DE69925023T2

DE69925023T2 - Synthese acyclischer nucleosid-derivate

Info

Publication number: DE69925023T2
Application number: DE69925023T
Authority: DE
Inventors: M. Robert Leanna; Steven M. Hannick; Michael Rasmussen; Jien-Heh J. Tien; Lakshmi Bhagavatula; Pulla Reddy Singam; Bradley D. Gates; Lawrence Kolaczkowski; Ramesh R. Patel; Greg Wayne; Greg Lannoye; Weijiang Zhang; Kirill A. Lukin; Bikshandarkor Narayanan; David A. Riley; Howard Morton; Sou-Jen Chang; Cynthia B. Curty; Daniel Plata; John Bellettini
Original assignee: Medivir AB
Current assignee: Medivir AB
Priority date: 1998-08-06
Filing date: 1999-08-05
Publication date: 2006-03-09
Anticipated expiration: 2019-08-06
Also published as: AU6127199A; JP2002522439A; ES2237942T3; US6613936B1; US6184376B1; IL141161A0; EP1131323B1; WO2000008025A1; CA2339250A1; US20040248910A1; US20040024214A1; AU765286B2; EP1131323A1; US7189849B2; EP1535923A1; CA2339250C; US20050250795A1; IL141161A; US6878844B2; ATE294179T1

Description

Die Erfindung betrifft das Fachgebiet der acyclischen Nucleoside und insbesondere die Synthese von Verbindungen, die gegen Herpes und retrovirale Infektionen nützlich sind, sowie von neuartigen Intermediaten von diesen.
Die Internationalen Patentanmeldungen WO 97/30051 und WO 97/30052, beide veröffentlicht am 21. August 1997, und deren Inhalt hiermit zur Zitierung Bestandteil der Anmeldung werden, beschreiben die Zubereitung und die antivirale Wirkung bestimmter acyclischer Nucleoside der Formel I:
wobei

a) R₁ -C(O)CH(CH(CH₃)₂)NH₂ oder -C(O)CH(CH(CH₃)CH₂CH₃)NH₂ ist und R₂ gesättigtes oder mono-ungesättigtes, gegebenenfalls substituiertes -C(O)C₃-C₂₁-Alkyl ist; oder
b) R₁ gesättigtes oder mono-ungesättigtes, gegebenenfalls substituiertes -C(O)C₃-C₂₁-Alkyl ist und

₂

₃

₂

₃

₂

₃

₂

₃

Die Internationale Patentanmeldung WO 98/34917, deren Inhalt hiermit durch Zitierung Inhalt der Anmeldung wird und die am 13. August 1998 veröffentlicht wurde (also nach dem Prioritätsdatum der vorliegenden Anmeldung), beschreibt und beansprucht eine Anzahl von Synthesewegen für die oben angegebenen Verbindungen und neuartigen Intermediate dafür.
Die oben genannten Dokumente beinhalten die folgenden bevorzugten Ausführungsformen:
Vorteilhafterweise ist die Gruppe R₃ Hydroxy oder sein Tautomer =O, so dass der Basenanteil der erfindungsgemäßen Verbindungen das natürlicherweise auftretende Guanin ist, z.B. im Falle, dass die Seitenkette in vivo gespalten wird. Alternativ kann R₃ Wasserstoff sein und somit das im Allgemeinen löslichere 6-Desoxy-Derivat definieren, das in vivo (z.B. durch Xanthinoxidase) zur Guanin-Form oxidiert werden kann.
Die Verbindung der Formel I kann in racemischer Form vorliegen, also einem Gemisch der 2R- und 2S-Isomeren. Vorzugsweise allerdings weist die Verbindung der Formel I wenigstens 70%, vorzugsweise wenigstens 90% der R-Form auf, beispielsweise mehr als 95%. Am meisten bevorzugt liegt die Verbindung der Formel I in der enantiomerisch reinen R-Form vor.
Vorzugsweise stammt die Aminosäure der Gruppe R₁/R₂ von einer L-Aminosäure.
Vorzugsweise besitzt die Fettsäure der Gruppe R₁/R₂ insgesamt eine gerade Anzahl von Kohlenstoffatomen, insbesondere Decanoyl(C₁₀), Lauryl(C₁₂), Myristoyl(C₁₄), Palmitoyl(C₁₆), Stearoyl(C₁₈) oder Eicosanoyl(C₂₀). Andere nützliche R₁/R₂-Gruppen beinhalten Butyryl, Hexanoyl, Octanoyl oder Behenoyl(C₂₂). Weitere nützliche R₁/R₂-Gruppen beinhalten jene, die von Myristoleinsäure, Myristelaidinsäure, Palmitoleinsäure, Palmitelaidinsäure, n6-Octadecensäure, Oleinsäure, Elaidinsäure, Gandoinsäure, Erucasäure oder Brassidinsäure abgeleitet sind. Mono-ungesättigte Fettsäureester weisen die Doppelbindung üblicherweise in der trans-Konfiguration auf, vorzugsweise in der -6-, -9- oder -11-Position, in Abhängigkeit von ihrer Länge.
Vorzugsweise stammt die R₁/R₂-Gruppe von einer Fettsäure ab, die ein gesättigtes C₉-C₁₇- oder ein mono-ungesättigtes n:9-Alkyl umfasst.
Die gesättigte oder ungesättigte Fettsäure oder R₁/R₂ kann gegebenenfalls mit bis zu fünf ähnlichen oder unterschiedlichen Substituenten substituiert sein, die unabhängig voneinander aus der Gruppe von Hydroxy, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₆-Alkoxy-C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Alkanoyl, Amino, Halo, Cyano, Azido, Oxo, Mercapto und Nitro, und dergleichen, ausgewählt werden.
Die am meisten bevorzugten Verbindungen der Formel I sind solche, in denen R₁ -C(O)CH(CH(CH₃)₂)NH₂ oder -C(O)CH(CH(CH₃)CH₂CH₃)NH₂ ist und R₂ gesättigtes -C(O)C₉C₁₇-Alkyl ist.
Der Ausdruck „niedrigerer Alkyl", wie er hierin verwendet wird, bezeichnet gerad- oder verzweigtkettige Alkyl-Reste, die 1 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten, einschließlich, jedoch nicht begrenzt auf, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2-Methylpentyl, 2,2-Dimethylpropyl, n-Hexyl und dergleichen.
Der Ausdruck „Alkanoyl", wie er hierin verwendet wird, betrifft R₂₀C(O)-, wobei R₂₀ eine niedrigere Alkylgruppe ist.
Der Ausdruck „Alkoxy", wie er hierin verwendet wird, betrifft R₂₁O-, wobei R₂₁ eine niedrigere Alkylgruppe ist.
Der Ausdruck „Alkoxyalkyl", wie er hierin verwendet wird, betrifft eine Alkoxygruppe, die an einen niedrigeren Alkyl-Rest angehängt ist.
Die Ausdrücke „N-Schutzgruppe" oder „N-geschützt", wie sie hierin verwendet werden, betreffen solche Gruppen, die den N-Terminus einer Aminosäure oder eines Peptids schützen sollen oder eine Aminogruppe gegen unerwünschte Reaktionen während der Syntheseverfahren schützen sollen. Üblicherweise verwendete N-Schutzgruppen sind in Greene, „Protective Groups in Organic Synthesis" (John Wiley & Sons, New York, 1981) offenbart, was hiermit durch Zitierung in die Anmeldung aufgenommen wurde. N-Schutzgruppen beinhalten Acylgruppen, wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Pivaloyl, t-Butylacetyl, 2-Chloracetyl, 2-Bromacetyl, Trifluoracetyl, Trichloracetyl, Phthalyl, o-Nitrophenoxyacetyl, Chlorbutyryl, Benzoyl, 4-Chlorbenzoyl, 4-Brombenzoyl, 4-Nitrobenzoyl und dergleichen; Sulfonylgruppen, wie Benzolsulfonyl, p-Toluolsulfonyl und dergleichen, Carbamat-bildende Gruppen, wie Benzyloxycarbonyl, p-Chlorbenzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzyloxycarbonyl, p-Brombenzyloxycarbonyl, 3,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 2-Nitro-4,5-dimethoxybenzyloxycarbonyl, 3,4,5-Trimethoxybenzyloxycarbonyl, 1-(p-Biphenylyl)-1-methylethoxycarbonyl, Dimethyl-3,5-dimethoxybenzyloxycarbonyl, Benzhydryloxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, Diisopropylmethoxycarbonyl, Isopropyloxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, 4-Nitrophenoxycarbonyl, Fluorenyl-9-methoxycarbonyl, Cyclopentyloxycarbonyl, Adamantyloxycarbonyl, Cyclohexyloxycarbonyl, Phenylthiocarbonyl und dergleichen; Alkylgruppen, wie Benzyl, Triphenylmethyl, Benzyloxymethyl und dergleichen; und Silylgruppen, wie Trimethylsilyl und dergleichen. Bevorzugte N-Schutzgruppen beinhalten Formyl, Acetyl, Benzoyl, Pivaloyl, t-Butylacetyl, Phenylsulfonyl, Benzyl, t-Butoxycarbonyl (BOC) und Benzyloxycarbonyl (Cbz).
Die Erfindung betrifft insbesondere neuartige Intermediate und Verbesserungen in den Syntheseschemata C und E, die in den oben beschriebenen internationalen Patentanmeldungen offenbart wurden.
SCHEMA C
SCHEMA C Fortsetzung
Unter Bezugnahme auf Schema C, wird Malonat 1 (R₄ und R₅ sind niedrigeres Alkyl oder Benzyl oder dergleichen) durch eine Reaktion mit etwa 0,5 bis etwa 2,0 molaren Äquivalenten von Acetal 2 (R₆ und R₇ sind niedrigere Alkyl oder Benzyl und dergleichen oder R₆ und R₇ sind zusammen genommen -CH₂CH₂- oder -CH₂CH₂CH₂- oder -CH₂CH₂CH₂CH₂- und X₁ ist eine Abgangsgruppe (z.B. Cl, Br oder I oder ein Sulfonat, wie Methansulfonat, Triflat, p-Toluolsulfonat, Benzolsulfonat und dergleichen)) in Gegenwart von etwa 0,5 bis etwa 2,0 molaren Äquivalenten einer Base (z.B. Kalium-t-butoxid oder Natriumethoxid oder NaH oder KH und dergleichen) in einem inerten Lösungsmittel (z.B. DMF oder THF oder Dioxan oder Dioxolan oder N-Methylpyrrolidon und dergleichen) bei einer Temperatur von etwa –40°C bis etwa 190°C alkyliert, so dass alkyliertes Malonat 3 bereitgestellt wird. Alkyliertes Malonat 3 kann mittels Destillation aufgereinigt werden oder indem das rohe alkylierte Malonat zuerst mit einer verdünnten wässrigen Base (z.B. 7% wässriges KOH) behandelt wird, gefolgt von einer Entfernung flüchtiger Verunreinigungen mittels Destillation.
Die Reduktion von 3 mit etwa 0,5 bis etwa 4,0 molaren Äquivalenten eines Mittels, das einen Ester zu einem Alkohol reduziert (z.B. LiBH₄ oder Ca(BH₄)₂ oder NaBH₄ oder LiAlH₄ und dergleichen), in einem inerten Lösungsmittel (z.B. THF oder Methyl-t-butylether oder t-BuOH und dergleichen) bei einer Temperatur von etwa –20°C bis etwa 100°C, stellt das Diol 4 bereit. Die enzymatische Veresterung von 4 durch eine Reaktion mit etwa 1,0 bis etwa 20,0 molaren Äquivalenten eines Vinylesters 5 (R₈ ist C₁-C₂₁-gesättigtes oder mono-ungesättigtes, gegebenenfalls substituiertes Alkyl) in Gegenwart einer Lipase (z.B. Lipase PS-30 oder Lipase PPL oder Lipase CCL und dergleichen) oder einer Phospholipase (z.B. Phospholipase D und dergleichen) stellt das erwünschte Stereoisomer des Esters 6 bereit. Diese Reaktion kann in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels (z.B. Methyl-t-butylether oder Toluol oder Hexan und dergleichen) ausgeführt werden. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa –20°C bis etwa 80°C ausgeführt.
Der Alkoholsubstituent von 6 wird durch eine Reaktion mit einem halogenierenden Mittel (z.B. NBS/P(Ph)₃ oder NCS/P(Ph)₃ oder POCl₃ oder NCS/P(Ph)₃/NaI in Aceton und dergleichen) in einem inerten Lösungsmittel (z.B. Methylenchlorid oder Toluol oder Ethylacetat und dergleichen) oder durch eine Reaktion mit etwa 0,8 molaren Äquivalenten mit bis etwa 2,0 molaren Äquivalenten eines Sulfonylhalogenids (z.B. Benzolsulfonylchlorid, Toluolsulfonylchlorid oder Methansulfonylchlorid und dergleichen) in Gegenwart von etwa 1,0 bis etwa 4,0 molaren Äquivalenten einer Base (z.B. Triethylamin oder Kaliumcarbonat oder Pyridin oder Dimethylaminopyridin oder Ethyldiisopropylamin und dergleichen) in einem inerten Lösungsmittel (z.B. Methylenchlorid oder Toluol oder Ethylacetat oder Pyridin oder Methyl-t-butylether und dergleichen) bei einer Temperatur von etwa 25°C bis etwa 100°C in eine Abgangsgruppe (z.B. ein Halogen oder ein Sulfonat) konvertiert, so dass der Ester 7 bereitgestellt wird (X₂ ist eine Halogen- oder Sulfonat-Abgangsgruppe).
Die Reaktion von 7 mit etwa 0,9 bis etwa 2,0 molaren Äquivalenten von 2-Amino-6-chlorpurin 8 in Gegenwart von etwa 1,0 bis etwa 6,0 molaren Äquivalenten einer Base (z.B. Kaliumcarbonat oder LiH oder NaH oder KH oder NaOH oder KOH oder Lithiumdiisopropylamid oder LiN(Si(CH₃)₃)₂ und dergleichen) in einem inerten Lösungsmittel (z.B. DMF oder THF oder Acetonitril oder N-Methylpyrrolidon oder Ethanol oder DMSO und dergleichen) bei einer Temperatur von etwa –25°C bis etwa 140°C stellt das substituierte Purin 9 bereit.
Alternativ kann die Base eine sterisch sperrige Aminbase sein (z.B. 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (Dabco), 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN), Tetramethylguanidin, N,N-Diisopropylethylamin und dergleichen) oder eine sterisch sperrige Phosphazinbase (z.B. tert.-Butylimino-tri(pyrrolidino)phosphoran, tert.-Butylimino-tri(dimethylamino)phosphoran, tert.-Octylimino-tri(dimethylamino)phosphoran und dergleichen) in einem inerten Lösungsmittel (z.B. THF oder DMF oder DMSO und dergleichen). Für weitere Erklärungen siehe die Beispiele aus WO 00/08025 (welche die erste Veröffentlichung der im gegenwärtigen Patent zugrunde liegenden Anmeldung ist)!
Alternativ stellt die Mitsunobu-Kopplung (z.B. P(Ph)₃/Diethylazidocarboxylat) des Alkohols 6 mit dem 2-Amino-6-chlorpurin 8 die Verbindung 9 bereit.
Die Reaktion von 9 mit 2,0 bis etwa 20 molaren Äquivalenten eines Alkohols R₉OH (R₉ ist eine Alkohol-Schutzgruppe, wie Benzyl oder Diphenylmethyl und dergleichen) in Gegenwart von etwa 1,0 bis etwa 6,0 molaren Äquivalenten einer Base (z.B. Kalium-t-butoxid oder Kaliumcarbonat oder NaH oder KH oder Lithiumdiisopropylamid und dergleichen) in einem inerten Lösungsmittel (z.B. THF oder DMF und dergleichen) bei einer Temperatur von etwa –25°C bis etwa 150°C stellt den Alkohol 10 bereit.
Die Entfernung der Alkohol-Schutzgruppe R₉ von 10 (z.B. mittels katalytischer Hydrierung in einem inerten Lösungsmittel, wie Ethanol oder Benzylalkohol oder Methanol oder THF und dergleichen in Gegenwart eines Katalysators für Hydrierung, wie Pd/c oder Pd(OH)₂ und dergleichen) stellt das substituierte Guanin 11 bereit.
Die Veresterung von 11 durch eine Reaktion mit a) von etwa 0,8 bis etwa 2,0 molaren Äquivalenten von R₁₀COOH und einem Kopplungsmittel (z.B. DCC/DMAP) und dergleichen in einem inerten Lösungsmittel (z.B. THF oder DMF und dergleichen) oder b) von etwa 0,8 bis etwa 2,0 molaren Äquivalenten eines aktivierten Derivats von R₁₀COOH (z.B. das Säurechlorid oder der N-Hydroxysuccinimidester oder R₁₀C(OS(O)₂R₃₀ (R₃₀ ist niedrigeres Alkyl, Phenyl oder Toluyl) oder R₁₀C(O)OC(O)R₁₀ oder R₁₀C(O)OC(O)R_10a (R_10a ist niedrigeres Alkyl und dergleichen) in Gegenwart von etwa 0 bis etwa 3,0 molaren Äquivalenten einer Base (z.B. Pyridin oder Dimethylaminopyridin oder Triethylamin oder Ethyldiisopropylamin oder N-Methylmorpholin oder DBU oder Kaliumcarbonat und dergleichen) in einem inerten Lösungsmittel (z.B. Methylenchlorid oder THF oder Pyridin oder Acetonitril oder DMF und dergleichen) bei einer Temperatur von etwa –25°C bis etwa 100°C stellt den Ester 12 bereit. R₁₀ ist C₃-C₂₁-gesättigtes oder mono-ungesättigtes, gegebenenfalls substituiertes Alkyl.
Vom Acetal-Substituenten von 12 wird die Schutzgruppe entfernt, und das resultierende Aldehyd wird reduziert, indem zuerst 12 mit etwa 0,1 bis etwa 10,0 molaren Äquivalenten einer Säure (z.B. Triflinsäure oder HCl oder Ameisensäure oder Essigsäure/Ameisensäure oder Schwefelsäure und dergleichen) in einem inerten Lösungsmittel (z.B. THF/H₂O oder Methylenchlorid/H₂O oder Ethylacetat/H₂O oder Ethanol/H₂O oder Methanol/H₂O oder Wasser oder dergleichen) bei einer Temperatur von etwa –25°C bis etwa 100°C umgesetzt wird. Zu dem rohen Reaktionsgemisch werden von etwa 0,1 bis etwa 10,0 molare Äquivalente einer Base (z.B.
Natriumbicarbonat oder Kaliumcarbonat oder Triethylamin oder Pyridin oder KOH und dergleichen) (gegebenenfalls wird zusätzliches inertes Lösungsmittel (z.B. THF und/oder Methylenchlorid oder Ethylacetat oder Methyl-t-butylether oder Isopropanol und dergleichen hinzugefügt) und von etwa 0,3 bis etwa 0,5 molaren Äquivalenten eines Aldehyd-reduzierenden Mittels (z.B. Natriumborhydrid oder RaNi/H₂ oder Boran-t-butylamin-Komplex und dergleichen) bei einer Temperatur von etwa –25°C bis etwa 100°C hinzugefügt, so dass der Alkohol 13 bereitgestellt wird. Die optische Reinheit der Verbindung 13 kann verbessert werden, indem sie mit optisch aktiven organischen Sulfonsäuren, wie (S)-(+)-Camphersulfonsäure und dergleichen, umgesetzt wird. Eine zu diesem Zweck bevorzugte Sulfonsäure ist (S)-(+)-Camphersulfonsäure.
Alternativ kann der Acetal-Substituent von 12 mittels einer Reaktion in einem inerten Lösungsmittel mit einem Säureharz (z.B. Amberlyst 15-Harz, Nafion NR50-Harz, Dowex 50WX4–200R-Harz oder Amberlite 120-Harz und dergleichen) hydrolysiert werden, so dass das entsprechende Aldehyd bereitgestellt wird. Der Aldehyd kann vor der Reduktion zum Alkohol 13 wie oben beschrieben isoliert werden, oder der rohe Aldehyd kann direkt in situ reduziert werden.
Die Umsetzung von 13 mit etwa 0,8 bis etwa 3,0 molaren Äquivalenten einer N-geschützten Aminosäure P₁NHCH(R₁₁)COOH oder einem aktivierten Derivat davon (P₁ ist eine N-Schutzgruppe (z.B. Benzyloxycarbonyl, t-Butyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl und dergleichen) und R₁₁ ist Isopropyl oder Isobutyl) in einem inerten Lösungsmittel (z.B. THF oder Dioxan oder Dioxolan oder DMF oder Methylenchlorid und dergleichen) bei einer Temperatur von etwa 25°C bis etwa 100°C stellt den Alkohol 14 bereit.
Die Entfernung der N-Schutzgruppe von 14 stellt die erfindungsgemäße Verbindung der Formel I bereit, wobei R₃ -OH ist. Wenn die Schutzgruppe beispielsweise mittels Hydrierung entfernt werden kann, beispielsweise wenn die Schutzgruppe Cbz ist, wird die Hydrierung in Gegenwart von Pd/C in Ethanol oder PdBaCO₃ oder Pd/BaSO₄ und dergleichen in THF oder Isopropanol/THF und dergleichen bevorzugt.
Alternativ kann die Verbindung 13 mit dem von P₁NHCH(R₁₁)COOH (d.h. P₁NHCH(R₁₁)C(O)O-C(O)CH(R₁₁)NHP₁) abgeleiteten symmetrischen Anhydrid umgesetzt werden, so dass 14 bereitgestellt wird. Das Anhydrid kann in situ zubereitet werden, oder es kann separat vor der Umsetzung mit 13 zubereitet werden.
Alternativ kann 11 mittels der Hydrolyse des Esters von 9 zu einem Alkohol zubereitet werden (z.B. durch die Reaktion mit einer Base, wie K₂CO₃, Li₂CO₃, Na₂CO₃, KHCO₃, LiOH, NaOH oder KOH und dergleichen, in einem inerten Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, THF, Wasser oder Gemischen davon und dergleichen, am meisten bevorzugt mit K₂CO₃ in MeOH/H₂O und dergleichen), gefolgt von einer direkten Konversion der Chlorgruppe in ein – OH (z.B. durch die Umsetzung mit einer anorganischen Base, wie KOH oder NaOH und dergleichen, in H₂O unter Erhitzung und dergleichen).
In einem weiteren alternativen Verfahren kann 11 direkt durch die Hydrolyse des Chloresters 9 zubereitet werden (beispielsweise durch die Umsetzung mit einer anorganischen Base, wie KOH oder NaOH und dergleichen in H₂O unter Erhitzung und dergleichen).
In einer weiteren Alternative kann der Ester von 9 mittels einer Esterase in Wasser oder einem wässrigen Puffer hydrolysiert werden, in An- oder Abwesenheit eines hinzugefügten organischen Lösungsmittels, wie einem Alkohol (z.B. Ethanol oder Isopropanol und dergleichen), THF, DMF oder DMSO und dergleichen.
In einem weiteren alternativen Verfahren kann 11 aus 9 (oder aus der Hydroxyverbindung, die aus der Hydrolyse des Esters in 9 resultiert) durch Umsetzung mit einer anorganischen Base (z.B. NaOH, LiOH, KOH und dergleichen, vorzugsweise NaOH) und Trimethylamin in einem wässrigen Lösungsmittel zubereitet werden.
In einem weiteren alternativen Verfahren kann 11 direkt durch die Hydrolyse des Chloresters 9 (beispielsweise durch Umsetzung mit 1–3 Äquivalenten einer Base, wie Natriummethoxid (und dergleichen) in Gegenwart von Mercaptoethanol in einem gemischten Lösungsmittel von Wasser und Methanol oder Dioxan (und dergleichen) bei einer Temperatur von etwa 20°C bis etwa Refluxtemperatur und dergleichen) zubereitet werden.
In einem weiteren alternativen Verfahren kann vor der Konversion von 9 zu 10 oder 11 der Ester von 9 wie oben beschrieben zum Alkohol hydrolysiert werden. Der Alkohol kann anschließend umgeestert und aufgereinigt werden (beispielsweise aus Methyl-t-butylether und dergleichen). Dieser Vorgang führt zu einem Anstieg des enantiomeren Überschusses (d.h. Reinheit) des resultierenden Esters 9. Vorzugsweise wird der Alkohol umgeestert, so dass das Acetat bereitgestellt wird, welches aus Methyl-t-butylether aufgereinigt wird.
In einem weiteren alternativen Verfahren kann 13 durch die Umsetzung von 9 (wobei R₈ = R₁₀) mit Ameisensäure, gegebenenfalls unter Erhitzung, gefolgt von der Reduktion des Aldehyds zubereitet werden, so dass sich 13 ergibt.
In einer weiteren Alternative kann 13 aus 11 zubereitet werden, ohne die Intermediate zu isolieren und unter einer in situ-Herstellung des Veresterungsmittels, wodurch die Reinheit des resultierenden Produkts erhöht wird und ein erhöhter Durchsatz in dem Verfahren ermöglicht wird.
Eine zusätzliche Alternative beinhaltet die enzymatische Veresterung des Alkohols 4 mit dem Vinylester CH₂=CH-OC(O)R₁₀ (d.h. R₈ = R₁₀ in Schema C), so dass der erwünschte Carbonsäureester des Endprodukts I direkt in 6 eingebaut wird. Dies erlaubt die Eliminierung der Esterhydrolyse und Umesterung, die auf dem Weg von 9 bis 12 ansonsten üblich sind.
Ein weiteres Verfahren für die Zubereitung der Verbindungen der Formel I ist in Schema E gezeigt.
SCHEMA E
Die enzymatische Veresterung von 4 (siehe Schema E) durch die Umsetzung mit etwa 1,0 bis etwa 20,0 molaren Äquivalenten eines Vinylesters 24 (R₁₀ ist C₃-C₂₁-gesättigtes oder monoungesättigtes, gegebenenfalls substituiertes Alkyl) in Gegenwart einer Lipase (z.B. Lipase PS-30 oder Lipase PPL oder Lipase CCL und dergleichen) oder einer Phospholipase (z.B. Phospholipase D und dergleichen) stellt das erwünschte Stereoisomer des Esters 25 bereit. Diese Reaktion kann in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels (z.B. Methyl-t-butylether oder Toluol oder Hexan und dergleichen) ausgeführt werden. Die Umsetzung wird bei einer Temperatur von etwa –20°C bis etwa 80°C ausgeführt.
Der Alkoholsubstituent von 25 wird durch Umsetzung mit einem halogenierenden Mittel (beispielsweise NBS/P(Ph)₃ oder NCS/P(Ph)₃ oder POCl₃ oder NCS/P(Ph)₃/NaI in Aceton und dergleichen) in einem inerten Lösungsmittel (beispielsweise Methylenchlorid oder Toluol oder Ethylacetat und dergleichen) oder durch Umsetzung mit etwa 0,8 molaren Äquivalenten bis etwa 2,0 molaren Äquivalenten eines Sulfonylhalogenids (beispielsweise Benzolsulfonylchlorid, Toluolsulfonylchlorid oder Methansulfonylchlorid und dergleichen) in Gegenwart von etwa 1,0 bis etwa 4,0 molaren Äquivalenten einer Base (z.B. Triethylamin oder Kaliumcarbonat oder Pyridin oder Dimethylaminopyridin oder Ethyldiisopropylamin und dergleichen) in einem inerten Lösungsmittel (beispielsweise Methylenchlorid oder Toluol oder Ethylacetat oder Pyridin oder Methyl-t-butylether und dergleichen) bei einer Temperatur von etwa –25°C bis etwa 100°C in eine Abgangsgruppe (beispielsweise ein Halogen oder ein Sulfonat) konvertiert, so dass ein Ester 26 bereitgestellt wird (X₂ ist eine Halogen- oder Sulfonat-Abgangsgruppe).
Der Acetalsubstituent von 26 wird zum Aldehyd 27 hydrolysiert, indem 26 mit einer Säure (beispielsweise Trifluoressigsäure, Triflinsäure oder HCl oder Ameisensäure oder Essigsäure/Ameisensäure oder Schwefelsäure und dergleichen) in einem inerten Lösungsmittel (beispielsweise THF/H₂O oder Methylenchlorid/H₂O oder Ethylacetat/H₂O oder Ethanol/H₂O oder Methanol/H₂O oder Wasser und dergleichen) bei einer Temperatur von etwa –25°C bis etwa 100°C umgesetzt wird.
Zu dem Aldehyd 27 in einem inerten Lösungsmittel (beispielsweise THF oder Methylenchlorid oder Ethylacetat oder Methyl-t-butylether oder Isopropanol und dergleichen) wird ein Aldehyd-zu-Alkohol-reduzierendes Mittel (beispielsweise Natriumborhydrid oder RaNi/H₂ oder Boran-t-butylamin-Komplex und dergleichen) bei einer Temperatur von etwa –25°C bis etwa 100°C hinzugefügt, so dass der entsprechende Alkohol bereitgestellt wird.
Die Umsetzung des resultierenden Alkohols mit etwa 0,8 bis etwa 3,0 molaren Äquivalenten der N-geschützten Aminosäure P₁NHCH(R₁₁)COOH oder eines aktivierten Derivats davon (P₁ ist eine N-Schutzgruppe (beispielsweise Benzyloxycarbonyl, t-Butyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, Trichlorethylcarbonyl und dergleichen) und R₁₁ ist Isopropyl oder Isobutyl) in einem inerten Lösungsmittel (beispielsweise THF oder Dioxan oder Dioxolan oder DMF oder Methylenchlorid und dergleichen) bei einer Temperatur von etwa 25°C bis etwa 100°C stellt den Diester 28 bereit.
Alternativ kann der Alkohol mit dem vom P₁NHCH(R₁₁)COOH (d.h. P₁NHCH(R₁₁)C(O)OC(O)CH(R₁₁)NHP₁) abgeleiteten symmetrischen Anhydrid umgesetzt werden, so dass 28 bereitgestellt wird.
Die Konversion von 27 zu 28 kann mit oder ohne Isolierung/Aufreinigung des intermediaten Alkohols erreicht werden. Ein bevorzugtes Aldehyd-zu-Alkohol-reduzierendes Mittel ist Boran-t-butylamin-Komplex. Ein bevorzugtes Veresterungsmittel ist das symmetrische Anhydrid.
Die Umsetzung von 28 mit Purin 29 in Gegenwart einer Base (beispielsweise Kaliumcarbonat oder LiH oder NaH oder KH oder NaOH oder KOH oder Lithiumdiisopropylamid oder LiN(Si(CH₃)₃)₂ und dergleichen) in einem inerten Lösungsmittel (z.B. DMF und dergleichen) stellt 30 bereit. Das Purin 29 wird von 6-Chlor-2-aminopurin zubereitet, indem es mit R₉OH in einem inerten Lösungsmittel (beispielsweise Toluol) oder THF und dergleichen in Gegenwart einer Base (beispielsweise NaH oder KH oder NaOH oder KOH oder Kalium-t-butoxid und dergleichen) umgesetzt wird. Ein bevorzugtes Verfahren für die Zubereitung von Purin 29 beinhaltet die Umsetzung von 2-Amino-6-chlorpurin mit sauberem R₉-OH in Gegenwart einer Base, wie NaOH oder KOH oder Kalium-t-butoxid und dergleichen. Die Schutzgruppe des substituierten Purins 30 wird entfernt, so dass die Verbindung der Formel I bereitgestellt wird.
Alternativ kann in der Umsetzung von 28 mit 29 die Base eine sterisch sperrige Aminbase (beispielsweise 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]-undec-7-en (DBU), 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (Dabco), 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN), Tetramethylguanidin, N,N-Diisopropylethylamin und dergleichen) oder eine sterisch sperrige Phosphazinbase (beispielsweise tert.-Butylimino-tri(pyrrolidino)phosphoran, tert.-Butylimino-tri(dimethylamino)phosphoran, tert.-Octylimino-tri(dimethylamino)phosphoran und dergleichen) in einem inerten Lösungsmittel (beispielsweise THF oder DMF oder DMSO und dergleichen) sein.
Kurze Beschreibung der Erfindung
In Übereinstimmung mit einem ersten Aspekt der Erfindung wird eine Verbindung der Formel:
bereitgestellt, wobei R₆ und R₇ niedrigere Alkyl- oder Benzyl-Reste oder R₆ und R₇ zusammen genommen -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂- oder -CH₂CH₂CH₂CH₂- sind, R₈ C₁-C₂₁ gesättigtes oder mono-ungesättigtes, gegebenenfalls substituiertes Alkyl ist, R₂₅ Wasserstoff oder -C(O)NR₂₇R₂₈ ist, wobei R₂₇ und R₂₈ unabhängig voneinander aus niedrigeren Alkyl-, Phenyl- und Benzyl-Resten ausgewählt werden, oder R₂₇ und R₂₈ zusammen genommen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, eine Pyrrolidinyl- oder Piperidinylgruppe ausbilden, und R₂₆ ein niedrigerer Alkyl-, Phenyl- oder Benzyl-Rest ist, wobei der Ausdruck „niedrigerer Alkyl-Rest" gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen bedeutet, die 1 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten.
Vorzugsweise ist die Verbindung eine Verbindung, wobei R₆ und R₇ -CH₃ oder -CH₂CH₃ sind, oder R₆ und R₇ zusammen genommen -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂- oder -CH₂CH₂CH₂CH₂- sind und R₈ -CH₃ ist.
Vorzugsweise ist die Verbindung eine Verbindung, wobei R₆ und R₇ -CH₂CH₃ sind und R₈ -CH₃ ist.
Vorzugsweise ist die Verbindung eine Verbindung, wobei R₆ und R₇ -CH₃ oder -CH₂CH₃ sind oder R₆ und R₇ zusammen genommen -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂- oder -CH₂CH₂CH₂CH₂- sind und R₈ -(CH₂)₁₆CH₃ ist.
Vorzugsweise ist die Verbindung eine Verbindung, wobei R₆ und R₇ -CH₂CH₃ sind und R₈ -(CH₂)₁₆CH₃ ist.
Vorzugsweise ist die Verbindung eine Verbindung, wobei R₈ -(CH₂)₁₆CH₃ oder – CH₃ ist, R₂₅ Wasserstoff und R₂₆ -CH₃ ist.
Vorzugsweise ist die Verbindung eine Verbindung, wobei R₈ -(CH₂)₁₆CH₃ oder -CH₃ ist, R₂₅ -C(O)N(phenyl)₂ ist und R₂₆ -CH₃ ist.
Ein zweiter Aspekt der Erfindung stellt ein Verfahren für die Herstellung der Verbindung gemäß dem ersten Aspekt bereit, wobei das Verfahren den Schritt umfasst, eine Verbindung der Formel:
in der R₂₅ und R₂₆ wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Verbindung der Formel:
umzusetzen, in der R₆, R₇, R₈ und R₉ wie in Anspruch 1 definiert sind und in der X₂ eine Abgangsgruppe, beispielsweise eine Halogen- oder eine Sulfonatabgangsgruppe, ist. Vorzugsweise ist das Verfahren ein Verfahren, wobei R₈ -(CH₂)₁₆CH₃ oder -CH₃ ist und X₂ ein p-Toluolsulfonyloxy-Rest ist, wobei der Schritt der Umsetzung in Anwesenheit einer Base stattfindet, wobei die Base Kaliumcarbonat, LiH, NaH, KH, NaOH, KOH, Lithiumdiisopropylamid, LiN(Si(CH₃)₃)₂ oder eine sterisch sperrige Aminbase ist.
Vorzugsweise ist das Verfahren ein Verfahren, wobei die sterisch sperrige Aminbase 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en, Tetramethylguanidin, N,N-Diisopropylethylamin oder eine sterisch sperrige Phosphazinbase ist, insbesondere wobei die sperrige Phospazinbase aus tert.-Butylimino-tri(dimethylamino)phosphoran, tert.-Butylimino-tri(pyrrolidino)phosphoran und tert.-Octylimino-tri(dimethylamino)phosphoran ausgewählt wird.
Vorzugsweise ist die sperrige Phosphazinbase tert.-Butylimino-tri(pyrrolidino)phosphoran.
Ein übliches Reaktionsschema gemäß dem zweiten Aspekt der Erfindung ist in Schema G gezeigt.
SCHEMA G
Die Alkylierung von 32 mit 7 in Gegenwart einer Base (beispielsweise Kaliumcarbonat, LiH, NaH und dergleichen) in einem inerten Lösungsmittel (beispielsweise DMF, THF und dergleichen) stellt 33 bereit.
R₂₅ ist Wasserstoff oder -C(O)NR₂₇R₂₈, wobei R₂₇ und R₂₈ unabhängig voneinander aus niedrigeren Alkyl-, Phenyl- und Benzyl-Resten ausgewählt werden, oder R₂₇ und R₂₈ zusammen genommen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, eine Pyrrolidinyl- oder Piperidinylgruppe ausbilden. R₂₆ ist ein niedrigerer Alkyl-, Phenyl- oder Benzyl-Rest.
Die Hydrolyse von 33 zu 11 kann unter basischen Bedingungen (beispielsweise mit KOH in Wasser und dergleichen) erreicht werden.
Alternativ kann 32 mit 7 alkyliert werden, indem eine sterisch sperrige Aminbase (beispielsweise 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (Dabco), 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN), Tetramethylguanidin, N,N-Diisopropylethylamin und dergleichen) oder eine sterisch sperrige Phosphazinbase (beispielsweise tert.-Butylimino-tri(pyrrolidino)phosphoran, tert.-Butylimino-tri(dimethylamino)phosphoran, tert.-Octylimino-tri(dimethylamino)phosphoran und dergleichen) in einem inerten Lösungsmittel (beispielsweise THF oder DMF oder DMSO und dergleichen) analog zu den Beispielen in WO 00/08025 (welche die erste Veröffentlichung der dem vorliegenden Patent zugrunde liegenden Anmeldung ist) verwendet wird.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Beispiel 1
Zubereitung von (R)-9-[4,4-Diethoxy(hydroxymethyl)butyl]-guanin
a) 2-N-Acetyl-6-O-diphenylcarbamoyl-(R)-9-[4,4-diethoxy-2-(acetoxymethyl)butyl]-guanin.
In einen 50 ml-Rundkolben wurden 2-N-Acetyl-6-O-diphenylcarbamoylguanin (1,10 g, 2,83 mmol) und wasserfreies DMF (10 ml) gegeben. DBU (423 μl, 2,83 mmol) wurde hinzugefügt, und der Feststoff löste sich nach 5-minütigem Rühren. Eine Lösung des Produkts von Beispiel 14 d) von WO 98/34917 (1,0 g, 2,6 mmol) in wasserfreiem DMF (5,0 ml) wurde hinzugefügt, und die resultierende Lösung wurde bei 45°C unter Stickstoff für 28 Stunden gerührt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat (40 ml) und Wasser (20 ml) verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit einer 5%igen KHSO₄-Lösung, einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und Lauge gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum evaporiert, so dass ein hellgelbes Öl entstand, das auf Silicagel (5% Heptan in Ethylacetat) chromatographiert wurde, so dass sich das erwünschte Produkt als hellgelber Feststoff ergab (460 mg).
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) _ 1,05–1,18 (m, 6H), 1,55–1,68 (m, 2H), 1,92 (s, 3H), 2,40–2,52 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 3,32–3,46 (m, 2H), 3,48–3,62 (m, 2H), 3,89–4,02 (m, 2H), 4,10–4,25 (m, 2H), 4,52 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,05–7,42 (m, 10H), 7,91 (s, 1H), 8,11 (s, 1H) ESI (–) MS m/z 603 (M – H)^–.
b) (R)-9-[4,4-Diethoxy-2-(hydroxymethyl)butyl]guanin
Zum Produkt von Beispiel 1 a) (100 mg, 0,165 mmol) in einem 25 ml-Rundkolben wurden KOH (62 mg, 0,972 mmol) und Wasser (10 ml) hinzugefügt. Die Suspension wurde für 20 Stunden refluxiert. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Essigsäure auf pH 5 angesäuert. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck evaporiert, so dass sich das erwünschte Produkt als weißer Feststoff ergab.
Beispiel 2
2-N-Acetyl-(R)-9-[4,4-diethoxy-2-(acetoxyethyl)butyl]-guanin
In einen 50 ml-Rundkolben wurden 2-N-Acetylguanin (547 mg, 2,83 mmol) und das Produkt von Beispiel 14 d) von WO 98/34917 (1,0 g, 2,6 mmol) gegeben. Wasserfreies DMSO (10 ml) wurde hinzugefügt, gefolgt von DBU (430 μl, 2,88 mmol). Die resultierende Lösung wurde bei 40°C unter Stickstoff für 24 Stunden gerührt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Chloroform (50 ml) und Wasser (20 ml) verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit Wasser (2 ×) und Lauge gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum evaporiert, so dass sich ein hellgelbes Öl ergab, das auf Silicagel (10% Methanol in Ethylacetat) chromatographiert wurde, so dass sich das erwünschte Produkt als ein weißer Schaum ergab (280 mg).
N-7-Isomer:

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1,10–1,31 (m, 6H), 1,62–1,85 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,50–2,68 (m, 1H), 3,40–3,56 (m, 2H), 3,57–3,73 (m, 2H), 3,96–4,20 (m, 2H), 4,32–4,55 (m, 2H), 4,62 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 11,60 (s, 1H), 12,40 (s, 1H).

N-9-Isomer:

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 1,10–1,28 (m, 6H), 1,66–1,72 (m, 2H), 2,02 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,38–2,52 (m, 1H), 3,38–3,53 (m, 2H), 3,54–3,70 (m, 2H), 3,93–4,15 (m, 4H), 4,58 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 4,58 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 10,67 (s, 1H), 12,23 (s, 1H).

Beispiel 3
Zubereitung des Intermediats
a) Zubereitung von (2R)-4,4-Diethoxy-2-stearoyloxymethylbutanol.
Ein 12 Liter 4-Hals-Monon-Kolben mit Stickstoffeinlass und mechanischem Rührmechanismus wurde mit Vinylstearat (3202 g, 9,375 mol) beschickt. Wärme wurde mit einem 50°C Wasserbad zugeführt. Als das Vinylstearat schmolz, wurde die Wasserbadtemperatur auf 35°C abgesenkt und das Rühren begann. Erhitzen und Rühren wurden fortgesetzt, bis das Vinylstearat vollständig geschmolzen war. Anschließend wurden das Produkt von Beispiel 14 b) von WO 98/34917 (1800 g, 9,375 mol) und Lipase PS30 (45 g, 2,5 Gew.-%) hinzugefügt. Die Suspension wurde bei 35–37°C für 22 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch die Zugabe von 37,5% Methyl-t-butylether in Heptan (2,5 l) gequencht. Das Gemisch wurde anschließend durch Celite filtriert und das Celite wurde mit 37,5% Methyl-t-butylether in Heptan (12 l) gewaschen. Die organischen Filtrate wurden zusammengefasst und mit Wasser (10 l) und 23% NaCl-Lösung (10 l) gewaschen. Die organische Lösung wurde evaporiert und Methylenchlorid wurde hinzugefügt (4 l). Die Lösung wurde auf etwa die Hälfte ihres Originalvolumens evaporiert. Es wurden zusätzlich 4 l Methylenchlorid hinzugefügt, und die Lösung wurde bei 5°C über Nacht stehengelassen.
b) Zubereitung von (2S)-4,4-Diethoxy-2-stearoyloxymethylbutyltoluolsulfonat
Die Methylenchloridprodukt-Lösung, die aus Beispiel 3 a) resultiert, wurde in einen 50 l-Rundkolben mit mechanischem Rührmechanismus, Wasserkondensator, Stickstoffeinlass und einem Temperaturmessfühler gefüllt. Zusätzlich wurden 4 l Methylenchlorid hinzugefügt, gefolgt von Triethylamin (2349 g, 23,2 mol) und p-Toluolsulfonylchlorid (2654 g, 13,92 mol). Das Reaktionsgemisch wurde für 6 Stunden ohne Erhitzen oder Kühlung von außen gerührt. Zum Reaktionsgemisch wurde Wasser (1,8 l) hinzugefügt und energisch für 17 Stunden gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit Wasser (10 l) gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit Methylenchlorid (1 l) extrahiert. Die zusammengefassten organischen Phasen wurden mit 7% Natriumbicarbonatlösung (10 l) und 23% NaCl-Lösung (10 l) gewaschen. Das Lösungsmittel wurde evaporiert, so dass sich das erwünschte Produkt als ein dickes Öl ergab (5947 g).

Claims

Verbindung der Formel:
in der R₆ und R₇ niedrigere Alkyl- oder Benzyl-Reste oder R₆ und R₇ zusammen genommen -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂- oder -CH₂CH₂CH₂CH₂- sind, R₈ C₁-C₂₁ gesättigte oder monoungesättigte, gegebenenfalls substituierte Alkyl-Reste, R₂₅ Wasserstoff oder -C(O)NR-₂₇R₂₈ ist, wobei R₂₇ und R₂₈ unabhängig voneinander aus niedrigeren Alkyl-, Phenyl- und Benzyl-Resten ausgewählt werden, oder R₂₇ und R₂₈ zusammen genommen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, eine Pyrrolidinyl- oder Piperidinylgruppe ausbilden, und R₂₆ ein niedrigerer Alkyl-, Phenyl- oder Benzyl-Rest ist, wobei der Ausdruck „niedrigerer Alkyl-Rest" gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen bedeutet, die 1 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R₆ und R₇ -CH₃ oder -CH₂CH₃ sind, oder R₆ und R₇ zusammen genommen -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂- oder -CH₂CH₂CH₂CH₂- sind und R₈ -CH₃ ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R₆ und R₇ -CH₂CH₃ sind und R₈ -CH₃ ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R₆ und R₇ -CH₃ oder -CH₂CH₃ sind oder R₆ und R₇ zusammen genommen -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂- oder -CH-CH₂CH-CH₂- sind und R₈ -(CH₂)₁₆CH₃ ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R₆ und R₇ -CH₂CH₃ sind und R₈ -(CH₂)₁₆CH₃ ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R₈ -(CH₂)₁₆CH₃ oder -CH₃ ist, R₂₅ Wasserstoff und R₂₆ -CH₃ ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R₈ -(CH₂)₁₆CH₃ oder -CH₃ ist, R₂₅ -C(O)N(phenyl)₂ ist und R₂₆ -CH₃ ist.
Verfahren für die Herstellung der Verbindung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Verfahren den Schritt umfasst, eine Verbindung der Formel:
in der R₂₅ und R₂₆ wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Verbindung der Formel:
umzusetzen, in der R₆, R₇, R₈ und R₉ wie in Anspruch 1 definiert sind und in der X₂ eine Abgangsgruppe, beispielsweise eine Halogen- oder Sulfonatabgangsgruppe, ist.
Verfahren gemäß Anspruch 8, wobei R₃ -(CH₂)₁₆CH₃ oder -CH₃ ist und X, ein p-Toluolsulfonyloxy-Rest ist.
Verfahren gemäß Anspruch 8, wobei der Schritt der Umsetzung in Anwesenheit einer Base stattfindet.
Verfahren gemäß Anspruch 10, wobei die Base Kaliumcarbonat, LiH, NaH, KH, NaOH, KOH, Lithiumdiisopropylamid, LiN(Si(CH₃)₃)₂ oder eine sterisch sperrige Aminbase ist.
Verfahren gemäß Anspruch 11, wobei die sterisch sperrige Aminbase 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en, Tetramethylguanidin, N,N-Diisopropylethylamin oder eine sterisch sperrige Phosphazinbase ist.
Verfahren gemäß Anspruch 12, wobei die sperrige Phosphazinbase aus tert-Butylimino-tri(dimethylamino)phosphoran, tert-Butylimino-tri(pyrrolidino)phosphoran und tert-Octylimino-tri(dimethylamino)phosphoran ausgewählt wird.
Verfahren gemäß Anspruch 13, wobei die sperrige Phosphazinbase tert-Butylimino-tri(pyrrolidino)phosphoran ist.