ES2237942T3 - Sintesis de derivados de nucleosidos aciclicos. - Google Patents
Sintesis de derivados de nucleosidos aciclicos.Info
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Abstract
Un compuesto de fórmula: en la que R6 y R7 son alquilo inferior o bencilo o R6 y R7 tomados juntos son ¿CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, o ¿CH2CH2CH2CH2-, R8 es alquilo C1-C21 saturado o monoinsaturado, opcionalmente sustituido, R25 es hidrógeno o ¿C(O)NR27R28 en el que R27 y R28 tomados juntos con el nitrógeno al que están unidos, forman un grupo pirrolidinilo o un grupo piperidinilo y R26 es alquilo inferior, fenilo o bencilo, en el que ¿alquilo inferior¿ representa radicales alquilo de cadena lineal o ramificada que contienen de 1 a 7 átomos de carbono.
Description
Síntesis de derivados de nucleósidos
acíclicos.
Esta invención se refiere al campo de nucleósidos
acíclicos y en particular a la síntesis de compuestos útiles frente
a infecciones por herpes y retrovirales y a nuevos intermedios de
los mismos.
Las solicitudes de patentes internacionales
WO97/30051 y WO97/30052, ambas publicadas el 21 de agosto de 1997,
cuyos contenidos se incorporan en la presente memoria por
referencia, describen la preparación y la actividad antiviral de
ciertos nucleósidos acíclicos de la fórmula I:
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en la
que
- a)
- R_{1} substituído -C(O)CH(CH(CH_{3})_{2})NH_{2} o -C(O)CH(CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3})NH_{2} y R_{2} es alquilo saturado o monoinsaturado, opcionalmente -C(O)C_{3}-C_{21}; o
- b)
- R_{1} es alquilo saturado o monoinsaturado, opcionalmente sustituido -C(O)C_{3}-C_{21} y R_{2} es -C(O)CH(CH (CH_{3})_{2})NH_{2} o -C(O)CH(CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3})NH_{2}; y R_{3} es OH o H.
La solicitud de patente internacional número WO
98/34917, cuyo contenido se incorpora por referencia en la presente
memoria y que se publicó el 13 de agosto de 1998 (es decir después
de la fecha de prioridad de la presente solicitud) describe y
reivindica varias rutas de síntesis para los compuestos anteriores y
nuevos intermedios de los mismos.
Los documentos anteriores incluyen las siguientes
preferencias:
Ventajosamente el grupo R_{3} es hidroxilo o su
tautómero =O de forma que la parte de base de los compuestos de la
invención es la guanina que se da de forma natural, por ejemplo en
el caso de que la cadena lateral se rompa in vivo.
Alternativamente, R_{3} puede ser hidrógeno definiendo así el
derivado generalmente más soluble 6-desoxi que se
puede oxidar in vivo (por ejemplo con xantina oxidasa) a la
forma de guanina.
El compuesto de fórmula I puede estar presente en
forma racémica, es decir una mezcla de los isómeros 2R y 2S.
Preferentemente, sin embargo, el compuesto de fórmula I tiene al
menos 70%, preferentemente al menos 90% de forma R, por ejemplo más
del 95%. Más preferentemente el compuesto de fórmula I es la forma R
enantioméricamente pura.
Preferentemente el aminoácido del grupo
R_{1}/R_{2} se obtiene de un L-aminoácido.
Preferentemente el ácido graso del grupo
R_{1}/R_{2} tiene en total un número regular de átomos de
carbono, en particular, decanoilo (C_{10}), laurilo (C_{12}),
miristoilo (C_{14}), palmitoilo (C_{16}), estearoilo (C_{18})
o eicosanoilo (C_{20}). Otros grupos R_{1}/R_{2} útiles
incluyen butirilo, hexanoilo, octanoilo o behenoilo (C_{22}).
Grupos R_{1}/R_{2} útiles adicionales incluyen los que se
obtienen de los ácidos miristoleico, miristelaídico, palmitoleico,
palmitelaídico, n6-octadecenoico, oleico, elaídico,
gandoico, erúcico o brasídico. Los ésteres de ácidos grasos
monoinsaturados típicamente tienen el doble enlace en la
configuración trans, preferentemente en la posición -6, -9, ó -11,
dependiendo de su longitud.
Preferentemente el grupo R_{1}/R_{2} se
obtiene de un ácido graso que comprende un alquilo C_{6} a
C_{17} saturado, o n:9 monoinsaturado.
El ácido graso saturado o insaturado o
R_{1}/R_{2} puede sustituirse opcionalmente con hasta cinco
sustituyentes similares o diferentes independientemente
seleccionados del grupo formado por hidroxilo, alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alquilo
C_{1}-C_{6} alcoxi
C_{1}-C_{6}, alcanoilo
C_{1}-C_{6}, amino, halo, ciano, acido, oxo,
mercapto y nitro, y similares.
Los compuestos más preferidos de fórmula I son
aquellos en los que
R_{1}-C(O)CH(CH(CH_{3})_{2})NH_{2}
o
-C(O)CH(CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3})NH_{2}
y R_{2} es alquilo saturado
-C(O)C_{9}-C_{17}.
El término "alquilo inferior" como se usa en
la presente memoria se refiere a radicales alquilo de cadena lineal
o ramificada que contienen de 1 a 7 átomos de carbono que incluyen
pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, n-butilo, isobutilo, secbutilo,
t-butilo, n-pentilo,
1-metilbutilo, 2,2-dimetilbutilo,
2-metilpentilo, 2,2-dimetilpropilo,
n-hexilo y similares.
El término "alcanoilo" como se usa en la
presente memoria se refiere a R_{20}C(O)- en el que
R_{20} es un grupo alquilo inferior.
El término "alcoxi" como se usa en la
presente memoria se refiere a R_{21}O- en el que R_{21} es un
grupo alquilo inferior.
El término "alcoxialquilo" como se usa en la
presente memoria se refiere a un grupo alcoxi añadido a un radical
alquilo inferior.
El término "grupo
N-protector" o "N-protegido"
como se usa en la presente memoria se refiere a los grupos que se
utilizan para proteger el extremo N terminal de un aminoácido o
péptido o para proteger un grupo amino frente a reacciones no
deseadas durante los procedimientos sintéticos. Los grupos N-
protectores usados comúnmente se describen en Greene, "Protective
Groups in Organic Sinthesis" (John Wiley & Sons, Nueva York,
1981), que se incorpora en la presente invención por referencia. Los
grupos N-protectores incluyen grupos acilo como
formilo, acetilo, propionilo, pivaloilo,
t-butilacetilo, 2-cloroacetilo,
2-bromoacetilo, trifluoroacetilo, tricloroacetilo,
ftalilo, o-nitrofenoxiacetilo, clorobutirilo,
benzoilo, 4-clorobenzoilo,
4-bromobenzoilo, 4-nitrobenzoilo, y
similares; grupos sulfonilo como bencenosulfonilo,
p-toluenosulfonilo, y similares, grupos formadores
de carbamatos como benciloxicarbonilo,
p-clorobenciloxi-carbonilo,
p-metoxibenciloxicarbonilo,
p-nitrobenciloxicarbonilo,
2-nitrobenciloxicarbonilo,
p-bromobenciloxicarbonilo,
3,4-dimetoxibencil-oxicarbonilo,
4-metoxibenciloxicarbonilo,
2-nitro-4,5-dimetoxibenciloxi-carbonilo,
3,4,5-trimetoxibenciloxicarbonilo,
1-(p-bifenilil)-1-metiletoxicarbonilo,
dimetil-3,5-dimetoxibenciloxicarbonilo,
bencidriloxicarbonilo, t-butoxicarbonilo,
diisopropilmetoxicarbonilo, isopropiloxicarbonilo, etoxicarbonilo,
metoxicarbonilo, aliloxicarbonilo,
2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, fenoxicarbonilo,
4-nitrofenoxicarbonilo,
fluorenil-9-metoxicarbonilo,
ciclopentiloxicarbonilo, adamantiloxicarbonilo,
ciclohexiloxicarbonilo, feniltiocarbonilo, y similares; grupos
alquilo como bencilo, trifenilmetilo, benciloximetilo y similares; y
grupos sililo como trimetilsililo y similares. Los grupos
N-protectores favoritos incluyen formilo, acetilo,
benzoilo, pivaloilo, t-butilacetilo, fenilsulfonilo,
bencilo, t-butoxicarbonilo (BOC) y
benciloxicarbonilo (Cbz).
La invención se refiere particularmente a
intermedios nuevos y mejoras en los esquemas de síntesis C y E
revelados en las solicitudes de patente internacional descritas
anteriormente.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
C
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\newpage
Esquema C
(continuación)
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En referencia al Esquema C, el malonato 1
(R_{4} y R_{5} son alquilo inferior o bencilo o similares) se
alquila mediante la reacción con desde aproximadamente 0,5 hasta
aproximadamente 2,0 equivalentes molares de acetal 2 (R_{6} y
R_{7} son alquilo inferior o bencilo y similares o R_{6} y
R_{7} juntos son -CH_{2}CH_{2}- o -CH_{2}CH_{2}CH_{2}- o
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}- y X_{1} es un grupo saliente
(por ejemplo, Cl, Br o I, o un sulfonato como metanosulfonato,
triflato, p-toluenosulfonato, bencenosulfonato y
similares) en presencia de desde aproximadamente 0,5 hasta
aproximadamente 2,0 equivalentes molares de una base (por ejemplo,
t-butóxido de potasio o etóxido de sodio o NaH o KH
o similares) en un disolvente inerte (por ejemplo, DMF, o THF o
dioxano o dioxolano o N-metilpirrolidona y
similares) a una temperatura de desde aproximadamente -40ºC hasta
aproximadamente 190ºC para dar malonato alquilado 3 . El malonato
alquilado puede purificarse mediante destilación o primero tratando
el malonato alquilado bruto con base acuosa diluida (por ejemplo,
KOH acuoso 7%), seguido por la eliminación de las impurezas
volátiles mediante destilación.
La reducción de 3 con desde aproximadamente
0,5 hasta aproximadamente 0,4 equivalentes molares de un éster a
agente reductor de alcohol (por ejemplo, LiBH_{4} o
Ca(BH_{4}) o NaBH_{4} o LiAlH_{4} y similares) en un
disolvente inerte (por ejemplo, THF o metil t-butil
éter o t-BuOH y similares) a una temperatura de
desde aproximadamente -20ºC hasta aproximadamente 100ºC da diol el
4 . La esterificación enzimática de 4 mediante la reacción con
desde aproximadamente 1,0 hasta aproximadamente 20,0 equivalentes
molares de un éster de vinilo 5 (R_{8} es alquilo
C_{1}-C_{21} saturado o monoinsaturado,
opcionalmente sustituido) en presencia de una lipasa (por ejemplo,
Lipasa PS-30 o Lipasa PPL o Lipasa CCL y similares)
o una fosfolipasa (por ejemplo fosfolipasa D y similares) da el
esteroisómero deseado del éster 6 . Esta reacción se puede llevar
a cabo en ausencia de disolvente o en presencia de un disolvente
inerte (por ejemplo, metil t-butil éter o tolueno o
hexano y similares). La reacción se lleva a cabo a una temperatura
de desde aproximadamente -20ºC hasta aproximadamente 80ºC.
El sustituyente alcohol de 6 se convierte en
un grupo saliente (por ejemplo, un halógeno o un sulfonato) mediante
la reacción con un agente halogenante (por ejemplo
NBS/P(Ph)_{3} o NCS/P(Ph)_{3} o
POCl_{3} o NCS/P(Ph)_{3}/NaI en acetona y
similares) en un disolvente inerte (por ejemplo, cloruro de metileno
o tolueno o acetato de etilo o similares) o mediante reacción con
desde aproximadamente 0,8 equivalentes molares hasta aproximadamente
2,0 equivalentes molares de un haluro de sulfonilo (por ejemplo
bencenosulfonilcloruro, toluenosulfonilcloruro o metano
sulfonilcloruro y similares) en presencia de desde aproximadamente
1,0 hasta aproximadamente 4,0 equivalentes molares de una base (por
ejemplo, trietilamina o carbonato de potasio o piridina o
dimetilaminopiridina o etildiisopropilamina y similares) en un
disolvente inerte (por ejemplo cloruro de metileno o tolueno o
acetato de etilo o piridina o metil t-butil éter y
similares) a una temperatura de desde aproximadamente -25ºC hasta
aproximadamente 100ºC para dar el éster 7 (X_{2} es un grupo
saliente halógeno o sulfonato).
La reacción de 7 con desde aproximadamente
0,9 hasta aproximadamente 2,0 equivalentes molares de
2-amino-6-cloropurina
8 en presencia de desde aproximadamente 1,0 hasta
aproximadamente 6,0 equivalentes molares de una base (por ejemplo,
carbonato de potasio o LiH o NaH o KH o NaOH o KOH o
diisopropilamida de litio o
LiN(Si(CH_{3})_{3})_{2} y
similares) en un disolvente inerte (por ejemplo, DMF o THF o
acetonitrilo o N-metilpirrolidona o etanol o DMSO y
similares) a una temperatura de desde aproximadamente -25ºC hasta
aproximadamente 140ºC da purina sustituida 9 . Alternativamente,
la base puede ser una base amina estéricamente voluminosa (por
ejemplo,
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-ene
(DBU), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano
(Daboo),
1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-ene
(DBN), tetrametilguanidina, N,N-diisopropiletilamina
y similares) o una base fosfazina estéricamente voluminosa (por
ejemplo,
terc-butilimino-tri(pirrolidino)-fosforano,
terc-butilimino-tri(dimetilamino)fosforano,
terc-octilimino-tri(dimetilamino)fosforano
y similares) en un disolvente inerte (por ejemplo, THF o DMF o DMSO
y similares). Para explicaciones adicionales, véanse los ejemplos
del documento WO 00/08025 (que es la primera publicación de la
solicitud subyacente a la presente patente).
Alternativamente, el acoplamiento Mitsunobu (por
ejemplo P(Ph)_{3}/dietil azidocarboxilato) del
alcohol 6 con
2-amino-6-cloropurina
8 da 9.
La reacción de 9 con desde aproximadamente
2,0 hasta aproximadamente 20 equivalentes molares de un alcohol
R_{9}OH (R_{9} es un grupo protector del alcohol como bencilo o
difenilmetilo y similares) en presencia de desde aproximadamente 1,0
hasta aproximadamente 6,0 equivalentes molares de una base (por
ejemplo, t-butóxido de potasio o carbonato de
potasio o NaH o KH o diisopropilamida de litio y similares) en un
disolvente inerte (por ejemplo, THF o DMF y similares) a una
temperatura de desde aproximadamente -25ºC hasta aproximadamente
150ºC da el alcohol 10.
La eliminación del grupo protector del alcohol
R_{9} de 10 (por ejemplo, por hidrogenación catalítica en un
disolvente inerte como etanol o bencil alcohol o metanol o THF y
similares en presencia de un catalizador de hidrogenación como Pd/C
o Pd(OH)_{2} y similares) da la guanina sustituida
11.
La esterificación de 11 mediante la reacción
con a) desde aproximadamente 0,8 hasta aproximadamente 2,0
equivalentes molares de R_{10}COOH y un agente acoplante (por
ejemplo DCC/DMAP) y similares en un disolvente inerte (por ejemplo
THF o DMF y similares) o b) desde aproximadamente 0,8 hasta
aproximadamente 2,0 equivalentes molares de un derivado activado de
R_{10}COOH (por ejemplo, el cloruro de ácido o éster de
N-hidroxisuccinimida o
R_{10}C(O)OS(O)_{2}R_{30}
(R_{30} es alquilo inferior, fenilo o toluilo) o
R_{10}C(O)OC(O)R_{10} o
R_{10}C(O)OC(O)R_{10a} (R_{10a} es
alquilo inferior y similares) en presencia de desde aproximadamente
0 hasta aproximadamente 3,0 equivalentes molares de una base (por
ejemplo, piridina o dimetilaminopiridina o trietilamina o
etildiisopropilamina o N-metilmorfolina o DBU o
carbonato de potasio y similares) en un disolvente inerte (por
ejemplo, cloruro de metileno o THF o piridina o acetonitrilo o DMF y
similares) a una temperatura de desde aproximadamente -25ºC hasta
aproximadamente 100ºC da el éster 12. R_{10} es un alquilo
C_{3}-C_{21} saturado o monoinsaturado
opcionalmente sustituido.
El sustituyente acetal de 12 se desprotege y
el aldehído resultante se reduce reaccionando primero 12 con
desde aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 10,0 equivalentes
molares de un ácido (por ejemplo, ácido tríflico o HCl o ácido
fórmico o ácido acético/ácido fórmico o ácido sulfúrico y similares)
en un disolvente inerte (por ejemplo, THF/H_{2}O o cloruro de
metileno/H_{2}O o acetato de etilo/H_{2}O o etanol/H_{2}O o
metanol/H_{2}O o agua y similares) a una temperatura de desde
aproximadamente -25ºC hasta aproximadamente 100ºC. A la mezcla de
reacción cruda se le añade desde 0,1 hasta aproximadamente 10,0
equivalentes molares de una base (por ejemplo, bicarbonato de sodio
o carbonato de potasio o trietilamina o piridina o KOH y similares),
(opcionalmente se añade disolvente inerte adicional (por ejemplo,
THF y o cloruro de metileno o acetato de etilo o metil
t-butil éter o isopropanol y similares)) y desde
aproximadamente 0,3 hasta aproximadamente 5,0 equivalentes molares
de un agente reductor de aldehído (por ejemplo, borohidruro de sodio
o RaNi/H_{2} o complejo de borano t-butilamina y
similares) a una temperatura de desde aproximadamente -25ºC hasta
aproximadamente 100ºC para dar el alcohol 13. La pureza óptica del
compuesto 13 puede aumentarse mediante la reacción con ácidos
orgánico sulfónicos ópticamente activos como ácido
(S)-(+)-canforsulfónico y similares. Un ácido
sulfónico preferido para este fin es el ácido
(S)-(+)-canfor-
sulfónico.
sulfónico.
Alternativamente, el sustituyente acetal de 12
puede hidrolizarse mediante la reacción en un disolvente inerte con
una resina ácida (por ejemplo, resina Amberlyst 15, resina Nafion
NR50, resina Dowex 50WX4 - 200 R o resina Amberlite 120 y
similares) para dar el aldehído correspondiente. El aldehído puede
aislarse antes de la reducción a alcohol 13 como se describe
anteriormente o el aldehído bruto se puede reducir directamente
in situ.
La reacción de 13 con desde aproximadamente
0,8 hasta aproximadamente 3,0 equivalentes molares de aminoácido
N-protegido P_{1}NHCH(R_{11})COOH
o un derivado activado de éste (P_{1} es un grupo
N-protector (por ejemplo, benciloxicarbonilo,
t-butiloxicarbonilo, aliloxicarbonilo y similares) y
R_{11} es isopropilo o isobutilo) en un disolvente inerte (por
ejemplo, THF o dioxano o dioxolano o DMF o cloruro de metileno y
similares) a una temperatura de desde aproximadamente 25ºC hasta
aproximadamente 100ºC da el alcohol 14.
La N-desprotección de 14 da
el compuesto de la invención de fórmula I en el que R_{3} es -OH.
Por ejemplo, cuando el grupo protector puede eliminarse por
hidrogenación, como cuando el grupo protector es Cbz, se prefiere la
hidrogenación en presencia de Pd/C en etanol o Pd/BaCO_{3} o
Pd/BaSO_{4} y similares en THF o isopropanol/THF.
Alternativamente, el compuesto 13 puede
hacerse reaccionar con el anhídrido simétrico que se obtiene de
P_{1}NHCH(R_{11})COOH (es decir,
P_{1}NHCH(R_{11})C(O)O-C(O)CH(R_{11})NHP_{1})
para dar 14. El anhídrido puede prepararse in situ o
puede prepararse separadamente antes de la reacción con 13.
Alternativamente 11 puede prepararse mediante
hidrólisis del éster de 9 a un alcohol (por ejemplo mediante la
reacción con una base como K_{2}CO_{3}, Li_{2}CO_{3},
Na_{2}CO_{3}, KHCO_{3}, LiOH, NaOH o KOH y similares en un
disolvente inerte como metanol, etanol, isopropanol, THF, agua o
mezclas de éstos y similares, lo más preferentemente con
K_{2}CO_{3} en MeOH/H_{2}O y similares), seguida por la
conversión directa del grupo cloro a un -OH (por ejemplo, mediante
reacción con una base inorgánica como KOH o NaOH y similares en
H_{2}O con calentamiento y similares).
En otro procedimiento alternativo, 11 puede
prepararse directamente mediante hidrólisis del cloro-éster 9
(por ejemplo, mediante la reacción con una base inorgánica como KOH
o NaOH y similares en H_{2}O con calentamiento y similares).
En otra alternativa, el éster de 9 puede
hidrolizarse mediante una esterasa en agua o un tampón acuoso, con o
sin la presencia de un disolvente orgánico añadido como un alcohol
(por ejemplo, etanol o isopropanol o similares), THF, DMF o DMSO y
similares.
En otro procedimiento alternativo, 11 puede
prepararse a partir de 9 (o a partir del compuesto hidroxilo que
se obtiene de la hidrólisis del éster en 9) mediante la reacción
con una base inorgánica (por ejemplo, NaOH, LiOH, KOH y similares,
preferentemente, NaOH) y trimetilamina en un disolvente acuoso.
En otro procedimiento alternativo más, 11
puede prepararse directamente mediante la hidrólisis del cloro-éster
9 (por ejemplo, mediante la reacción con 1-3
equivalentes de una base como metóxido de sodio (y similares) en
presencia de mercaptoetanol en un disolvente mixto de agua y metanol
o dioxano (y similares) a una temperatura de desde aproximadamente
20ºC hasta aproximadamente reflujo o similares).
En otro procedimiento alternativo más, antes de
la conversión de 9 a 10 ó 11, el éster de 9 puede hidrolizarse al
alcohol como se describe anteriormente. El alcohol puede entonces
reesterificarse y purificarse (por ejemplo, a partir de metil
t-butil éter y similares). Este procedimiento
conduce a un aumento en el exceso enantiomérico (es decir, pureza)
del éster resultante 9. Preferentemente, el alcohol se reesterifica
para dar el acetato, que se purifica a partir de metil
t-butil éter.
En otro procedimiento alternativo más, 13 puede
prepararse mediante la reacción de 9 (en el que R_{8}=R_{9}) con
ácido fórmico, opcionalmente con calentamiento, seguida por la
reducción del aldehído para dar 13.
En otra alternativa más, 13 puede prepararse a
partir de 11 sin aislamiento de intermedios y con generación del
agente de esterificación in situ, aumentando así la pureza
del producto resultante y dando lugar a un aumento de la conversión
en el procedimiento.
Una alternativa adicional implica la
esterificación enzimática del alcohol 4 con el vinil éster
CH_{2}=CH-OC(O)R_{10} (es decir,
R_{8}=R_{10} en el Esquema C) para incorporar directamente en 6,
el éster del ácido carboxílico deseado del producto final I. Esto
permite la eliminación de la hidrólisis del éster y la
reesterificación implicadas en pasar de 9 a 12.
Otro procedimiento más para preparar compuestos
de fórmula I se muestra en el Esquema E.
\newpage
Esquema
E
\vskip1.000000\baselineskip
La esterificación enzimática de 4 (véase Esquema
C) mediante la reacción con desde aproximadamente 1,0 hasta
aproximadamente 20,0 equivalentes molares de un vinil éster 24
(R_{10} es alquilo C_{3}-C_{21} saturado o
monoinsaturado opcionalmente sustituido) en presencia de una lipasa
(por ejemplo, Lipasa PS-30 o Lipasa PPL o Lipasa CCL
o similares) o una fosfolipasa (por ejemplo fosfolipasa D y
similares) da el esteroisómero deseado del éster 25. Esta reacción
puede llevarse a cabo en ausencia de disolvente o en presencia de un
disolvente inerte (por ejemplo, metil t-butil éter o
tolueno o hexano y similares). La reacción se lleva a cabo a una
temperatura de desde aproximadamente -20ºC hasta aproximadamente
80ºC.
El sustituyente alcohol de 25 se convierte en un
grupo saliente (por ejemplo, un halógeno o un sulfonato) mediante la
reacción con un agente halogenante (por ejemplo
NBS/P(Ph)_{3} o NCS/P(Ph)_{3} o
POCl_{3} o NCS/P(Ph)_{3}/NaI en acetona y
similares) en un disolvente inerte (por ejemplo, cloruro de metileno
o tolueno o acetato de etilo y similares) o mediante la reacción con
desde aproximadamente 0,8 equivalentes molares hasta aproximadamente
2,0 equivalentes molares de un haluro de sulfonilo (por ejemplo,
bencenosulfonilcloruro, toluenosulfonilcloruro o metano
sulfonilcloruro y similares) en presencia de desde aproximadamente
1,0 hasta aproximadamente 4,0 equivalentes molares de una base (por
ejemplo, trietilamina o carbonato de potasio o piridina o
dimetilaminopiridina o etildiisopropilamina y similares) en un
disolvente inerte (por ejemplo cloruro de metileno o tolueno o
acetato de etilo o piridina o metil t-butil éter o
similares) a una temperatura de desde aproximadamente -25ºC hasta
aproximadamente 100ºC para dar el éster 26 (X_{2} es un grupo
saliente halógeno o sulfonato).
El sustituyente acetal de 26 se hidroliza al
aldehído 27 haciendo reaccionar 26 con un ácido (por ejemplo, ácido
trifluoroacético, ácido tríflico o HCl o ácido fórmico o ácido
acético/ácido fórmico o ácido sulfúrico y similares) en un
disolvente inerte (por ejemplo, THF/H_{2}O o cloruro de
metileno/H_{2}O o acetato de etilo/H_{2}O o etanol/H_{2}O o
metanol/H_{2}O o agua y similares) a una temperatura de desde
aproximadamente -25ºC hasta aproximadamente 100ºC.
Al aldehído 27 en un disolvente inerte (por
ejemplo, THF y o cloruro de metileno o acetato de etilo o metil
t-butil éter o isopropanol y similares) se añade un
agente reductor de aldehído a alcohol (por ejemplo, borohidruro de
sodio o RaNi/H_{2} o complejo de borano
t-butilamina y similares) a una temperatura de desde
-25ºC hasta aproximadamente 100ºC para dar el alcohol
correspondiente.
La reacción del alcohol resultante con desde
aproximadamente 0,8 hasta aproximadamente 3,0 equivalentes molares
de aminoácido N-protegido
P_{1}NHCH(R_{11})COOH o un derivado activado de
éste (P_{1} es un grupo N-protector (por ejemplo,
benciloxicarbonilo, t-butiloxicarbonilo,
aliloxicarbonilo, tricloroetilcarbonilo y similares) y R_{11} es
isopropilo o isobutilo) en un disolvente inerte (por ejemplo, THF o
dioxano o dioxolano o DMF o cloruro de metileno y similares) a una
temperatura de desde aproximadamente 25ºC hasta aproximadamente
100ºC da el diéster 28.
Alternativamente, el alcohol puede hacerse
reaccionar con el anhídrido simétrico que se obtiene de
P_{1}NHCH(R_{11})COOH (es decir,
P_{1}NHCH(R_{11})C(O)O-C(O)CH(R_{11})NHP_{1})
para dar 28.
La conversión de 27 a 28 puede realizarse con o
sin aislamiento/purificación del alcohol intermedio. Un agente
reductor de aldehído a alcohol preferido es el complejo borano
t-butilamina. Un agente de esterificación preferido
es el anhídrido simétrico.
La reacción de 28 con purina 29 en presencia de
una base (por ejemplo carbonato de potasio o LiH o NaH o KH o NaOH o
KOH o diisopropilamida de litio o
LiN(Si(CH_{3})_{3})_{2} y
similares) en un disolvente inerte (por ejemplo, DMF y similares) da
30. La purina 29 se prepara a partir de
6-cloro-2-amino
purina mediante la reacción con R_{9}OH en un disolvente inerte
(por ejemplo, tolueno o THF y similares) en presencia de una base
(por ejemplo, NaH o KH o NaOH o KOH o t-butóxido de
potasio y similares). Un procedimiento preferido para la preparación
de purina 29 implica la reacción de
2-amino-6-cloropurina
con 'R_{9}-OH ordenado en presencia de una base
como NaOH o KOH o t-butóxido de potasio y similares.
La purina sustituida 30 se desprotege para dar el compuesto de
fórmula I.
Alternativamente, en la reacción de 28 con 29, la
base puede ser una base amina estéricamente voluminosa (por ejemplo,
1,8-diazabiciclo[5.4.0]-undec-ene
(DBU), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano
(Dabco),
1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-ene
(DBN), tetrametilguanidina, N,N-diisopropiletilamina
y similares) o una base fosfazina estéricamente voluminosa (por
ejemplo,
terc-butilimino-tri(pirrolidino)-fosforano,
terc-butilimino-tri(dimetilamino)fosforano,
terc-octilimino-tri(dimetilamino)fosforano
y similares) en un disolvente inerte (por ejemplo, THF o DMF o DMSO
y simi-
lares).
lares).
Según un primer aspecto de la invención, se
proporciona un compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{6} y R_{7} son
alquilo inferior o bencilo o R6 y R7 tomados juntos son
-CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}- o
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, R_{8} es alquilo
C_{1}-C_{21} saturado o monoinsaturado
opcionalmente sustituido, R_{25} es hidrógeno o
-C(O)NR_{27}R_{28} en el que R_{27} y R_{28}
se seleccionan independientemente de un alquilo inferior, fenilo y
bencilo o R_{27} y R_{28} tomados juntos con el nitrógeno al que
están unidos, forman un grupo pirrolidinil o un grupo piperidinil y
R_{26} es alquilo inferior, fenilo o bencilo, en el que el término
"alquilo inferior" representa radicales alquilo de cadena
lineal o ramificados que contienen de 1 a 7 átomos de
carbono.
Preferentemente, el compuesto es un compuesto, en
el que R_{6} y R_{7} son -CH_{3} o -CH_{2}CH_{3}, o
R_{6} y R_{7} juntos son -CH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}- o -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, y
R_{8} es CH_{3}.
Preferentemente, el compuesto es un compuesto, en
el que R_{6} y R_{7} son -CH_{2}CH_{3} y R_{8} es
CH_{3}.
Preferentemente, el compuesto es un compuesto, en
el que R_{6} y R_{7} son -CH_{3} o -CH_{2}CH_{3} o R_{6}
y R_{7} juntos son -CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-
o -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, y R_{8} es
(CH_{2})_{16}CH_{3}.
Preferentemente, el compuesto es un compuesto, en
el que R_{6} y R_{7} son -CH_{2}CH_{3} y R_{8} es
-(CH_{2})_{16}CH_{3}.
Preferentemente, el compuesto es un compuesto en
el que R_{8} es -(CH_{2})_{16}CH_{3} o -CH_{3},
R_{25} es hidrógeno, y R_{26} es -CH_{3}.
Preferentemente, el compuesto es un compuesto, en
el que R_{8} es -(CH_{2})_{16}CH_{3} o -CH_{3},
R_{25} es -C(O)N(fenil)_{2}, y
R_{26} es -CH_{3}.
Un segundo aspecto de la invención proporciona un
procedimiento para la preparación del compuesto del primer aspecto,
comprendiendo el procedimiento la etapa de hacer reaccionar un
compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{25} y R_{26} son
según se define en la reivindicación 1, con un compuesto de
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R_{6}, R_{7},
R_{8}, y R_{9} son según se define en la reivindicación 1, y en
la que X_{2} es un grupo saliente como grupo saliente halógeno o
sulfonato.
Preferentemente, el procedimiento es un
procedimiento, en el que R_{8} es
-(CH_{2})_{15}CH_{3} o -CH_{3}, y X_{2} es
p-toluenosulfoniloxi, en el que dicha etapa de
reacción es en presencia de una base, en el que la base es carbonato
de potasio, LiH, NaH, KH, NaOH, KOH, diisopropilamida de litio,
LiN(Si(CH_{3})_{3})_{2}, o una
base amina estéricamente volu-
minosa.
minosa.
Preferentemente, el procedimiento es un
procedimiento en el que la base amina estéricamente voluminosa es
1,8-diazabiciclo[5.4.0.]undec-7-ene,
1,4-diazabiciclo[2.2.2]-octano,
1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-ene,
tetrametilguanidina, N,N-diisopropiletilamina, o una
base fosfazina estéricamente voluminosa, en particular en el que la
base fosfazina voluminosa se selecciona de
terc-butilimino-tri(dimetilamino)-fosforano,
terc-butilimino-tri(pirrolidino)fosforano
y
terc-octilimino-tri(dimetilamino)fosforano.
Preferentemente, la base fosfazina voluminosa es
terc-butiliminotri pirrolidino)fosforano.
Un esquema de reacción típico según el segundo
aspecto de la invención se muestra en el Esquema G.
\newpage
Esquema
G
La alquilación de 32 con 7 en presencia de una
base (por ejemplo, carbonato de potasio, LiH, NaH y similares) en un
disolvente inerte (por ejemplo, DMF, THF y similares) da 33.
R_{25} es hidrógeno o -C(O)NR_{27}R_{28} en el
que R_{27} y R_{28} se seleccionan independientemente de alquilo
inferior, fenilo y bencilo o R_{27} y R_{28}, junto con el
nitrógeno al que están unidos, forman un grupo pirrolidinilo o un
grupo piperidinilo. R_{26} es alquilo inferior, fenilo o
bencilo.
La hidrólisis de 33 a 11 se puede realizar bajo
condiciones básicas (por ejemplo, con KOH en agua y similares).
Alternativamente, 32 puede alquilarse con 7
usando una base amina estéricamente voluminosa (por ejemplo,
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-ene
(DBU), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano
(Dabco),
1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-ene
(DBN), tetrametilguanidina, N,N-diisopropiletilamina
y similares) o una base fosfazina estéricamente voluminosa (por
ejemplo,
terc-butilimino-tri(pirrolidino)-fosforano,
terc-butilimino-tri(dimetilamino)fosforano,
terc-octilimino-tri(dimetilamino)fosforano
y similares) en un disolvente inerte (por ejemplo, THF o DMF o DMSO
y similares), análogamente a los ejemplos en el documento WO
00/08025 (que es la primera publicación de la solicitud subyacente a
la patente presente).
A un matraz de base redonda de 50 mL se añadió
2-N-acetil-6-O-difenilcarbamoilguanina
(1,10 g, 2,83 mmol) y DMF anhidro (10 mL). Se añadió DBU (423
\muL, 2,83 mmol) y el sólido se disolvió después de agitar durante
5 minutos. Se añadió una solución del producto del Ejemplo 14 d) del
documento WO98/34917 (1,0 g, 2,6 mmol) en DMF anhidro (5,0 mL) y la
solución resultante se agitó a 45ºC bajo nitrógeno durante 28 horas.
Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción
se diluyó con acetato de etilo (40 mL) y agua (20 mL). La capa
orgánica se separó y se lavó con una solución de KHSO_{4} al 5%,
una solución de bicarbonato de sodio saturada y salmuera y después
se secó sobre sulfato de sodio. El disolvente se evaporó bajo vacío
para dar un aceite amarillo claro, que se purificó por cromatografía
en gel de sílice (heptano 5% en acetato de etilo) para dar el
producto deseado como un sólido amarillo claro (460 mg).
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3})
1,05-1,18 (m, 6H), 1,55-1,68 (m,
2H), 1,92 (s, 3H), 2,40-2,52 (m, 1H), 2,47 (s, 3H),
3,32-3,46 (m,2H),
3,48-3,62(m,2H), 3,89-4,02
(m, 2H), 4,10-4,25 (m, 2H), 4,52 (t, J=5,4 Hz, 1H),
7,05-7,42 (m, 10H), 7,91 (s, 1H), 8,11 (s, 1H) ESI
(-) EM m/z 603 (M-H)^{-}.
Al producto del Ejemplo 1a)(100 mg, 0,165 mmol)
se añadió KOH (62 mg, 0,972 mmol) y agua (10 mL) en un matraz de
base redonda de 25 mL. La suspensión se llevó a reflujo durante 20
horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y
se acidificó hasta pH 5 usando ácido acético. El disolvente se
evaporó bajo presión reducida para dar el producto deseado como un
sólido blanco.
A un matraz de base redonda de 50 mL, se añadió
2-N-acetil-guanina
(547 mg, 2,83 mmol) y el producto del Ejemplo 14 d) del documento
WO98/34917 (1,0 g, 2,6 mmol). Se añadió DMSO anhidro (10 mL),
seguido por DBU (430 \muL, 2,88 mmol). La disolución resultante se
agitó a 40ºC bajo nitrógeno durante 24 horas. Después de enfriar
hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con
cloroformo (50 mL) y agua (20 mL). La capa orgánica se separó y se
lavó con agua (2x) y salmuera y después se secó sobre sulfato de
sodio. El disolvente se evaporó bajo vacío para dar un aceite
amarillo claro, que se purificó por cromatografía en gel de sílice
(metanol 10% en acetato de etilo) para dar el producto deseado como
una espuma blanca (280 mg).
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
1,10-1,31 (m, 6H), 1,62-1,85 (m,
2H), 2,06 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,50-2,68 (m, 1H),
3,40-3,56 (m, 2H), 3,57-3,73 (m,
2H), 3,96-4,20 (m, 2H), 4,32-4,55
(m, 2H), 4,62 (t, J=5,5 Hz, 1 H), 7,82 (s, 1H), 11,60 (s, 1H), 12,40
(s, 1H)
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
1,10-1,28 (m, 6H), 1,66-1,72 (m,
2H), 2,02 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,38-2,52 (m, 1H),
3,38-3,53 (m, 2H), 3,54-3,70 (m,
2H), 3,93-4,15 (m, 4H), 4,58 (t, J=5,3 Hz, 1H), 4,58
(t, J=5,3 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 10,67 (s, 1H), 12,23 (s, 1H).
Se cargó estearato de vinilo (3202 g, 9,375
moles) en un matraz Morton de 4 cuellos de 12 litros con entrada de
nitrógeno y agitado mecánico. Se aplicó calor mediante un baño de
agua de 50ºC. Cuando el estearato de vinilo se fundió, la
temperatura del baño de agua se disminuyó hasta 35ºC y se comenzó la
agitación. La agitación y el calentamiento se continuaron hasta que
el estearato de vinilo se fundió por completo. Entonces se añadieron
el producto del Ejemplo 14 b) del documento WO98/34917 (1800 g,
9,375 moles) y la Lipasa PS30 (45 g, 2,5% en peso). La suspensión se
agitó a 35-37ºC durante 22 horas. La mezcla de
reacción se inactivó mediante la adición de metil
t-butil éter 37,5% en heptano (2,5 L). La mezcla se
filtró entonces sobre celite y el celite se lavó con metil
t-butil éter 37,5% en heptano (12 L). Los filtrados
orgánicos se combinaron y se lavaron con agua (10L) y solución NaCl
23% (10L). La solución orgánica se evaporó hasta la mitad de su
volumen original. Se añadieron 4L adicionales de cloruro de metileno
y la solución se dejó reposar a 5ºC toda la noche.
La solución de producto de cloruro de metileno
que resulta del Ejemplo 3a) se añadió a un matraz de 50 L de base
redonda equipado con agitación mecánica, condensador de agua,
entrada de nitrógeno y una sonda de temperatura. Se añadieron 4L
adicionales de cloruro de metileno, seguidos por trietilamina (2349
g, 23,2 moles) y cloruro de p-toluenosulfonilo (2654
g, 13,92 mol). La mezcla de reacción se agitó durante 6 horas sin
calentamiento o enfriamiento externo. Se añadió agua (1,8 L) a la
mezcla de reacción y se agitó vigorosamente durante 17 horas. La
capa orgánica se separó y se lavó con agua (10 L). La capa acuosa se
extrajo con cloruro de metileno (1L). Las capas orgánicas combinadas
se lavaron con solución de bicarbonato de sodio 7% (10 L) y solución
de NaCl 23% (10L). El disolvente se evaporó para dar el producto
deseado como un aceite espeso (5947 g).
Claims (14)
1. Un compuesto de fórmula:
en la que R_{6} y R_{7} son
alquilo inferior o bencilo o R_{6} y R_{7} tomados juntos son
-CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, o
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, R_{8} es alquilo
C_{1}-C_{21} saturado o monoinsaturado,
opcionalmente sustituido, R_{25} es hidrógeno o
-C(O)NR_{27}R_{28} en el que R_{27} y R_{28}
tomados juntos con el nitrógeno al que están unidos, forman un grupo
pirrolidinilo o un grupo piperidinilo y R_{26} es alquilo
inferior, fenilo o bencilo, en el que "alquilo inferior"
representa radicales alquilo de cadena lineal o ramificada que
contienen de 1 a 7 átomos de
carbono.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
R_{6} y R_{7} son -CH_{3} o -CH_{2}CH_{3}, o R_{6} y
R_{7} tomados juntos son -CH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}- o -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, y
R_{8} es CH_{3}.
3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
R_{6} y R_{7} son -CH_{2}CH_{3} y R_{8} es CH_{3}.
4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
R_{6} y R_{7} son -CH_{3} o -CH_{2}CH_{3}, o R_{6} y
R_{7} tomados juntos son -CH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}- o -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, y
R_{8} es -(CH_{2})_{16}CH_{3}.
5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
R_{6} y R_{7} son -CH_{2}CH_{3} y R_{8} es
-(CH_{2})_{16}CH_{3}.
6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
R_{8} es -(CH_{2})_{16}CH_{3} o -CH_{3}, R_{25}
es hidrógeno, y R_{26} es CH_{3}.
7. El compuesto de la reivindicación 1, en el que
R_{8} es -(CH_{2})_{16}CH_{3} o -CH_{3}, R_{25}
es -C(O)N(fenil)_{2}, y R_{26} es
-CH_{3}.
8. Un procedimiento para la preparación del
compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes,
comprendiendo el procedimiento la etapa de hacer reaccionar un
compuesto de fórmula
en la que R_{25} y R_{26} son
como se definen en la reivindicación 1, con un compuesto de
fórmula:
en la que R_{6}, R_{7}, R_{8}
y R_{9} son como se han definido en la reivindicación 1, y en la
que X_{2} es un grupo saliente, como un grupo saliente halógeno o
sulfonato.
9. El procedimiento de la reivindicación 8, en el
que R_{8} es -(CH_{2})_{16}CH_{3} o -CH_{3}, y
X_{2} es p-toluenosulfoniloxi.
10. El procedimiento de la reivindicación 8, en
el que la etapa de hacer reaccionar es en presencia de una base.
11. El procedimiento de la reivindicación 10, en
el que la base es carbonato de potasio, LiH, NaH, KH, NaOH, KOH,
diisopropilamida de litio,
LiN(Si(CH_{3})_{3})_{2}, o una
base amina estéricamente voluminosa.
12. El procedimiento de la reivindicación 11, en
el que la base amina estéricamente voluminosa es
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-ene,
1,4-diazabiciclo[2.2.2]-octano,
1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-ene,
tetrametilguanidina, N,N-diisopropiletilamina, o una
base de fosfazina estéricamente voluminosa.
13. El procedimiento de la reivindicación 12, en
el que la base fosfazina estéricamente voluminosa se selecciona de
terc-butilimino-tri(dimetilamino)-fosforano,
terc-butilimino-tri(pirrolidino)fosforano
y
terc-octilimino-tri(dimetilamino)fosforano.
14. El procedimiento de la reivindicación 13, en
el que la base fosfazina voluminosa es
terc-butiliminotri(pirrolidino)fosforano.
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