou obecného vzorce. IV:

K' —C~N (IV) • « • · · * kde R má výše uvedený význam tak, jak je uvedeno u sloučeniny obecného vzorec 1.

Vyhodil tohoto vynálezu se týká 1 éž účinného a ekonomického způsobu přípravy fI orfeniko 1u, jeho analog a také oxazol inových mez í produktů.

Při popisování tohoto vynálezu a připojených patentových nároku se používají určité' pojmy - pokud nebude uvedeno jinak, pak tyto pojmy maji takový význam, jak je uvedeno v následujícím seznámu.

Pod pojmem prot ické: rozpouštědlo se zde rozumí rozpouštědlo, které váže vodík, j a k je definováno v publikaci autorů James h. Hcndricksona, Crama, Donalda .1. a Uammonda, Georga S. : Organic Chemistry, Megraw lli 1 I Eook Company, New York, New York, (1970), 1279 pp. Rylo hy vhodné použil rozpouštědlo, ač to není nežity tne, přičemž loto rozpouštědlo hy mělo být schopné vysiázrt oxazol i novou sloučeninu I z roztoku. Mezi laková rozpouštědla patří, aniž hy se tím jejich výher omez.ova I . voda, (,’l až. (']θ alkanové kyseliny jako je kyselina mravenčí, kyselina

octová a	podobné	kyseliny, G j	až Cj Q a 1 koho 1y
a ethano!	a Jt?.	j i ch směs i ,	C2 Cl() ’
ethylenglykol a	C1 C:1G	tria!koho 1y j
Λ 1 t e rnat i	vně může	hý t proti cké	rozpouš t čti 1 o smí
vhodným	korozpouš t vil 1 em , aby	hyI a ον 1 i vněna

methano1 chIorhenzen

s I oučt; n	iny I	1. Mezi	taková
eká rozpouš t čti 1 a ,	k t e rá
em jako	j sou	C4 až	Cl0 alk
benzen,	tol	ut:n ,	xyleny,
a	t	jlhc ry	j“

jako je neuzen, toiucn, xyleny, na iogenuenzeny taico i e.

o je d i c ( hy I e t lit: r terc.butyImethyIether, isopropy Iether a tetrahydrofuran, nebo směs kterýchkoli z výše uvedených rozpouštědel a korozpoušlěde1.

Potí pojmem alkyl se zde rozvětveným řetězcem jako je rozumí alkyl s přímým nebo methy1, ethyl, propyl ucho sek.butyl Alternativně může být specifikován počet uhlíkových atomů v alkylu. Například Gj až Cj alkyl znamená výše popsaný alkyl obsahující jeden až. šest atomů uhlíku. Pojem ha 1ogena1ky1 * · fc · • fcfc fc « · · • fcfc fcfc » «· fcfc znamená alkyl ve smyslu, jak je výše uveden, kde je jeden nebo více atomů vodíku nahrazeno atomy halogenů.

Pod pojmem aryl se rozumí fenyl nebo fenyl substituovaný C-j až Cg alkylem nebo halogenem.

Substituovaný benzyl znamená benzyl substituovaný až Cg alky1em nebo halogenem.

Pojem halogen znamená fluoro, chloro, bromo nebo jodo. Pojem halogen aryl znamená fenyl substituovaný halogenem.

V tomto vynálezu

což. je aminodíol sulfon, je uváděn jako ADS.

Způsob přípravy sloučenin podle tohoto vynálezu je možno uvést následovně:

Schéma za pomoci vzorců

(Π) (III) (1) • · · · • a .Ί *4 4 ·· · * « 4 • 4 4 · 4 4 4444 • 4*44 «444 4 444 444

444444 4 4 »»»»· ·4 * 4· 44 kde R, R* a R** maj í již uvedený význam.

S odkazem na výše uvedený obecný vzorec 1 ze př.i pravi t sloučeninu obecného vzorce I následujícím postupem. Na sloučeninu obecného vzorce II:

(Π) kde R a R'ma j í výše uvedený význam, se. působí redukčním činidlem jako je Nalili^, Ca(BH₄)_?, LiBH₄ nebo výhodněji KBH₄ v prostředí protického rozpouštědla jako je ethanol, ethylenglykol nebo výhodněji methanol, za teploty v rozmezí od 0 °C do 30 °C, výhodněji za teploty místnosti po dobu dvě hodiny až osm hodin, výhodněji po dobu čtyři hodiny, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce III:

kde R má výši; uvedený význam

Pokud se například vc výše uvedené jako rozpouštědlo při redukci , jc možné pro získání pro opětovné použití u

Odstraněním methanolu lze také zvýšit výtěžek sloučeniny obecného vzorce 1.

reakci použije methanol jej odstranit destilací nás 1edu j ící ch reakcí .

• · * · • « · v * »

Ve stejné reakční nádobě se; sloučenina obecného vorce IJ přivede do styku se; sloučeninou obecného vzorce IV:

ir— c=n (IV) bý t nap ř i kI ad kde K’’iná výše popsaný význam, v množství 1,J až 2,5 ekvivalentů, s výhodou pak 1,7 ekvivalentů, vztaženo na sloučeninu obecného vzorce 1II.

Sloučeninou obecného vzorce; IV může;

benzonitri] nebo dich1oracetonitriJ. Reakce probíhá při teplotě mezi 25 °C a 115 °C, v závislosti na nitrilu a na použitém rozpouštědle. Reakce probíhá po dobu od šesti hodin do třiceti hodin, s výhodou je to doba osmnáct hodin. Reakční směs st; pak ochladí, například přidáním studené vody a dá.l e st: zpracovává konvenčními způsoby, jako je filtrace a promývání za získání sloučeniny obecného vzorce I. Je výhodné, když tento reakční krok probíhá při hodnotách pH těžících v rozmezí od 6 do 7.

Výhodou způsobu podle lobol o vynálezu je to, že se eliminuje potřeba izolovat ADS, přičemž oba reakční kroky probíhají ve s tej né reakčn i nádobě .

Výhodná je tvorba dichI ořmethyioxazo li nu a nej výhodně j š i je, dochází l i ke t vorbě feny 1oxazo li nu .

Výhodná výchozí látka obecného vz.oret; JI je se r i nt. t hy I es t er , jak je uvedeno níže.

Ί • ΦΦΦ • · · • φ • · následovat příklady, které ilustrují tento který je možno použít, avšak není míněn jako nijak tím není omezen obsah ani rozsah tohoto • · * · · ν * · · · • * · · * · φφφφ φ · · · «φφφφφ φφφ φφφ ····♦ φ · •ΦΦΦ*» · φ φ φφ φ φ

Dále budou vynález způsobem nějaké omezení vyná 1 czli .

P r í klady provede ní vynál. ezu

Příklad 1

KBIfy (1 g) se vloží do 40 rn.1 methanolu. Za stálého míchání se přidá I) -t lineo p~methyI sulfony!feny I ser in ethylester (5 g) K úplné tedukcí na ADS dojde v několika hodinách a lze ji monitorovat pomocí HPLC. když je icakcc kompletně dokončena, přidá se 20 ml glycerinu, aby sc rozložil jakýkoli eventuální přebytek redukčního činidla a methanol se odstraní destilací. Po odstranění methanolu se výsledná směs ochladí na teplotu 105 °C a přidá se benzonitril (3,1 ml), přičemž zahřívání pokračuje po dobu osmnáct hodin. Vznik žádaného oxazolinu lze monitorovat pomocí HPLC. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a zpiamijc za pomoci přídavku studené vody, odfiltrují se zbylé pevné podíly, tyto pevné podíly se pak promyjí methanolem a poté se suší za sníženého tlaku (vakuum). Výtěžek je 4,7 g (81 %) látky, která je identická autentickým vzorkem feny1oxazo1 i nu.

» «9 · ► · · • · · v « · « · · · ♦ ·

Γ ř i k l ad 2

CJ1CL

KBfl₄ (1 g) se vloží do 40 ni I. me lháno I u. 7.a stálého míchání se přidá D-threo p-methy lsulfonylfeny I ser in ethylester (5 g) . K úplné redukci na ADS dojde v několika hodinách a lze ji monitorovat pomoc i HPI.C. Když je reakce kompletně dokončena, přidá se 20 ml glycerínu, aby se rozloží 1 jakýkol i eventuální přebytek redukčního činidla a methanol se odstraní destilací. Po odstranění methanolu se výsledná směs okyselí na hodotu pil 6 až 7 pomocí I^SO^j a přidá se dich1oraceton ilri 1 (2,4 g) . Reakční směs se míchá při teplotě 50 °C po dobu osmnáct hod in. Vznik žádaného oxazoJinu lze monitorovat pomocí HPLC. Reakční směs sc ochladí na teplotu místnosti a dále se zpracovává tak, že se odfiltrují zbylé pevné podíly, tyto pevné podíly sc pak promyjí isopropano1em a 2%ním roztokem NaHCO^ a poté se suší za sníženého tlaku (vakuum). Výtěžek je 3.» g (65 %) látky, která je identická autentickým vzorkem d i ctioroxazo 1 inu.

Vých trží látky

Výchozí látky obecného vzorce II a IV jsou známé zkušeným odborníkům v dané oblasti techniky.

• · · • · • « · » • » · « « « ♦ ··· · ··

1^;rňmys 1 ονá využ i Iclnost

Tento vynález se tyká meziproduktů způsobu jejich přípravy. Vzhledem k účinnou složkou některých léčivých gramnegai i vni eh a r i eke t t s i á 1 η í ch i n 1 e využitelný vc: I a rmaceu t i ckém průmyslu.

u f1orfeniko1u a nového iomu, že je tato látka přípravků pří léčení ke i , j e t ent o vynáIez

Claims (3)

1. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce 1 (O kde R je 11, NO2. CHgS, CHgSO? nebo C₄ až Cg alkyl , a R^/z je aryl, halogen aryl, benzyl, substituovaný benzy I , Cj až Cg alkyl, Cg až Cg cykloalkyl a halogcnalkyl a konfigurace oxazol i nového kruhu je 4R trans:

v y ζ. n a č u j í c í se t í in , ž.e sestává z. těchto kroků: a) přivedení sloučeniny obecného vzorce II:

kde ^C7 do

R má výše uvedený význam, a R' je. 1|, Cj ykloalkyl, benzyl, substituovaný benzyl styku s redukčním činidlem ve vhodné až. Cg alkyl , Cg až. nebo aryl, reakční nádobě, za vzniku sloučeniny obecného vzorce III:

♦ · · · « » * 4« ·

Η,Ν

CHjOH • « t · t · · « ► · · · • · · · « * • · • 4 4« (III) kde R má výše uvedený význam, a

b) potom ve stejné reakční nádobě reaguje sloučenina obecného vzorce TTT se sloučeninou obecného vzorce TV:

R-C=N za získání sloučeniny obecného vzorce I.

(IV)

2. Způsob přípravy podle nároku 1 , v y z n a č u j i e t se t í m, že redukční činidlo je borohydrid draselný.

3. Způsob přípravy podle nároku 1, v y z n a č u j i c í se t í in , že sloučenina obecného vzorce I, která se tvoří , je

CHCI,

Způsob přípravy podle nároku ! , vyzná č u j 1 c í. t í ni, ž.e sloučenina obecného vzorce I která se tvoří je