JP2002356480A - トランス−（５ｒ）−２，４，５−トリ置換２−オキサゾリンの製造方法 - Google Patents

トランス−（５ｒ）−２，４，５−トリ置換２−オキサゾリンの製造方法

Info

Publication number
JP2002356480A
JP2002356480A JP2002142229A JP2002142229A JP2002356480A JP 2002356480 A JP2002356480 A JP 2002356480A JP 2002142229 A JP2002142229 A JP 2002142229A JP 2002142229 A JP2002142229 A JP 2002142229A JP 2002356480 A JP2002356480 A JP 2002356480A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
mmol
group
oxazoline
substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
JP2002142229A
Other languages
English (en)
Inventor
Marco Villa
ビラ マルコ
Claudio Giordano
ギオルダノ クラウディオ
Maurizio Paiocchi
パイオチ マウリチオ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
MSD International Holdings GmbH
Original Assignee
Schering Plough Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Plough Ltd filed Critical Schering Plough Ltd
Publication of JP2002356480A publication Critical patent/JP2002356480A/ja
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/14—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with radicals substituted by oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【課題】チオミカミンあるいはその誘導体のエリトロエ
ナンシオマーを利用してチアムフェニコールあるいはフ
ロルフェニコール合成すること 【解決手段】下記式 【化２】 で表されるエリトロ（３Ｓ）化合物を不活性溶媒中、−
２０〜１００℃の温度でイオン化非求核試薬で処理し
て、下記式 【化１】 〔式中、Ｒはアルキル、アルコキシなど、Ｘはヒドロキ
シなどを示す〕で表されるトランス（５Ｒ）２−オキサ
ゾリン化合物を製造方法が、本発明によって提供され
る。この立体配置変換効果はおどろくべきものである。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はトランス−（５Ｒ）
配置の２，４，５−トリ置換２−オキサゾリン化合物の
製造方法に関する。より詳しくは本発明はオキサゾリン
環の５位にある炭素原子がＳ配置であるプレカーサーか
ら上記化合物を製造する方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−メチルスル
ホニルフェニル）−２−ジクロロアセタミドー１，３−
プロパンジオールはチアムフェニコール（メルクインデ
クッスＸＩ，Ｎｏ．９２３０，１４６５頁）として知ら
れる抗生物質である。
【０００３】（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−メチルスルホ
ニル）−３−ヒドロキシ−２−ジクロロアセタミド−１
−フルオロ−プロパンは、フルオルフェニコール（メル
クインデクッスＸＩ，Ｎｏ．４０４２，６４２頁）とし
て知られる抗生物質である。
【０００４】（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−メチルチオフ
ェニル）−２−アミノ−１，３−プロパンジオール（以
下２Ｒ，３Ｒ−チオミカミンと称す）および（２Ｒ，３
Ｒ）−３−（４−メチルチオフェニル）−３−ヒドロキ
シ−２−アミノ−１−フルオロプロパン（以下２Ｓ，３
Ｒ−フルオロチオミカミンと称す）、ならびにそれらの
Ｎ−ジクロロアセチル誘導体はチアムフェニコールおよ
びフロルフェニコールの合成の中間体である。
【０００５】２位の原子の配置の見かけ上の差異が命名
法を左右するが、上記２つの化合物の絶対配置は同じよ
うなものである。チアムフェニコールおよびフロルフェ
ニコールの合成については多くの文献および特許に開示
されている。
【０００６】英国特許第７４５，９００には２Ｒ，３Ｒ
−チオミカミンからＮ−ジクロロアセチル化を経て、Ｃ
Ｈ3Ｓ基をＣＨ3ＳＯ2基に酸化するチアムフェニコール
の合成法が示されている。
【０００７】ＥＰ−Ｂ−０１４，４３７（シェーリング
コーポ）には、２Ｓ，３Ｒ−フルオロチオミカミンから
ＣＨ３ＳをＣＨ3ＳＯ2基に酸化し、次にＮ−ジクロロア
セチル化してフロルフェニコールを合成する方法が記載
されている。この特許にはまた２Ｓ，３Ｒ−フルオロチ
オミカミンの合成法も示されている。
【０００８】ＥＰ−Ａ−０，１３０，６３３（ザンボン
エス ピーエー）には２Ｒ，３Ｒ−チオミカミンのベン
ジルヒドロキシとアミノ基の同時的保護で得られる複素
環化合物のフッ素化で（２Ｓ，３Ｒ）−フルオロチオミ
カミンを合成する方法が記載されている。上記複素環化
合物の代表例は４位が−ＣＨ2ＯＨ基で置換された（４
Ｒ，５Ｒ）−２−オキサゾリンで、−ＣＨ2ＯＨはアル
キル−あるいはアリールスルホン酸の誘導体との反応で
アルキル−あるいはアリール−スルホニルオキシメチル
基に変えられ、次に、例えばポリグリコール中ＫＦとの
反応でフルオロメチル基に変えられる。２−オキサゾリ
ン類は４Ｒ，５Ｒ配置、即ち加水分解後に所望の２Ｓ，
３Ｒ−フルオロチオミカミンを与えるに必要な適切な配
置を有していなくてはならない。
【０００９】イタリア特許１，２１６，８８０（ザンボ
ングループ エスピー エー）には（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−
ベンゾイル−チオミカミンを塩基の存在下にスルホン酸
クロライドと反応させ、ＥＰ−Ａ−０，１３０，６３３
の２−フェニル−４−スルホニルオキシメチル置換４
Ｒ，５Ｒ−オキサゾリンを製造する方法が記載されてい
る。
【００１０】ＰＣＴ ＷＯ ８６／０１７７９９（シェー
リングコーポ）には、ラセミ体スレオ−フルオロチオミ
カミンの合成法とその光学分割で（２Ｓ，３Ｒ）エナン
シオアーを得る方法が記載されている。
【００１１】イタリア特許１，２２３，５６３（ザンボ
ングループ エスピー エー）には２Ｓ，３Ｓ−チオミカ
ミンを２Ｓ，３Ｓと２Ｒ，３Ｒ−チオミカミンの等モル
ラセミ混合物に変える方法が記載されている。
【００１２】イタリア特許１，２１６，５３８（ザンボ
ングルーフ。エス ピーエー）には（２Ｒ，３Ｒ）−チ
オミカミンとベンゾニトリルの反応でＥＰ−Ａ−０，１
３０，６３３の２−フェニル−４−スルホニルオキシメ
チル置換４Ｒ，５Ｒ−オキサゾリンを合成する方法が記
載されている。
【００１３】米国特許４，８７６，３５２（シエーリン
グコーポ）にはＥＰ−Ａ−０，１３０，６３３の２−オ
キサゾリンあるいはその硫黄が酸化されたもののフッ素
化方法が記載されている。
【００１４】ＰＣＴ ＷＯ ９０／１４４３４（シェーリ
ングコーポ）にはチアムフェニコールおよびフロルフェ
ニコールのプレカーサーの酵素的分離法およびそれを公
知の反応およびＥＰ−Ａ−０，１３０，６３３記載の２
−オキサゾリンの様な中間体を用いチアムフェニコール
およびフロルフェニコールに変える方法が示されてい
る。
【００１５】ＥＰ−Ａ−０，４２３，７０５（ザンボン
グループ エスピーエー）には２Ｓ，３Ｓ−チオミカミ
ンを所望の２Ｒ，３Ｒ−エナンシオマーに変える方法が
示されている。この方法のいくつかの中間体はフロルフ
ェニコール合成に有用な２Ｓ，３Ｒ−フルオロチオミカ
ミンに変えられる。
【００１６】上述せるところから、ＥＰ−Ａ−０，１３
０，６３３の（４Ｒ，５Ｒ）−２−オキサゾリンがフロ
ルフェニコール合成の鍵となる中間体で、それは容易に
フッ素化され、加水分解によってスレオ，（２Ｓ，３
Ｒ）−フルオロチオミカミンを与えることが判る。事
実、非フッ素化オキサゾリンの加水分解でスレオ（２
Ｒ，３Ｒ）−チオミカミンが得られる。
【００１７】文献にはまたチアムフェニコールあるいは
フロルフェニコール合成にチオミカミンのスレオ−（２
Ｓ，３Ｓ）エナンシオマーを用い、ラセミ化あるいはそ
の配置の完全変換を報じている。
【００１８】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、チアム
フェニコールあるいはフロルフェニコール合成にあた
り、チオミカミンあるいはその誘導体のエリトロエナン
シオマーをいかに利用するかについて報じている文献は
ない。
【００１９】
【課題を解決するための手段】驚くべきことに、我々は
化２
【００２０】
【化２】 （式中Ｒはアルキル、アルコキシ、置換アルキル、アル
ケニル、置換アルケニル、フェニル、置換フェニル、フ
ェニルアルキルあるいは置換フェニルアルキル基；Ｘは
ヒドロキシ、ハロゲンあるいはカルボン酸またはスルホ
ン酸からのアシルオキシ基；Ｒ１は水素またはアシル
基；Ｒ2は水素またはＲ1とＲ2とが共同で−Ｃ（Ｒ3）２
−基を作り：Ｒ3は水素、アルキル、アルコキシあるい
はフェニル基、または２つのＲ3が共同でテトラあるい
はペンタメチレン鎖を作る）で表される化合物を不活性
溶媒あるいは稀釈剤中、−２０〜１００℃でイオン化非
求核試薬で処理することにより化１
【００２１】
【化１】 （式中ＲとＸは各々前述せる通り）の２−オキサゾリン
化合物を合成しうることを見出した。
【００２２】従って、本発明は以下を提供する。 １．化２
【００２３】
【化１２】 （式中Ｒはアルキル、アルコキシ、置換アルキル、アル
ケニル、置換アルケニル、フェニル、置換フェニル、フ
ェニルアルキルまたは置換フェニルアルキル基で；Ｘは
ヒドロキシ、ハロゲンあるいはカルボン酸またはスルホ
ン酸からのアシルオキシ基；Ｒ1は水素またはアシル
基；Ｒ2は水素、あるいはＲ1とＲ2とで−Ｃ（Ｒ3）２−
基を作り；Ｒ3は水素、アルキル、アルコキシあるいは
フェニル基、または２つのＲ3が共同でテトラあるいは
ペンタメチレン鎖を作る）で表される化合物を、不活性
溶媒あるいは稀釈剤中、−２０〜１００℃の温度でイオ
ン化非求核試薬で処理することを特徴とする化１
【００２４】
【化１１】 （式中ＲおよびＸは各々前述せる通り）で表される２−
オキサゾリン化合物の製造方法。 ２． 化２の化合物でＲ1とＲ2が共に水素である化合物
を使用する項目１記載の方法。 ３． 化２の化合物でＲ1とＲ２とが共同で−Ｃ（Ｒ3）
２−の基を作る化合物（但し２つのＲ3は各々メチル、
エチル、フェニル基であるか共同でテトラメチレンある
いはペンタメチレン鎖を作る）を使用する項目１記載の
方法。 ４．Ｒがアルキル、置換アルキル、フェニルまたは置換
フェニルである項目１〜３のいずれかに記載の方法。 ５．Ｘがフルオロ、ヒドロキシ、アセトキシ、ベンゾイ
ルオキシ、プロパノイルオキシ、メタンスルホニルオキ
シ、エタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキ
シあるいはｐ−トルエンスルホニルオキシである項目１
〜４のいずれかに記載の方法。 ６．イオン化非求核試薬が強プロトン受容性酸あるいは
酸素との親和力のあるルイス酸である項目１〜５のいず
れかに記載の方法。 ７．イオン化非求核試薬がトリフルオロ酢酸、硫酸、メ
タンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオ
ロメタンスルホン酸、ＡｌＣｌ3、プロトン化三級アミ
ンからなる群より選ばれる項目６記載の方法。 ８．化２でのＲ１がＯＨである際に、イオン化非求核試
薬がメタンスルホニルクロライドと三級アミンからなる
項目１記載の方法。 ９． 不活性溶媒または稀釈剤が塩素化炭化水素、芳香
族炭化水素、エーテルからなる群より選ばれる項目１記
載の方法。 １０．温度が０〜４０℃である項目１記載の方法。
【００２５】化１の化合物はＥＰ−Ａ−０，１３０，６
３３で公知である。化２の化合物はスレオ−チオミカミ
ンから誘導される公知化合物のエリトロステレオアイソ
マーである。
【００２６】上記の式において、ハロゲンはフッ素、塩
素、臭素、ヨードを意味し；アルキルは好ましくは炭素
数１〜６の直鎖あるいは分岐鎖アルキルを意味し、特に
好ましいものはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチルである。アルケニルは炭素数２〜６
の直鎖あるいは分岐鎖を有し、少なくとも１つの二重結
合を有し、特に好ましいものはビニル、アリル、１−プ
ロペニル、１−ブテニル、イソブテニル、１−ヘキセニ
ルである；フェニルアルキルの好ましいものはベンジ
ル、フェネチルである。置換アルキル、置換アルケニル
は上記のアルキル、アルケニルに、好ましくはハロゲ
ン、Ｃ 1〜Ｃ4アルコキシから選ばれる置換基を１〜２コ
有するものである。
【００２７】置換フェニルおよび置換フェニルアルキル
は上述のフェニルおよびフェニルアルキルに好ましくは
ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、シ
アノ、ニトロ、トリフルオロメチルから選ばれる１〜２
コの置換基を有するものであり；カルボン酸のアシルは
任意的に置換されたカルボン酸又はカルボキシリックＣ
1〜Ｃ4脂肪族酸のアシル残基を意味し、好ましくはアセ
チル、プロピオニル、ジクロロアセチル、フェニルアセ
チル、メトキシアセチル、ベンゾイルで任意的にハロゲ
ン、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ等の１〜２
コの置換基で置換されたものである。
【００２８】スルホン酸のアシルはアルキルスルホン酸
のアシル残基（ｉ）、好ましくはメタンスルホニル、エ
タンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル；ある
いはアリールスルホン酸のアシル残基（ｉｉ）、好まし
くはベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、ナ
フタレンスルホニルを意味する。
【００２９】化２の化合物の内、好ましい一群の化合物
はＲ1とＲ2が共に水素のものである。化２の内最も好ま
しい一群の化合物はＲ1とＲ2が共に水素で、Ｒがアルキ
ル、置換アルキル、フェニル、置換フェニルのものであ
る。Ｒの好ましい具体例はメチル、エチル、ジクロロメ
チル、フェニル、４−トリル、２，６−ジメチルフェニ
ル、２，６−ジクロロフェニル、４−ニトロフェニル、
４−クロロフェニル、４−メトキシフェニルである。
【００３０】他の好ましい一群の化２の化合物はＲ1と
Ｒ2が共同で−Ｃ（Ｒ3）２−を作り、Ｒ３が共にメチ
ル、エチル、フェニル、あるいは双方でテトラメチレン
あるいはペンタメチレン鎖を作るものである。
【００３１】これらの好ましい化２の化合物において、
Ｘは好ましくはフッ素、ヒドロキシ、アセトキシ、ベン
ゾイルオキシ、プロパノイルオキシ、メタンスルホニル
オキシ、エタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニル
オキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシである。
【００３２】本発明方法は、化２の化合物をイオン化非
求核試薬と接触せしめることにより実施せられる。
【００３３】
【発明の実施の形態】「イオン化剤」なる語は２つの異
なる原子間の共有結合の極性を増大せしめうる薬剤を意
味する（ジェリーマーチ、アドバンスド オルガニック
ケミストリー第３版、１９８５、３１８頁）。本発明の
特定例において、この２つの異なる原子は３位のベンジ
ル炭素とそれに結合している酸素原子である。
【００３４】また「非求核試薬」なる語は求核的反応性
を有しない薬剤、即ち３位のベンジル炭素に置換反応を
おこさせない薬剤を意図する。
【００３５】イオン化非求核試薬の具体例は強プロトン
受授性酸および酸素に対する親和力のあるルイス酸であ
る。好ましい具体例はトリフルオロ酢酸、硫酸、メタン
スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメ
タスルホン酸、ＡｌＣｌ3、プロトン化三級アミンであ
る。
【００３６】Ｒ1＝Ｈの場合、好ましい具体例では化２
の化合物をメタンスルホニルクロライドと三級アミンで
処理する。不安定な中間体が出来、３位のヒドロキシ基
はメシルオキシ基に変えられ、かくして得られたプロト
ン化三級アミンがイオン化非求核試薬として作用するも
のの如くである。
【００３７】本発明方法の実施に好適な溶媒あるいは稀
釈剤はシステムのイオン化強度をあまり減じることのな
い溶媒である。特に好適な溶媒あるいは稀釈剤は非塩基
性のものである。具体例としては塩素化炭化水素、例え
ばジクロロメタン、クロロホルム、１，１−ジクロロエ
タン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン；芳香
族炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン；エ
ーテル類、例えばジエチルエーテル、ジメトキシエタ
ン、テトラヒドロフランがあげられる。
【００３８】本発明方法は例えば溶媒に少量の無水酢酸
を加えて得られる実質的に無水の媒体中で実施せられ
る。反応は０〜４０℃で実施せられるのが好ましい。
【００３９】化２の化合物はいずれも、エリトロ２Ｒ，
３Ｓ−チオミカミンから、トレオチオミカミンから化２
の化合物のトレオステレオアイソマーを合成するための
従来公知方法に従い作られる。この詳細については上述
の各種特許ならびに実施例を参照されたい。
【００４０】化２の化合物中Ｘがアシルオキシまたはハ
ロゲンのものから出発すると、各々化１でＸがアシルオ
キシあるいはハロゲンの化合物が得られる。
【００４１】化２でＸがヒドロキシである化合物から本
発明方法を実施することも出来るが、Ｘがカルボン酸か
らのアシルオキシ基である対応する同族体に変えること
が好ましい。あるいはまた、フロルフェニコールの合成
の場合には特に有用であるが、化２でＸ＝ＯＨの化合物
１モルをスルホニルハライド２モルと反応させ、Ｘがス
ルホン酸からのアシルオキシである化１の化合物を直接
得る。
【００４２】トランス−（５Ｓ）配置のオキサゾリンス
テレオアイソマーが生じても障害にならない。というの
はこのものは本発明方法で処理するとき、所望のトラン
ス−（５Ｒ）アイソマーを与えるからである。
【００４３】本発明ではチアムフェニコールおよびフロ
ルフェニコールの製造に当たりチオミカミンのエリトロ
アイソマーあるいは２Ｒ，３Ｓ配置のその誘導体を用い
ることが出来る点に価値がある。これは本発明迄は不可
能であった。
【００４４】エリトロ２Ｒ，３Ｓとスレオ２Ｒ，３Ｒ配
置のチオミカミン（あるいはその誘導体）の混合物を出
発物質として利用することができる。後者も４Ｒ，５Ｒ
配置のオキサゾリンＩに変えられることが知られてい
る。オキサゾリンＩは文献記載の公知方法でチアムフェ
ニコールあるいはフロルフェニコールに容易に変換せら
れる。
【００４５】例をあげれば、化１でＸがヒドロキシある
いはアシルオキシの化合物１からチアムフェニコールを
合成したい場合、先ず加水分解で（２Ｒ，３Ｒ）−チオ
ミカミンに変え、これを文献記載の如く、Ｎ−ジクロロ
アセチル化およびＳＣＨ３の酸化でＳＯ2ＣＨ3に変える
ことによりチアムフェニコールが得られる。あるいはま
た、化１の化合物を硫黄原子の酸化で、フェニル環の５
位にＣＨ3ＳＯ2基が置換されたオキサゾリン化合物とな
し、次に加水分解およびＮ−ジクロロアセチル化する。
【００４６】他方、フロルフェニコールを合成しようと
する場合には、その鍵となる化合物はＸがフッ素である
オキサゾリンＩである。このオキサゾリンは対応する化
２の化合物から作られ、あるいは化１でＸがスルホン酸
からのアシルオキシ基である化合物のフッ素化により、
あるいはＸ＝ＯＨであるオキサゾリンＩをＥＰ−Ｂ−
０，０１４，４３７記載の方法でフッ素化して作ること
ができる。
【００４７】化１でＸがフッ素である化合物を加水分解
すると（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−メチルチオフェニ
ル）−３−ヒドロキシ−２−アミノ−１−フルオロ−プ
ロパンが得られる。この化合物をフロルフェニコールに
変換することはＵＳ４，２３５，８９２に記載されてい
る。
【００４８】別法として、オキサゾリン Ｉの硫黄原子
を酸化すると、対応するオキサゾリンでフェニル環の５
位がＣＨ3ＳＯ2基で置換された化合物が得られ、これを
フッ素化および加水分解すると（２Ｓ，３Ｒ）−３−
（４−メチルスルホニルフェニル）−３−ヒドロキシ−
２−アミノ−１−フルオロ−プロパンが得られ、これを
Ｎ−ジクロロアセチル化してフロルフェニコールが出来
る。
【００４９】Ｘが何であるかにより、化１でＲがジクロ
ロメチルの場合、部分的加水分解で（２Ｒ，３Ｒ）−３
−（４−メチルチオフェニル）−２−ジクロロアセタミ
ドー１，３−プロパンジオールあるいは（２Ｓ，３Ｒ）
−３−（４−メチルチオフェニル）−３−ヒドロキシ−
２−ジクロロアセタミド−１−フルオロ−プロパンが得
られる。
【００５０】これらの化合物で、メチルチオ基をメチル
スルホニルに酸化するとチアムフェニコールおよびフロ
ルフェニコールが各々得られる。以下実施例により本発
明を説明する。
【００５１】
【実施例】（実施例１）（４Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−
４−メタンスルホニルオキシメチル−５−（４−メチル
チオフェニル）−２−オキサゾリン（化合物Ａ）の製法
エリトロ（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−アセチル−２−アミノ−
３−［（４−メチルチオ）−フェニル］−１，３−プロ
パンジオール（２ｇ；７．８４ミリモル）をメチレンク
ロライド（４０ｍ１）とトリエチルアミン（２ｇ；２０
ミリモル）に溶かして０℃に保った液にメシルクロライ
ド（１．８３ｇ；１６．０７ミリモル）を撹拌しながら
滴下する。
【００５２】３０分後に反応混液を炭酸水素ナトリウム
飽和溶液に注ぎ込み、次いで水（４０ｍｌ）中に注ぎ込
む。有機層をメチレンクロライドで抽出し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥させた後、減圧蒸発乾固する。
【００５３】２．５ｇの化合物Ａが得られる。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐ
ｍ）：２．０９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ）；２．４
７（ｓ，３Ｈ）；３．０３（ｓ，３Ｈ）；４．１５−
４．２２（ｍ，１Ｈ）；４．２８−４．４０（ｍ，２
Ｈ）；５．２６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．１
７−７．２６（４Ｈ，芳香環） （実施例２） （４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−４−フルオロメチル−５
−（４−メチルチオ−フェニル）−２−オキサゾリン
（化合物Ｂ）の製法 フッ化カリウム（３．０ｇ；５２．２ミリモル）とポリ
エチレングリコール４００（２１．２ｇ）を撹拌しなが
ら１３０℃に加熱し、真空ポンプで引きながら３．５時
間保つ。
【００５４】１１０℃に温度を下げてから、化合物Ａ
（７．０ｇ；２２．２ミリモル）を加え、ポンプで引き
ながら懸濁液を１１０℃にて１．５時間保つ。その後、
常圧にして撹拌しながら１１０℃でさらに２５時間保
つ。
【００５５】溶液を室温にまで冷やし、水（１００ｍ
ｌ）とメチレンクロライド（２００ｍｌ）を加える。層
を分けて、有機層を水（５０ｍｌ）で４回洗う。次いで
有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下蒸発乾固す
る。
【００５６】残渣は化合物Ｂを主成分とするものであ
る。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐ
ｍ）：２．１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ）；２．４７
（ｓ，３Ｈ）；４．１３（ｄｄｄｄｑ，Ｊ＝５．２Ｈ
ｚ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ，Ｊ＝２３Ｈｚ，１Ｈ）；４．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝
５．２Ｈｚ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，Ｊ＝４７Ｈｚ，１
Ｈ）；４．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，Ｊ＝１０．
２Ｈｚ，Ｊ＝４７Ｈｚ，１Ｈ）；５．３２（ｄ、Ｊ＝
７．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．１８−７．２８（４Ｈ，芳香
環） （実施例３） （２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−メチルチオフェニル）−３
−ハイドロキシ−２−アミノ−１−フルオロプロパン
（化合物Ｃ）の製法 実施例２記載のようにして合成した化合物Ｂ（２．３９
ｇ；１０ミリモル）を水（３ｍｌ）と３６％塩酸（５．
７ｇ）に入れ、これらの混合物を３時間、９５℃に加熱
する。
【００５７】混合物は次いで２０℃に冷やし、炭酸水素
ナトリウムでｐＨ８のアルカリ性としてから、メチレン
クロライド（５０ｍｌ×２）にて抽出する。有機層を乾
燥させ、減圧下蒸発乾固させると化合物Ｃを７０％含む
粗残渣が２ｇ得られる。
【００５８】得られた粗残渣を、酢酸エチルから結晶化
させると純粋な化合物Ｃが得られる。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＋Ｄ2Ｏ）δ（ｐ
ｐｍ）：２．４６（ｓ，３Ｈ）；２．９３（ｄｄｄｄ，
Ｊ＝１６．８Ｈｚ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ，Ｊ＝５．６Ｈ
ｚ，Ｊ＝４３９２Ｈｚ，１Ｈ）；４．１５（Ｊ＝４８Ｈ
ｚ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ，１Ｈ）；４．
３（Ｊ＝４８Ｈｚ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，
１Ｈ）；４．４４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．
２０−７．３０（４Ｈ，芳香環） （実施例４） フロルフェニコールの製法 タングステン酸ナトリウム−２水和物（６．４ｍｇ）と
３９％過酸化水素（２．８ｍｌ；約２８ミリモル）を、
メチルアルコール（４．５ｍｌ）に粗化合物Ｂ（２．８
ｇ；実施例２参照）を溶かして６０℃に加温した中ヘ加
える。
【００５９】反応混液は６０℃に５時間保ち、その後、
２５℃に冷やして同温にて１０時間保つ。
【００６０】（４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−４−フルオ
ロメチル−５−（４−メチル−スルフォニルフェニル）
−２−オキサゾリン（化合物Ｄ）を含む反応混液に３７
％塩酸（８ｍｌ）を加え、４時間還流してから４０℃に
冷却する。
【００６１】４０℃、減圧下にて溶媒をとばしてから残
渣をメチレンクロライド（５０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）
にて溶出する。二層を分離後、水層を再びメチレンクロ
ライド（２×５０ｍｌ）で抽出し、有機層を合してから
硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固体する。
【００６２】（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−メチル−スル
フォニルフェニル）−３−ハイドロキシ−２−アミノ−
１−フルオロ−プロパン（化合物Ｅ）を含み残渣が得ら
れるので、それをメチルアルコール（８ｍｌ）とトリエ
チルアミン（０．９７ｇ；９６ミリモル）に溶解させ
る。
【００６３】得られた液を２５℃にて不活性な雰囲気中
で、メチルジクロロ酢酸（１．６ｇ；１１．２ミリモ
ル）を加える。反応混液を４０℃に加温し６時間保った
後、溶媒を減圧下蒸発させる。残渣はメチレンクロライ
ド（５０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）に溶解させる。
【００６４】二層を分離後、有機層を硫酸ナトリウムで
乾燥させ、蒸発乾固する。このようにして得られた残渣
（２．６ｇ）はエチルアルコール（２．２ｍｌ）と水
（０・４ｍｌ）とから結晶化し、フロルフェニコール
（２．０２ｇ）を得る。このものは化学的にも物理的に
も文献（ＥＰ−０，０１４，４３７）記載のデーターと
一致する。
【００６５】（実施例５） フロルフェニコールの製法 化学物Ｃ（１ｇ；４．７ミリモル）をメチルアルコール
（０．９ｍｌ）に溶かしたものとメチルクロロ酢酸
（１．１ｇ；７．７ミリモル）を１．５時間還流する。
【００６６】反応混液を６０℃に冷却し、タングステン
酸ナトリウム（４ｍｇ）、ＥＤＴＡ（２ｍｇ）と水
（０．１２ｍｌ）を加える。
【００６７】６０℃にした反応混液の中ヘ、体積にして
１３０倍の過酸化水素を滴下する。滴下終了後、反応混
液は５５℃にして２時間保つ。次に０℃に冷却し沈殿物
をろ取し、水で洗う。７００ｍｇのフロルフェニコール
の純品が得られる。
【００６８】（実施例６） （４Ｓ，５Ｒ）−２−フェニル−４−フルオロメチル−
５−（４−メチル−チオフェニル）−２−オキサゾリン
（化合物Ｌ）の製法 メチレン クロライド（５ｍｌ）とトリエチルアミン
（０．４７ｇ；４．７ミリモル）に化合物Ｃ（１ｇ）を
溶かし、２５℃で撹拌しながら不活性な雰囲気中にて保
ったものに、メチレンクロライド（２ｍ１）のベンゾイ
ル クロライド（０．５６ｇ；４．０ミリモル）を溶か
した液を１５分以上かかって加える。３０分後に（ＴＬ
Ｃ分析、展開液酢酸エチル：メチルアルコール＝８：
２）８％の炭酸水素ナトリウム溶液（４０ｍｌ）を加
え、二層を分離する。有機層は０．１Ｎ塩酸（５ｍｌ）
と水（５ｍｌ）で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒
を減圧下蒸発乾固する。
【００６９】残渣には化合物ＣとＦのＮ−ベンゾイル誘
導体（化合物ＧとＨに相当）が１：１の割合で存在して
おり、そのものをメチレンクロライド（５ｍｌ）とトリ
エチルアミン（０．６８ｇ；６．７ミリモル）に溶か
す。
【００７０】この溶液を２５℃にて不活性な雰囲気中で
撹拌し、ここへメタンスルフォニルクロライド（０．４
９ｍｌ；３．５０ミリモル）をメチレンクロライド（３
ｍｌ）に加えた液を加える。１時間後、反応混液に８％
炭酸ナトリウム（４０ｍｌ）を加え、二層を分ける。
【００７１】有機層を０．１Ｎ塩酸（５ｍｌ）と水（５
ｍｌ）で洗ってから硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を
減圧下蒸発乾固する。
【００７２】得られた残渣はシリカゲルにてクロマトグ
ラフィーに付し、化合物Ｌ（０．７３ｇ）の純品を得
る。得られた化合物の特性は文献値（ＥＰ−Ａ−０，１
３０，６３３）とよく一致する。
【００７３】（実施例７） フルオルチオミカミン（化合物Ｃ）の製法 化合物Ｌ（１５ｇ；４９．７ミリモル）、水（１７ｍ
ｌ）、そして３６％塩酸（２８．５ｍｌ）の混合液を３
時間９５℃に加熱する。
【００７４】反応混液を冷やし、析出してくる不溶物を
減圧下ろ過して除く。ろ液は炭酸水素ナトリウムにてｐ
Ｈ８にして、メチレンクロライド（５０ｍｌ×２）で抽
出する。有機層を合して硫酸ナトリウムで乾燥させ、減
圧下蒸発乾固すると９．２ｇの粗生成物が得られ。これ
は７０％の化合物Ｃを含んでいる。
【００７５】化合物Ｃの純品は粗生成物を酢酸エチルで
結晶化させることにより得ることができる。
【００７６】（実施例８） （２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メチルチオフェニル）−３
−ハイドロキシ−２−アセタミド−プロピルアセテート
（化合物Ｎ）の製法 メチレン クロライド（５０ｍｌ）に（２Ｒ，３Ｓ）−
２−アセタミド−３−（４−メチルチオフェニル）−
１，３−プロパンジオール（化合物Ｍ）（５ｇ；１９．
６ミリモル）を溶かし、２５℃で撹拌しながら不活性な
雰囲気中にて保ったものに、トリエチルアミン（２．３
８ｇ；２３．５ミリモル）とアセチルクロライド（１．
７ｇ；２１．５ミリモル）を加える。
【００７７】１時間後、（ＴＬＣ分析、展開液 酢酸エ
チル）炭酸水素ナトリウムの８％溶液（４０ｍｌ）を反
応混液に加え、有機層を分取する。有機層は０．５Ｎ塩
酸（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）で洗ってから硫酸ナト
リウムで乾燥させ、溶媒は減圧下蒸発乾固する。
【００７８】油状の残渣が得られるので、これをジエチ
ルエーテルより結晶化し、化合物Ｎの純品（４．２ｇ；
１４．２ミリモル；収率７３％）を得る。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐ
ｍ）：１．９９（ｓ，３Ｈ）；２．００（ｓ，３Ｈ）；
２．４９（ｓ，３Ｈ）；３．３７（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈ
ｚ，１Ｈ）；４．０２（ｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，Ｊ＝１
１．７Ｈｚ，１Ｈ）；４．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）；４．４５（ｄｄｄｄ，
Ｊ＝４．４Ｈｚ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，Ｊ
＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．８８（ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈ
ｚ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）；５．９８（ｄ，Ｊ＝８．
５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２０−７．３０（４Ｈ，芳香環） （実施例９） （４Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−４−アセトキシメチル−
５−（４−メチル−チオフェニル）−２−オキサゾリン
（化合物Ｄ）と（４Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−４−ヒド
ロキシメチル−５−（４−メチルチオフェニル）−２−
オキサゾリン（化合物Ｐ）の製法 メチレン クロライド（１５ｍｌ）とトリエチルアミン
（２．５４ｇ；２５．１２ミリモル）に窒素を通じ、２
５℃に保って化合物Ｎ（実施例８参照，３ｇ；１０．１
７ミリモル）を溶かした液の中へ、メシルクロライド
（１．５ｇ；１３．２２ミリモル）をメチレン クロラ
イド（１０ｍｌ）に溶かしたものを１５分間かけて加え
る。
【００７９】１時間後、炭酸水素ナトリウムの８％溶液
（１０ｍｌ）を加え、有機層を分取する。得られた有機
層は０．５Ｎ塩酸（１５ｍｌ）と水（５ｍｌ）で洗い、
その後、溶媒を減圧下でとばす。
【００８０】得られた残渣をジイソプロピル エーテル
（１０ｍｌ）より結晶化させ、化合物Ｏの純品（２．３
ｇ；８．２４ミリモル；収率８１％）を得る。
【００８１】［α］D 20＝−１５３．５°（ｃ＝１，Ｃ
ＤＣｌ3） ｍ．ｐ．＝６４〜６６℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：２．０９
（ｓ，３Ｈ）；２．１１（ｄ，Ｊ＝１．１１Ｈｚ，３
Ｈ）；２．４９（ｓ，３Ｈ）；４．１８（ｍ，１Ｈ）；
４．２５（ｍ，３Ｈ）；５．１３（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈ
ｚ，３Ｈ）；７．１９−７．２８（４Ｈ，芳香環）13 Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１４．０，１５．５，１
５．６，６５．５，７３．４，８３．２，１２６．１，
１２７．７，１３６．７，１３９．１，１６５．８，１
７０．７ ＩＲ（ＣＣｌ4）：１７５０，１６７５，１２３０ｃｍ
−１ＭＳ：ｍ／ｅ（相対強度）：２８０（Ｍ＋１；４
１），２２０（４７），１７３（１１），６５（１０
０） メチル アルコール（２０ｍｌ）に化合物Ｏ（２．３
ｇ；８．２４ミリモル）を懸濁させた液に炭酸ナトリウ
ム（１．３８ｇ；１３ミリモル）を室温にて撹拌しなが
ら加える。反応液は室温で３時間、不活性な雰囲気中で
撹拌し、メチレンクロライド（１５ｍｌ）を加える。
【００８２】３０分後、固形物はろ過して除き、ろ液を
減圧下濃縮乾固する。得られた固体をメチルアルコール
から結晶化させ、化合物Ｐ（１．６６ｇ；７．０ミリモ
ル）を得る。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：２．０９
（ｄ，Ｊ＝１．４１Ｈｚ，３Ｈ）；２．４８（ｓ，３
Ｈ）；２．６３（ｄｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，Ｊ＝１１．７
Ｈｚ，１Ｈ）；３．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝
１１．７Ｈｚ，１Ｈ）；４．０１（ｄｄｄｑ，Ｊ＝４．
１Ｈｚ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｊ＝１．４
Ｈｚ，１Ｈ）；５．２９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）
７．１９−７．２７（４Ｈ，芳香環） （実施例１０） （２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メチルチオフェニル）−２
−ベンザマイド−１，３−プロパンジオール（化合物
Ｑ）と（４Ｒ，５Ｒ）−２−フェニルー４−メタン−ス
ルフォニルオキシ−５−（４−メチルチオフェニル）−
２−オキサゾリン（化合物Ｒ）の製法 ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）とトリエチルアミン
（０．７６ｇ；７．６ミリモル）にエリトロ（２Ｒ，３
Ｓ）−２−アミノ−３−（４−メチルチオフェニル）−
１，３−プロパンジオール（１．５ｇ；７ミリモル）を
溶解し、２５℃で不活性な雰囲気中で撹拌したものに、
ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）にベンゾイル クロラ
イド（０．９９ｇ；７．０５ミリモル）を溶かした液を
１５分以上かけて添加する。
【００８３】１時間後（ＴＬＣ分析；展開液 酢酸エチ
ル：メチルアルコール＝１：１）メチレン クロライド
（３０ｍｌ）と８％炭酸水素ナトリウム（３０ｍｌ）を
加える。
【００８４】二層を分離後、水層をメチレン クロライ
ド（２０ｍｌ）にて抽出し、有機層に合す。有機層は
０．１Ｎ塩酸（１０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）にて洗う。
【００８５】得られた有機層は硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧下蒸発乾固する。残渣はイソプロピルエーテル
より結晶化させ、化合物Ｑの結晶を得る。（１．９ｇ；
６．１ミリモル；収率８７％）1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3＋Ｄ2Ｏ）δ
（ｐｐｍ）：２．４９（（ｓ，３Ｈ）；３．７０（ｄ
ｄ，Ｊ＝３．６４Ｈｚ，Ｊ＝１１．６２Ｈｚ，１Ｈ）；
３．９２（ｄｄ，Ｊ＝３．１７Ｈｚ，Ｊ＝１１．６２Ｈ
ｚ，１Ｈ）；４．２６（ｄｄｄｄ，Ｊ＝３．１７Ｈｚ，
Ｊ＝３．６４Ｈｚ，Ｊ＝３．５９Ｈｚ，Ｊ＝８．１０Ｈ
ｚ，１Ｈ）；５．１６（ｄ，Ｊ＝３．５９Ｈｚ，１Ｈ）
７．０７（ｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，１Ｈ）；７．２５−
７．３９（４Ｈ，芳香環）；７．４１−７．８１（５
Ｈ，芳香環） 化合物Ｑ（１．９ｇ；６．０ミリモル）を室温にて不活
性な雰囲気中で撹拌しながらジメチルホルムアミド（６
ｍｌ）、メチレンクロライド（３ｍｌ）とトリエチルア
ミン（６７０ｍｇ；６．６ミリモル）に溶解させた液に
メチレンクロライド（２ｍｌ）にメタンスルホニル ク
ロライド（０．７５ｇ；６．６ミリモル）を溶かした液
を加える。
【００８６】１時間後（ＴＬＣ分析；展開液 ジエチル
エーテル）にメチレンクロライド（１０ｍｌ）と炭酸水
素ナトリウム（２０ｍｌ）を加える。
【００８７】二層を分離後、有機層を０．１Ｎ塩酸（１
５ｍｌ）と水（１５ｍｌ）で洗う。有機層は硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、減圧下蒸発乾固し、化合物Ｒを得る。
得られた化合物Ｒの化学的、物理的特性は文献値（ＥＰ
−Ａ−０，１３０，６３３）とよく一致する。
【００８８】（実施例１１） 化合物Ａの製法 反応出発点で（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（４−
メチルチオフェニル）−１，３−プロパンジオールを使
ってＥＰ−Ａ−０，４２３，７０５．６と同様に合成反
応を進めると（４Ｒ，５Ｓ）−２，２−ジメチル−３−
アセチル−４−ハイドロキシメチル−５−（４−メチル
チオフェニル）−１，３−オキサゾリン（化合物Ｂ）が
得られる。
【００８９】化合物Ｓ（１５ｇ；５０．８ミリモル）と
トリエチルアミン（６．２ｇ；６１ミリモル）をメチレ
ンクロライド（８０ｍｌ）に溶かしたものに、メタンス
ルホニル クロライド（６．３５ｇ；５６ミリモル）を
１５℃で撹拌しながら加える。
【００９０】４０分後、懸濁液は窒素気中にてろ過す
る。化合物Ｓの４−メタンスルホニルオキシ誘導体（化
合物Ｔ）を含むろ液に無水酢酸（０．５ｇ）、無水酢酸
（０．５ｇ；５ミリモル）に溶解したメタンスルホン酸
（１０ｇ；１０４ミリモル）とメチレンクロライド（３
０ｍ１）の混液を２０℃にて加える。
【００９１】反応液は３５℃で１時間加温し、次いでジ
エチルエーテル（２００ｍｌ）とトリエチルアミン（１
７ｇ；１７０ミリモル）の混液中に注ぎ込む。
【００９２】このようにして得られた反応混液に水（１
５０ｍｌ）を加える。二層を分け、水層はジエチルエー
テル（５０ｍｌ）で抽出して有機層に合する。有機層は
減圧蒸留して残渣（１２．７ｇ）（化合物Ａ）を得る。
【００９３】化合物Ｔは常法、つまり水とメチレン ク
ロライド混液より単離することができるが、この物質は
以下の特性を持っている。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ１3）δ（ｐｐ
ｍ）：１．７１（ｓ，３Ｈ）；１．７５（ｓ，３Ｈ）；
２．２１（ｓ，３Ｈ）；２．４９（ｓ，３Ｈ）；２．６
４（ｓ，３Ｈ）；３．５７（ｄｄ，Ｊ＝６．９３Ｈｚ，
Ｊ＝１０．５３Ｈｚ，１Ｈ）；３．９４（ｄｄ，Ｊ＝
５．８６Ｈｚ，Ｊ＝１０．５３Ｈｚ，１Ｈ）；４．３４
（ｄｄｄ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ，Ｊ＝６．９３Ｈｚ，Ｊ＝
４．８５Ｈｚ，１Ｈ）；５．３３（ｄ，Ｊ＝４．８５Ｈ
ｚ，１Ｈ）；７．２５−７．３１（４Ｈ，芳香環） （実施例１２） （４Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−４−メタンスルホニルオ
キシメチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−
２−オキサゾリン（化合物Ｕ）の製法 化合物Ａ（１．０ｇ；３．１７ミリモル）をメチルアル
コール（７ｍｌ）に溶解し４０℃に加温した中へ、タン
グステン酸ナトリウム−２水和物（６．４ｍｇ）、エチ
レンジアミン−４酢酸−２ナトリウム塩−２水和物（３
ｍｇ）と３５％過酸化水素（０．８５ｍｌ、約８．７５
ミリモル）を加える。
【００９４】反応混液を３時間４０℃に保った後、容積
が１／３になるまで濃縮する。ここへメチレンクロライ
ド（２０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）を加える。
【００９５】二層を分けて、有機層を水（１０ｍｌ）で
洗った後、硫酸ナトリウムで乾燥さる。減圧濃縮乾固す
ると残渣（０．６ｇ）が得られ、このものは化合物Ｕを
主成分とする。1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐ
ｍ）：２．１６（ｓ，３Ｈ）；３．０６（ｓ，３Ｈ）；
３．０９（ｓ，３Ｈ）；４．２（ｍ，１Ｈ）；４．３５
（ｄｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，１
Ｈ）；４．４４（ｄｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，Ｊ＝４．１
Ｈｚ，１Ｈ）；５．４４（ｄ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，１
Ｈ）；７．５０（ＡＡ’ＢＢ’システムのＢＢ’部分，
Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；７．９７（ＡＡ’ＢＢ’シス
テムのＡＡ’部分，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ） 同様の方法にて出発点でオキサゾリンＢ、ＯそしてＰを
用いると、４−メチルスルホニルフェニル置換類似化合
物が得られる。
【００９６】（実施例１３） （２Ｒ，３Ｒ）−２−アミノ−３−（４−メチルチオフ
ェニル）−１，３−プロパンジオール（チオミカミン）
の製法 化合物Ｓ（実施例１１参照）をアセチルクロライドとト
リエチルアミンとでアセチル化すると（４Ｒ，５Ｓ）−
２，２−ジメチル，３−アセチル−４−アセトキシメチ
ル−５−（４−メチルチオフェニル）−１，３−オキサ
ゾリン（化合物Ｖ）が得られる。メタンスルホン酸（１
５ｇ；０．１５６ミリモル）の溶液中にエタノールフリ
ーのクロロホルム（４５ｍｌ）、無水酢酸（６．０ｇ；
０．０５８ミリモル）と化合物Ｖ（２０ｇ；０．０６ミ
リモル）を２５℃にて窒素を通じながら加える。
【００９７】反応液は３５℃に加温して２時間保つ（溶
液Ａ）。水酸化ナトリウム（１９ｇ；０．４８モル）を
水（５３０ｍｌ）に溶解させ１５℃で撹拌している中へ
溶液Ａを注ぎ込む。
【００９８】混液を還流加熱して水をクロロホルム（４
５０ｍｌ）を蒸留する。溶液は９５℃に４時間保ち、そ
の後１５℃に２時間保つ。沈殿物が生成するのでろ取
し、水（２×１０ｍｌ）で洗って減圧下乾燥させるとチ
オミカミンの純品が得られる（１０．７ｇ；０．０５０
モル；収率８５％）。 ［α］D 20＝−３３．２°（ｃ＝２；０．１ＮＨＣ
ｌ）；ｅｅ＞９９％ 同様にして溶液Ａをトリエチルアミン（４０．４ｇ；
０．４０モル）とエチルエーテル（３００ｍｌ）の混液
に加え、ここへさらに水（１００ｍｌ）を加えた後有機
層を分取し、水（１００ｍｌ）で洗い硫酸ナトリウムで
乾燥、蒸発乾体する。
【００９９】得られた残渣（１７ｇ）は９５．３０％が
化合物Ｏであり（実施例９参照）、残りの４．３％は
（４Ｒ，５Ｓ）であり、化合物Ｏの立体異性体である
（化合物Ｏ’）。
【０１００】（実施例１４） 化合物Ｏの製法 メタンスルホン酸（１５ｇ；約０．１５６モル）とエタ
ノールフリーのクロロホルム（４５ｍｌ）の混液に、化
合物Ｖ（実施例１３参照）（２０ｇ；０．０６モル）を
２５℃にて窒素を通じながら撹拌して加える。
【０１０１】溶液は３５℃で２６時間保ち、その後この
液をジエチルエーテル（３００ｍｌ）とトリエチルアミ
ン（２０．２ｇ；０．２モル）の混液を撹拌している中
へ加える。次に水（２００ｍｌ）を加え、有機層を分取
し、１０％塩化アンモン（１００ｍｌ）と水（１００ｍ
ｌ）で洗う。有機層は硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧
下蒸発させる。
【０１０２】得られた残渣（１７ｇ）は化合物Ｏとその
立体異性体である（４Ｒ，５Ｓ）の化合物Ｏ’を８９：
１１の割合に含有している。ジイソプロピルエーテル
（２００ｍｌ）で結晶化すると化合物Ｏが得られる（１
３．２ｇ；０．０４７モル；収率７９％）。
【０１０３】一方、水層は減圧濃縮し、残渣をフラッシ
ュクロマトグラフィー（溶出液ジエチル エーテル；ト
リエチル アミン＝９７：３）にかけると純粋な化合物
Ｏ’（０．８４ｇ；３ミリモル；収率５％）が得られ
る。化合物Ｏ’の特性は以下の通り。
【０１０４】［α］D 20＝−１３２．１°（ｃ＝１，Ｃ
ＨＣｌ3）；ｍ．ｐ．＝７１〜７３℃ 1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９２
（ｓ，３Ｈ）；２．１３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３
Ｈ）；２．４８（ｓ，３Ｈ）；３．６２（ｄｄ，Ｊ＝
６．１４Ｈｚ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ）；３．８１
（ｄｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ）；
４．５２（ｍ，１Ｈ）；５．６０（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈ
ｚ，１Ｈ）；７．１０−７．３０（４Ｈ，芳香環）13 Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１４．０，１５．６，２
０．６，６４．０，６７．９，８２．１，１２６．３，
１２６．５，１３２．３，１３８．９，１６６．１，１
７０．４ ＩＲ（ＣＤＣｌ4）：１７４５，１６７０，１２３５ｃ
ｍ−１ＭＳ：ｍ／ｅ（相対強度）：２８０（Ｍ＋１；
７．２２），２２０（１８），１７３（５．５），６５
（１００） 化合物Ｏ’（純度＞９９％）は３５℃にてクロロホルム
含有無水酢酸にメタンスルホン酸を溶解させた液と２４
時間反応させる。得られたものは化合物ＯとＯ’が８
８．６：１１．４（ＮＭＲ分析による）の割合で含まれ
ている。
【０１０５】（実施例１５） （４Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−４−ヒドロキシメチル−
５−（４−メチル−スルホニルフェニル）−２−オキサ
ゾリン（化合物Ｚ）の製法 メチルアルコール（１０．５ｍｌ）に２５℃で撹拌しつ
つ化合物Ｐ（実施例９参照；１．５ｇ；６．４４ミリモ
ル）を溶解させた液に、タングステン酸ナトリウム−２
水和物（１２．５ｇ）とエチレンジアミノ−四酢酸−２
Ｎａ塩−２水和物（５．８５ｍｇ）と３５％過酸化水素
（１．２ｍｌ；１３．８ミリモル）を加える。
【０１０６】反応液は２５℃で３時間保った後、容量が
１／３になるまで濃縮する。次いでメチレンクロライド
（２０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）を加え、有機層を分取す
る。有機層は水（１０ｍｌ）で洗い、硫酸ナトリウムで
乾燥させてから減圧下蒸発乾固する。化合物Ｚを主成分
とする残渣（１．５ｇ）が得られる。
【０１０７】1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3−
Ｄ2Ｏ）δ（ｐｐｍ）：２．１４（ｓ，３Ｈ）；３．０
５（ｓ，３Ｈ）；３．７３（ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，Ｊ＝１
１．７Ｈｚ，１Ｈ）；３．９０（ｄｄ，Ｊ＝４．１５Ｈ
ｚ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）；４．００（ｍ，１
Ｈ）；７．４９（ＡＡ’ＢＢ’システムのＢ部分，Ｊ＝
７．８Ｈｚ，２Ｈ）；７．９５（ＡＡ’ＢＢ’システム
のＡ部分，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 マウリチオ パイオチ イタリア国 ミラノ 20152 ビア バル セシア 86／ｂ 番地 Ｆターム(参考） 4C056 AA01 AB01 AC02 AD01 AE02 AF05 BA08 BA20 BB01 BB05 BC01 4H039 CA42 CH20

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 化２ 【化１０２】 （式中Ｒはアルキル、アルコキシ、置換アルキル、アル
    ケニル、置換アルケニル、フェニル、置換フェニル、フ
    ェニルアルキルまたは置換フェニルアルキル基であり；
    Ｘはヒドロキシ、ハロゲンあるいはカルボン酸またはス
    ルホン酸からのアシルオキシ基であり；Ｒ1は水素また
    はアシル基であり；Ｒ2は水素であるか、あるいはＲ1と
    Ｒ2とで−Ｃ（Ｒ3）2−基を作り；Ｒ3はそれぞれ独立し
    て水素、アルキル、アルコキシもしくはフェニル基であ
    るか、または２つのＲ3が共同でテトラメチレン鎖もし
    くはペンタメチレン鎖を作る）で表される化合物を、不
    活性溶媒あるいは不活性稀釈剤中、−２０〜１００℃の
    温度でイオン化非求核性薬剤で処理することを特徴とす
    る化１ 【化１０１】 （式中ＲおよびＸは各々前述せる通り）で表される２−
    オキサゾリン化合物の製造方法。
JP2002142229A 1991-02-21 2002-05-16 トランス−（５ｒ）−２，４，５−トリ置換２−オキサゾリンの製造方法 Withdrawn JP2002356480A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI910457A IT1249048B (it) 1991-02-21 1991-02-21 Processo per la preparazione di trans-(5r)-2-ossazoline -2,4,5, trisostituite
IT91A000457 1991-02-21

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP08511292A Division JP3361334B2 (ja) 1991-02-21 1992-02-21 トランスー（５ｒ）−２，４，５−トリ置換２−オキサゾリンの製造方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2002356480A true JP2002356480A (ja) 2002-12-13

Family

ID=11358692

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP08511292A Expired - Lifetime JP3361334B2 (ja) 1991-02-21 1992-02-21 トランスー（５ｒ）−２，４，５−トリ置換２−オキサゾリンの製造方法
JP2002142229A Withdrawn JP2002356480A (ja) 1991-02-21 2002-05-16 トランス−（５ｒ）−２，４，５−トリ置換２−オキサゾリンの製造方法

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP08511292A Expired - Lifetime JP3361334B2 (ja) 1991-02-21 1992-02-21 トランスー（５ｒ）−２，４，５−トリ置換２−オキサゾリンの製造方法

Country Status (8)

Country Link
EP (1) EP0500177B1 (ja)
JP (2) JP3361334B2 (ja)
AT (1) ATE175408T1 (ja)
DE (1) DE69228078T2 (ja)
DK (1) DK0500177T3 (ja)
ES (1) ES2130149T3 (ja)
GR (1) GR3029889T3 (ja)
IT (1) IT1249048B (ja)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7126005B2 (en) 2003-10-06 2006-10-24 Aurobindo Pharma Limited Process for preparing florfenicol
EP2173726A2 (en) * 2007-07-25 2010-04-14 Intervet International B.V. Process for preparing oxazolidine- and oxazolidinone-aminodiols
JP2011529895A (ja) 2008-07-30 2011-12-15 インターベツト・インターナシヨナル・ベー・ベー フロルフェニコール中間体として有用なオキサゾリン保護アミノジオール化合物を調製する方法
EP3133061B1 (en) * 2014-04-16 2024-03-20 Masteam Bio-tech Co. Ltd. Florfenicol synthesizing method

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE940897C (de) * 1950-11-22 1956-03-29 Parke Davis & Co Verfahren zur Herstellung der threo-Formen von Oxazolinen
GB745900A (en) 1951-10-01 1956-03-07 Sterling Drug Inc Acylaminodiols and method for preparing same
FR1071077A (fr) * 1952-03-01 1954-08-24 Parke Davis & Co Procédé de production de delta 2-oxazolines
US4235892A (en) 1979-02-05 1980-11-25 Schering Corporation, Patent Dept. 1-Aryl-2-acylamido-3-fluoro-1-propanols, methods for their use as antibacterial agents and compositions useful therefor
ATE143953T1 (de) 1983-06-02 1996-10-15 Zambon Spa Verfahren zur herstellung von 1-(phenyl)-1- hydroxy-2-amino-3-fluor-propan-derivaten
US4582918A (en) 1984-09-19 1986-04-15 Schering Corporation Preparation of intermediates for (threo)-1-aryl-2-acylamido-3-fluoro-1-propanols
IT1216880B (it) 1987-02-10 1990-03-14 Zambon Farmaceutici Spa Intermedi per la preparazione di antibiotici.
IT1223563B (it) 1987-12-21 1990-09-19 Zambon Spa Processo per la preparazione di intermedi per antibiotici
IT1216538B (it) 1988-03-29 1990-03-08 Zambon Spa Intermedi per la preparazione di antibiotici.
US4876352A (en) 1988-09-14 1989-10-24 Schering Corporation Pressurized fluorination of hydroxy alkyl groups
WO1990014434A1 (en) 1989-05-15 1990-11-29 Schering Corporation Process for preparing antibacterial compounds and intermediates thereto
IT1237798B (it) 1989-10-20 1993-06-17 Zambon Spa Processo per l'inversione stereochimica di (2s,3s)-2-ammino-3-fenil-1 ,3-propandioli nei corrispondenti enantiomeri (2r,3r).

Also Published As

Publication number Publication date
ITMI910457A0 (it) 1991-02-21
IT1249048B (it) 1995-02-11
DE69228078T2 (de) 1999-09-02
ES2130149T3 (es) 1999-07-01
EP0500177A1 (en) 1992-08-26
EP0500177B1 (en) 1999-01-07
DK0500177T3 (da) 1999-08-30
DE69228078D1 (de) 1999-02-18
JP3361334B2 (ja) 2003-01-07
GR3029889T3 (en) 1999-07-30
ITMI910457A1 (it) 1992-08-21
ATE175408T1 (de) 1999-01-15
JPH0597823A (ja) 1993-04-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1262553A (en) Cis-1-aryl-2-(fluoromethyl) oxiranes
US4973750A (en) Preparation of (threo)-1-aryl-2-acylamido-3-fluoro-1-propanols
US5567844A (en) Process for preparing 1-phenyl-2-amino-3-fluoro-1-propanols
US6818766B2 (en) Process for making bicalutamide and intermediates thereof
RU2326879C2 (ru) Способ получения 5-[[2(r)-[1(r)-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этокси]-3(s)-(4-фторфенил)-4-морфолинил]метил]-1,2-дигидро-3h-1,2,4-триазол-3-она
JPH0819085B2 (ja) １−（フエニル）−１−ヒドロキシ−２−アミノ−３−フルオロプロパン誘導体製造用中間体
US5401852A (en) Process for the stereochemical inversion of (2S,3S)-2-amino-3-phenyl-1,3-propanediols into their (2R,3R) enantiomers
JP3361334B2 (ja) トランスー（５ｒ）−２，４，５−トリ置換２−オキサゾリンの製造方法
US6278002B1 (en) Process for the preparation of (2r,3s)-3-amino-1,2-oxirane
CA2468426A1 (en) Process for preparing n-(4'-cyano-3'-trifluoromethylphenyl)-3-(4"-fluorophenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropionamide
JP2002511434A5 (ja)
JP4922157B2 (ja) ベンゾオキサチエピンの合成方法とその中間体
US4677214A (en) Intermediates for preparation of (threo)-1-aryl-2-acylamido-3-fluoro-1-propanols
KR100514819B1 (ko) 키랄 글리시딜 유도체의 제조방법
KR100612779B1 (ko) 키랄 글리시딜프탈이미드를 고광학순도로 제조하는 방법
US6063932A (en) Process and intermediates for the preparation of oxazoline derivatives
JPH03167167A (ja) ３，４―エポキシ酪酸エステルの製法および中間体
JP4886948B2 (ja) ビフェニルエチルアミン誘導体およびその製造方法
JP3740783B2 (ja) ４−（２−アルケニル）−２，５−オキサゾリジンジオン類の製造法
JP3669726B2 (ja) 光学活性３−（ｐ−アルコキシフェニル）グリシッド酸エステル誘導体の製造方法
JP2023504581A (ja) オキセタン－２－イルメタンアミンの調製のためのプロセスおよび中間体
EP1253144A1 (en) 1,3,4-oxadiazole derivatives and process for producing the same
JP2007513943A (ja) 光学的に純粋なフェネチルアミン誘導体の調製方法
JPH107668A (ja) 光学活性なグリシド酸エステルの製造法
JPH0772183B2 (ja) ベンゾチアジン誘導体の製法

Legal Events

Date Code Title Description
A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20040217

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20040220

A761 Written withdrawal of application

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761

Effective date: 20040224