PT754688E - Intermediarios de dioxolano - Google Patents

Intermediarios de dioxolano Download PDF

Info

Publication number
PT754688E
PT754688E PT96115235T PT96115235T PT754688E PT 754688 E PT754688 E PT 754688E PT 96115235 T PT96115235 T PT 96115235T PT 96115235 T PT96115235 T PT 96115235T PT 754688 E PT754688 E PT 754688E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
alkyl
compound
phenyl
acid
group
Prior art date
Application number
PT96115235T
Other languages
English (en)
Inventor
Michael John Crimmin
Raymond Paul Beckett
Jonathan Philip Dickens
Original Assignee
British Biotech Pharm
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by British Biotech Pharm filed Critical British Biotech Pharm
Publication of PT754688E publication Critical patent/PT754688E/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D225/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D225/02—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D317/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

-1 -
DESCRIÇÃO "INTERMEDIÁRIOS DE DIOXOLANO" O presente invento refere-se a intermediários, úteis para a preparação de derivados do ácido hidroxâmico, terapeuticamente activos, que são inibidores das metaloproteinases envolvidas na degradação dos tecidos, e são inibidores da libertação do factor de necrose de tumor das células. O nosso pedido de depósito de patente copendente n° 9315222.1 descreve e reivindica compostos de fórmula (I) que são inibidores de metaloproteinases envolvidas na degradação dos tecidos, e que são inibidores da libertação do factor de necrose de tumor das células:
em que R2 representa um grupo R^-A- em que A representa uma cadeia de hidrocarboneto divalente linear ou ramificado, saturado ou insaturado de até 6 átomos de carbono que pode ser interrompida com um átomo de S ou de O, e R6 representa hidrogénio ou um grupo fenilo, cicloalquilo ou cicloalcenilo opcionalmente substituído. R3 representa um grupo R7-(B)n- em que n é 0 ou 1, B representa uma cadeia de hidrooaiboneto divaleute linear ou ramificado, saturado ou insaturado de até 6 átomos de carbono que pode ser interrompida com um átomo de S ou de O, e R7 é -CONHOH, carboxilo, carboxilo esterifícado ou amidado, cicloalquilo, cicloalcenilo, heterociclilo, fenilo, naftilo, ou fenilo ou naftilo substituído em o(s) substituinte(s) são seleccionados de fenilo, hidroxi, alcoxi Ci-C6, benziloxi, trifluorometilo, halo, ou R8-(C=0)-(alquilo CrC6)-0- em que R8 é hidroxi, amino, ou um resíduo de aminoácido ligado através de uma ligação amida; ou (excepto quando n=0) R7 é hidrogénio; R4 representa hidrogénio ou metilo; R5 representa hidrogénio, alquilo Cj-Cô ou um grupo D-(alquilo Ci-C6) em que D representa hidroxi, alcoxi(Ci-Cô), alquiltio (Ci-C6), acilamino, fenilo opcionalmente substituído, NH2 ou mono ou di(alquilo Ci-C6)amina ou um grupo heterocíclico; ou R3 e R5 representam em conjunto uma cadeia de hidrocarboneto divalente, saturado ou insaturado, de cerca de 8-16 átomos de carbono, que pode ser interrompida por um heteroátomo de O, S ou N. ou um sal, solvato, ou hidrato deste, desde que R3 não seja a cadeia lateral característica de um alfa-aminoácido natural, ou a cadeia lateral característica de um alfa-aminoácido natural em que quaisquer grupos funcionais substituintes estão protegidos, quaisquer grupos amino são acilados, e quaisquer grupos carboxilo são esterificados.
Tal como aqui usado, o termo "alquilo Ci-Cô" ou "cadeia de hidrocaibuiielo saturado de até 6 átomos de carbono" refere-se a uma porção de cadeia alquílica linear ou ramificada possuindo de 1 a 6 átomos de carbono, incluindo, por exemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, t-butilo, pentilo e hexilo. O termo "alcenilo C2-C6" ou "cadeia de hidrocarboneto insaturado de até 6 átomos dc carbono" refere-se a uma porção de cadeia alcenílica linear ou ramificada possuindo de 2 a 6 átomos de carbono, e possuindo adicionalmente uma ligação dupla com estereoquímica E ou Z, quando aplicável. Este termo inclui, por exemplo, vinilo, 1-propenilo, 1- e 2-butenilo e 2-metil-2-propenilo. O termo "cicloalquilo" refere-se a uma porção alicíclica saturada possuindo de 3-8 átomos de carbono e inclui, por exemplo, ciclo-hexilo, ciclooctilo, ciclo-heptilo, ciclopentilo, ciclobutilo e ciclopropilo. O termo "cicloalcenilo" refere-se a uma porção alicíclica insaturada possuindo de 3-8 átomos de carbono, e inclui, por exemplo, ciclo-hexenilo, ciclo-octenilo, ciclo-heptenilo , ciclopentenilo, ciclobutenilo e ciclopropenilo. No caso dos anéis cicloalcenilo de 5-8 átomos de carbono, o anel pode conter mais de uma ligação dupla. O termo "heterociclilo" ou "heterocíclico" refere-se a anéis heterocíclicos de 5-7 membros contendo um ou mais heteroátomos seleccionados de S, N e O, e opcionalmente fundidos com um anel benzénico, incluindo por exemplo, pirolilo, furando, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirrolidinilo, pirimidinilo, morfolinilo, piperizinilo, indolilo e benzimidazolo. A menos que especificado em contrário no contexto em que ocorra, -4- o termo "substituído" aqui aplicado a qualquer porção significa substituído com até quatro substituintes, cada um dos quais podendo ser independentemente alcoxi CrC6, hidroxi, tio, tioalquilo CrC6, amino, halo (incluindo fluoro, cloro, bromo e iodo), trifluorometilo, nitro, -COOH, -CONH2 ou -CONHRA em que RA é um grupo alquilo C]-C6 ou o resíduo de um alfa-aminoácido natural. O termo "cadeia lateral característica de um alfa-aminoácido natural" significa a cadeia lateral característica ligada à porção -CH(NH2)(COOH) nos seguintes aminoácidos: glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, fenilalanina, tirosina, triptofano, serina, treonina, cisteína, metionina, asparagina, glutamina, lisina, histidina, arginina, ácido glutâmico e ácido aspártico.
Quando um gmpo ácido carboxílico é esterificado em compostos de fórmula (I), a porção de esterificação nocional pode ser, por exemplo, um alcanol CrC6 ou álcool benzílico.
Quando um gmpo ácido carboxílico é amidado em compostos de fórmula (I), exemplos incluem aminocarbonilo, aminocarbonilo (alquilo Q-Q), di(alquilo Ci-C6)aminocarbonilo, e grupos benzilaminocarbonilo, assim como grupos ácido carboxílico amidados com um ácido aminocarboxílico tal como um alfa-aminoácido natural (p.e. glicina, alanina etc.). O presente invento proporciona compostos que são úteis como intermediários na síntese dos anteriores compostos de fórmula (I).
De acordo com o presente invento é proporcionado um composto de fórmula (V) -5- ο
R2 representa um grupo Rg-A- em que A representa uma cadeia de hidrocarboneto divalente linear ou ramificado, saturado ou insaturado, de até 6 C que pode ser interrompida com um átomo de S ou de O, e R$ representa hidrogénio ou um grupo fenilo, cicloalquilo ou cicloalcenilo opcionalmente substituído, e os grupos Rj2 e R13 são hidrogénio, alquilo, fenilo ou fenilo substituído; ou um derivado activado deste.
Os derivados activados dos compostos do invento incluem o éster de pentafluorofenilo, anidridos ácidos, ou halogenetos ácidos.
Nos compostos do invento, o átomo C que tem o grupo R2 ligado possui preferencialmente uma estereoquímica R.
Nos compostos do invento R2 pode, por exemplo, ser um grupo alquilo C3-C6, cicloalquilo(alquilo C3-C6), fenilo(alquilo C2-C6), alcoxi C2-C^alquilo CrC3)m ou alquilsulfanilo C2-C4(alquilo CrC3)m em que m é 0 ou 1. Exemplos de grupos R2 incluem isobutilo, n-pentilo, ciclo-hexilpropilo, ciclo- -6- hexilbuLilo, ciclu-hexilpentilu, feailctilo.
Exemplos específicos dos compostos do invento são: ácido 2R-(2,2-dimetil-4-oxo-1,3-dioxalan-5S-il)-4-metilpentanóico, e R-(2,2-dimetil-4-oxo-l,3-dioxalan-5S-il)-4-metilpentanoato de pentafluorofe-nilo.
Os intermediários do invento são úteis para a preparação de compostos de fórmula (I) anterior através de um processo incluindo o passo de ligação a um composto de fórmula (V) tal como definido atrás, ou um derivado activado deste, com uma amina de fórmula (IV)
H2N
(IV)
O em que R3, R4 e R5 são tal como definidos na fórmula (I) anterior. O Exemplo seguinte ilustra 0 uso de compostos do invento em tais processos.
Exemplo 1 N -[3S-hidroxi-4-(N-hidroxiamino)-2R-isobutilsuccinil]-L-ciclo-hexilalanina-N1 metilamida
-7-
Excmplu la 3R-Carboxiisopropil-2S-hidroxi-5-metil-hex-5-enoato de isopropilo
Diisopropil-2S-hidroxibutanodioato (50 g, 230 mmol) foi adicionado a uma solução de Ν,Ν-diisopropilamida de lítio [a partir de N,N-diisopropilamina (80 ml, 570 mmol) e n-butillítio 10 M (48,1 ml, 481 mmol)] em tetra-hidrofurano seco (500 ml) enquanto se manteve a temperatura a -70°C. Quando a adição ficou completa a mistura reaccional foi aquecida a -15°C e agitou-se durante 8 horas. A mistura reaccional foi arrefecida a 70°C e adicionou-se lentamente iodeto de metalilo (46 g, 252 mmol), assegurando que a temperatura não excedia -65°C. A mistura foi aquecida a -40°C e agitada durante 18 horas antes de se terminar a reacção a -15°C com ácido cítrico. A camada orgânica foi separada e lavada com uma solução de bicarbonato de sódio a 10% (500 ml) e água salgada (300 ml) e então seca com sulfato de magnésio. A solução foi filtrada e concentrada in vacuo para originar um óleo castanho (64 g) que foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, 1 kg, gradiente de eluição com éter dietílico em hexano de 20 a 35%). O produto desejado foi isolado sob a forma de um óleo sem cor (30,9 g, 49%) que se verificou ser, por RMN, uma mistura 17:1 de diastereómeros. RMN !H; δ (Clorofórmio-d, maior diastereómero), 5,06 (1H, hepteto, J = 6,3 Hz), 4,97 (1H, hepteto, J = 6,3 Hz), 4,78 (2H, d, J = 7,1 Hz), 4,16 (1H, m), 3,20 (1H, d, J = 6,2 Hz), 3,00 (1H, m) 2,50; 2,35 (2H, ABX, J = 7,0, 8,7, 14,4 Hz), 1,72 (3H, s) e 1,24-1,16 (12H, 2m).
Exemplo lb 3R-Carboxiisopropil-2S-hidroxi-5-metil-hexanoato de isopropilo 3R-Carboxiisopropil-2S-hidroxi-5-metil-hex-5-enoato de isopropilo (7,14 g, 26,2 mmol) foi dissolvido em etanol (80 ml), e agitou-se durante a noite com um catalisador de carvão com 10% de paládio (1,0 g), sob uma atmosfera de hidrogénio. O catalisador foi removido por filtração e o fillrado foi evaporado ate à secura para originar um produto sob a forma de um óleo límpido (7,03 g, 98%). RMN 'Η; Ô (Clorofórmio-d), 5,06 (1H, hepteto, J = 6,3 Hz), 4,97 (1H, hepteto, J = 6,3 Hz), 4,17 (1H, br s), 3,24 (1H, br s), 2,83 (1H, m), 1,68 (2H, m) 1,44 (1H, m), 1,24 (6H, J = 6,2 Hz), 1,18 (6H, d, J = 6,2 Hz) e 0,89 (6H, m).
Exemplo lc
Acido 3R-carboxi-2S-hidroxi-5-metil-hexanóico 3R-Carboxiisopropil-2S-hidroxi-5-metil-hexanoato de isopropilo (7,0 g, 25,6 mmol) foi dissolvido em dioxano (15 ml) e água (15 ml), foi adicionada uma solução de hidróxido de potássio (4,29 g) em água (22 ml) e a mistura foi aquecida a 90°C durante a noite. A solução foi deixada a arrefecer e então feita passar sobre uma resina de permuta iónica (Diwex [Marca Registada] 50X4-400, 200 ml) para dar origem ao composto do título (4,82 g, 99%). RMN ’Η; δ (Clorofórmio-d), 8,70 (2H, brs), 4,32 (1H, br s), 3,10 (1H, m), 1,85-1,55 (3H, m) e 0,96 (6H, m).
Exemplo ld Ácido 2R-(2,2-dimetil-4-oxo-l,3-dioxalan-5S-il)-4-metilpentanóico Ácido 3R-carboxi-2S-hidroxi-5-metil-hexanóico (5,19 g, 27,3 mmol) foi dissolvido em 2,2-dimetoxipropano (150 ml) e N,N-dimetilformamida (40 ml) e agitou-se durante a noite a 30°C na presença de uma quantidade catalítica de ácido p-toluenossulfónico. O solvente foi removido para originar o composto do título contaminado com solvente (6,87 g, >100%). RMN !H; δ (Clorofórmio-d), 4,41 (1H, d, J = 4,8 Hz), 2,91 (1H, m), 1,69 (3H, m), 1,54 (3H,
Exemplo le R-(2,2-Dimetil-4-oxo-l,3-dioxalan-5S-il)-4-metilpentanoato de pen- tafluorofenilo Ácido 2R-(2,2-dimetil-4-oxo-l,3-dioxalan-5S-il)-4-metilpentanóico (558 mg, 2,4 mmol) foi tomado em diclorometano (10 ml) e arrefeceu-se até 0°C antes de adicionar pentafluorofenol (670 mg, 3,6 mmol) e N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (560 mg, 2,9 mmol). A mistura reaccional foi agitada a 0°C durante 2 horas e então a solução foi lavada com carbonato de sódio 1M (50 ml) e água salgada (20 ml). A camada orgânica foi seca (sulfato de magnésio), filtrada, evaporada até à secura e purificada por cromatografia em coluna (sílica-gel, diclorometano) para dar o éster activado (552 mg, 58%). RMN *H; δ (Clorofórmio-d), 4,57 (1H, d, J = 6,5 Hz), 3,32 (1H, m), 1,86 (3H, m), 1,67 (3H, s), 1,58 (3H, s) e 1,03 (6H, m).
Exemplo lf N2-[2R-(2,2-Dimetil-4-oxo-l,3-dioxalan-5S-il)-4-metilpentanoil]-L-ciclo-hexilalanina-N1 -metilamida R-(2,2-Dimetil-4-oxo-1,3-dioxalan-5S-il)-4-metilpentanoato de pentafluorofenilo (1,06 g, 2,7 mmol) e L-ciclo-hexilalanina-N-metilamida (0,33 g, 1,8 mmol) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (150 ml) e a mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. O solvente foi removido para originar um óleo que foi purificado por cromatografia em coluna (sílica-gel, gradiente de eluição com 0 a 5% de metanol em diclorometano) dando um primeiro éster por reagir seguido pelo produto desejado (0,43 g, 60%). RMN ’H; δ (Clorofórmio-d), 6,47 (2H, br m e d, J = 8,3 Hz), 4,53 (1H, d, J = 6 Hz), 2,76 (4H, m), 1,80-1,50 (12 H, m), 1,62 (3H, s), 1,54 (3H, s), 1,35-1,10 (4H, br m) e 0,91 (6H,m). - 10-
Exemplo lg N2-[3S-Hidroxi-4-hidroxi-2R-isobutilsuccinil]-L-ciclo- hexilalanina-N'-metilamida N2-[2R-(2,2-Dimetil-4-oxo-l,3-dioxalan-5S-il)-4-metilpentanoil]-L-ciclo-hexilalanina-N^metilamida (0,43 g, 1,1 mmol) foi dissolvida em ácido clorídrico 2M (15 ml) e tetra-hidrofurano (20 ml) e agitou-se à temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido para originar o produto requerido sob a forma de uma espuma branca (0,35 g, 91%). RMN !H; δ (Metanol-d,), 4,37 (1H, m), 4,16 (1H, d, J = 5,6 Hz), 2,75 (1H, m), 2,68 (3H, 5), 1,80-1,50 (12 H, m), 1,3 8-1,10 (4H, br m) e 0,90 (6H, m).
Exemplo lh N2-[4-(N-Benziloxiamino)-3S-hidroxi-2R-isobutilsuccinil]-L-ciclo-hexilalanina-N1 -metilamida N2-[3S-Hidroxi-4-hidroxi-2R-isobutilsuccinil]-L-ciclo-hexilalanina-N1-metilamida (0,35 g, 1,0 mmol) foi tomada em tetra-hidrofurano (5 ml) e depois foram adicionados água (5 ml) e cloridrato de o-benzil-hidroxilamina (0,24 g, 1,5 mmol). A solução foi arrefecida a 0°C antes da adição de cloridrato de N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0,38 g, 2,0 mmol) e a mistura reaccional foi então agitada à temperatura ambiente durante a noite. O tetra-hidrofurano foi removido sob pressão reduzida, após o que o produto cristalizou. A mistura foi diluída com um volume igual de água e o produto foi recolhido por filtração, lavado com água e seco sob alto vácuo (0,30 g, 65%). RMN *H; δ (Metanol-cU), 7,50-7,30 (5H, m), 4,81 (2H, s, sob pico de H20), 4,36 (1H, t, J = 7,6 Hz), 3,98 (1H, d, J = 6,1 Hz), 2,72 (1H, m), 2,67 (3H, s), 1,85-1,43 (12H, br m), 1,38-1,10 (4H, br m) e 0,88 (6H, m) -11 -
Exemplo li N -[3S-Hidroxi-4-(N-hidroxiamino)-2R-isobutilsuccinil]-L-ciclo-hexilalanina-N1 -metilamida N2 -[4-(N-Benziloxiamino)-3S-hidroxi-2R-isobutilsuccinil]-L-ciclo-hexilalanina-N1-metilamida (1,0 g, 2,16 mmol) foi dissolvida em etanol (100 ml), foi adicionado 10% de paládio em carvão (100 mg) e a mistura foi sujeita a uma atmosfera de hidrogénio. Após 4 horas o catalisador foi removido por filtração e então o solvente foi removido para originar o composto do título (650 mg, 1,75 mmol, 81%). RMN !H; δ (Metanol-d,), 4,35 (1H, t, J = 7,6 Hz), 3,99 (1H, d, J = 6,4 Hz), 2,69 (4H, m e s), 1,80-1,50 (12H, br m), 1,40-1,10 (4H, br m) e 0,89 (6H, m). RMN 13C; δ (Metanol-d4), 175,6, 175,3, 171,5, 72,9, 52,4, 40,2, 39,2, 35,2, 34,9, 33,2, 30,9, 27,6, 27,4, 27,1, 26,9, 26,3, 23,7 e 22,1. Verificado: O, 58,27, H, 8,93, N, 11,20%; requer: C, 58,20, H, 8,95, N, 11,31%.
Lisboa, 25 de Janeiro de 2001
ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTÔR CORDON. 14 1200 LISBOA

Claims (8)

  1. - 1 - REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula (V)·'
    em que (V) R.2 representa um grupo IVA- em que A representa uma cadeia de hidrocarboneto divalente linear ou ramificado, saturado ou insaturado de até 6 átomos de carbono que pode ser interrompida com um átomo de S ou de O, e representa hidrogénio ou um grupo fenilo, cicloalquilo ou cicloalcenilo opcionalmente substituído e os grupos R]2 e Ri3 são hidrogénio, alquilo, fenilo ou fenilo substituído; ou um derivado activado deste.
  2. 2. Derivado activado tal como reivindicado na reivindicação 1 que é um éster, anidrido ácido ou halogeneto ácido de pentafluorofenilo.
  3. 3. Composto tal como reivindicado na reivindicação 1 ou -2- reiviiidicação 2, em que o átomo C que tem ligado o grupo R2 possui uma estereoquímica R.
  4. 4. Composto tal como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que R2 representa um grupo alquilo C3-C6, ciclo-alqui!o(alquilo C3-C6), fenilo(alquilo C2-C6), alcoxi C2-C4(alquilo CrC3)m ou alquilsulfanilo C2-C4(alquilo Ci-C3)m em que m é 0 ou 1.
  5. 5. Composto tal como reivindicado na reivindicação 4, em que R2 representa n-pentilo, ciclo-hexilpropilo, ciclo-hexilbutilo, ciclo-hexilpentilo, feniletilo, fenilpropilo, fenilbutilo, fenilpentilo, propiloximetilo ou propil-sulfanilo.
  6. 6. Composto tal como reivindicado na reivindicação 4, em que R2 representa isobutilo.
  7. 7. Ácido 2R-(2,2-dimetil-4-oxo-l,3-dioxalan-5S-il)-4-metil- pentanóico.
  8. 8. R-(2,2-Dimetil-4-oxo-l ,3-dioxalan-5S-il)-4-metilpentanoato de pentafluorofenilo. Lisboa, 25 de Janeiro de 2001 i l ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA
PT96115235T 1992-07-23 1993-07-23 Intermediarios de dioxolano PT754688E (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB929215665A GB9215665D0 (en) 1992-07-23 1992-07-23 Compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT754688E true PT754688E (pt) 2001-04-30

Family

ID=10719178

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT96115235T PT754688E (pt) 1992-07-23 1993-07-23 Intermediarios de dioxolano

Country Status (26)

Country Link
US (3) US5700838A (pt)
EP (3) EP0754688B1 (pt)
JP (3) JPH07509459A (pt)
KR (1) KR100205710B1 (pt)
AT (3) ATE198331T1 (pt)
AU (2) AU4715293A (pt)
CA (1) CA2140626C (pt)
CY (1) CY1944A (pt)
CZ (1) CZ285896B6 (pt)
DE (5) DE4393452T1 (pt)
DK (2) DK0651739T3 (pt)
ES (1) ES2153927T3 (pt)
FI (1) FI114549B (pt)
GB (4) GB9215665D0 (pt)
GR (2) GR3023522T3 (pt)
HK (1) HK149396A (pt)
HU (2) HU220625B1 (pt)
NO (1) NO303221B1 (pt)
NZ (1) NZ254862A (pt)
PL (1) PL174279B1 (pt)
PT (1) PT754688E (pt)
RU (1) RU2126791C1 (pt)
SK (1) SK281240B6 (pt)
UA (1) UA29450C2 (pt)
WO (2) WO1994002446A1 (pt)
ZA (2) ZA935351B (pt)

Families Citing this family (90)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9307956D0 (en) * 1993-04-17 1993-06-02 Walls Alan J Hydroxamic acid derivatives
ES2075798B1 (es) * 1993-08-18 1996-03-01 British Bio Technology Derivados de aminoacidos naturales como inhibidores de metaloproteinasas, procedimiento para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen y el uso de dichos compuestos en medicina.
ES2075797B1 (es) * 1993-08-18 1996-05-16 British Bio Technology Derivados de acidos hidroxamicos terapeuticamente activos, procedimiento para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen y el uso de dichos compuestos en medicina.
AU687436B2 (en) * 1993-08-23 1998-02-26 Immunex Corporation Inhibitors of TNF-alpha secretion
US5594106A (en) * 1993-08-23 1997-01-14 Immunex Corporation Inhibitors of TNF-α secretion
GB9401129D0 (en) * 1994-01-21 1994-03-16 British Bio Technology Hydroxamic acid derivatives as metalloproteinase inhibitors
GB2299335B (en) * 1994-01-21 1997-12-17 British Biotech Pharm Hydroxamic acid derivatives as metalloproteinase inhibitors
EP0905126B1 (en) * 1994-01-22 2002-12-04 British Biotech Pharmaceuticals Limited Metalloproteinase inhibitors
GB9404046D0 (en) * 1994-03-03 1994-04-20 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB9411088D0 (en) * 1994-06-03 1994-07-27 Hoffmann La Roche Hydroxylamine derivatives
GB9416897D0 (en) * 1994-08-20 1994-10-12 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
GB9423914D0 (en) * 1994-11-26 1995-01-11 British Biotech Pharm Polyether derivatives as metalloproteinase inhibitors
US5639746A (en) * 1994-12-29 1997-06-17 The Procter & Gamble Company Hydroxamic acid-containing inhibitors of matrix metalloproteases
US5672598A (en) * 1995-03-21 1997-09-30 The Procter & Gamble Company Lactam-containing hydroxamic acids
AU5002196A (en) * 1995-03-28 1996-10-16 Novo Nordisk A/S Immunosuppressive agents
GB9507799D0 (en) * 1995-04-18 1995-05-31 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
US5691381A (en) * 1995-04-18 1997-11-25 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Hydroxamic and carbocyclic acids as metalloprotease inhibitors
US6147114A (en) * 1995-04-25 2000-11-14 Fuji Yakuhin Kogyo Kabushiki Kaisha Highly water-soluble metalloproteinase inhibitors
US5698706A (en) * 1995-05-10 1997-12-16 Chiroscience Limited Heterocyclic amides and methods of use
US5917090A (en) * 1995-06-30 1999-06-29 British Biotech Pharmaceuticals Ltd. Matrix metalloproteinase inhibitors
GB9513331D0 (en) * 1995-06-30 1995-09-06 British Biotech Pharm Matrix metalloproteinase inhibitors
WO1997003966A1 (en) * 1995-07-19 1997-02-06 British Biotech Pharmaceuticals Limited N-(amino acid) substituted succinic acid amide derivatives as metalloproteinase inhibitors
GB9514867D0 (en) * 1995-07-20 1995-09-20 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
GB2318353B (en) * 1995-07-20 1999-10-06 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
US6281352B1 (en) 1995-11-14 2001-08-28 Dupont Pharmaceuticals Company Macrocyclic compounds as metalloprotease inhibitors
GB9523637D0 (en) * 1995-11-18 1996-01-17 British Biotech Pharm Synthesis of carboxylic acid derivatives
KR19990067687A (ko) * 1995-11-22 1999-08-25 마르크 젠너 이미다졸 치환체를 갖는 메캅토알킬펩티딜 화합물 및 매트릭스금속단백질 가수분해 효소의 억제제 및/또는 종양 괴사 인자로서의 용도
NZ322553A (en) 1995-11-23 1998-12-23 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
GB9609702D0 (en) 1996-05-09 1996-07-10 Royal Free Hosp School Med Anticoagulant peptides
GB9609794D0 (en) 1996-05-10 1996-07-17 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
PL331856A1 (en) * 1996-08-28 1999-08-16 Procter & Gamble Heterocyclic inhibitors of metaloprotease
DK0923561T3 (da) 1996-08-28 2003-02-24 Procter & Gamble Heterocykliske metalloproteaseinhibitorer
DE69716934T2 (de) * 1996-08-28 2003-07-31 The Procter & Gamble Company, Cincinnati 1,3-diheterozyklische metalloprotease inhibitoren
BR9713182A (pt) * 1996-08-28 1999-11-03 Procter & Gamble Amidas de ácido fosfìnico como inibidores de metalo protease de matriz
AU736238B2 (en) * 1996-08-28 2001-07-26 Procter & Gamble Company, The Spirocyclic metalloprotease inhibitors
US6462023B1 (en) 1996-09-10 2002-10-08 British Biotech Pharmaceuticals, Ltd. Cytostatic agents
CZ298048B6 (cs) 1996-09-10 2007-06-06 British Biotech Pharmaceuticals Limited Farmaceutický prostredek a deriváty kyseliny hydroxamové
GB9708265D0 (en) * 1997-04-24 1997-06-18 Nycomed Imaging As Contrast agents
US5952320A (en) * 1997-01-07 1999-09-14 Abbott Laboratories Macrocyclic inhibitors of matrix metalloproteinases and TNFα secretion
US5985911A (en) * 1997-01-07 1999-11-16 Abbott Laboratories C-terminal ketone inhibitors of matrix metalloproteinases and TNFα secretion
JP2001518090A (ja) 1997-03-28 2001-10-09 ゼネカ リミテッド 腫瘍壊死因子の阻害に有用な複素環により置換したヒドロキサム酸
JP2001517225A (ja) 1997-03-28 2001-10-02 ゼネカ リミテッド Ｎ−（３−ヒドロキシ−スクシニル）−アミノ酸誘導体調製のためのプロセス
US5883131A (en) * 1997-07-09 1999-03-16 Pfizer Inc. Cyclic sulfone derivatives
HUP0004595A3 (en) 1997-07-31 2001-12-28 Procter & Gamble Acyclic metalloprotease inhibitors
US6576664B1 (en) 1997-08-18 2003-06-10 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Inhibitors of aggrecanase and matrix metalloproteinases for the treatment of arthritis
EP0897908A1 (de) * 1997-08-19 1999-02-24 Roche Diagnostics GmbH 3-Aryl-Succinamido-Hydroxamsäuren, Prozesse zu ihrer Herstellung und diese Substanzen enthaltende Medikamente
ZA988967B (en) * 1997-10-03 2000-04-03 Du Pont Pharm Co Lactam metalloprotease inhibitors.
US6403632B1 (en) 2000-03-01 2002-06-11 Bristol Myers Squibb Pharma Co Lactam metalloprotease inhibitors
EP1032336B2 (en) † 1997-11-14 2010-04-14 The Procter & Gamble Company Disposable absorbent article with a skin care composition on an apertured topsheet
EP1047665B1 (en) 1998-01-09 2003-10-22 Pfizer Limited Matrix metalloprotease inhibitors
EP1054877A1 (en) 1998-02-11 2000-11-29 Du Pont Pharmaceuticals Company Novel cyclic sulfonamide derivatives as metalloproteinase inhibitors
PL190637B1 (pl) * 1998-03-12 2005-12-30 Vernalis Oxford Ltd Terapeutycznie aktywne estry i tioestry, kompozycje farmaceutyczne i zastosowanie estrów i tioestrów
US6329418B1 (en) 1998-04-14 2001-12-11 The Procter & Gamble Company Substituted pyrrolidine hydroxamate metalloprotease inhibitors
AU1219600A (en) 1998-10-21 2000-05-08 W.R. Grace & Co.-Conn. Slurries of abrasive inorganic oxide particles and method for adjusting the abrasiveness of the particles
US6447693B1 (en) 1998-10-21 2002-09-10 W. R. Grace & Co.-Conn. Slurries of abrasive inorganic oxide particles and method for polishing copper containing surfaces
US6288261B1 (en) 1998-12-18 2001-09-11 Abbott Laboratories Inhibitors of matrix metalloproteinases
IL145089A0 (en) 1999-03-03 2002-06-30 Procter & Gamble Alkenyl-and alkynyl-containing metalloprotease inhibitors
AU4181000A (en) 1999-04-02 2000-10-23 Du Pont Pharmaceuticals Company Novel lactam inhibitors of matrix metalloproteinases, tnf-alpha, and aggrecanase
WO2000059874A1 (en) 1999-04-02 2000-10-12 Du Pont Pharmaceuticals Company NOVEL AMIDE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF MATRIX METALLOPROTEINASES, TNF-α, AND AGGRECANASE
US20040220103A1 (en) * 1999-04-19 2004-11-04 Immunex Corporation Soluble tumor necrosis factor receptor treatment of medical disorders
US6297337B1 (en) 1999-05-19 2001-10-02 Pmd Holdings Corp. Bioadhesive polymer compositions
JP2001055327A (ja) * 1999-06-11 2001-02-27 Fuji Chemical Industries Ltd 新規なヒドロキサム酸誘導体を含む医薬
US6696456B1 (en) 1999-10-14 2004-02-24 The Procter & Gamble Company Beta disubstituted metalloprotease inhibitors
GB9929527D0 (en) * 1999-12-14 2000-02-09 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US6797820B2 (en) * 1999-12-17 2004-09-28 Vicuron Pharmaceuticals Inc. Succinate compounds, compositions and methods of use and preparation
US7141607B1 (en) 2000-03-10 2006-11-28 Insite Vision Incorporated Methods and compositions for treating and inhibiting retinal neovascularization
SK12842002A3 (sk) 2000-03-21 2003-02-04 The Procter And Gamble Company Heterocyklický vedľajší reťazec obsahujúci N-substituované inhibítory metaloproteáz a farmaceutický prípravok s ich obsahom
CA2401728A1 (en) 2000-03-21 2001-09-27 The Procter & Gamble Company Difluorobutyric acid metalloprotease inhibitors
US6620823B2 (en) 2000-07-11 2003-09-16 Bristol-Myers Squibb Pharme Company Lactam metalloprotease inhibitors
CA2446931A1 (en) 2001-06-15 2002-12-27 Vicuron Pharmaceuticals Inc. Pyrrolidine bicyclic compounds
AR036053A1 (es) 2001-06-15 2004-08-04 Versicor Inc Compuestos de n-formil-hidroxilamina, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas
PE20030701A1 (es) 2001-12-20 2003-08-21 Schering Corp Compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios
IL163666A0 (en) 2002-02-22 2005-12-18 New River Pharmaceuticals Inc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
EP2181704B1 (en) 2002-12-30 2015-05-06 Angiotech International Ag Drug delivery from rapid gelling polymer composition
CA2516328A1 (en) * 2003-02-18 2004-09-02 Pfizer Inc. Inhibitors of hepatitis c virus, compositions and treatments using the same
EP1626961B1 (en) 2003-05-17 2011-11-02 Korea Research Institute of Bioscience and Biotechnology Novel 2-oxo-heterocyclic compounds and the pharmaceutical compositions comprising the same
NZ543741A (en) 2003-05-30 2009-10-30 Ranbaxy Lab Ltd Substituted pyrrole derivatives and their use as HMG-Co inhibitors
AU2004263900A1 (en) 2003-08-08 2005-02-17 Arriva Pharmaceuticals, Inc. Methods of protein production in yeast
WO2005086915A2 (en) 2004-03-09 2005-09-22 Arriva Pharmaceuticals, Inc. Treatment of chronic obstructive pulmonary disease by low dose inhalation of protease inhibitor
BRPI0513878A (pt) 2004-07-26 2008-05-20 Applied Research Systems derivados de n-hidroxiamida e uso dos mesmos
DE102005021806A1 (de) * 2005-05-04 2006-11-16 Lancaster Group Gmbh Verwendung von radikalfangenden Substanzen zur Behandlung von Zuständen mit erhöhter Hauttemperatur, insbesondere zur antipyretischen Behandlung
MX2008002073A (es) 2005-08-12 2008-04-16 Schering Corp Compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios.
JP2009514851A (ja) 2005-11-08 2009-04-09 ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド （３ｒ，５ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−ヒドロキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の製法
DE102007027772A1 (de) * 2007-06-16 2008-12-24 Ab Skf Anodnung zur Lagerung eines Maschinenteils
DE102007062199A1 (de) * 2007-12-21 2009-06-25 Evonik Degussa Gmbh 2-Methylthioethyl-substituierte Heterocyclen als Futtermitteladditive
IT1401253B1 (it) 2010-04-23 2013-07-18 Uni Degli Studi Carlo Bo Urbino Uso del sulodexide per la riduzione delle metalloproteinasi di matrice.
FR3010076B1 (fr) * 2013-09-02 2016-12-23 Centre Nat De La Rech Scient - Cnrs - Inhibiteurs de metalloproteases, leurs procedes de preparation et leurs utilisations therapeutiques
WO2015107139A1 (en) * 2014-01-17 2015-07-23 Proyecto De Biomedicina Cima, S.L. Compounds for use as antifibrinolytic agents
WO2020070239A1 (en) 2018-10-04 2020-04-09 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Egfr inhibitors for treating keratodermas
IT202100023357A1 (it) 2021-09-09 2023-03-09 Cheirontech S R L Peptidi con attività anti-angiogenica

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL122359C (pt) * 1964-03-06
IT1201443B (it) * 1985-07-31 1989-02-02 Zambon Spa Intermedi per la sintesi di acidi carbossilici
DK77487A (da) * 1986-03-11 1987-09-12 Hoffmann La Roche Hydroxylaminderivater
IT1198237B (it) * 1986-12-23 1988-12-21 Zambon Spa Intermedi per la sintesi di composti organici
GB8827308D0 (en) * 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
GB8919251D0 (en) * 1989-08-24 1989-10-04 British Bio Technology Compounds
US5183900A (en) * 1990-11-21 1993-02-02 Galardy Richard E Matrix metalloprotease inhibitors
CA2058797A1 (en) * 1991-02-01 1992-08-02 Michael John Broadhurst Amino acid derivatives
GB9102635D0 (en) * 1991-02-07 1991-03-27 British Bio Technology Compounds
GB9307956D0 (en) * 1993-04-17 1993-06-02 Walls Alan J Hydroxamic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
AU4715393A (en) 1994-02-14
GB2287023A (en) 1995-09-06
AU4715293A (en) 1994-02-14
DE69309686T2 (de) 1997-07-24
NZ254862A (en) 1996-02-27
KR100205710B1 (ko) 1999-07-01
RU95109920A (ru) 1996-10-27
SK281240B6 (sk) 2001-01-18
GB2268934A (en) 1994-01-26
PL174279B1 (pl) 1998-07-31
ATE162183T1 (de) 1998-01-15
FI950262A0 (fi) 1995-01-20
HU9500202D0 (en) 1995-03-28
HU220625B1 (hu) 2002-03-28
PL307171A1 (en) 1995-05-15
DE69316367D1 (de) 1998-02-19
GB9500722D0 (en) 1995-03-08
EP0651739A1 (en) 1995-05-10
HU211287A9 (en) 1995-11-28
WO1994002446A1 (en) 1994-02-03
EP0651739B1 (en) 1997-04-09
CA2140626A1 (en) 1994-02-03
JPH10204081A (ja) 1998-08-04
WO1994002447A1 (en) 1994-02-03
DK0651739T3 (da) 1997-08-18
EP0754688B1 (en) 2000-12-27
CZ285896B6 (cs) 1999-11-17
DE69309686D1 (de) 1997-05-15
GB2268933B (en) 1996-04-10
GB2287023B (en) 1996-02-14
GB9315206D0 (en) 1993-09-08
ZA935351B (en) 1994-02-14
SK7895A3 (en) 1995-07-11
DE69329804D1 (de) 2001-02-01
US5700838A (en) 1997-12-23
NO950226D0 (no) 1995-01-20
RU2126791C1 (ru) 1999-02-27
UA29450C2 (uk) 2000-11-15
FI114549B (fi) 2004-11-15
GB9315222D0 (en) 1993-09-08
CA2140626C (en) 2002-09-03
EP0651738B1 (en) 1998-01-14
JPH07509459A (ja) 1995-10-19
FI950262A (fi) 1995-01-20
GR3023522T3 (en) 1997-08-29
DK0754688T3 (da) 2001-03-05
KR950702525A (ko) 1995-07-29
GB2268934B (en) 1996-01-24
JP2768554B2 (ja) 1998-06-25
DE9321495U1 (de) 1998-09-10
AU661410B2 (en) 1995-07-20
CY1944A (en) 1997-05-16
GB2268933A (en) 1994-01-26
JP2971053B2 (ja) 1999-11-02
ATE198331T1 (de) 2001-01-15
GR3035510T3 (en) 2001-06-29
NO303221B1 (no) 1998-06-15
EP0754688A2 (en) 1997-01-22
EP0754688A3 (en) 1997-07-30
NO950226L (no) 1995-01-20
ATE151414T1 (de) 1997-04-15
GB9215665D0 (en) 1992-09-09
DE4393452T1 (de) 1995-06-01
DE69316367T2 (de) 1998-06-10
EP0651738A1 (en) 1995-05-10
DE69329804T2 (de) 2001-05-31
HK149396A (en) 1996-08-16
US5643964A (en) 1997-07-01
HUT70552A (en) 1995-10-30
ZA935352B (en) 1994-05-16
CZ15795A3 (en) 1995-10-18
JPH07509460A (ja) 1995-10-19
ES2153927T3 (es) 2001-03-16
US5912360A (en) 1999-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT754688E (pt) Intermediarios de dioxolano
US5412145A (en) P2'-modified hydroxamic acid collagenase inhibitors
AU2009226151B2 (en) Modulators of the prostacyclin (PGI2) receptor useful for the treatment of disorders related thereto
BRPI0707260A2 (pt) processo para separar misturas racêmicas e um complexo diastereoisomérico de um agente de separação e um enantiÈmero de interesse
ES2282851T3 (es) Proceso libre de azida para preparar compuestos de 1,2-diamino.
HU217974B (hu) Eljárás hatóanyagként oxalil-aminosav-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
EP3280721B1 (en) Process for preparation of nitrogen mustard derivatives
ES2237942T3 (es) Sintesis de derivados de nucleosidos aciclicos.
JPH0610191B2 (ja) ピロリドン誘導体の製造方法
JPH0753708B2 (ja) 新規ｎ−ベンジル−ｎ１−フェニル−および−フェナルキル−チオ尿素類
SU847923A3 (ru) Способ получени 7 -/ -2-амино- 2-(Низший АлКилСульфОНилАМиНОфЕНил)- АцЕТилАМиНО/-3МЕТОКСи-3-цЕфЕМ-4- КАРбОНОВыХ КиСлОТ или иХ СОлЕй
Xu et al. The first synthesis of optically active 1‐substituted taurines
EP3411385A1 (en) Processes for synthesis of dipyrrolidine peptide compounds
US5446065A (en) Sulfonamides of phenylalkylamines or phenoxyalkylamines processes for their preparation and medicaments containing these compounds
RU2722694C1 (ru) Способ получения N-((гидроксиамино)-оксоалкил)-2-(хиназолин-4-иламино)-бензамидов
PT85964B (pt) Processo para a preparacao de derivados de octa-hidro-indol
SU608470A3 (ru) Способ получени производных циклопропанола
EP3658569B1 (en) Process and intermediates for synthesis of peptide compounds
US3422135A (en) Dl-alpha-alkyl-alpha-amino acid and intermediates therefor
US5643438A (en) Process for the preparation of substituted diamino-dicarboxylic acid derivatives
WO2012051450A1 (en) Method of making azaindazole derivatives
AU655237B2 (en) Synthesis of intermediates in the preparation of ACAT inhibitors
Fujisaki et al. A conventional route for the synthesis of new oxazolidin-2-one derivatives with β-aminoalanines
EP0280285B1 (en) Process for making and isolating (r)-2-hydroxy 4-phenylbutyric acid and esters
SU671722A3 (ru) Способ получени производных тирозина