DE69812079T2 - Verfahren zur herstellung eines buthylthuio-isochinolinderivates und zwischenprodukte dafür - Google Patents

Verfahren zur herstellung eines buthylthuio-isochinolinderivates und zwischenprodukte dafür

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren für die Herstellung eines Phenylthiobutylisochinolins der Formel
  • Die Verbindung der Formel II und ihre Herstellung ausgehend von L-Serin werden beispielsweise in USP 5 484 926 beschrieben. Diese Verbindung ist ein wertvolles Zwischenprodukt zur Herstellung pharmakologisch wirksamer Verbindungen, die zur Behandlung von viralen Infektionen, insbesondere jenen, die durch HIV und andere Retroviren verursacht werden, geeignet sind, die in dem erwähnten US-Patent beispielsweise in Spalten 16 und 17 angeführt werden, wie durch die Formel
  • worin Ph Phenyl darstellt, wiedergegeben, und von pharmazeutisch verträglichen Salzen davon.
  • Alternative Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel II werden in WO 97/11938 und US-A 5 705 647 beschrieben.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren zeichnet sich durch weniger Reaktionsschritte, zweckmäßigere Reaktionsbedingungen und eine höhere Gesamtausbeute des gewünschten Stereoisomers von Formel II aus.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren umfasst
  • (a) Umsetzen von di-geschütztem L-Serin der Formel
  • worin R Niederalkyl darstellt und R¹ Niederalkyl oder Benzyl darstellt, mit Mesyl- oder Tosylchlorid und einem Thiophenolat;
  • (b) Umsetzen der erhaltenen Phenylthioverbindung der Formel
  • mit halogeniertem Methyllithium;
  • (c) Reduzieren des erhaltenen Halogenketons der Formel
  • worin X Halogen darstellt,
  • zu dem entsprechenden Halogenalkohol der Formel
  • (d) Behandeln des Halogenalkohols der Formel V mit einer Base zur Bildung des [(R)-1-[(S)-Oxiran-2-yl]-2-phenyl-thio-ethyl]-carbaminsäureesters der Formel
  • (e) Umsetzen des Carbaminsäureesters der Formel IV mit N-tert-Butyl-decahydro-(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-carboxamid der Formel
  • und
  • (f) Behandeln der erhaltenen Verbindung der Formel
  • mit einer Base zur Gewinnung der Verbindung der vorstehend genannten Formel II.
  • Der durch die Beschreibung verwendete Ausdruck "Niederalkyl" bezieht sich auf gerad- oder verzweigtkettige gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1-6, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, eine Pentyl- oder eine Hexylgruppe, wobei Methyl und Ethyl bevorzugt sind, insbesondere für R¹. Besonders bevorzugt in Verbindung mit der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen, worin R¹ Methyl darstellt. Halogen bedeutet Chlor, Brom und Jod, wobei Chlor bevorzugt ist.
  • Die di-geschützten Ausgangs-L-Serine der Formel VIII sind bekannte Verbindungen und können leicht aus L-Serin über die entsprechenden L-Serin-Niederalkylester mit den entsprechenden Chlorameisensäureestern hergestellt werden.
  • Die Phenylthioverbindungen der Formel VII können unter Verwendung von auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren (beispielsweise Sasaki et al., Tetrahedron Letters 28, 6069 [1987]) hergestellt werden. Das Amino- und Carboxy-geschützte L-Serin wird in Gegenwart eines Amins, wie Pyridin oder Triethylamin, in einem aprotischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Essigsäureethylester, in sein Tosylat oder Mesylat überführt und wird mit einem Thiophenolat umgesetzt, das, falls gewünscht, in situ aus Thiophenol und einer starken Base bei einer niederen Temperatur, vorzugsweise eine Temperatur von -10ºC bis zu 0ºC, umgesetzt wird.
  • Die Halogenmethylierung der erhaltenen Phenylthioverbindung VII wird vorzugsweise unter Verwendung von halogeniertem Methyllithium, das in situ erzeugt wird, bewirkt. Das letztere wird zweckmäßigerweise unter Verwendung von dihalogeniertem Methan, beispielsweise Dichlor-, Dibrom- oder Dijodmethan, vorzugsweise unter Verwendung von Bromchlormethan und einem Niederalkyl-Lithium, vorzugsweise Butyllithium oder Hexyllithium, in einem Ether, vorzugsweise Tetrahydrofuran bei -20º bis -120ºC, vorzugsweise -80ºC, gebildet.
  • Die Halogenmethylierung der Phenylthioverbindung VII zu dem Halogenketon VI kann zweckmäßigerweise durch
  • (a) Umsetzen der Verbindung VII mit einem Niederalkyl-Lithium und einem Organochlorsilan der Formel ClSi (R², R³, R&sup4;), worin R², R³ und R&sup4; Niederalkyl oder Phenyl darstellt, und
  • (b) Behandeln der Silyl-geschützten Verbindung der allgemeinen Formeln VII-A und/oder VII-B, die als Zwischenprodukte gebildet werden
  • in Gegenwart von dihalogeniertem Methan oder einem Niederalkyl-Lithium ausgeführt werden.
  • Überraschenderweise führt der vorangehende Schutz der in der Verbindung VII vorliegenden Carbamatgruppe durch eine Silylgruppe, was zu Verbindungen VII-A und/oder VII-B als Zwischenprodukte führt, zu einer beträchtlichen Erhöhung der Ausbeute. Butyllithium oder Hexyllithium wird vorzugsweise als das Niederalkyllithium verwendet und Chlortrimethylsilan wird vorzugsweise als das Organochlorsilan ClSi(R², R³, R&sup4;) verwendet. Darüber hinaus kann eine fast vollständige Halogenmethylierung unter Verwendung von wesentlich weniger Niederalkyl-Lithium und dihalogeniertem Methan erreicht werden.
  • Die Reduktion des Halogenketons VI zu dem entsprechenden Alkohol V wird zweckmäßigerweise mit einem Hydrid in einem Lösungsmittel, wie Toluol, Tetrahydrofuran, oder einem Alkohol, vorzugsweise Methanol, Ethanol oder Isopropanol, bei einer Temperatur zwischen -30 und 80ºC, vorzugsweise zwischen -15ºC und 50ºC, gegebenenfalls unter vermindertem Druck unter Verwendung von Natrium-bis-(2-methoxy-ethoxy)- aluminiumhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumaluminiumtri-tert-butoxyhydrid, Natriumborhydrid, Tetramethylammoniumborhydrid oder vorzugsweise unter Verwendung eines Aluminium-trialkoxids oder Lithiumaluminiumtrialkoxyhydrids ausgeführt. Der Begriff "Alkoxid" bedeutet Niederalkoxy, wobei der Niederalkyl-Rest wie vorstehend definiert ist, umfassend beispielsweise Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, Isobutoxy-, tert-Butoxy- sowie Pentyloxy oder Hexyloxy-Gruppen. Die Aluminiumverbindungen können identische oder verschiedene Alkoxygruppen aufweisen. Aluminiumtriisopropoxid und Aluminiumtri-sec-butoxid sind besonders bevorzugte Verbindungen. Die Reagenzien Lithiumaluminiumtri-tert-butoxyhydrid, Aluminiumtriisopropoxid und Aluminiumtri-sec-butoxid ergaben eine unerwartet hohe Stereoselektivität in einem Molverhältnis von mindestens 9 : 1 der (1S,2S)- und (1S,2R)-Isomeren Halogenhydrine V, die in > 99% optischer Reinheit und mit hoher Ausbeute kristallisiert werden konnten.
  • Der Ringschluss des Halogenhydrins der Formel V unter Bildung des entsprechenden Epoxids der Formel IV wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel, wie Ethanol und vorzugsweise in einem Toluol/Wasser-Gemisch, in Gegenwart einer Base, wie einem Alkali- oder einem Erdalkalimetallhydroxid, vorzugsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid, bei einer Temperatur zwischen 0º und 80ºC, vorzugsweise 40-50%, ausgeführt. Das gebildete Epoxid muss nicht gereinigt werden.
  • Die Reaktion des Epoxids der Formel IV mit dem Isochinolin X unter Bildung von Verbindung III wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel, wie einem Kohlenwasserstoff, beispielsweise Toluol oder einem Niederalkanol, vorzugsweise Ethanol, unter Erhitzen unter Rückfluss, vorzugsweise 20-100ºC, besonders bevorzugt 80ºC, ausgeführt.
  • Die Spaltung der N-geschützten Gruppe von der Verbindung der Formel III wird in einer an sich bekannten Weise geeigneterweise in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Ethanol oder einem Gemisch davon, unter Verwendung einer Base, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, unter Erhitzen auf die Rückflusstemperatur, vorzugsweise 20-100ºC, insbesondere 80ºC, ausgeführt.
  • Die Zwischenproduktverbindungen der Formeln VII, VI, V, IV und III, worin R¹ Niederalkyl darstellt, nämlich Verbindungen der Formeln VII-1, VI-1, V-1, IV-1 und III-1, sind neu und ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung sowie deren Verwendung bei der Herstellung der Verbindung der Formel II oder der pharmakologischen Wirkstoffe, wie der Verbindung der Formel I und deren vorstehend erwähnte Salze. Eine bevorzugte Ausführungsform der neuen Verbindungen sind jene, worin R¹ C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl, insbesondere Methyl oder Ethyl, darstellt.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der Formeln III, IV, V, VI und VII sind jene, worin R und R¹ Methyl darstellen und X Chlor darstellt.
  • (1R,2R)-[1-Phenylthiomethyl-3-[(3S,4aS,8aS)-3-tert- butoxycarbamoyl-decahydroisochinol-2-yl]-2-hydroxypropyl]- carbamatsäuremethylester;
  • [(R)-1-[(S)-Oxiran-2-yl]-2-phenylthio-ethyl]-carbamatsäuremethylester;
  • (1R,2S)-[3-Chlor-2-hydroxy-1-(phenylthiomethyl)-propyl]-carbamatsäuremethylester;
  • [3-Chlor-2-oxo-(R)-1-(phenylthiomethyl)-propyl]- carbamatsäuremethylester und
  • (3-Phenylthio-(R)-2-methoxycarbonylamino)propionsäuremethylester.
  • Schließlich sind die Verbindungen der Formeln II, III, IV, V, VI und VII, wenn in den vorstehend und in den nachstehenden Beispielen beschriebenen Verfahren erhalten, ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung.
  • Eine Verbindung der Formel I kann beispielsweise gemäß dem in Beispiel 23 von USP 5 484 926 beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 70 mg der Verbindung der Formel II, 24,6 mg 3-Hydroxy-2-methylbenzoesäure, 33 mg DDC und 22 mg HOBT·H&sub2;O in 4 ml THF erhalten werden.
  • Die Bildung von pharmazeutisch verträglichen Salzen können in einer an sich bekannten Weise durchgeführt werden. Das Methansulfonsäuresalz kann beispielsweise, wie in Beispiel 75 von USP 5 484 926 beschrieben, durch Auflösen von 3,34 g Verbindung I in 30 ml MeOH und 30 ml Methylenchlorid und tropfenweises Zugeben einer Lösung von 596 mg Methansulfonsäure in 10 ml Methylenchlorid und Aufarbeiten des Reaktionsgemisches unter Gewinnen der gewünschten Verbindung in reiner Form hergestellt werden.
  • Reaktionsschema I fasst die bevorzugten Reaktionsschritte für die Herstellungen der Verbindungen VIII bis I, worin R und R¹ Methyl darstellen und X Chlor darstellt, die genauer in der Beschreibung beschrieben werden, zusammen.
  • Die nachstehenden Beispiel erläutern die vorliegende Erfindung genauer. Reaktionsschema I
    • Beispiel 1
  • Zu einer Lösung von 72,03 g L-Serin-methylesterhydrochlorid in 400 ml Wasser wurden bei 0ºC 49,5 g Chlorameisensäuremethylester gegeben. Der pH-Wert wurde durch Zugeben einer 40%-igen wässrigen Natriumhydroxidlösung bei 6-7 gehalten. Nach 2 1/2 Stunden bei 0ºC wurde das Gemisch mit 6 Portionen Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und eingedampft unter Gewinnung von 75,93 g (92%) reinem 3-Hydroxy-(S)-2-methoxycarbonylamino-propionsäuremethylester. IR (unverdünnt): 3380 m (NH, OH), 1720 s, br. (C=O), 1535 s (Amid II). MS (EI): 178/20 (M + H&spplus;).
    • Beispiel 2
  • Zu einer Lösung von 8,86 g 3-Hydroxy-(S)-2-methoxycarbonylamino-propionsäuremethylester und 5,73 g Methansulfonylchlorid in 80 ml Essigsäureethylester wurden bei -10ºC 5,06 g Triethylamin gegeben. Nach 1 Stunde bei -10ºC wurde das Gemisch mit verdünnter wässriger Salzsäure (1 N) und mit Wasser gewaschen, der Essigsäureethylester wurde verdampft und der Rückstand wurde in 15 ml Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wurde bei -20ºC mit einer Lösung von 7,41 g Natriumthiophenolat in 30 ml Dimethylformamid behandelt und das Rühren wurde 5 Stunden bei -20ºC fortgesetzt. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit Toluol extrahiert und das Toluol wurde verdampft unter Gewinnung von 13,22 g (98%) reinem (3-Phenylthio-(R)-2-methoxycarbonylamino)-propionsäuremethylester. IR (unverdünnt): 3350 w (NH), 1745 s und 1702 s (C=O), 1513 s (Amid II). MS (EI): 269/20 (M&spplus;).
    • Beispiel 3
  • Zu einer Lösung von 8,08 g (3-Phenylthio-(R)-2-methoxycarbonylamino)-propionsäuremethylester in 75 ml Tetrahydrofuran wurden bei -80ºC 18 ml einer 1,67 M-Lösung von Butyllithium in Hexan gegeben, gefolgt von der Zugabe von 3,58 g Chlortrimethylsilan. Die Suspension wurde mit 4,66 g Bromchlormethan behandelt, gefolgt von der Zugabe von 27 ml einer 1,57 M-Lösung von Butyllithium in Hexan bei -80ºC. Die Lösung wurde mit 50 ml 6%-iger Salzsäure gestoppt und auf 22ºC erwärmt. Die Schichten wurden getrennt und die organische Schicht wurde mit Salzsäure gewaschen, getrocknet und eingedampft, unter Gewinnung von 8,70 g ungefähr 70% reinem [3- Chlor-2-oxo-(R)-1-(phenylthiomethyl)-propyl]-carbaminsäuremethylester. Eine Probe wurde aus Tetrahydrofuran/Hexan umkristallisiert, Fp. 91-92,5ºC. IR (KBr): 3321 s (NH), 1740 s und 1681 s (C=O), 1539 s (Amid II). MS (EI): 287/15 (M&spplus;).
    • Beispiel 4
  • Zu einer Suspension von 2,15 g Aluminiumisopropoxid in 35 ml Isopropanol wurden 2,88 g [3-Chlor-2-oxo-(R)-1-(phenylthiomethyl)-propyl]-carbaminsäuremethylester gegeben und die Suspension wurde bei 70ºC/400 mbar 4 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde auf 0ºC gekühlt, der pH-Wert wurde durch Zugabe von Salzsäure auf 1 eingestellt und Isopropanol wurde verdampft. Die Suspension wurde filtriert und der Rückstand wurde aus Toluol umkristallisiert unter Gewinnung von 2,18 g (75%) isomer-reinem (1R,2S)-[3-Chlor-2-hydroxy-1-(phenylthiomethyl)-propyl]-carbaminsäuremethylester Fp. 113-114ºC. IR (KBr) 3389 m und 3327 m (NH, OH), 1695 s (C=O), 1537 s (Amid II). MS (EI): 289/35 (M&spplus;).
    • Beispiel 5
  • Ein Gemisch von 2,90 g (1R,2S)-[3-Chlor-2-hydroxy-1- (phenylthiomethyl)-propyl]-carbaminsäuremethylester, 0,8 g Natriumhydroxid, 20 ml Toluol und 10 ml Wasser wurde 2 Stunden bei 40ºC gerührt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel eingedampft. Der [(R)-1- [(S)-Oxiran-2-yl]-2-phenylthio-ethyl]-carbaminsäureethylester enthaltende Rückstand wurde mit 12 ml Ethanol und 2,38 g Decahydro-(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-N-tert-butyl-carboxamid vermischt und 5-10 Stunden bei der Rückflusstemperatur erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt. Die organische Schicht wurde eingedampft unter Gewinnung von 4,4 g (90%) (1R,2R)-[1-Phenylthiomethyl-3-[(3S,4aS,8aS)-3-tert- butoxycarbamoyl-decahydro-isochinol-2-yl]-2-hydroxypropyl]- carbaminsäuremethylester. IR (KBr): 3410 m und 3320 m (NH, OH), 1715 s und 1660 s (C=O), 1550 s (Amid II).
    • Beispiel 6
  • Eine Suspension von 4,92 g (1R,2R)-[1-Phenylthiomethyl-3-[(3S,4aS,8aS)-3-tert-butoxycarbamoyl-decahydro-isochinol-2-yl]-2-hydroxypropyl]-carbaminsäuremethylester und 2,69 g Natriumhydroxid in 10 ml Ethanol und 10 ml Wasser wurde 3-5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft unter Gewinnung von 3,9 g (90%) 2-[3(R)-Amino-2(R)-hydroxy-4-phenylthio-butyl]-decahydro-(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-N-tert-butylcarboxamid.
    • Beispiel 7
  • Zu einer Lösung von 24,01 g L-Serin-methylesterhydrochlorid in 130 ml Wasser wurden bei 0ºC 29,8 g Chlorameisensäurebenzylester gegeben. Der pH-Wert wurde durch Zugeben einer 40%-igen wässrigen Lösung von Natriumhydroxid bei 6-7 gehalten. Nach 3 Stunden bei 0ºC wurde das Gemisch mit 5 Portionen Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und eingedampft unter Gewinnung von 37,12 g (95%) reinem 3-Hydroxy-(S)-2-benzyloxycarbonylamino-propionsäuremethylester. IR (unverdünnt): 3380 m (NH, OH), 1720 s, br. (C=O), 1540 s (Amid II).
    • Beispiel 8
  • Zu einer Lösung von 8,86 g 3-Hydroxy-(S)-2-benzyloxycarbonylamino-propionsäuremethylester und 4,00 g Methansulfonylchlorid in 60 ml Essigsäureethylester wurden bei -10ºC 3,54 g Triethylamin gegeben. Nach einer Stunde wurde bei -10ºC das Gemisch mit verdünnter wässriger Salzsäure (1 N) und Wasser gewaschen, der Essigsäureethylester wurde verdampft und der Rückstand wurde mit Hexan verrieben. Das rohe Mesylat wurde in 11 ml Dimethylformamid gelöst und bei -20ºC mit einer Lösung von 5,19 g Natriumthiophenolat in 22 ml Dimethylformamid behandelt. Nach 5 Stunden bei -20ºC wurde das Gemisch mit Wasser verdünnt und mit Toluol extrahiert. Das Toluol wurde verdampft und der Rückstand wurde aus Toluol/Hexan (1 : 9, Vol./Vol.) kristallisiert unter Gewinnung von 9,5 g (79%) reinem (3-Phenylthio-(R)-2-benzyloxycarbonylamino)-propionsäuremethylester. IR (KBr): 3339 m (NH), 1742 s und 1681 s (C=O), 1533 s (Amid II).
    • Beispiel 9
  • Zu einer Lösung von 10,36 g (3-Phenylthio-(R)-2-benzyloxycarbonylamino)-propionsäuremethylester in 80 ml Tetrahydrofuran wurden bei -80ºC 18 ml einer 1,67 M-Lösung von Butyllithium in Hexan gegeben, gefolgt von der Zugabe von 3,58 g Chlortrimethylsilan. Die Suspension wurde mit 4,66 g Bromchlormethan behandelt, gefolgt von der Zugabe von 27 ml einer 1,67 M-Lösung von Butyllithium in Hexan bei -80ºC. Die Lösung wurde mit 55 ml 6%-iger wässriger Salzsäure gestoppt und auf 22ºC erwärmt. Die Schichten wurden abgetrennt, die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft unter Gewinnung von 10,5 g ungefähr 75% reinem [3-Chlor-2-oxo-(R)-1-(phenylthiomethyl)-propyl]-carbaminsäurebenzylester. IR (KBr): 3350 s (NH), 1730 s und 1685 s (C=O), 1520 (Amid II).
    • Beispiel 10
  • Zu einer Suspension von 2,15 g Aluminiumisopropoxid in 35 ml Isopropanol wurden 3,64 g [3-Chlor-2-oxo-(R)-1-(phenylthiomethyl)-propyl]-carbaminsäurebenzylester gegeben und das Gemisch wurde bei 50ºC/400 mbar 4 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde auf 0ºC gekühlt und der pH-Wert wurde durch Zugeben von Salzsäure auf 1 eingestellt und das Isopropanol wurde verdampft. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Dichlormethan verteilt und die organische Schicht wurde verdampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel chromatographiert unter Gewinnung von 2,9 g (80%) reinem (1R,2S)-[3-Chlor-2-hydroxy-1-(phenylthiomethyl)-propyl]-carbaminsäurebenzylester. IR (KBr): 3360 br (NH, OH), 1690 s (C=O), 1540 s (Amid II).

Claims (18)

1. Verfahren zur Herstellung von 2-[3(R)-Amino-2-(R)- hydroxy-4-phenylthio-butyl]-N-tert-butyl-decahydro-(4aS,8aS)- isochinolin-3(S)-N-tert-butyl-carboxamid der Formel
wobei das Verfahren umfasst
(a) Umsetzen von di-geschütztem L-Serin der Formel
worin R C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl darstellt und R¹ C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Benzyl darstellt, mit Mesyl- oder Tosylchlorid und einem Thiophenolat;
(b) Umsetzen der erhaltenen Phenylthioverbindung der Formel
mit einem C&sub1;&sub6;-Alkyllithium und einem Organochlorsilan der Formel ClSi(R², R³, R&sup4;), worin R², R³ und R&sup4; C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl oder Phenyl darstellen, und Behandeln der Silyl-geschützten Verbindung der allgemeinen Formeln VII-A und/oder VII-B, gebildet als Zwischenprodukt(e)
in Gegenwart von dihalogeniertem Methan mit einem C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl lithium;
(c) Reduzieren des erhaltenen Halogenketons der Formel
worin X Halogen darstellt,
zu dem entsprechenden Halogenalkohol der Formel
(d) Behandeln des Halogenalkohols der Formel V mit einer Base zur Bildung des [(R)-1-[(S)-Oxiran-2-yl]-2-phenylthio-ethyl]-carbaminsäureesters der Formel
(e) Umsetzen des Carbaminsäureesters der Formel IV mit N-tert-Butyl-decahydro-(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-carboxamid der Formel
und
(f) Behandeln der erhaltenen Verbindung der Formel
mit einer Base.
2. Verfahren nach Anspruch 1, worin R und R¹ Methyl darstellen und X Chlor darstellt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Verwendung eines Aluminiumtrialkoxids oder eines Lithiumaluminiumtrialkoxyhydrids als Reduktionsmittel in Schritt c).
4. Verbindung der Formel
worin R C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl darstellt und R¹ C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl darstellt.
5. Verbindung nach Anspruch 4, worin R¹ Methyl oder Ethyl darstellt.
6. Verbindung nach Anspruch 4, nämlich (3-Phenylthio- (R)-2-methoxycarbonylamino)-propionsäuremethylester.
7. Verbindung der Formel
worin R¹ C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl darstellt und X Halogen darstellt.
8. Verbindung nach Anspruch 7, worin R¹ Methyl oder Ethyl darstellt.
9. Verbindung nach Anspruch 8, nämlich [3-Chlor-2- oxo-(R)-1-(phenylthiomethyl)-propyl]-carbaminsäuremethylester.
10. Verbindung der Formel
worin R¹ C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl darstellt und X Halogen darstellt.
11. Verbindung nach Anspruch 10, worin R¹ Methyl oder Ethyl darstellt.
12. Verbindung nach Anspruch 10, nämlich (1R,2S)-[3- Chlor-2-hydroxy-1-(phenylthiomethyl)-propyl]-carbaminsäuremethylester.
13. Verbindung der Formel
worin R¹ C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl darstellt.
14. Verbindung nach Anspruch 13, worin R¹ Methyl oder Ethyl darstellt.
15. Verbindung nach Anspruch 13, nämlich [(R)-1-[(S)- Oxiran-2-yl]-2-phenylthio-ethyl]-carbaminsäuremethylester.
16. Verbindung der Formel
worin R¹ C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl darstellt.
17. Verbindung nach Anspruch 16, worin R¹ Methyl oder Ethyl darstellt.
18. Verbindung nach Anspruch 16, nämlich (1R,2R)-[1- Phenylthiomethyl-3-(3S,4aS,8aS)-3-tert-butoxycarbamoyl-decahydro-isochinol-2-yl]-2-hydroxypropyl]-carbaminsäuremethylester.
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