DE69228078T2

DE69228078T2 - Verfahren zur Herstellung von trans-(5R)-2,4,5-trisubstituierten 2-Oxazolinen

Info

Publication number: DE69228078T2
Application number: DE69228078T
Authority: DE
Inventors: Claudio Giordano; Maurizio Paiocchi; Marco Villa
Original assignee: Zambon Group SpA; Zambon SpA
Current assignee: MSD International Holdings GmbH
Priority date: 1991-02-21
Filing date: 1992-02-15
Publication date: 1999-09-02
Anticipated expiration: 2012-02-16
Also published as: EP0500177A1; JPH0597823A; ATE175408T1; DK0500177T3; JP3361334B2; ITMI910457A0; ES2130149T3; JP2002356480A; GR3029889T3; EP0500177B1; IT1249048B; DE69228078D1; ITMI910457A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2,4,5-trisubstituierten 2-Oxazolinverbindungen mit trans- (5R)-Konfiguration.
Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der vorstehenden Verbindungen aus Vorläufern, in denen das Kohlenstoffatom, das im Oxazolinring an der 5-Position steht, S-Konfiguration aufweist.
Bei (2R,3R)-3-(4-Methylsulfonylphenyl)-2-dichloracetamido-1,3- propandiol handelt es sich um ein Antibiotikum, das als Thiamphenicol (Merck Index XI Aufl., Nr. 9230, S. 1465) bekannt ist.
Bei (2S,3R)-3-(4-Methylsulfonyl)-3-hydroxy-2-dichloracetamido-1-fluorpropan handelt es sich um ein Antibiotikum, das als Florfenicol (Merck Index XI Aufl., Nr. 4042, S. 642)bekannt ist.
(2R,3R)-3-(4-Methylthiophenyl)-2-amino-1,3-propandiol (im Folgenden als 2R,3R-Thiomicamin bezeichnet) und (2S,3R)-3-(4-Methylthiophenyl)-3-hydroxy-2-amino-1-fluorpropan (im Folgenden als 2S,3R-Fluorthiomicamin bezeichnet) sowie deren N-Dichloracetylderivate sind Zwischenstufen bei der Synthese von Thioamphenicol beziehungsweise Florfenicol.
Es ist darauf hinzuweisen, dass die absolute Konfiguration der beiden vorstehend angesprochenen Verbindungen analog ist, wobei der scheinbare Unterschied in der Konfiguration am Atom an der Position 2 ausschließlich auf Nomenklaturregeln beruht.
Die Literatur über die Synthese von Thiamphenicol und Florfenicol ist an Publikationen und Patenten reich.
Das britische Patent 745 900 offenbart die Herstellung von Thiamphenicol aus 2R,3R-Thiomicamin über N-Dichloracetylierung und Oxidation der CH&sub3;S-Gruppe zu einer CH&sub3;SO&sub2;-Gruppe.
Die EP-B-014 437 (Schering Corp.) offenbart die Herstellung von Florfenicol aus 2S,3R-Fluorthiomicamin durch Oxidation der CH&sub3;S- Gruppe zu einer CH&sub3;SO&sub2;-Gruppe und anschließende N-Dichloracetylierung. Dieses Patent beschreibt auch ein Verfahren zur Herstellung von 2S,3R-Fluorthiomicamin.
Die EP-A-0 130 633 (Zambon S. p. A.) offenbart ein Verfahren zur Herstellung von 2S,3R-Fluorthiomicamin durch Fluorierung heterocyclischer Verbindungen, die unter gleichzeitigem Schutz sowohl der Benzylhydroxy- als auch der Aminogruppe von 2R,3R-Thiomicamin hergestellt werden. Typische Beispiele der heterocyclischen Verbindungen sind (4R,5R)-2-Oxazoline, die in der 4-Position mit einer CH&sub2;OH-Gruppe substituiert sind, die (durch Umsetzung mit einem Derivat einer Alkyl- oder Arylsulfonsäure) in eine Alkyl- oder Arylsulfonyloxymethylgruppe und anschließend, z. B. durch Umsetzung mit KF in einem Polyglycol, in eine Fluormethylgruppe umgewandelt wird. Die 2-Oxazoline müssen 4R,5R-Konfiguration, d. h. die für den Erhalt des gewünschten 2S,3R-Fluorthiomicamins nach Hydrolyse notwendige richtige Konfiguration, aufweisen.
Das italienische Patent 1 216 880 (Zambon Group S. p. A.) offenbart die Herstellung der 2-Phenyl-4-sulfonyloxymethylsubstituierten 4R,5R,-Oxazoline der EP-A-0 130 633 durch Umsetzung von (2R,3R)-N-Benzoylthiomicamin mit dem Chlorid einer Sulfonsäure in Gegenwart einer Base.
Die PCT WO 86/017799 (Schering Corp.) offenbart ein Verfahren zur Herstellung des racemischen threo-Fluorthiomicamins und seine optische Auflösung unter Erhalt des (2S,3R)-Enantiomeren.
Das italienische Patent 1 223 563 (Zambon Group S. p. A.) offenbart ein Verfahren zur Umwandlung von 2S,3S-Thiomicamin in ein äquimolares racemisches Gemisch von 2S,3S- und 2R,3R-Thiomicamin.
Das italienische Patent 1 216 538 (Zambon Group S. p. A.) offenbart ein Verfahren zur Herstellung der 2-Phenyl-4-sulfonyloxymethylsubstituierten 4R,5R-Oxazoline der EP-A-0 130 633 durch Umsetzung von (2R,3R)-Thiomicamin mit Benzonitril.
Das US-Patent 4 876 352 (Schering Corp.) offenbart ein Verfahren zur Fluorierung der 2-Oxazoline der EP-A-0 130 633 oder ihren Formen, in denen der Schwefel oxidiert worden ist.
Die PCT WO 90/14434 (Schering Corp.) offenbart ein Verfahren zur enzymatischen Auftrennung der Vorläufer von Thiamphenicol und Florfenicol und deren Umwandlung in Thiamphenicol und Florfenicol über bekannte Reaktionen und Zwischenstufen, wie z. B. die in der EP-A-0 130 633 beschriebenen 2-Oxazoline.
Die EP-A-0 423 705 (Zambon Group S. p. A.) offenbart ein Verfahren zur Inversion von 2S,3S-Thiomicamin in das gewünschte 2R,3R-Enantiomer. Einige Zwischenstufen dieses Verfahrens können in 2S,3R-Fluorthiomicamin umgewandelt werden, das zur Herstellung von Florfenicol geeignet ist.
Der vorstehende Überblick zeigt deutlich, dass es sich bei den (4R,5R)-2-Oxazolinen der EP-A-0 130 633 um Schlüsselzwischenstufen bei der Herstellung von Florfenicol handelt, weil sie leicht fluoriert werden können und nach Hydrolyse das threo-(2S,3R)- Fluorthiomicamin liefern. Tatsächlich liefert die Hydrolyse nicht fluorierter Oxazoline das threo-(2R,3R)-Thiomicamin.
In der Literatur wird auch von der Verwendung des threo-(2S,3S)- Enantiomers von Thiomicamin bei der Synthese von Thiamphenicol oder Florfenicol unter Racemisierung oder vollständiger Inversion seiner Konfiguration berichtet.
Die Literatur lehrt jedoch nicht, wie die erythro-Enantiomere von Thiomicamin oder Derivate hiervon bei der Synthese von Thiamphenicol oder Florfenicol verwendet werden.
Überraschenderweise ist nun ein Verfahren zur Herstellung einer 2-Oxazolinverbindung der Formel [I trans(5R)]
gefunden worden, worin
R für Alkyl, Alkoxy, Alkyl, das mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt unter Halogenen und C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, substituiert ist, Alkenyl, Alkenyl, das mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt unter Halogenen und C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy substituiert ist, Phenyl, Phenyl, das mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt unter Halogenen, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Cyano, Nitro und Trifluormethyl, substituiert ist, Phenylalkyl oder Phenylalkyl, das mit einem oder zwei Substituenten ausgewählt unter Halogenen, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Cyano, Nitro und Trifluormethyl, substituiert ist, steht und
X für Hydroxy, Halogen oder Acyloxy einer Carbon- oder Sulfonsäure steht,
das die Umsetzung einer Verbindung der Formel [II, erythro(3S)]
umfasst, worin
R und X die oben genannten Bedeutungen besitzen,
R&sub1; für Wasserstoff oder Acyl steht,
R&sub2; für Wasserstoff steht oder
R&sub1; und R&sub2; gemeinsam eine Gruppe
bilden, wobei jede Gruppe R&sub3; für Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy oder Phenyl steht, oder beide Gruppen R&sub3; gemeinsam eine Tetra- oder Pentamethylenkette bilden,
mit einem ionisierenden nichtnucleophilen Agens, das unter starken protischen Basen und Lewissäuren mit einer Affinität für Sauerstoff ausgewählt ist, in einem im Wesentlichen wasserfreien inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel bei einer Temperatur von -20 bis 100ºC.
Die Verbindungen der Formel I sind aus der EP-A-0 130 633 bekannt.
Bei den Verbindungen der Formel II handelt es sich um die erythro-Stereoisomere bekannter Verbindungen, die sich von threo- Thiomicamin ableiten.
In den vorstehenden Formeln bedeuten
- Halogen: Fluor, Chlor, Brom oder Iod;
- Alkyl: lineares oder verzweigtes Alkyl mit vorzugsweise 1 bis Kohlenstoffatomen, bevorzugte Bedeutungen sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl und n-Butyl;
- Alkenyl: eine lineare oder verzweigte Kette mit 2-6 Kohlenstoffatomen und mindestens einer Doppelbindung, bevorzugte Bedeutungen sind Vinyl, Allyl, 1-Propenyl, 1-Butenyl, Isobutenyl und 1-Hexenyl;
- Phenylalkyl: vorzugsweise Benzyl und Phenyl;
- substituiertes Alkyl und substituiertes Alkenyl: die vorstehend angesprochenen Alkyl- und Alkenylreste, die mit einem oder zwei Substituenten substituiert sind, die vorzugsweise unter Halogenen (insbesondere F, Cl und Br) und C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy ausgewählt sind;
- substituiertes Phenyl und substituiertes Phenylalkyl: Phenyl und den vorstehend angesprochenen Phenylalkylrest, die mit einem oder zwei Substituenten substituiert sind, die vorzugsweise unter Halogenen, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Cyano, Nitro und Trifluormethyl ausgewählt sind;
- Acyl einer Carboxylsäure bedeutet den Acylrest einer gegebenenfalls substituierten Kohlen- oder aliphatischen C&sub1;-C&sub4;-Carbonsäure; bevorzugte Bedeutungen sind Acetyl, Propionyl, Dichloracetyl, Phenylacetyl, Methoxyacetyl und Benzoyl, die gegebenenfalls mit einem oder zwei Substituenten substituiert sind, die vorzugsweise unter Halogenen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl und C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy ausgewählt sind;
- Acyl einer Sulfonsäure: den Acylrest (i) einer Alkylsulfonsäure, bevorzugte Bedeutungen sind Methansulfonyl, Ethansulfonyl und Trifluormethansulfonyl; oder (ii) einer Arylsulfonsäure, bevorzugte Bedeutungen sind Benzolsulfonyl, p-Toluolsulfonyl und Naphthalinsulfonyl.
Eine bevorzugte Klasse der Verbindungen der Formel II ist diejenige, in der sowohl R&sub1; als auch R&sub2; für Wasserstoff stehen. Eine am stärksten bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel II ist diejenige, in der sowohl R&sub1; als auch R&sub2; für Wasserstoff und R für Alkyl, substituiertes Alkyl, Phenyl und substituiertes Phenyl stehen. Bevorzugte Bedeutungen von R sind Methyl, Ethyl, Dichlormethyl, Phenyl, 4-Tolyl, 2,6-Dimethylphenyl, 2,6-Dichlorphenyl, 4-Nitrophenyl, 4-Chlorphenyl und 4-Methoxyphenyl.
Eine weitere bevorzugte Klasse der Verbindungen der Formel II ist diejenige, in der R&sub1; und R&sub2; gemeinsam eine Gruppe
bilden, worin beide Reste R&sub3; für Methyl, Ethyl, Phenyl stehen oder gemeinsam eine Tetramethylen- oder Pentamethylenkette bilden.
In beiden bevorzugten Klassen der Verbindungen der Formel II sind die bevorzugten Bedeutungen von X: Fluor, Hydroxy, Acetoxy, Benzoyloxy, Propanoyloxy, Methansulfonyloxy, Ethansulfonyloxy, Benzolsulfonyloxy und p-Toluolsulfonyloxy.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird ausgeführt, indem man eine Verbindung der Formel II mit einem ionisierenden nichtnucleophilen Agens in Kontaka bringt.
Der Ausdruck "ionisierendes Agens" soll vorliegend ein Agens bedeuten, das in der Lage ist, die Polarität einer kovalenten Bindung zwischen zwei verschiedenen Atomen zu erhöhen (Jerry March, Advanced Organic Chemistry, III Aufl., 1985, S. 318).
Im speziellen Fall der vorliegenden Erfindung handelt es sich bei den zwei verschiedenen Atomen um das benzylische Kohlenstoffatom an Position 3 und das daran gebundene Sauerstoffatom.
Der Ausdruck "nichtnucleophiles Agens" soll vorliegend wiederum ein Agens bedeuten, das nicht die Reaktivität von Nucleophilen zeigt, d. h. ein Agens, das nicht dazu neigt, Substitutionsreaktionen am benzylischen Kohlenstoffatom an Position 3 einzugehen.
Spezielle Beispiele ionisierender nichtnucleophiler Agenzien gemäß der vorliegenden Erfindung umfassen stark protische Säuren und Lewissäuren mit. Affinität für Sauerstoff.
Bevorzugte Beispiele sind Trifluoressigsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, AlCl&sub3; und protonierte tertiäre Amine.
Im Falle von R&sub1; = H wird bei einer bevorzugten Ausführungsform die Verbindung II mit Methansulfonylchlorid und einem tertiären Amin behandelt.
Wahrscheinlich bildet sich eine labile Zwischenstufe, in der die Hydroxygruppe an der Position 3 in eine Mesyloxygruppe umgewandelt wird, und das so erhaltene protonierte tertiäre Amin wirkt als das ionisierende nichtnucleophile Agens.
Geeignete Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens sind alle Lösungsmittel, die die Ionenstärke des Systems nicht in signifikanter Weise herabsetzen. Insbesondere sind geeignete Lösungsmittel und Verdünnungsmittel solche, die nicht basisch sind. Spezielle Beispiele sind die chlorierten Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Chloroform, 1,1-Dichlorethan, 1,2-Dichlorethan und Chlorbenzol, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, und Ether, wie Diethylether, Dimethoxyethan und Tetrahydrofuran.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird in einem im Wesentlichen wasserfreien Medium durchgeführt, das z. B. erhalten wird, indem man eine kleine Menge Acetanhydrid zum Lösungsmittel gibt.
Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise bei einer Temperatur von 0 bis 40ºC.
Alle Verbindungen der Formel II können gemäß herkömmlicher Verfahren, die im Zusammenhang mit der Herstellung der threo-Stereoisomere der Verbindungen der Formel II aus threo-Thiomicamin bekannt sind, aus erythro-2R,3S-Thiomicamin hergestellt werden.
Hinsichtlich der Details zur Durchführung wird auf die vorstehend zitierten Literaturstellen sowie auf die folgenden speziellen Beispiele verwiesen.
Ausgehend von den Verbindungen der Formel II, in denen X für Acyloxy oder Halogen steht, werden die entsprechenden Verbindungen der Formel I erhalten, in denen X für Acyloxy bzw. Halogen steht.
Obgleich es möglich ist, das erfindungsgemäße Verfahren mit Verbindungen der Formel II durchzuführen, worin X für Hydroxy steht, ist es jedoch vorzuziehen, diese in die entsprechenden Analoga umzuwandeln, worin X für einen Acyloxyrest einer Carbonsäure steht. Als Alternative, die zur Herstellung von Florfenicol besonders geeignet sein kann, wird ein Mol der Verbindung II, worin X = OH, mit 2 Molen eines Sulfonylhalogenids umgesetzt, womit unmittelbar die Verbindungen der Formel I erhalten werden, worin X für ein Acyloxyradikal einer Sulfonsäure steht.
Ein gegebenenfalls vorhandenes Oxazolin-Stereoisomer mit trans-(5S)-Konfiguration ist kein Hinderungsgrund, weil letzteres bei der Behandlung nach dem erfindungsgemäßen Verfahren das gewünschte trans-(5R)-Isomer liefert.
Die Bedeutung der vorliegenden Erfindung liegt in der Tatsache, dass sie die Verwendung eines erythro-Isomers von Thiomicamin oder eines Derivats davon mit 2R,3S-Konfiguration zur Herstellung von Thiamphicol und Florfenicol ermöglicht.
Dies war vor der vorliegenden Erfindung nicht möglich.
Tatsächlich ist es auf analoge Weise auch möglich, ein Gemisch von Thiomicamin (oder Derivaten davon) mit erythro-2R,3S- und threo-2R,3R-Konfiguration als Ausgangsprodukt zu verwenden. Es ist tatsächlich bekannt, dass letzteres auch in ein Oxazolin I mit 4R,5R-Konfiguration umgewandelt wird.
Das Oxazolin I kann nach bekannten Verfahren, die bereits in der Literatur beschrieben sind, ohne weiteres in Thiamphenicol oder Florfenicol umgewandelt werden.
Beispielsweise wird zur Herstellung von Thiamphenicol aus einer Verbindung der Formel I eine Verbindung I, worin X für Hydroxyl oder Acyloxy steht, durch Hydrolyse in (2R,3R)-Thiomicamin umgewandelt, das gemäß der Beschreibung in der Literatur mittels der N-Dichloracetylierung und Oxidation der SCH&sub3;- in die SO&sub2;CH&sub3;-Gruppe in Thiamphenicol umgewandelt wird. Alternativ wird eine Verbindung der Formel I am Schwefelatom oxidiert, wobei die entsprechende Oxazolinverbindung erhalten wird, in der der Phenylring an der Position 5 mit einer CH&sub3;SO&sub2;-Gruppe substituiert ist, und anschließend einer Hydrolyse und N-Dichloracetylierung unterworfen.
Andererseits ist zur Herstellung von Florfenicol das Oxazolin I das Schlüsselprodukt, worin X für Fluor steht.
Dieses Oxazolin kann aus der entsprechenden Verbindung II oder durch Fluorierung einer Verbindung I hergestellt werden, worin X für einen Acyloxyrest einer Sulfonsäure steht, wie in der EP-A-0 130 633 gelehrt; oder es kann nach dem in der EP-B-0 014 437 beschriebenen Verfahren durch Fluorierung eines Oxazolins I hergestellt werden, worin X = OH.
Die Hydrolyse einer Verbindung der Formel I, worin X für Fluor steht, liefert (2S,3R)-3-(4-Methylthiophenyl)-3-hydroxy-2-amino- 1-fluorpropan.
Die Umwandlung dieser Verbindung in Florfenicol ist im US-Patent 4 235 892 beschrieben.
Als Alternative liefert die Oxidation am Schwefelatom des Oxazolins I das entsprechende Oxazolin, worin der Phenylring an der Position 5 mit einer CH&sub3;SO&sub2;-Gruppe substituiert ist. Die Fluorierung und Hydrolyse letzterer Oxazolinverbindung liefert (2S,3R)-3-(4-Methylsulfonylphenyl)-3-hydroxy-2-amino-1- fluorpropan, das über N-Dichloracetylierung Florfenicol liefert.
In Abhängigkeit von der Bedeutung von X liefert die teilweise Hydrolyse, wenn in der Verbindung der Formel I R für Dichlormethyl steht, (2R,3R)-3-(4-Methylthiophenyl)-2-dichloracetamido-1,3-propandiol oder (2S,3R)-3-(4-Methylthiophenyl)-3-hydroxy-2-dichloracetamid-1-fluorpropan.
Bei letzteren Verbindungen führt die Oxidation der Methylthiogruppe zur Methylsulfonylgruppe zu Thiamphenicol bzw. Florfenicol.
Die folgenden Beispiele dienen der besseren Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung.

Beispiel 1

(4R,5R)-2-Methyl-4-methansulfonyloxymethyl-5-(4-methylthiophenyl)-2-oxazolin (Verbindung A)

Mesylchlorid (1,83 g; 16,07 mmol) wurde tropfenweise unter Rühren zu einer Suspension von erythro-(2R,3S)-N-Acetyl-2-amino-3- [(4-methylthio)-phenyl-1,3-propandiol (2 g; 7,84 mmol) in Methylenchlorid (40 ml) und Triethylamin (2 g; 20 mmol) bei 0ºC gegeben. Nach 30 Minuten wurde das Reaktionsgemisch in eine gesättigte Lösung von Natriumbicarbonat überführt und in Wasser (40 ml) überführt. Die organische Phase wurde mit Methylenchlorid extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trockene eingedampft.
Es wurden 2,5 g Verbindung A erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) delta (ppm): 2.09 (d, J = 1,2 Hz, 3H); 2,47 (s, 3H); 3,03 (s, 3H); 4,15-4,22 (m, 1H); 4,28-4,40 (m, 2H); 5,26 (d, J = 6,4 Hz, 1H); 7,17-7,26 (4H, Aromaten).

Beispiel 2

(4S,5R)-2-Methyl-4-fluormethyl-5-(4-methylthiophenyl)-2-oxazolin (Verbindung B)

Ein Gemisch von KF (3,0 g; 52,2 mmol) und PEG 400 (21,2 g) wurde unter Rühren auf 130ºC erwärmt und 3,5 Stunden lang unter Vakuum gehalten. Nach dem Abkühlen auf 110ºC gab man Verbindung A (7,0 g; 22,2 mmol) zum Reaktionsgemisch. Man hielt die Suspension 1,5 Stunden lang bei 110ºC unter Vakuum, ließ das Vakuum ab und hielt das Gemisch weitere 25 Stunden unter Rühren bei 110ºC.
Man kühlte die Lösung auf Raumtemperatur und gab dann Wasser (100 ml) und Methylenchlorid (200 ml) dazu. Die zwei Phasen wurden abgetrennt, und die organische Phase wurde 4 mal mit Wasser (50 ml · 4) gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trockene eingedampft. Es wurde ein Rückstand erhalten, der im Wesentlichen aus Verbindung B bestand.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) delta (ppm): 2,1 (d, J = 1,2 Hz, 3H); 2,47 (s, 3H); 4,13 (ddddq, J = 5,2 Hz, J = 3,9 Hz, J = 1,2 Hz, J = 7,2 Hz, J = 23 Hz, 1H); 4,52 (ddd, J = 5,2 Hz, J = 10,2 Hz, J = 47 Hz, 1H); 4,58 (ddd, J = 3,9 Hz, J = 10,2 Hz, J = 47 Hz, 1H); 5,32 (d, J = 7,2 Hz, 1H); 7,18-7,28 (4H, Aromaten).

Beispiel 3

(2S,3R)-3-(4-Methylthiophenyl)-3-hydroxy-2-amino-1-fluorpropan (Verbindung C)

Ein Gemisch von Verbindung B (hergestellt nach der Beschreibung in Beispiel 2) (2,39 g; 10 mmol) in Wasser (3 ml) und 36%iger Salzsäure (5,7 g) wurde 3 Stunden auf 95ºC erwärmt. Das Gemisch wurde auf 20ºC abgekühlt, mit Natriumbicarbonat auf pH 8 alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid (50 ml · 2) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen lieferten nach dem Trocknen und Eindampfen unter Vakuum zur Trockene 2 g eines rohen Rückstands, der 70% Verbindung C enthielt.
Eine Probe lieferte die reine Verbindung C durch Umkristallisation aus Ethylacetat.
¹H-NMR (300 MHz, DMSO+D&sub2;O) delta (ppm): 2,46 (s, 3H); 2,93 (dddd, J = 16,8 Hz, J = 5,86 Hz, J = 5,6 Hz, 3 = 4,92 Hz, 1H); 4,15 (J = 48 Hz, J = 8,8 Hz, J = 5,86 Hz, 1H); 4,3 (J = 48 Hz, J = 8,8 Hz, J = 5,6 Hz, 1H); 4,44 (d, J = 4,9 Hz, 1H); 7,20-7,30 (4H, Aromaten).

Beispiel 4

Florfenicol

Natriumwolframat-dihydrat (6,4 mg) und 39%iges Wasserstoffperoxid (2,8 ml, etwa 28 mmol) wurden zu einer Lösung der rohen Verbindung B (2,8 g; siehe Beispiel 2) in Methylalkohol (4,5 ml) bei 60ºC gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Stunden lang bei 60ºC gehalten und dann auf 25ºC abgekühlt und 10 Stunden lang bei 25ºC gehalten.
Man gab 37%ige Salzsäure (8 ml) zu dem Reaktionsgemisch, das (4S,5R)-2-Methyl-4--fluormethyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)-2-oxazolin (Verbindung D) enthielt; die Lösung wurde 4 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt und dann auf 40ºC abgekühlt. Nach Entfernung der. Lösungsmittel unter Vakuum bei 40ºC wurde der Rückstand mit Methylenchlorid (50 ml) und Wasser (10 ml) aufgenommen. Nach Trennung der Phasen wurde die wässrige Phase erneut mit Methylenchlorid (2 · 50 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft.
Es wurde ein Rückstand erhalten, der (2S,3R)-3-(4-Methylsulfonylphenyl)-3-hydroxy-2-amino-1-fluorpropan (Verbindung E) enthielt, der in Methylalkohol (3 ml) und Triethylamin (0,97 g; 96 mmol) gelöst wurde. Zu der Lösung, die in inerter Atmosphäre bei 25ºC gehalten wurde, gab man Methyldichloracetat (1,6 g; 11,2 mmol). Das Reaktionsgemisch wurde 6 Stunden lang auf 40ºC erwärmt, das Lösungsmittel wurde dann unter Vakuum abgedampft, und der Rückstand wurde mit Methylenchlorid (50 ml) und Wasser (20 ml) aufgenommen. Nach Trennung der Phasen wurde die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Es wurde so ein Rückstand erhalten (2,6 g), der aus einer Lösung von Ethylalkohol (2,2 ml) und Wasser (0,4 ml) umkristallisiert wurde, wobei reines Florfenicol erhalten wurde (2,02 g), dessen chemisch-physikalische Eigenschaften mit der Literatur übereinstimmten (EP 0 014 437).

Beispiel 5

Florfenicol

Ein Gemisch von Verbindung C (1 g; 4,7 mmol) in Methylalkohol (0,9 ml) und Methylchloracetat (1,1 g; 7,7 mmol) wurde 1,5 Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Das Gemisch wurde auf 60ºC abgekühlt, und Natriumwolframat (4 mg), EDTA (2 mg) und Wasser (0,12 ml) wurden dazugegeben.
In das Reaktionsgemisch wurden bei 60ºC 130 Volumina Wasserstoffperoxid getropft. Nach vollständiger tropfenweiser Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 2 Stunden lang bei 55ºC gehalten. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf 0ºC abgekühlt, der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen.
Es wurden 700 mg reines Fluorfenicol erhalten.

Beispiel 6

(4S,5R)-2-Phenyl-4-fluormethyl-5-(4-methylthiophenyl)-2-oxazolin (Verbindung L)

Zu einer Lösung von Verbindung C (1 g) in Methylenchlorid (5 ml) und Triethylamin (0,47 g; 4,7 mmol), die unter Rühren in einer inerten Atmosphäre bei 25ºC gehalten wurde, gab man eine Lösung von Benzoylchlorid (0,56 g; 4,0 mmol) in Methylenchlorid (2 ml) innerhalb von 15 Minuten. Nach 30 Minuten (TLC-Analyse, Eluierungsmittel Ethylacetat: Methylalkohol = 8 : 2) gab man eine 8%ige Lösung von Natriumbicarbonat (40 ml) zum Reaktionsgemisch. Nach Trennung der Phasen wurde die organische Phase mit 0,1 N Salzsäure (5 ml) und Wasser (5 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgedampft.
Es wurde ein Rückstand erhalten, der aus den N-Benzoylderivaten der Verbindungen C und F im Verhältnis 1 : 1 (Verbindungen G bzw. H) bestand, der in Methylenchlorid (5 ml) und Triethylamin (0,68 g; 6,7 mmol) gelöst wurde. Zur Lösung gab man unter Rühren bei 25ºC in einer inerten Atmosphäre eine Lösung von Methansulfonylchlorid (0,49 g; 3,50 mmol) in Methylenchlorid (3 ml).
Nach einer Stunde wurde eine Lösung von 8% Natriumcarbonat (40 ml) zum Reaktionsgemisch gegeben. Nach Trennung der Phasen wurde die organische Phase mit 0,1 N Salzsäure (5 ml) und Wasser (5 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgedampft.
Es wurde ein Rückstand erhalten, der über Kieselgel chromatographiert wurde, wobei die reine Verbindung L (0,73 g) erhalten wurde, deren Eigenschaften mit der Literatur übereinstimmten (EP- A-0 130 633).

Beispiel 7

Fluorthiomicamin (Verbindung C)

Ein Gemisch der Verbindung L (15 g; 49,7 mmol), Wasser (17 ml) und 36%iger Salzsäure (28,5 ml) wurde 3 Stunden lang auf 95 W erwärmt. Das Gemisch wurde abgekühlt, und das unlösliche Material wurde unter Vakuum abfiltriert. Die Filtrationswässer wurden mit Natriumbicarbonat auf pH 8 alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid (50 ml · 2) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trockene eingedampft. Es wurden 9,2 g eines rohen Produkts erhalten, das 70% Verbindung C enthielt.
Die reine Verbindung C wurde durch Umkristallisation aus Ethylacetat erhalten.

Beispiel 8

(2R,3S)-3-(4-Methylthiophenyl)-3-hydrox-2-acetamidopropylacetat (Verbindung N)

Zu einer Lösung von (2R,3S)-2-Acetamido-3-(4-methylthiophenyl)- 1,3-propandiol (Verbindung M) (5 g; 19,6 mmol) in Methylenchlorid (50 ml), gab man unter Rühren bei 250C in einer inerten Atmosphäre Triethylamin (2,38 g; 23,5 mmol) und Acetylchlorid (1,7 g; 21,5 mmol). Nach 1 Stunde (TLC-Analyse; Eluierungsmittel Ethylacetat) gab man eine 8%ige Lösung von Natriumbicarbonat (40 ml) zum Reaktionsgemisch. Nach Trennung der Phasen wurde die organische Phase mit 0,5 N Salzsäure (50 ml) und Wasser (50 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgedampft.
Es wurde ein öliger Rückstand erhalten, der aus Diethylether umkristallisiert wurde, wobei die reine Verbindung N erhalten wurde (4,2 g; 14,2 mmol; Ausbeute 73%).
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) delta (ppm): 1,99 (s, 3H); 2,00 (s, 3H); 2,49 (s, 3H); 3,37 (d, J = 3,8 Hz, 1H); 4,02 (dd, J = 4,4 Hz, J = 11,7 Hz, 1H); 4,25 (dd, J = 7,5 Hz, J = 11,7 Hz, 1H); 4,45 (dddd, J = 4,4 Hz, J = 7,5 Hz, J = 4,1 Hz, J = 8,5 Hz, 1H); 4,88 (dd, J = 2,7 Hz, J = 4,1 Hz, 1H); 5,98 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,20-7,30 (4H, Aromaten).

Beispiel 9

(4R,5R)-2-Methyl-4-acetoxymethyl-5-(4-methylthiophenyl)-2-oxazolin (Verbindung O) und (4R,5R)-2-Methyl-4-hydroxymethyl-5-(4-methylthiophenyl)-2-oxazolin (Verbindung P)

Zu einer Lösung der Verbindung N (siehe Beispiel 8; 3g; 10,17 mmol) in Methylenchlorid (15 ml) und Triethylamin (2,54 g; 25,12 mmol), die bei 2500 unter Stickstoff gehalten wurde, gab man innerhalb von 15 Minuten eine Lösung von Mesylchlorid (1,5 g; 13,22 mmol) in Methylenchlorid (10 ml). Nach 1 Stunde wurde das Reaktionsgemisch in eine 8%ige Natriumbicarbonatlösung (10 ml) überführt. Nach Trennung der Phasen wurde die organische Phase mit 0,5 N Salzsäure (15 ml) und Wasser (5 ml) gewaschen. Nach Abdampfen des Lösungsmittels unter Vakuum wurde der Rückstand aus Diisopropylether (10 ml) umkristallisiert, wobei die reine Verbindung O erhalten wurde (2,3 g; 8,24 mmol; Ausbeute 81%).
[alpha]D²&sup0; = -153,5º (c = 1, CDCl&sub3;); Schmelzpunkt = 64-66ºC.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) delta (ppm): 2,09 (s, 3H); 2,11 (d, J = 1,11 Hz, 3H); 2,49 (s, 3H); 4,18 (m, 1H); 4,25 (m, 3H); 5,13 (d, J = 6,82 Hz, 3H); 7,19-7,28 (4H, Aromaten).
¹³C-NMR (CDCl&sub3;): 14,0; 15,5; 15,6; 65,5; 73,4; 83,2; 126,1; 127,7; 136,7; 139,1; 165,8; 170,7.
IR(CCl&sub4;): 1750, 1675, 1230 cm&supmin;¹.
MS: m/e (relative Intensität): 280 (M+1; 41), 220 (47), 173 (11), 65 (100).
Zu einer Suspension der Verbindung O (2,3 g; 8,24 mmol) in Methylalkohol (20 ml) gab man bei Raumtemperatur unter Rühren Natriumcarbonat (1,38 g; 13 mmol). Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden lang bei Raumtemperatur unter Rühren in inerter Atmosphäre gehalten; man gab Methylenchlorid (15 ml) zu der Suspension. Nach 0,5 Stunden wurde der Feststoff abfiltriert, und die Filtrationswässer wurden unter Vakuum zur Trockene eingedampft.
Es wurde ein Feststoff erhalten, der aus Methylalkohol umkristallisiert wurde, wobei 1,66 g (7,0 mmol) der Verbindung P erhalten wurden.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) delta (ppm): 2,09 (d, J = 1,41 Hz, 3H); 2,48 (s, 3H); 2,63 (dd, J = 4,1 Hz, J = 11,7 Hz, 1H); 3,91 (dd, J = 8,0 Hz, J = 11,7 Hz, 1H); 4,01 (dddq, J = 4,1 Hz, J = 8,0 Hz, J = 7,8 Hz, J = 1,4 Hz, 1H); 5,29 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 7,19-7,27 (4H, Aromaten).

Beispiel 10

(2R,3S)-3-(4-Methylthiophenyl)-2-benzamido-1,3-propandiol (Verbindung Q) und (4R,5R)-2-Phenyl-4-methansulfonyloxy-5-(4-methylthiophenyl)-2-oxazolin (Verbindung R)

Zu einer Lösung von erythro-(2R,3S)-2-Amino-3-(4-methylthiophenyl)-1,3-propandiol. (1,5 g; 7 mmol) in Dimethylformamid (4 ml) und Triethylamin (0,76 g; 7,6 mmol) gab man bei 25ºC unter Rühren unter einer inerten Atmosphäre innerhalb von 15 Minuten eine Lösung von Benzoylchlorid (0,99 g; 7,05 mmol) in Dimethylformamid (2 ml). Nach 1 Stunde (TLC-Analyse; Eluierungsmittel Ethylacetat: Methylalkohol = 1 : 1) gab man Methylenchlorid (30 ml) und eine 8%ige Lösung von Natriumbicarbonat (30 ml) zu dem Reaktionsgemisch. Nach Trennung der Phasen wurde die wässrige Phase mit Methylenchlorid (20 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden mit 0,1 N Salzsäure (10 ml) und Wasser (10 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgedampft.
Es wurde ein Rückstand erhalten, der aus Isopropylether umkristallisiert wurde, wobei die reine Verbindung Q (1,9 g; 6,1 mmol; Ausbeute 87%) erhalten wurde.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;+D&sub2;O) delta (ppm): 2,49 (s, 3H); 3,70 (dd, J = 3,64 Hz, J = 11,62 Hz, 1H); 3,92 (dd, J = 3,17 Hz, J = 11,62 Hz, 1H); 4,26 (dddd, J = 3,17 Hz, J = 3,64 Hz, J = 3,59 Hz, J = 8,10 Hz, 1H); 5,16 (d, J = 3,59 Hz, 1H); 7,07 (d, J = 8,10 Hz, 1H); 7,25-7,39 (4H, Aromaten); 7,41-7,81 (5H, Aromaten).
Zu einer Lösung der Verbindung Q (1,9 g; 6,0 mmol) in Dimethylformamid (6 ml), Methylenchlorid (3 ml) und Triethylamin (670 mg; 6,6 mmol) gab man bei Raumtemperatur unter Rühren unter einer inerten Atmosphäre eine Lösung von Methansulfonylchlorid (0,75 g; 6,6 mmol) in Methylenchlorid (2 ml).
Nach 1 Stunde (TLC-Analyse; Eluierungsmittel Diethylether) gab man Methylenchlorid (10 ml) und Natriumbicarbonat (20 ml) zu dem Reaktionsgemisch. Nach Trennung der Phasen wurde die organische Phase mit 0,1 N Salzsäure (15 ml) und Wasser (15 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft, wobei die Verbindung R erhalten wurde, deren chemisch-physikalische Eigenschaften mit denen der Literatur (EP-A-0 130 633) übereinstimmten.

Beispiel 11

(Verbindung A)

In Anlehnung an die Beschreibung in der EP-A-0 423 705.6, wobei jedoch von (2R,3S)-2-Amino-3-(4-methylthiophenyl)-1,3-propandiol ausgegangen wurde, wurde (4R,5S)-2,2-Dimethyl-3-acetyl-4-hydroxymethyl-5-(4-methylthiophenyl)-1,3-oxazolin (Verbindung B) hergestellt.
Zu einer Lösung der Verbindung S (15 g; 50,8 mmol) und Triethylamin (6,2 g; 61 mmol) in Methylenchlorid (80 ml) gab man unter Rühren bei 15ºC Methansulfonylchlorid (6,35 g; 56 mmol).
Nach 40 Minuten wurde die Suspension unter Stickstoff abfiltriert, und zu der das 4-Methansulfonyloxyderivat der Verbindung S (Verbindung T) enthaltenden Lösung wurde Acetanhydrid (0,5 g) und eine Lösung von Methansulfonsäure (10 g; 104 mmol) in Acetanhydrid (0,5 g; 5 mmol) und Methylenchlorid (30 ml) bei 2000 gegeben.
Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang auf 3500 erwärmt und dann in eine Lösung von Diethylether (200 ml) und Triethylamin (17 g; 170 mmol) überführt.
Zu der so erhaltenen Lösung gab man Wasser (150 ml). Nach Trennung der Phasen wurde die wässrige Phase mit Diethylether (50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden unter Vakuum destilliert, wobei ein Rückstand (12,7 g) erhalten wurde (Verbindung A). Die Verbindung T, die nach der üblichen Aufarbeitung des Gemisches mit Wasser und Methylenchlorid isoliert werden kann, weist die folgenden Eigenschaften auf:
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) delta (ppm): 1,71 (s, 3H); 1,75 (s, 3H); 2,21 (s, 3H); 2,49 (s, 3H); 2,64 (s, 3H); 3,57 (dd, J = 6,93 Hz, J = 10,53 Hz, 1H); 3,94 (dd, J = 5,86 Hz, J = 10,53 Hz, 1H); 4,34 (ddd, J = 5,86 Hz, J = 6,93 Hz, J = 4,85 Hz, 1H); 5,33 (d, J = 4,85 Hz, 1H); 7,25-7,31 (4H, Aromaten).

Beispiel 12

(4R,5R)-2-Methyl-4-methansulfonyloxymethyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)-2-oxazolin (Verbindung U)

Zu einer Lösung der Verbindung A (1,0 g; 3,17 mmol) in Methylalkohol (7 ml), die auf 40ºC erwärmt worden war, gab man Natriumwolframat-dihydrat (6,4 mg), Ethylendiamintetraessigsäure-dinatriumsalz-dihydrat (3 mg) und 35%iges Wasserstoffperoxid (0,85 ml; etwa 8,75 mmol).
Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden lang bei 40ºC gehalten.
Das Reaktionsgemisch wurde dann auf etwa 1/3 seines Volumens eingeengt, und Methylenchlorid (20 ml) und Wasser (10 ml) wurden dazugegeben. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen (10 ml). Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trockene eingedampft. Es wurde ein Rückstand (0,6 g) erhalten, der im Wesentlichen aus der Verbindung U bestand.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;) delta (ppm): 2,16 (s, 3H); 3,06 (s, 3H); 3,09 (s, 3H); 4,2 (m, 1H); 4,35 (dd, J = 10,5 Hz, J = 5,95 Hz, 1H); 4,44 (dd, J = 10,5 Hz, J = 4,1 Hz, 1H); 5,44 (d, J = 6,72 Hz, 1H); 7,50 (Teil BB' des Systems AA'BB', J = 8,3 Hz, 2H); 7,97 (Teil AA' des Systems AA'BB', J = 8,3 Hz, 2H).
Auf ähnliche Weise, wobei jedoch von den Oxazolinen B, O und P ausgegangen wurde, wurden die analogen 4-Methylsulfonylphenylsubstituierten Verbindungen erhalten.

Beispiel 13

(2R,3R)-2-Amino-3-(4-methylthiophenyl)-1,3-propandiol (Thiomicamin)

Die Acetylierung der Verbindung S (siehe Beispiel 11) mit Acetylchlorid und Triethylamin liefert (4R,5S)-2,2-Dimethyl-3-acetyl-4-acetoxymethyl-5-(4-methylthiophenyl)-1,3-oxazolin (Verbindung V).
Zu einer Lösung von Methansulfonsäure (15 g; 0,156 mmol), Chloroform (45 ml) (ethanolfrei) und Acetanhydrid (6,0 g; 0,058 mmol) gab man unter Rühren bei 25ºC in einer Stickstoffatmosphäre die Verbindung V (20 g; 0,06 mol).
Die Lösung wurde auf 35ºC erwärmt und 2 Stunden lang bei 35ºC gehalten (Lösung A). Die Lösung A wurde dann bei 15ºC unter Rühren in eine Lösung von Natriumhydroxid (19 g; 0,48 mol) in Wasser (530 ml) überführt.
Das Gemisch wurde unter Rückfluß erwärmt, wobei das Gemisch von Wasser und Chloroform (450 ml) abdestilliert wurde. Die Lösung wurde 4 Stunden lang bei 95ºC gehalten, dann über 2 Stunden auf 15ºC abgekühlt. Es bildete sich ein Niederschlag, der abfiltriert, mit Wasser (2 · 10 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 60ºC getrocknet wurde, wobei reines Thiomicamin (10,7 g; 0,05 mol; Ausbeute 85%) erhalten wurde.
[alpha]D²&sup0; = -33,2º (c = 2; 0,1 N HCl); ee > 99%.
In einem parallelen Versuch wurde die Lösung A in eine Lösung von Triethylamin (40,4 g; 0,40 mol) und Ethylether (300 ml) überführt. Man gab Wasser (100 ml) zu der so erhaltenen Suspension und wusch nach Trennung der Phasen die organische Phase mit Wasser (100 ml), trocknete diese über Natriumsulfat und dampfte zur Trockene ein.
Es wurde ein Rückstand (17 g) erhalten, der zu 95,30% aus der Verbindung O (siehe Beispiel 9) bestand, wobei es sich bei den restlichen 4,7% um das (4R,5S)-Stereoisomer (Verbindung O') handelte.

Beispiel 14

(Verbindung O)

Zu einer Lösung von Methansulfonsäure (15 g; etwa 0,156 mol) und Chloroform (45 ml) (ethanolfrei) gab man unter Rühren bei 25ºC unter Stickstoff die Verbindung V (siehe Beispiel 13) (20 g; 0,06 mol).
Die Lösung wurde 26 Stunden bei 35ºC gehalten und dann unter Rühren in eine Lösung von Diethylether (300 ml) und Triethylamin (20,2 g; 0,2 mol) überführt. Zu dem Reaktionsgemisch gab man Wasser (200 ml); nach der Trennung der Phasen wurde die organische Phase mit 10%igem Ammoniumchlorid (100 ml) und Wasser (100 ml) gewaschen. Die organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand (17 g), der die Verbindung O und das (4R,5S)-Stereoisomer davon (Verbindung O') im Verhältnis 89:11 enthielt, wurde aus Diisopropylether (200 ml) umkristallisiert, wobei die reine Verbindung O (13,2 g; 0,047 mol; Ausbeute 79%) erhalten wurde.
Die Filtrationswässer wurden unter Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (Eluierungsmittel Diethylether : Triethylamin = 97 : 3) gereinigt, wobei die reine Verbindung O' (0,84 g; 3 mmol; Ausbeute 5%) mit den folgenden Eigenschaften erhalten wurde:
[alpha]D²&sup0; = -132,1º (c = 1, CHCl&sub3;); Schmelzpunkt = 71-73ºC.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) delta (ppm): 1,92 (s, 3H); 2,13 (d, J = 1,4 Hz, 3H); 2,48 (s, 3H); 3,62 (dd, J = 6,14 Hz, J = 16,7 Hz, 1H); 3,81 (dd, J = 5,6 Hz, J = 16,7 Hz, 1H); 4,52 (m, 1H); 5,60 (d, J = 10,2 Hz, 1H); 7,10-7,30 (4H, Aromaten).
¹³C-NMR (CDCl&sub3;): 14,0; 15,6; 20,6; 64,0; 67,9; 82,1; 126,3; 126,5; 132,3; 138,9; 166,1; 170,4.
IR (CDCl&sub3;): 1745, 1670, 1235 cm&supmin;¹.
MS: m/e (relative Intensität): 280 (M+1; 7,22), 220 (18), 173 (5,5), 65 (100).
Die Verbindung O' (Reinheit mehr als 99%) wurde 24 Stunden lang bei 35ºC mit Methansulfonsäure in Chloroform, das Acetanhydrid enthielt, behandelt. Nach dem Aufarbeiten wurde ein Gemisch der Verbindungen O und O' im Verhältnis von 88,6 : 11,4 (NMR) erhalten.

Beispiel 15

(4R,5R)-2-Methyl-4-hydroxymethyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)-2- oxazolin (Verbindung Z)

Zu einer Lösung der Verbindung P (siehe Beispiel 9) (1,5 g; 6,44 mmol) in Methylalkohol (10,5 ml) gab man unter Rühren bei 25ºC Natriumwolframat-dihydrat (12,5 mg), Ethylendiamintetraessigsäure-dinatriumsalz-dihydrat (5,85 mg) und 35%iges Wasserstoffperoxid (1,2 ml; 13,8 mmol).
Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden lang bei 25ºC gehalten.
Das Reaktionsgemisch wurde dann auf etwa 1/3 seines Volumens eingeengt, und Methylenchlorid (20 ml) und Wasser (10 ml) wurden dazu gegeben.
Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde mit Wasser (10 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trockene eingedampft. Es wurde ein Rückstand (1,5 g) erhalten, der überwiegend aus der Verbindung Z bestand.
¹H-NMR (300 MHz, CDCl&sub3;-D&sub2;O) delta (ppm): 2,14 (s, 3H); 3,05 (s, 3H); 3,73 (dd, J = 4 Hz, J = 11,7 Hz, 1H); 3,90 (dd, J = 4,15 Hz, 15 J = 11,7 Hz, 1H); 4,00 (m, 1H); 7,49 (Teil B des Systems AA'BB', J = 7,8 Hz, 2H); 7,95 (Teil A des Systems AA'BB', J = 7,8 Hz, 2H).

Claims

1. Verfahren zur Herstellung einer 2-Oxazolin-Verbindung der Formel

[I, trans(5R)]

worin R für Alkyl, Alkoxy, Alkyl, das mit 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt unter Halogenen und C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, substituiert ist, Alkenyl, Alkenyl, das mit 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt unter Halogenen und C&sub1;-C&sub4;- Alkoxy, substituiert ist, Phenyl, Phenyl, das mit 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt unter Halogenen, C&sub1;- C&sub4;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Cyano, Nitro und Trifluormethyl, substituiert ist, Phenylalkyl oder Phenylalkyl, das mit 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt unter Halogenen, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Cyano, Nitro und Trifluormethyl, substituiert ist, steht und

X für Hydroxy, Halogen oder Acyloxy einer Carbon- oder Sulfonsäure steht,

umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel

[II, erythro(3S)]

worin R und X die oben genannten Bedeutungen besitzen,

R&sub1; für Wasserstoff oder Acyl steht,

R&sub2; für Wasserstoff steht, oder

R&sub1; und R&sub2; gemeinsam eine Gruppe

bilden, wobei jede Gruppe R&sub3; für Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy oder Phenyl steht, oder beide Gruppen R&sub3; gemeinsam eine Tetra- oder Pentamethylenkette bilden,

mit einem ionisierenden nichtnucleophilen Agens, ausgewählt unter starken protischen Säuren und Lewissäuren mit einer Affinität für Sauerstoff, in einem im Wesentlichen wasserfreien inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel, bei einer Temperatur von -20 bis 100ºC.

2. Verfahren nach Anspruch 1, worin R&sub1; und R&sub2; in der Verbindung der Formel II für Wasserstoff stehen.

3. Verfahren nach Anspruch 1, worin R&sub1; und R&sub2; in der Verbindung der Formel II gemeinsam eine Gruppe

bilden, worin jede Gruppe R&sub3; für Methyl, Ethyl, Phenyl steht oder beide gemeinsam für eine Tetramethylen- oder Pentamethylenkette stehen.

4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R für Alkyl, Alkyl, das mit 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt unter Halogenen und C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, substituiert ist, Phenyl oder Phenyl, das mit 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt unter Halogenen, C&sub1;- C&sub4;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, Cyano, Nitro und Trifluormethyl, substi tuiert ist, steht.

5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin X für Fluor, Hydroxy, Acetoxy, Benzoyloxy, Propanoyloxy, Methansulfonyloxy, Ethansulfonyloxy, Benzolsulfonyloxy oder p-Toluolsulfonyloxy steht.

6. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das ionisierende nichtnucleophile Agens ausgewählt ist unter Trifluoressigsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, AlCl&sub3; und protonierten tertiären Aminen.

7. Verfahren nach Anspruch 1, worin das ionisierende nichtnucleophile Agens Methansulfonylchlorid und ein tertiäres Amin umfasst, wenn R&sub1; in Formel II für OH steht.

8. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das inerte Lösungsmittel und das inerte Verdünnungsmittel ausgewählt sind unter Chlorkohlenwasserstoffen, aromatischen Kohlenwasserstoffen und Ethern.

9. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Temperatur 0 bis 40ºC beträgt.