BRPI0707260A2 - processo para separar misturas racêmicas e um complexo diastereoisomérico de um agente de separação e um enantiÈmero de interesse - Google Patents

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Abstract

PROCESSO PAP.A SEPARAR MISTURAS RACEMICAS E UM COMPLEXO DIASTEREOISOMéRICO DE UM AGENTE DE SEPARAçAO E UM ENANTIÈMERO DE INTERESSE A invenção refere-se a um processo para a separação de um composto na forma racêmica compreendendo as seguintesetapas: a) reação de um composto na forma racêmica com um agente de separação, b) formação de um complexo diastereolsomérico do agente de separação e um enantiómero de interesse, c) separação do enantiómero de interesse do diastereoisómero obtido, onde tal processo é caracterizado pelo fato do dito agente de separação ser um composto de Fórmula 1: Também é descrito um complexo diastereoisomérico entre o agente de separação de Fórmula 1 e o enantiórnero de interesse, O processo de acordo com a invenção possibilita que misturas racêmicas ácidas e básicas sejam separadas.

Description

PROCESSO PARA SEPARAR MISTURAS RACÊMICAS E UM COMPLEXODIASTEREOISOMÉRICO DE UM AGENTE DE SEPARAÇÃO E UMENANTIÔMERO DE INTERESSE
A presente invenção refere-se a um processo paraseparar misturas racêmicas. Particularmente, a invençãorefere-se a um processo para a separação de uma misturaracêmica de ácidos ou bases orgânicos pela formação de umcomplexo diastereoisomérico de um agente de separação e umenantiômero de interesse, por meio de uma técnica deseparação de metade molar.
Na presente invenção, sempre que os termos a seguirsão utilizados:
- "enantiômeros" refere-se a estereoisômeros que sãoimagens espelhadas entre si;
- "complexo diastereoisomérico" ou "diastereoisômeros"referem-se a estereoisômeros que não são imagens espelhadasentre si uma vez que pelo menos um centro quiral não é umaimagem espelhada do centro quiral correspondente no outroestereoisômero;
- "misturas racêmicas" ou "compostos na formaracêmica" ou "racematos" referem-se a uma mistura que não éoticamente ativa e compõe-se de partes iguais dos doisenantiômeros opostos.
A separação dos enantiômeros que formam uma misturaracêmica é ainda hoje um dos métodos mais importantes para aobtenção de compostos em forma enantiomericamente pura.Entre estes métodos, a separação convencional através daformação de compostos diastereoisoméricos é uma partepreponderante (a - Sheldon, R.A.; "Chirotecnology", MareeiDekker, New York, 1993. b - Collins, A.N.; Sheldrake, G.N. ;Crosby, J. (Editors); "Chirality in Industry", John Wiley,New York, 1992. c - Collins, A.N.; Sheldrake, G.N.; Crosby,J. (Editors); "Chirality in Industry II", John Wiley, NewYork, 1997).
Como é sabido, de acordo com esta abordagem os doisenantiômeros da mistura racêmica são conjugados com umcomposto enantiomericamente puro que atua como um agente deseparação, em quantidades de um mol por um mol de racemato,obtendo-se, desta forma, uma mistura de diastereoisômeros;os dois diastereoisômeros podem ser separados explorando-sesuas diferentes propriedades de solubilidade. A partir dadecomposição de cada um dos diastereoisômeros separados, osenantiômeros simples são obtidos em uma formaenantiomericamente pura juntamente com o agente de separaçãoque pode ser opcionalmente reciclado.
O uso efetivo da separação convencional está sujeito àdisponibilidade de um agente de separação adequado. Esteagente de separação deve formar com a mistura racêmicaconjugados diastereoisoméricos capazes de precipitar comofases sólidas diastereoisomericamente puras. Além disto, adiferença em solubilidade entre os dois conjugadosdiastereoisoméricos deve ser suficientemente alta de maneiraa possibilitar um alto rendimento do diastereoisômero único.
Uma variante da separação convencional é a separaçãocom o "método de metade molar", que difere da separaçãoconvencional pela utilização de meio mol de um agente deseparação por mol do composto racêmico a ser separado (J.Jacques, A. Collet, S.H. Wilen "Enantiomers, racemates eresolutions", Wiley 1981).Adicionalmente à vantagem de se utilizar quantidadesmenores de agente de separação, a utilização de meio mol detal agente de separação permite quando muito umaprecipitação enantio-seletiva do enantiômero produzindo odiastereoisômero menos solúvel, independentemente de quantoalta for a diferença em solubilidade dos doisdiastereoisômeros, desta forma transformando a separaçãodos dois enantiômeros em uma separação em duas fases: umafase sólida que contém o conjugado menos solúvel e uma faseem solução contendo o enantiômero que não está conjugadocom o agente de separação.
Durante a seleção ou a formulação do agente deseparação a ser utilizado em uma separação particular,tanto na separação convencional quanto na separação queadota o "método de metade molar", infelizmente não háqualquer critério geral, a que se faça referência comsegurança.
Critérios racionais, que possam ser uma orientaçãopara a seleção de um agente de separação, podem seraplicados a apenas algumas classes de compostos; porexemplo, foi observado que substâncias apresentandosimetria em C2 eram efetivamente separados por auxiliaresquirais apresentando a mesma simetria (Schanz, H.J.;Linseis, M.A.; Gilheany D.G. Tetrahedron : Asymmetry 2003,14, 2763) . Entretanto, tal regra não tem qualquer valorabsoluto e, além disto, existe um número muito pequeno desubstâncias interessantes apresentando tal simetria.
Um critério diferente para se selecionar agentes deseparação (Kinbara, K.; Sakai, K.; Hashimoto, Y.; Nohira,H.; Saigo, K. Tetrahedron: Asymmetry 1996, 7(6), 1539) sebaseia na seleção dos agentes de separação de tal forma queestes são, o mais possível, isostéricos com a substância aser separada. Este critério foi aplicado à separação dealfa-feniletilaminas, substituídas de forma variável comácido mandélico na mistura racêmica. Foi demonstrado queaminas com substituintes no anel foram separadas maisefetivamente pos ácidos mandélicos apresentandosubstituição análoga.
Infelizmente, a aplicação de tal critério requer asíntese de um agente de separação para cada misturaracêmica, desta forma trocando, mais do que solucionando, oproblema de separação de enantiômeros.
Desta forma, há uma necessidade em se aumentar onúmero de agentes de separação de maneira a se ampliar ocampo de aplicação da separação de enantiômeros por meio deformação de um sal diastereoisomérico.
UM grupo de agentes de separação foi identificado,cuja estrutura resulta de uma combinação de três diferenteselementos estruturais: a) um centro quiral formado a partirde compostos enantiomericamente puros, que sãocomercialmente disponíveis em ambas as formasenantioméricas e a baixos custos; b) um grupo funcional (umgrupo ácido ou um grupo básico) capaz de permitir aconjugação com os componentes da mistura racêmica; c) umgrupamento capaz de conferir cristalinidade e possibilitara modulação da solubilidade dos conjugadosdiastereoisoméricos.
Um objetivo da presente invenção é, por esta razão,determinar um grupo de agentes de separação que possibilitea separação de enantiômeros de interesse.UM objetivo adicional da presente invenção é, destaforma, prover um processo para a separação de misturasracêmicas, que possibilite que enantiômeros de interessesejam obtidos com alto grau de pureza.
Os objetivos mencionados acima foram alcançados peloprovimento de um processo para a separação de misturasracêmicas tal como o definido na reivindicação 1, quepossibilita a formação de um novo complexodiastereoisomérico do enantiômero de interesse tal comodefinido na reivindicação 43.
Desta forma, a invenção refere-se a um processo paraseparar um composto na forma racêmica compreendendo asseguintes etapas:
a) reação de um composto na forma racêmica com umagente de separação,
b) obtenção da formação de um complexodiastereoisomérico do dito agente de separação e umenantiômero de interesse,
c) separação do enantiômero de interesse do complexodiastereoisomérico obtido,
caracterizado pelo fato do dito agente de separaçãoser um composto de Fórmula I:
<formula>formula see original document page 6</formula>
Fórmula I
onde:C* é a centro quiral
η é 0 ou 1;
ρ é O ou 1;
R1 é um alquil C1-C3;
R2 é selecionado do grupo consistindo em -COOH, -NH-,-NH2, fenil, -CH2OH; ou
R1, C* e R2 formam um anel de nitrogênio de cincomembros;
R3 é selecionado de -C=O e -CH2-;
R4 é hidrogênio ou -CH2-;
CR é um grupo aromático C6-C12 opcionalmentesubstituído com um ou mais halogênios;
A é um substituinte selecionado do grupo consistindoem -CH2-, -SO2 e -C=O;
desde que quando η é 0
P=If R1 é um grupo alquil C1-C3, R2 é um substituinte
selecionado do grupo consistindo em -CH2OH, fenil, -C00Hou R1, C*, N e R4 formam um anel de cinco membros.
Em um outro aspecto, a invenção refere-se a umcomplexo diastereoisomérico de um enantiômero de interessee um agente de separação consistindo em um composto defórmula I de acordo com a reivindicação 43.
Características e vantagens adicionais da presenteinvenção serão claras a partir da descrição detalhada comreferência aos exemplos que foram providos para propósitosexemplificativos não limitantes, e alguns exemplos deseparação de mistura racêmica por meio da técnica de metademolar.
Preferivelmente, o grupo CR é um radical contendo ogrupo bifenil e fenil substituídos com um ou maishalogênios. Preferivelmente, quando CR é um fenilsubstituído com um ou mais halogênios, é um fenil di-substituído com cloro.
Preferivelmente, o grupo CR é um substituinteselecionado do grupo consistindo em:
<formula>formula see original document page 8</formula>
Mais preferivelmente, CR é um radical selecionado dogrupo consistindo em: a, m, n, t e v.
De acordo com a invenção ρ pode ser 0 ou 1, quando ρé 1, A é preferivelmente um grupo metileno -CH2-. Aindamais preferivelmente, quando A é um radical metileno, CR éum grupo bifenil, de tal forma que o nitrogênio da fórmulaI está ligado a um grupo 4-fenilbenzil (c).Preferivelmente, Ri é metil ou isopropil.
De acordo com a invenção, quando n=l, R3 épreferivelmente CO, R2 é preferivelmente -NH2 e R4 éhidrogênio,
<formula>formula see original document page 9</formula>
Fórmula II
ou R1, C* e R2 formam um anel de nitrogênio de cincomembros e R4 é hidrogênio
<formula>formula see original document page 9</formula>
Fórmula III
onde R1, p, A e CR têm os significados da Fórmula I.
Alternativamente, de acordo com a invenção quandon=l, R3 é preferivelmente -CH2-, R2 é preferivelmente -NH2 eR4 é hidrogênio,
<formula>formula see original document page 9</formula>
Fórmula IV
ou R1, C* e R2 formam um anel de nitrogênio de cincomembros e R4 é hidrogênio<formula>formula see original document page 10</formula>
Fórmula V
onde R1, ρ, A e CR têm os significados da Fórmula I.
De acordo com a invenção em uma realização, quandon=0, A é preferivelmente um radical metileno -CH2- ou C=O,R4 é hidrogênio e Ri pode ser um alquil Ci-C3, a saber umcomposto de fórmula:
<formula>formula see original document page 10</formula>
Fórmula VI
ou R1, C*, N e R4 formam um composto de cinco membros
<formula>formula see original document page 10</formula>
Fórmula VII.
Preferivelmente, nesta realização, quando n=0, R2 é-COOH, A é -C=0, CR é selecionado de a, b, h, i, 1, m, n, te ν e Ri pode ser um alquil Ci-C3:<formula>formula see original document page 11</formula>
Fórmula VIII
ou R1, C*, Ne R4 formam um anel de cinco membros
<formula>formula see original document page 11</formula>
Fórmula IX
Mais preferivelmente nesta realização, CR é bifenil.
Preferivelmente nesta realização, quando n=0, R2 é-CH2OH, A é -CH2- e CR é selecionado do grupo consistindo ema, b, h, i, 1, m, n, t, ν e Ri pode ser um alquil Ci-C3
<formula>formula see original document page 11</formula>
Fórmula XII
ou R1, C*, N e R4 formam um anel de cinco membros,<formula>formula see original document page 12</formula>
Fórmula XIII
Mais preferivelmente nesta realização CR é bifenil.Em um aspecto adicional da invenção, esta refere-se aum novo composto of fórmula:
N-(1-feniletil)-N-[(1,1'-bifenil)-4-ilmetil]-aminaque é uma molécula de Fórmula I onde η = 0, R1 = -CH3,R2 = fenil, R4 = Η, p=l, A = -CH2-, CR = bifenil.
De acordo com a invenção, em uma realização aindaadicional, quando n=0, R2 é preferivelmente -COOH e A épreferivelmente -SO2, CR é selecionado de a, b, h, i, 1, m,n, t e v, Ri pode ser um alquil C1-C3
<formula>formula see original document page 12</formula>
Fórmula Xou R1, C*, N e R4 formam um anel de cinco membros
<formula>formula see original document page 13</formula>
Fórmula XI
De acordo com a invenção, ainda em uma realizaçãoadicional, quando n=l, R3 = -CH2-, R2=-NH2, p=0, CR éselecionado do grupo consistindo em a, b, h, i, 1, m, n, t,ν e R1 pode ser um alquil C1-C3:
<formula>formula see original document page 13</formula>
Fórmula XVI
ou R1, C*, N e R4 formam um anel de cinco membros
<formula>formula see original document page 13</formula>
Fórmula XV
Mais preferivelmente, nesta realização, CR é bifenil.
De acordo com a invenção, em uma realizaçãoadicional, quando η = 1, R3 = -CH2-, R2 = -NH2, ρ = 1, A =-CH2, CR é selecionado de a, b, h, i, l, m, n, t, ν e R1 podeser um alquil C1-C3:
<formula>formula see original document page 14</formula>
Fórmula XVI
ou R1, C*, N e R4 formam um anel de cinco membros
<formula>formula see original document page 14</formula>
Fórmula XVII
Mais preferivelmente, nesta realização, CR é bifenil.
Em um outro aspecto, a invenção, desta forma, refere-se a um diastereoisômero de um enantiômero de interesse eum agente de separação, o qual é um composto de Fórmula II,onde Ri é metil, ρ é 0 ou 1, A, se existe, é um radicalmetileno -CH2- e CR é um substituinte a, b, h, i, l, m, n,t e v:
<formula>formula see original document page 14</formula>
compostos 33
Preferivelmente o agente de separação é um composto- 33 de fórmula:
2-amino-N-[ (1,1'-bifenil)-4-il]-propionamida(composto 33a);
2-amino-N-[ (1,1'-bifenil)-2-il]-propionamida(composto 33b);
2-amino-N-[(1,1'-bifenil)-4-ilmetil]-propionamida(composto 33c);
2-amino-N-[(2, 3-diclorofenil)-1-il]-propionamida(composto 33h);
2-amino-N-[(3,5-diclorofenil)-1-il]-propionamida(composto 33i) ;
2-amino-N-[(1,1'-bifenil)-3-il]-propionamida(composto 33l);
2-amino-N-(4-iodo-fenil)-propionamida (composto 33m) ;
2-amino-N-(3-iodo-fenil)-propionamida (composto 33n);
2-amino-N-(4-bromo-fenil)-propionamida (composto33t); e
2-amino-N-(3-bromo-fenil)-propionamida (composto33v).
Em um aspecto adicional da invenção, odiastereoisômero da invenção é um complexo de umenantiômero de interesse e um agente de separação que é umcomposto de Fórmula II, onde Ri= -CH(CH3)2, P=O ou 1, A, seexiste, é um radical metileno -CH2- e CR é selecionado de a,b, h, i, l, m, n, t e v:<formula>formula see original document page 16</formula>
composto 1
Preferivelmente o agente de separação é um composto 1de fórmula:
<formula>formula see original document page 16</formula>
2-amino-3-metil-N-[(1,1'-bifenil)-4-il]-butiramida(composto la);
<formula>formula see original document page 16</formula>
2-amino-3-metil-N-[(1,1'-bifenil)-3-il]-butiramida(composto 11);
<formula>formula see original document page 16</formula>
2-amino-3-metil-N-(4-iodofenil)-butiramida (composto 1m) ;<formula>formula see original document page 17</formula>
2-amino-3-metil-N-(3-iodofenil)-butiramida (composto1n) ;
<formula>formula see original document page 17</formula>
2-amino-3-metil-N-(4-bromofenil)-butiramida (composto1t) ;
<formula>formula see original document page 17</formula>
2-amino-3-metil-N-(3-bromofenil)-butiramida (composto1v) ;<formula>formula see original document page 18</formula>
2-amino-3-metil-N-[(1,1'-bifenil)-4-ilmetil]butiramida (composto 1a');
<formula>formula see original document page 18</formula>
Em um outro aspecto da invenção, o diastereoisômeroda invenção é um complexo de um enantiômero de interesse eum agente de separação, o qual é um composto de FórmulaIII, onde R1, C*, N e R2 formam um anel de nitrogênio decinco membros, CR é selecionado do grupo consistindo ema, b, h, i, l, m, n, teve p=0
<formula>formula see original document page 18</formula>
compostos 3
oU alternativamente p=l e A = -CH2-<formula>formula see original document page 19</formula>
compostos 4
Preferivelmente o agente de separação é um composto 3selecionado do grupo consistindo em:
ácido pirrolidino-2-carboxílico [(1,1'-bifenil)-4-il]-amida (composto 3a) ;
<formula>formula see original document page 19</formula>
ácido pirrolidino-2-carboxílico [(1,1'-bifenil)-3-il]-amida (composto 31);
<formula>formula see original document page 19</formula>
ácido pirrolidino-2-carboxílico (4-iodofenil)-amida(composto 3m);<formula>formula see original document page 20</formula>
ácido pirrolidino-2-carboxílico (3-iodofenil)-amida(composto 3n);
<formula>formula see original document page 20</formula>
ácido pirrolidino-2-carboxílico (4-bromofenil)-amida(composto 3t);
<formula>formula see original document page 20</formula>
ácido pirrolidino-2-carboxilico (3-bromofenil)-amida(composto 3v);
<formula>formula see original document page 20</formula>
Preferivelmente o agente de separação é um composto 4de fórmula:ácido pirrolidino-2-carboxílico [ (1,1'-bifenil)-4-ilmetil]-amida (composto 4a);
<formula>formula see original document page 21</formula>
Em um aspecto adicional da invenção, odiastereoisômero da invenção é um complexo de umenantiômero de interesse e um agente de separação, o qual éum composto de Fórmulas XII ou XIII, onde R2 = -CH2OH, p=l eA = -CH2-.
Preferivelmente tal agente de separação é selecionadodo grupo consistindo em:
2-[(1,1'-bifenil-4-ilmetil)-amino]-propan-l-ol(composto 34a);
<formula>formula see original document page 21</formula>
2-[(1,1'-bifenil-4-ilmetil)-amino]-3-metil-butan-l-ol(composto 70a);<formula>formula see original document page 22</formula>
1-[(1,1'-bifenil)-4-ilmetil)-pirrolidin-2-il]-metanol(composto 35a);
<formula>formula see original document page 22</formula>
Em um aspecto adicional da invenção, odiastereoisômero da invenção é um complexo de umenantiômero de interesse e um agente de separação, o qualé um composto de Fórmula I, onde n=0, Ri = -CH3, p=l e A= -CH2-.O agente de separação preferivelmente será:
N-(1-feniletil)-N-[(1,1'-bifenil)-4-ilmetil]-amina(composto 36a);<formula>formula see original document page 23</formula>
Em um aspecto adicional da invenção, odiastereoisômero da invenção é um complexo de umenantiômero de interesse e um agente de separação, o qualé um composto de Fórmulas XIV ou XV. Tal agente deseparação será preferivelmente selecionado do grupoconsistindo em:
N-[(1,1' -bifenil)-4-il]-2-metil-l,2-etileno-diamina(composto 5a);
<formula>formula see original document page 23</formula>
N-[(1,1'-bifenil)-4-il]-3-metil-l,2-butileno-diamina(composto 7a);
<formula>formula see original document page 23</formula>N-[(1,1'-bifenil)-4-il]-2-aminometil-pirrolidina(composto 9a);
<formula>formula see original document page 24</formula>
Em um aspecto adicional da invenção, odiastereoisômero da invenção é um complexo do enantiômerode interesse e um agente de separação, que é um compostode Fórmula XVI ou Fórmula XVII. Tal agente de separaçãoserá preferivelmente selecionado do grupo consistindo em:
N-[(lf1'-bifenil)-4-ilmetil]-2-metil-l,2-etileno-diamina (composto 6a)
<formula>formula see original document page 24</formula>
N-[(1,1'-bifenil)-4-ilmetil]-3-metil-l,2-butileno-diamina (composto 8a);<formula>formula see original document page 25</formula>
N-[(1,1'-bifenil)-4-ilmetil]-2-aminometil-pirrolidina(composto 10a)
<formula>formula see original document page 25</formula>
Em um aspecto adicional da invenção, odiastereoisômero da invenção é um complexo do enantiômerode interesse e um agente de separação, o qual é um compostode Fórmulas X ou XI, onde p=l e A = -SO2-. Tal agente deseparação será preferivelmente selecionado do grupoconsistindo em:
ácido 2-[(1,1'-bifenil)-4-sulfonilamino]-propiônico(composto 11a)
<formula>formula see original document page 25</formula>ácido 3-metil-2-[(1,1'-bifenil)-4-sulfonilamino]-butírico (composto 12a)
<formula>formula see original document page 26</formula>
ácido 1-[(1,1'-bifenil)-4-sulfonil]-pirrolidino-2-carboxilico (composto 13a);
<formula>formula see original document page 26</formula>
Em um aspecto adicional da invenção, odiastereoisômero da invenção é um complexo de umenantiômero de interesse e um agente de separação, o qual éum composto de Fórmula VIII ou IX, onde p=l e A = -C0-.Tal agente de separação será preferivelmente selecionado dogrupo consistindo em:ácido 2-[(1,1'-bifenil-4-carbonil)-amino]-propiônico(composto 57a)
<formula>formula see original document page 27</formula>
ácido 2-[1-(1,1'-bifenil-4-carbonil)]-pirrolidino-carboxilico (composto 58a)
<formula>formula see original document page 27</formula>
ácido 3-metil-2-[(1,1'-bifenil-4-carbonil)-amino;butírico (composto 64a)
<formula>formula see original document page 27</formula>
Desta forma, de acordo com a presente invenção umgrupo de agentes de separação tal como indicados nareivindicação 1, os quais são capazes de formar compostosdiastereoisoméricos cristalinos com enantiômeros deinteresse tais como definidos na reivindicação 43, foramselecionados.
Sem se querer prender a qualquer teoria emparticular, acredita-se que os compostos citados atuam comoagentes de separação devido à presença na estrutura dosseguintes itens: uma fonte de quiralidade, uma fonte decristalinidade, isto é, um grupo capaz de conferir aspropriedades cristalinas desejadas e um grupo funcionalcapaz de formar uma ligação iônica com o composto a serseparado.
Como fonte cristalina, grupos aromáticos foramselecionados os quais apresentam várias extensões,orientações e liberdade conformacional e podem estabilizara estrutura sólida por interações π-π e podem modular aspropriedades de solubilidade de tal estrutura nas misturasnecessárias para possibilitar a cristalização sob controletermodinâmico.
Como fonte de quiralidade, aminoácidos naturais foramselecionados. Os aminoácidos são compreendidos entre assubstâncias menos dispendiosas disponíveis no mercado emduas formas enantioméricas; fornecem um centro quiral ondeum dos substituintes pode variar em uma ampla faixa depolaridade e impedimento estérico em benefício de uma amplapossibilidade de reconhecimento quiral. Além disto,apresentam dois grupos funcionais, os quais podem serutilizados, em uma forma direta ou modificada, de maneira aintroduzir um grupamento destinado a modular aspropriedades de solubilidade e cristalinidade e de maneiraa formar uma ligação com o composto racêmico a serseparado, respectivamente.
Preferivelmente a invenção refere-se a um processoonde o complexo diastereoisomérico é formado entre umenantiômero de interesse e um agente de separação, o qual éum composto de Fórmula I, em que n=l, R3 = CO, R4 éhidrogênio e R2 é NH2 (compostos de Fórmula II) ou Ri, C* eR2 formam um anel de nitrogênio de cinco membros e R4 éhidrogênio (compostos de Fórmula III) de acordo com areivindicação 10.
De maneira a preparar tais compostos de amina CR-NH2e CR-A-NH2, onde A é um grupo metileno, foram utilizados:CR-CH2-NH2 ou CR-NH2
onde CR é selecionado do grupo consistindo em a, b,h, i, l, m, n, t e v,
preparados de acordo com métodos conhecidos emsíntese orgânica, quando não disponíveis no mercado.
Especificamente para aminas contendo os substituintesespecificados acima, CR = a, b, h, i, 1, m, n, t e v:
as aminas 40b, 40h, 40i, 40m, 40n, 40t e 40v de CR= b, h, i, m, n, t, ν respectivamente estavamdisponíveis comercialmente;
a amina 40a respectivamente de CR = a foipreparada a partir do respectivo bifenil por meiode nitração seguida de redução;
a amina 401 foi sintetizada com um rendimentoquantitativo em uma forma quimicamente pura pormeio de condensação catalisada por paládio (reaçãode Suzuki) de ácido fenilborônico com 3-bromoanilina;
a amina CR-CH2-NH2, 40c, foi sintetizada a partirde cloreto de ácido bifenilcarboxílico por meio deredução da amida correspondente à amina desejada.
Desta forma, em relação ao esquema reacional, ESQUEMA1, mostrado abaixo, os agentes de separação para formardiastereoisômeros da invenção tal como definido nareivindicação 10, podem ser preparados a partir de umamolécula de aminoácido, por exemplo, alanina, valina,prolina de Fórmula 37α, 37β e 37γ respectivamente, que éprotegido no grupo amino através de um grupo protetor 38,por exemplo, di-t-butildicarbonato, e então condensado coma amina CR-(A)p-NH2, onde se p=l, A = -CH2- e CR é umsubstituinte a, b, h, i, 1, m, n, t e ν na presença desolventes adequados, preferivelmente após ativação com i-butilcloroformiato e N-metilmorfolina.*
O derivado protegido de Fórmula 41α, 41β, 41γ é entãodesprotegido de maneira a se obter os agentes de separaçãode Fórmula II, onde Ri é metil ou propil e de Fórmula III<formula>formula see original document page 31</formula>
ESQUEMA 1
Compostos de Fórmulas II e III onde CR = a podem sertambém obtidos partindo-se de uma molécula de bromoanilidade fórmula 41α, 41β e 4Iy respectivamente, onde p=0 e CR =4-Bromofenil e protegida com di-t-butildicarbonato (BOC).Bromoanilidas protegidas podem ser convertidas a derivadosde 4-aminobifenil, de fórmulas 33a, Ia e 3a respectivamentepor meio de uma reação de acoplamento cruzado com ácidofenilborônico na presença de um catalisador de paládio(reação de Suzuki), seguida de desproteção.
Alternativamente, no processo de acordo com ainvenção o agente de separação em que n=l, épreferivelmente um composto onde R3 = -CH2-, R4 é hidrogênioe R2 é -NH2 (compostos de fórmula IV) ou Ri, C* e R2 formamum anel de nitrogênio de cinco membros e R4 é hidrogênio(compostos de Fórmula V) de acordo com a reivindicação 11.
Tais compostos podem ser obtidos por compostossintetizados de acordo com o ESQUEMA 1 através de reduçãocom um complexo BH3/Me2S.
A invenção refere-se também à formação dediastereoisômeros em que o agente de separação é umcomposto de Fórmula I onde n=0, A é um radical metileno-CH2- ou C=O e Rl um alquil Ci-C3, preferivelmente -CH3, ou-CH(CH3)2, R2 é -CH2OH, fenil ou -COOH (compostos de FórmulaVI) ou Ri, C*, N e R4 formam um anel de cinco membros(compostos de fórmula VII) de acordo com a reivindicação 16.
Tais agentes de separação são obtidos de acordo com oESQUEMA 2 indicado abaixo. Os compostos obtidos são os deFórmulas VI e VII, e quando A é um radical C=O e R2 é-COOH, compostos de Fórmula VIII e IX. Especificamente,alanina metiléster 54, valina metiléster 63, prolinametiléster 55 e feniletilamina 56 são condensados napresença de solventes adequados com CR-C0-C1, onde CR é umradical selecionado do grupo a, b, h, i, 1, m, n, t e v.Os produtos obtidos são então reduzidos a aminoálcoois ou acompostos de Fórmula VI com o complexo BH3/Me2S.<formula>formula see original document page 33</formula>
ESQUEMA 2
Em particular, quando CR é o substituinte a, foipreparado o composto 36a de acordo com a reivindicação 17.
A invenção refere-se também a diastereoisômeros emque o agente de separação é um composto de Fórmula I em quen=0, A é um radical SO2, R2 é -C00H, e R1 é a alquil Ci-C3,preferivelmente -CH3 ou -CH(CH3)2, (compostos de Fórmula X,onde R4 é H) ou Ri, C*, N e R4 formam um anel de cincomembros (compostos de Fórmula XI, onde R4 é -CH2-) de acordocom a reivindicação 22.
Tais compostos são obtidos de acordo com o ESQUEMA 3mostrado abaixo. Especificamente, alanina metilésterhidrocloreto, valina metiléster hidrocloreto e prolinametiléster hidrocloreto são condensados com cloreto desulfonila em um solvente adequado, então saponifiçados ehidrolisados a compostos de Fórmula X e XI.
<formula>formula see original document page 34</formula>
ESQUEMA 3
O processo e complexos diastereoisoméricos de acordocom a invenção formados por um enantiômero de interesse eum agente de separação de acordo com a Fórmula I, sãoadequados para a separação de misturas racêmicas.
Preferivelmente, a razão molar entre o agente deseparação e a mistura racêmica é menor ou igual a 1:2,ainda mais preferivelmente é de 1:2.
De acordo com a invenção compostos racêmicos doprocesso podem ser ácidos ou básicos.
Particularmente, de acordo com a presente invençãofoi possível se separar ácido 2-tetrahidrofuranocarboxilicode acordo com a reivindicação 32.CH3
O ácido (R)-tetrahidrofurano-2-carboxílico (THFC)
<formula>formula see original document page 35</formula>
é uma molécula de grande importância no campo Ada químicafarmacêutica. Sua estrutura é incorporada em váriosfármacos tais como Furopenem, uma beta-lactama não naturalapresentando atividade antibiótica e Terazosin, um fármacoanti-hipertensivo. Além disto, seu álcool correspondenteestá presente na estrutura da Furnidipinaf um poderosoinibidor do canal de cálcio, um fármaco útil na prevenção etratamento de numerosas patologias isquêmicas cardíacas.Até hoje o ácido tem sido obtido na formaenantiomericamente pura (por exemplo, 97,7%) por separaçãocom brucina. Entretanto, seu rendimento químico é baixo(12%). Ao nível industrial o THFC tem sido obtido atravésde separação cinética enzimática. Embora os excessosenantioméricos sejam altos por esta técnica, os rendimentossão ainda um tanto quanto baixos (no máximo 36%) . Comoserá evidente a partir da parte experimental que se segue,de acordo com a invenção o diastereoisômero com ácido (R)-tetrahidrofurano-2-carboxílico pode ser obtido com umrendimento de 85% e excesso enantiomérico de 95%.
O processo tem sido utilizado também para a separaçãode 1-(1,1'-bifenil-4-il)-etil amina tal como definido nareivindicação 35.<formula>formula see original document page 36</formula>
Tal amina é um análogo fenílico de feniletilamina, umdos agentes de separação mais amplamente utilizados. Comoserá óbvio a partir da parte experimental que se segue, deacordo com a invenção pode ser obtido um diastereoisômerocom (R)-1-(1,1'-bifenil-4-il)-etil amina com um rendimentode 76% e excesso enantiomérico de 100%.
Um outro enantiômero de interesse, que foi separadopelos agentes de separação da presente invenção a partir deuma mistura racêmica, é o ácido (D)-2-vinil-ciclopropano-1,1-dicarboxilico (Q)
<formula>formula see original document page 36</formula>
O ácido 2-vinil-ciclopropano-l,1-dicarboxílico Q temsido utilizado como um precursor de um aminoácido cíclico,particularmente do ácido 2-vinil-1-amino-ciclopropano-carboxílico, que está presente em vários oligopeptídeos deinteresse farmacêutico. De fato, muitos usos de tal ácidosão conhecidos tal como descrito em a) Goudreau, N.;Cameron, D.R.; Bonneau, P.; Gorys, V.; Plouffe, C.;Poirier, M.; La marre, D.; Llianas-Brunet, M. Journal ofMedicinal Chemistry, 47, 2004, 123; b) no pedido de patenteinternacional, publicação n° WO 2002/060926, Cativiela, C.;Diaz-de-villages, M.D. Tetrahedron asymmetry, 11, 2000,645); c) Beaulieu, P.L.; Gillard, J.; Bailey, M.D.;Boucher, C.; Duceppe, J.S.; Simoneau, B.; Wang, X.J.;Zhang, L.; Grozinger, K.; Houpis, I.; Farina, V.; Heimroth,H.; Krueger, T.; Schnaubelt, J.; J. Org. Chem. 2005, 70,58 69. O diácido é também conhecido como um sinton quiralpara sintese enantio-seletiva de estrona (Quinkert, G.;Schwartz, U.; Stark, H.; Weber, W.D.; Adam, F.; Baier, H. ;Frank, G.; Duerner, G.; Liebigs Annalen der Chemie, 11,1982, 1999) e de derivados de 5-vinil-2-pirrolidinona,também conhecida como inibidor de GABA-transaminase:Gittos, M.W.; Gerard, J. BE 873766 19790516) ou ainda paraa sintese de 2-oxo-3-oxabiciclo[3.1.0]hexano-l-carboxamidase -aminas (intermediários da sintese de ou compostosinteressantes Kleemis, W. Ger. Offen., 1997 DE 19600034).
Desta forma, a invenção refere-se também à separaçãodo ácido dicarboxilico Q de acordo com a reivindicação 37.
O enantiômero de interesse, isto é, o enantiômero Q,uma vez obtido pelo processo de separação de acordo com ainvenção, pode ser levado em solução básica novamente,então acidificado e extraído a partir da fase orgânica, porexemplo, a partir de éter e assim convertido a umaminoácido quaternário de interesse farmacêutico.
De acordo com um aspecto adicional da invenção, éprovido um processo para a conversão do enantiômero Q aoaminoácido quaternário amino-protegido, isto é, ácido (D)-2-vinil-l-amino-ciclopropanocarboxílico, de acordo com areivindicação 79. Tal processo da invenção compreende asetapas de:
i) esterificação de um grupo carboxilico do ácido(D)-2-vinil-ciclopropano-l,1-dicarboxílico;
ii) transformação em um éster metílico de aminoácidoamino-protegido;
iii) liberação do grupo ácido e obtenção do ácido
(D) -2-vinil-l-amino-ciclopropanocarboxílico amino-protegido.
Com referência ao ESQUEMA 4 mostrado abaixo, a etapai) provê duas sub-etapas: a primeira sub-etapa consiste emuma esterificação dos grupos carboxilicos do ácido (D)-2-vinil-ciclopropano-1,1-dicarboxílico Q de maneira aproduzir o composto Ql e a segunda sub-etapa consiste nades-metilação de um ou dois grupos ésteres, por exemplo,pela utilização de 1 equivalente de KOH na presença demetanol aquoso, produzindo, desta forma, o composto Q2; aetapa ii) do processo para a preparação do aminoácido deinteresse consiste na transformação do grupo carboxilico deQ2 em um grupo amino-protegido, por exemplo, pela reação docomposto Q2 com trietilamina, reação subseqüente comcloroformato de isobutila e então com azina alcalina demaneira a se obter o composto Q3. A etapa iii) consiste naliberação do grupo ácido de maneira a se obter o aminoácidoBoc-protegido Q4 de interesse:
<formula>formula see original document page 38</formula><formula>formula see original document page 39</formula>
ESQUEMA. 4
Em um aspecto vantajoso da invenção o enantiômero quenão é de interesse, que foi separado pelo processo deseparação da invenção pode ser recuperado.
Particularmente, o enantiômero levógiro do ácido L-2-vinil-ciclopropano-1,1-dicarboxilico pode ser recuperado eracemizado ao ácido 2-vinil-ciclopropano-l,1-dicarboxilicoracêmico tal como definido na reivindicação 81, a partir doqual o enantiômero Q dextrógiro de interesse pode serobtido por meio do processo de separação da invenção.Especificamente e com referência ao ESQUEMA 5, os gruposcarboxilicos do enantiômero L são ambos esterifiçados e oanel ciclopropano é aberto por um tratamento adequado, porexemplo, por ácido bromidrico e ácido acético, obtendo-se,desta forma, o composto T. Tal composto é então novamenteciclizado de forma a se obter o diéster racêmico do ácido2-vinil-ciclopropano-l,1-dicarboxíIico esterifiçado, oqual, não contendo grupos ésteres, produz o racemato deinteresse, que provê o enantiômero Q após a separação.<formula>formula see original document page 41</formula>
Em um outro aspecto, a invenção refere-se à separaçãodo enantíômero levógiro de ácido 3-fenil-2-ciano-2-metil-propiônico, opcionalmente substituído na posição para dofenil por um átomo de bromo. Tal enantíômero levógiro podeser vantajosamente separado a partir do ácido 3-fenil-2-ciano-2-metil-propiônico racêmico de acordo com a invençãoe como definido na reivindicação 40.O enantiômero levógiro do ácido 3-fenil-2-ciano-2-metil-propiônico de fórmula
<formula>formula see original document page 42</formula>
onde R pode ser hidrogênio ou bromo, uma vezseparado, pode ser convenientemente estereospecificamenteconvertido aos aminoácidos quaternários, os quais podem serutilizados como componentes não proteinogênico em umaquantidade de oligopeptideos apresentando característicasfuncionais particulares tais como descritas em Cativiela,C.; Diaz-de-villages, M.D. Tetrahedron Asymmetry, 9, 1998,3517; Achard, D.; Jimonet, P.; Mailliet, P.; Sabuco, J.F.,WO 2001/009127; Kelly, T.A., Bormann, B.G., Frye, L.L., WuJ.P., US 6355664; Kelly, T.A., Bormann B.G., Frye, L.L., WuJ.P., WO 98/39303 ou mesmo como componentes de substânciasnão peptídicas tais como hidantoína apresentando atividadeantiinflamatória Birt-377 (Yee N., Nummy L.J., Frutos R.P.,Song J.J., Napolitano E., Byrne D.P., Jones P.J., FarinaV., Tetrahedron Asymmetry, 14, 2003, 3495).
A separação dos derivados malonitrílicos mostradosacima na mistura racêmica e a conversão dos enantiômerosproduzidos a aminoácidos quaternários de interesse foramrecentemente descritas em Badorrey, R.; Cavitiviela, C.;Diaζ-de-Villegas, M.D.; Gàlvez, J.A. Tetrahedron Asymmetryf14, 2003, 2201.De acordo com tal método um derivado malonitrilicoracêmico foi separado por meio de separação convencional emseus dois enantiômeros. 0 agente de separação utilizadofoi especificamente norefedrina quiral e a partir dodiastereoisômero obtido, o enantiômero levógiro foiseparado com um rendimento de 41% após a determinação dacomposição diastereoisomérica por meio de espectroscopia deNMR e re-cristalização em um solvente adequado. De acordocom este método os dois enantiômeros obtidos foramconvertidos a um aminoácido de interesse através de métodosconvencionais de síntese orgânica.
A utilização de (IR, 2S)-(-)-norefedrina, comoadjuvante quiral da separação está entretanto sujeita aalgumas restrições de ordem legal. De fato, a norefedrinaou fenilpropanolamina pertence a uma classe de substânciasnarcóticas e é, por esta razão, sujeita a restrições delicença de comercialização e a formas específicas deliberação que são peculiares para substâncias narcóticas.
Foi possível se separar derivado malonitrilico emexcesso enantiomérico alto por meio do processo de acordocom a presente invenção.
Vantajosamente, de acordo com a invenção, oenantiômero separado de acordo com a invenção, o qual éopcionalmente substituído na posição para por um átomo debromo, pode ser convertido aos aminoácidos quaternários deinteresse por métodos de síntese orgânica. De acordo com oprocesso utilizado aqui, uma vez separado o enantiômerolevógiro, este é tratado em meio básico de maneira a seconverter o grupo nitrila ao grupo amídico, então submetidoa um tratamento ácido e extração em fase orgânica,degradação e abertura do anel em meio ácido e isolamento docomposto aminoácido resultante.
Com referência ao ESQUEMA 6 abaixo, o composto Vácido ((L)-3-(4-sost)-ciano-2-metil-propiônico levógiro,onde sost pode ser um átomo de hidrogênio ou bromo) , étratado com peróxido de hidrogênio em meio básico, porexemplo na presença de NaOH, e, subseqüentemente tratadocom HCl, de maneira a se produzir a amida V' , que éextraída da fase orgânica, por exemplo, a partir dediclorometano.
O composto V' é então dissolvido em um solvente etratado com diacetato de iodobenzeno, que provoca adegradação ao composto heterocíclico de cinco membros Z.
O composto Z é então levado ao refluxo em soluçãoácida e após a separação com diclorometano, a fase aquosacontinha o produto de interesse, isto é, o aminoácidoquaternário ácido 2-amino-2-metil-3-fenilpropiônico. Esteúltimo é isolado na forma de sal, preferivelmente comohidrocloreto.<formula>formula see original document page 45</formula>
ESQUEMA 6
De acordo com um aspecto vantajoso da invenção, oenantiômero não de interesse que foi separado por meio doprocesso de separação da invenção, e opcionalmentesubstituído na posição para do fenil por um átomo de bromo,pode ser recuperado. Particularmente o enantiômerodextrógiro de ácido 3-(4-sost-fenil)-2-ciano-2-metil-propiônico pode ser recuperado e racemizado a ácido 3-(4-sost-fenil)-2-ciano-2-metil-propiônico racêmico comodefinido na reivindicação 83, a partir do qual oenantiômero levógiro de interesse pode ser obtido peloprocesso de separação da invenção.
Tal ciclo de re-ciclização do composto malonitrilico,precursor do processo da invenção, compreende as etapas de:- descarboxilação do enantiômero dextrógiro de ácido(D)-3-(4-sost-fenil)-2-ciano-2-metil-propiônico;
- carboxilação do carbono quiral;
- saponificação do grupo carboxilato de maneira a seobter o ácido 3-(4-sost-fenil)-2-ciano-2-metil-propiônicoracêmico,
onde sost pode ser um átomo de hidrogênio ou bromo.
Fazendo-se referência ao ESQUEMA 7 mostrado abaixo,especificamente a etapa de descarboxilação do enantiômerodextrógiro ocorre por meio de aquecimento, por exemplo, pormeio de irradiação de micro-ondas e a etapa de re-carboxilação ocorre através de tratamento com uma base,preferivelmente esametildisilazida de litio (LiHMSiN), atemperaturas de cerca de -80°C, seguido de reação comalquilcloroformiato, por exemplo, etilcloroformiato. Umavez à temperatura ambiente, o resíduo obtido é dividido emfases aquosa e orgânica, a partir das quais o carboxilatodesejado é extraído, o qual, após saponificação eacidificação, consiste em ácido 3-(4-sost-fenil)-2-ciano-2-metil-propiônico racêmico.<formula>formula see original document page 47</formula>
ESQUEMA 7: Recuperação do enantiômero de ácido (D)-3-(4-sost-fenil)-2-ciano-2-metil-propiônico.
A invenção será agora detalhada com referência aosexemplos de processo para a separação de derivadosmalonâmicos e sua conversão a aminoácidos quaternários eexemplo de processo para a preparação do derivadomalonitrilico utilizado no primeiro processo como compostoprecursor.
Seguem-se Exemplos de Preparação de compostos dainvenção de acordo com os esquemas reacionais indicadosacima.
Todos os espectros de NMR foram conduzidos em umespectrofotômetro Bruker-AC 200, utilizando-se TMS(trimetilsilano) como padrão interno. Foram utilizadoscomo solventes de deutério CDCl3 e DMSO. Todos oscompostos comerciais foram utilizados sem purificação. Asanálises de TLC foram conduzidas em placas de silica gelsuportadas em alumínio (Merck 60 F254 ) contendo um indicadorfluorescente. As cromatografias flash foram conduzidas emSilica Gel 60 (Merck, 230-400 mesh), pela utilização demisturas de hexano/acetato de etila (E/A) como eluentes.Os pontos de fusão foram medidos por um dispositivo Kofler.Os excessos enantioméricos foram determinados porcromatografia gasosa em uma fase estacionária quiral emcoluna Astec Chiraldex GTA (gama ciclodextrina,trifluoracetil) ou por HPLC em uma fase estacionária quiralem coluna Chromatech Chiral AGT (glicoproteínas suportadasem silica).
Exemplo 1
Síntese de agentes de separação, compostos 33,compostos de Fórmula II e Fórmula III
1) Procedimento geral para a síntese de derivadosaminoácidos de t-butoxicarbonil-(L)-alanina 39a, t-butoxicarbonil-(L)-valina 39β, t-butoxicarbonil-(L)-valina39γ
A uma solução de NaOH (12 g, 300 mmol) em 300 ml deH2O o aminoácido adequado (300 mmol) foi adicionado àtemperatura ambiente e a solução foi diluída com 200 ml det-BuOH. Di-t-butildicarbonato 38 (1,2 eq, 7,52 g) foientão adicionado em partes. Desprendeu-se CO2. A soluçãofoi então posta sob agitação à temperatura ambiente por 48h, foi então acidificada com uma solução de KHSO4 IM parapH = 1-1,5. A solução ácida foi então salinizada eextraída com Et2O. A fase orgânica foi secada em MgSO4 e osolvente foi removido a pressão reduzida. 0 resíduo, umóleo amarelo claro, cristalizou muito lentamente.
Síntese de 39a t-butoxicarbonil-(L)-alanina50 g (rendimento 88%) foram obtidos pelo procedimentogeral a seguir: 1) partindo-se de 26,7 g de (L)-alanina:p.f. 84 0C. 13C-NMR (CDCl3) 18, 9, 28, 8, 49, 7, 50, 8, 156, 0,178,0.
Síntese de 39β t-butoxicarbonil-(L)-valina58,8 g (rendimento 90%) foram obtidos peloprocedimento geral a seguir: 1) partindo-se de 35,1 g de(L) -valina: p.f. 84°C. 13C-NMR (CDCl3) 18,1, 19,7, 28,9,31, 6, 59, 0, 80, 6, 156, 5, 177, 2.
Síntese de 39γ t-butoxicarbonil-(L)-valina56,4 g (rendimento 87%) foram obtidos peloprocedimento geral a seguir: 1) partindo-se de 34,5 g de(L) -prolina: p.f. 84°C. 13C-NMR (CDCl3) 24,2, 28, 8, 31, 5,46, 9, 59, 5, 80, 8, 156, 0, 177, 9.
2) Procedimento geral para a síntese de t-butoxicarbonil amidas 41α, 41β, 41γ
A uma solução de t-butoxicarbonil aminoácido (30mmol) em THF (100 ml), resfriada para 0°C, foramadicionados N-metilmorfolina (3,3 ml, 30 mmol), i-butilcloroformiato (30 mmol, 3,9 ml) seqüencialmente e asuspensão foi posta sob agitação à temperatura ambiente por6 horas. Posteriormente uma amina adequada (com CR = a, b,h, i, 1, m, n, t, v) (4,7 g, 30 mmol) foi adicionada empartes e a suspensão assim obtida foi posta sob agitaçãopor uma noite à temperatura ambiente. O THF foi removido apressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em CH2CI2 e afase orgânica foi lavada com HCl diluído. A fase orgânicafoi secada em MgSO4 e o solvente foi removido a pressãoreduzida. O resíduo, que apareceu como um sólidocristalino, foi triturado em hexano.
Síntese de 41a, em que p=0 e CR = bifenil (a)éster t-butil de ácido [1-(1,1'-bifenil-4-ilcarbamoil)-etil]-carbâmicoPartindo-se de t-butoxicarbonil alanina 39a (5,7g) e(1,1')-bifenil-4-amina 40a (4,7 g) , 9 g (rendimento 95%)foram obtidos de acordo com o procedimento geral do exemplo1 (ponto 2). p.f. 174 °C. 1H-NMR (CDCl3) 1,48 (12H, s), 4,51(1H, quintuplet, J = 6,4 Hz), 5,62 (1H, d, J = 7,3 Hz),7, 42 (9H, m) , 9,13 (1H, bs) . 13C-NMR (CDCl3) 18,6, 28,9,51,5, 120,7, 127,3, 127,5, 127,9, 129,3, 137,5, 137,9,141,1, 172,2.
Síntese de 41a, em que p=0 e CR = bifenil (b)éster t-butil de ácido 1-(1,1'-bifenil-2-ilcarbamoil)-etil]-carbâmico
Partindo-se de t-butoxicarbonil alanina 39a (5,7 g) ,2-(1,1'-bifenil)amina 40b (4,7g), 7,9g (rendimento 77%)foram obtidos de acordo com o procedimento geral do exemplo1 (ponto 2). p.f. 167 0C. 1H-NMR (CDCl3) 1,23 (3H, d, J = 6,525 Hz), 1,30 (9H, s), 4,05 (1H, quintuplet, J = 6,5 Hz), 7,05-7,44 (9H, m) , 7,89 (1H, bs) , 8,22 (1H, d, J = 8,1 Hz). 13C-NMR (CDCl3) 18,96, 28,84, 51,59, 121,87, 125,11, 128,58,129,00, 129,69, 129,77, 130,71, 134,99, 138,56, 156,20,171,34.
Síntese de 41a, em que p=l, A = -CH2- e CR = bifenil
(a)
éster t-butil de ácido {1-[(1,1'-bifenil-4-ilmetil)-carbamoil]-etil}-carbâmico
Partindo-se de t-butoxicarbonil alanina 39a (5,7 g) ,(1,1'-bifenil-4-ilmetil)amina 40c (5,5g), foram obtidos 8,3g (rendimento 78%) de 41a de acordo com o procedimentogeral do exemplo 1 (ponto 2). p.f. 165°C. 1H-NMR (CDCl3)1,28 (2H, d, J = 6,5 Hz), 1,97 (9H, m), 4,15 (1H,quintuplet, J = 6,5 Hz), 4,37 (1H, d, J = 13,5 Hz), 6,75(b.s, 1H), 7,17-7,49 (9H, m) . 13C-NMR (CDCl3) 19, 04, 28, 94,43,71, 50,83, 127,70, 128,03, 128,66, 129,44, 137,81,140,50, 141,00, 146,00, 155,50, 173,36.
Sintese de 41a, em que p=0 e CR = 2,3-diclorofenil
(h)
éster t-butil de ácido [1-(2,3-diclorofenil-1-ilcarbamoil)-etil]-carbâmico6,9 g (rendimento 65,5%) de um sólido amarelo clarocristalino foram obtidos partindo-se de t-butoxicarbonilalanina 39a (5,7 g) e 2,3-dicloro-fenilamina 40h (4,8 g)seguindo-se o procedimento geral do exemplo 1 (ponto 2) .p.f. 134 0C. 1H-NMR (CDCl3) 1,35 (12H, m), 4,33 (1H,quintuplet, J= 6,4 Hz), 7,14 (2H, m) , 8,25 (1H, m) . 13C-NMR(CDCl3) 18, 0, 28, 9, 51, 7, 120, 1, 122, 4, 125, 9, 128,2,133,3, 136,7, 156,2, 156,2, 171,8
Síntese de 41a, em que p=0 e CR = 3,5-diclorofenil
(i)
éster t-butil de ácido [1-(3,5-diclorofenil-1-ilcarbamoil)-etil]-carbâmico
6,8 g (rendimento 64%) de um sólido amarelo clarocristalino foram obtidos partindo-se de t-butoxicarbonilalanina 39a (5,7g) e 3,5-dicloroanilina 40i (4,9g)seguindo-se o procedimento do exemplo 1 (ponto 2). p.f.133 0C. 1H-NMR (CDCl3) 1,39 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,42 (9H,s), 4,37 (1H, quintuplet, J = 6,4 Hz), 6,93 (lH,s), 7,24(2Η, s) . 13C-NMR (CDCl3) 18, 3, 28, 9, 51, 6, 118, 3, 124, 4,135,4, 140,3, 157,0, 172,4.
Síntese de 41α, em que p=0 e CR = bifenil (1)éster de t-butil ácido_[1-(1,1'-bifenil-3-ilcarbamoil)-etil]-carbâmico
i) Preparação de 3-fenilanilina 401
A uma solução de ácido fenilborônico (10,5 g, 86,4mmol) em 100 ml of MeOH, foram adicionados seqüencialmenteNa2CO3 (18,3 g, 172,2 mmol) e 3-bromoanilina (14,9 g,86,4mmol). À suspensão assim obtida, foi adicionadoPd(OAc)2 (500 mg, 2,16 mmol) e a reação foi aquecida aorefluxo do solvente até o aparecimento de uma suspensãopreta; a suspensão foi resfriada para a temperaturaambiente, diluída com MeOH e o precipitado preto foiremovido por filtração. 0 filtrado foi concentrado apressão reduzida e o resíduo foi particionado em água eCH2Cl2. A fase orgânica foi secada sobre Na2CO3 e
concentrada a pressão reduzida para produzir 3-fenilanilinacomo um óleo marrom (14,6 g, rendimento 100%).1H-NMR (CHCl3): 6, 68-6, 73 (1H, m) , 6, 93-6, 95 (1H, m) , 7,03-7, 08 (1H, m), 7,24-7, 60 (4H, m) , 7, 64-7, 68 (2H, m) .
13C-NMR (CHCl3): 114, 5, 114, 7, 118,2, 127, 7, 129,2, 130, 3,141,9, 143,0, 147,3.
ii) Síntese de 41a
A uma solução resfriada para O0C de t-butoxicarbonilalanina 39a (8,0 g, 42,5 mmol) em THF (100 ml), foramadicionados seqüencialmente N-metilmorfolina (4,7 ml, 42,5mmol), i-butilcloroformiato (5,5 ml, 42,5 mmol) em partes ea suspensão assim obtida foi posta sob agitação por 30minutos à temperatura ambiente. 3-Fenilanilina 401 comopreparada acima (7,2 g, 42,5 mmol) foi então adicionada e areação foi posta sob agitação à temperatura ambiente por 48h. 0 THF foi removido a pressão reduzida, o resíduo foidissolvido com CH2Cl2 e a fase orgânica foi lavada com HCldiluído, H2O e NaHCO3 sat. A fase orgânica foi secada sobreMgSO4 e o solvente foi removido a pressão reduzida. 0resíduo, após trituração em Et2O, tornou-se um sólidobranco cristalino (13,7 g, rendimento 94,5%), que foiutilizado na etapa subseqüente sem caracterização, p.f.124-1250C. 1H-NMR (DMSO-Cf6) : 1,27 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,3615 (9H, s), 4,13 (1H, quintuplet, J = 7,1 Hz), 7,11 (1H, d, J= 7,1 Hz), 7, 29-7, 49 (7H, m) , 7,59 (2H, d, J = 7,4 Hz),7, 92 (1H, s) .
13C-NMR (DMS0-d6) : 18, 0, 28,2, 50, 5, 78, 1, 117, 4, 118, 2,121,6, 126,6, 127,6, 129,0, 129,4, 139,7, 140,2, 140,8,155,2, 172,1.
Síntese de 41a, em que p=0 e CR = 4-iodofenil (m)éster t-butil de ácido [1-(4-iodo-fenilcarbamoil)-etil]-carbâmico
0 procedimento da síntese de 41a (CR = 1) acima foiseguindo partindo-se de 39a (9,5 g, 50 mmol), N-metilmorfolina (5,5 ml, 50 mmol), i-butilcloroformiato (6,5ml, 44,3 mmol), 4-iodoanilina 40m (10,9 g, 50 mmol). 0resíduo, após trituração em Et2O, tornou-se um sólidobranco cristalino (17,9 g, rendimento 91,8%) que foiutilizado em uma etapa subseqüente sem caracterizaçãoadicional, p.f. 165-167°C. 1H-NMR (DMS0-d6) : 1,23 (3H, d, J= 7,1 Hz), 1,34 (9H, s), 4,08 (1H, quintuplet, J = 7,1 Hz),7,08 (1H, d, J = 7,1 Hz), 7,43 (2H d, J = 8,7 Hz), 7,61(2H, d, J= 8,7 Hz).13C-NMR (DMSO-Ci6) : 17, 9, 28,2, 50, 5, 78, 0, 86, 5, 121, 4,137,3, 138,9, 155,2, 172,1.
Síntese de 41α, em que p=0 e CR = 3-iodofenil (n)éster t-butil de ácido [1-(3-iodo-fenilcarbamoil)-etil]-carbâmico
O procedimento da sintese de 41a (CR = 1) acima foiseguida partindo-se de 39a (6,9 g, 36,5 mmol), N-metilmorfolina (4,0 ml, 36,5 mmol), i-butilcloroformiato(4,7 ml, 36,5 mmol), 3-iodoanilina 40n (8,Og, 36,5mmol). Oresíduo, após trituração em hexano, tornou-se um sólidobranco cristalino (12,3 g, rendimento 86,9%) que foiutilizado na etapa subseqüente sem caracterizaçãoadicional, p.f. 129-130°C. 1H-NMR (DMSO-d6) : 1,23 (3H, d, J= 7,2 Hz), 1,35 (9H, s), 4,06 (1H, quintuplet, J = 7,2 Hz),7,03-7,11 (2H, m), 7,37 (1H, d, J = 8,1 Hz)), 7,52 (1H, d,J = 8,1 Hz), 8,10 (1H, s).
13C-NMR (DMS0-d6): 17, 9, 28,2, 50, 5, 78, 1, 94, 6, 118, 3,127,3, 130,8, 131,7, 140,5, 155,2, 172,2.
Síntese de 41a, em que p=0 e CR = 4-bromofenil (t)éster t-butil de ácido [1-(4-bromo-fenilcarbamoil)-etil]-carbâmico
O procedimento da síntese de 41a (CR = 1) acima foiseguido partindo-se de 39a (9,5 g, 50 mmol), N-metilmorfolina (5,5 ml, 50 mmol), i-butilcloroformiato (6,5ml, 50 mmol), 4-bromoanilina 40t (8,6 g, 50 mmol). Oresíduo, após trituração em hexano, tornou-se um sólidobranco cristalino (15,1 g, rendimento 88,0%) que foiutilizado na etapa subseqüente sem caracterizaçãoadicional, p.f. 160-161°C. 1H-NMR (DMSO-d6) : 1,23 (3H, d, J= 7,1 Hz), 1,35 (9H, s), 4,07 (1H, quintuplet, J = 7,1 Hz),7,11 (1Η, d, J = 7,1 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,57(2H, d, J = 8, 9Hz) .
13C-NMR (DMSO-Ci6): 17, 9, 28, 2, 50, 5, 78, 0, 114,7, 121, 1,131,5, 138,5, 155,2, 172,1.
Síntese de 41a, em que p=0 e CR = 3-bromofenil (v)éster t-butil de ácido [1-(3-bromo-fenilcarbamoil)-etil]-carbâmico
O procedimento da síntese de 41a (CR = 1) acima foiseguido partindo-se de 39a (9,5 g, 50 mmol) , N-metilmorfolina (5,5 ml, 50 mmol), i-butilcloroformiato (6,5ml, 50 mmol), 3-bromoanilina 40v (8,6 g, 50 mmol). 0resíduo, após trituração em hexano, tornou-se um sólidobranco cristalino (14,6 g, rendimento 85,1%) que foiutilizado na etapa subseqüente sem caracterizaçãoadicional, p.f. 130-131°C. 1H-NMR (DMS0-d6) : 1,23 (3H, d, J= 7,2 Hz), 1,35 (9H, s), 4,06 (1H, quintuplet, J = 7,2 Hz),7,12-7,29 (3H, m) , 7,46-7,51 (1H, m), 7,95 (1H, s) .13C-NMR (DMSO-dg) : 17, 8, 28,2, 50, 5, 78, 1, 117, 9, 121, 4,125,8, 130,7, 140,7, 155,2, 172,3.
Síntese de 41β, em que p=0 e CR = bifenil (a)éster t-butil de ácido_[1-(1,1'-bifenil-4-ilcarbamoil)-2-metil-propil]-carbâmico
10,6 g de um sólido branco (rendimento 96%) foramobtidos partindo-se de 6,5 g de t-butoxicarbonil valina 39βe (1, 1')-bifenil-4-amina 40a (4,7 g) seguindo-se oprocedimento geral do exemplo 1, (ponto 2). p.f. 174°C. 1H-NMR (CDCl3) 1,05 (6H, m sobreposto), 1,45 (9H, s) . 2,20(1H, m) . 4,18 (1H, m), 5,50 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,24-7,58(9H, m) , 8,90 (1H, bs) . 13C-NMR (CDCl3) 19,0, 19,7, 28,6,29,0, 31,5, 61,7, 80,9, 120,9, 127,4, 127,6, 128,0, 129,3,137,7, 137,9, 141,1, 157,2, 171,4.
Síntese de 41β, em que p=0 e CR = bifenil (1)éster t-butil de ácido_[!-(!,!' -bifenil-3-ilcarbamoil)-2-metil-propil]-carbâmico
A uma solução resfriada para O0C de t-butoxicarbonilvalina 39β (9,6 g, 44,3 mmol) em THF (100 ml), foramadicionados seqüencialmente N-metilmorfolina (4,9 ml, 44,3mmol), i-butilcloroformiato (5,7 ml, 44,3 mmol) e partes ea suspensão assim obtida foi posta sob agitação por 30minutos à temperatura ambiente. 3-fenilanilina 401 (7,5 g,44, 3 mmol) foi então adicionada e a reação foi posta sobagitação à temperatura ambiente por 48 h. O THF foirecuperado a pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido comCH2Cl2 e a fase orgânica foi lavada com HCl diluído, H2O eNaHCO3 sat. A fase orgânica foi secada sobre MgSO4 e osolvente foi removido a pressão reduzida. 0 resíduo, apóstrituração em Et2O, tornou-se um óleo marrom (16,3 g,rendimento 100%) que foi utilizado na etapa subseqüente semcaracterização adicional.
NMR (DMS0-d6) : 0,86 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,35 (9H, s), 1,93(1H, m), 3,86 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,14-7,47 (5H, m) , 7,51-7, 64 (3H, m) , 7, 91 (1H, m) .
13C-NMR (DMS0-d6) : 17, 1, 19,2, 28, 5, 31, 0, 59, 9, 79, 5,119, 9, 120, 5, 123, 5, 127, 7, 127, 9, 129, 3, 129, 5, 136, 5,136,7, 139,0, 156,0, 172,0.
Síntese de 41β, em que p=0 e CR = 4-iodofenil (m)éster t-butil de ácido [1-(4-iodofenilcarbamoil)-2-metil-propil]-carbâmico
O procedimento da síntese de 41β (CR = 1) acima foiseguido partindo-se de t-butoxicarbonil valina 39β (10,9 g,50 mmol) , N-metilmorfolina (5,5 ml, 50 mmol) , i-butilcloroformiato (6,5 ml, 50 mmol), 4-iodoanilina 40m(10,9 g, 50 mmol). 0 resíduo, após trituração em hexano,tornou-se um sólido branco cristalino (17,5 g, rendimento83,7%) que foi utilizado na etapa subseqüente semcaracterização adicional, p.f. 174-177°C. 1H-NMR (DMSO-d&) :0,86 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,35 (9H, s), 1,96 (1H, m), 3,88(1H, t, J = 8,5 Hz), 6,90 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,43 (2H, d,J = 8,8 Hz), 7,61 (2H, d, J = 8,8 Hz).
13C-NMR (DMSO-dg) : 18, 5, 19, 2, 28,2, 30, 3, 60, 7, 78, 1, 86, 7,121,4, 137,4, 138,7, 155,6, 171,0.
Síntese de 41β, em que p=0 e CR = 3-iodofenil (n)éster t-butil de ácido [1-(3-iodofenilcarbamoil)-2-metil-propil]-carbâmico
O procedimento da síntese de 41β (CR = 1) acima foiseguido partindo-se de t-butoxicarbonil valina 39β (7,9 g,36,5 mmol), W-metilmorfolina (4,0 ml, 36,5 mmol), i-butilcloroformiato (4,7 ml, 36,5 mmol), 3-iodoanilina 40n(10,9 g, 50 mmol). O resíduo, após trituração em hexano,tornou-se um sólido branco cristalino (11,2 g, rendimento73,2%) que foi utilizado na etapa subseqüente semcaracterização adicional, p.f. 151-153°C. 1H-NMR (DMSO-d<j) :0,86 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,35 (9H, s), 1,93 (1H, m) , 3,86(1H, t, J = 7,9 Hz), 6,92 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,07 (1H, t,J = 8,3), 7,37 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,52 (1H, d, J = 8,3Hz) , 8,11 (1H, s) .
13C-NMR (DMSO-de) : 18, 5, 19, 2, 28, 2, 30,2, 60, 7, 78, 1, 94, 6,118,4, 127,3, 130,8, 131,8, 140,3, 155,6, 171,1.
Síntese de 41β, em que p=0 e CR = 4-bromofenil (t)éster t-butil de ácido [1-(4-bromofenilcarbamoil)-2-metil-propil]-carbâmico
0 procedimento da síntese de 41β (CR = 1) acima foiseguida partindo-se de t-butoxicarbonil valina 39β (10,9 g,50 mmol) , N-metilmorfolina (5,5 ml, 50 mmol) , i-butilcloroformiato (6,5 ml, 50 mmol), 4-bromoanilina 40t(8,6 g, 50 mmol). 0 resíduo, após trituração em hexano,tornou-se um sólido branco cristalino (14,0 g, rendimento75,4%) que foi utilizado na etapa subseqüente semcaracterização adicional, p.f. 156-158°C. 1H-NMR (DMSO-d*) :0,86 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,35 (9H, s), 1,97 (1H, m) , 3,89(1H, t, J = 8,3 Hz), 6,91 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,45 (2H, d,J = 8,9 Hz), 7,57 (2H, d, J = 8,9 Hz).
13C-NMR (DMSO-dg) : 18, 5, 19,2, 28,2, 30, 3, 60, 6, 78, 1,114.8, 121,1, 131,5, 138,2, 155,6, 171,0.
Síntese de 41β, em que p=0 e CR = 3-bromofenil (v)éster t-butil de ácido [1-(3-bromofenilcarbamoil)-2-metil-propil]-carbâmico
0 procedimento da síntese de 41β (CR = 1) acima foiseguido partindo-se de t-butoxicarbonil valina 39β (10,9 g,50 mmol), ΛΓ-metilmorf olina (5,5 ml, 50 mmol), i-butilcloroformiato (6,5 ml, 50 mmol), 3-bromoanilina 40v(10,9 g, 50 mmol). 0 resíduo, após trituração em hexano,tornou-se um sólido branco cristalino (10,5 g, rendimento56,6%) foi utilizado na etapa subseqüente semcaracterização adicional, p.f. 144-148°C. 1H-NMR (DMS0-d6) :0, 87 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,35 (9H, s), 1,96 (1H, m) , 3,87(1H, t, J = 8,3 Hz), 6,95 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,22-7,29(2H, m) , 7,46-7,51 (1H, m), 7,96 (1H, s) .13C-NMR (DMSO-dg) : 18, 5, 19,2, 28,2, 30,2, 60, 7, 78, 1,117.9, 121,5, 121,6, 125,9, 130,8, 140,4, 155,6, 171,2.Síntese de 41β, em que p=l A = -CH2- e CR = bifenil (a)éster t-butil de ácido {1-[(1,1'-bifenil-4-ilmetil)-carbamoil]-2-metil-propil}-carbâmico
10,7 g de um sólido branco cristalino (rendimento80%) foram obtidos partindo-se de t-butoxicarbonil valina39β (7,6 g) e (1,1'-bifenil-4-ilmetil) amina 40c (5,5 g)seguindo-se o procedimento geral do exemplo 1, (ponto 2) .p.f. 1650C. 1H-NMR (DMSO) 0,86 (6H, d, J = 7,2 Hz), 1,40(9H, s), 1,96 (1H, m) , 3,85 (1H, t J = 7,9 Hz), 4,35 (1H,d, J = 5,6 Hz), 6,71 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,34-7,43 (6H, m)7, 47-7, 64 (3H, m) 8,41 (1H, s amplo). 13C-NMR (CDCl3) 18,2,19,3, 28,1, 30,3, 41,7, 60,0, 77,9, 126,5, 127,2, 127,8,128,2, 128,9, 138,7, 140,0, 155,5, 171,5.
Sintese de 41γ, em que p=0 e CR = bifenil (a)éster t-butil de ácido 2-(1,1'-bifenil-4-ilcarbamoi1)-pirrolidino-l-carboxílico10,7 g de um sólido branco cristalino (rendimento97%) foram obtidos partindo-se de 6,5 g of t-butoxicarbonilprolina 39γ e (1,1')-bifenil-4-amina 40a (4,7 g) seguindo-se o procedimento geral do exemplo 1, (ponto 2). p.f.174 0C. 1H-NMR (CDCl3) 1,49 (9H, s), 1,93 (3H, m), 2,00 (1H,s amplo), 3,36 (2H, m), 4,51 (1H, m) , 5,62 (1H, d, J = 7,3Hz), 7, 24-7, 58 (9H, m) , 13C-NMR (CDCl3) 25, 1, 28, 3, 29, 0,47,8, 61,2, 81,5, 120,7, 127,3, 127,4, 128,0, 129,3, 141,2,157,7, 170,9.
Síntese de 41γ, em que p=0 e CR = bifenil (1)éster t-butil de ácido [1-(1,1'-bifenil-3-ilcarbamoil)-2-metil-propil]-carbâmico
A uma solução resfriada para O0C de t-butoxicarbonilprolina 39γ (9,5 g, 44,3 mmol) em THF (100 ml), foramadicionados seqüencialmente N-metilmorfolina (4,9 ml, 44,3mmol), i-butilcloroformiato (5,7 ml, 44,3 mmol) em partes ea suspensão assim obtida foi posta sob agitação por 30minutos à temperatura ambiente. 3-fenilanilina 401 (7,5 g,44,3 mmol) foi então adicionada e a reação foi posta sobagitação à temperatura ambiente por 48 h. 0 THF foiremovido a pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido comCH2Cl2 e a fase orgânica foi lavada com HCl diluído, H2O eNaHCO3 sat. A fase orgânica foi secada sobre MgSO4 e osolvente foi removido a pressão reduzida. 0 resíduo, apóstrituração em Et2O, tornou-se um sólido branco cristalino(12,8 g, rendimento 78,8%) que foi utilizado na etapasubseqüente sem caracterização adicional, p.f. 141-142°C.1H-NMR (DMS0-de, 70°C): 1,32 (9H, s) , 1, 70-2, 00 (3H, m) ,2, 05-2, 30 (1H, m), 3,25-3, 50 (2H, m) , 4,10-4,35 (1H, m) ,7,19-7,60 (9H, m), 7,95 (1H, s).
13C-NMR (DMSO-Ci6, 70°C): 23, 7, 28, 0, 30, 6, 46, 6, 60, 3, 78, 5,117,5, 118,3, 121,6, 126,6, 127,6, 129,0, 129,4, 139,7,140,1, 140,7, 153,4, 171,5.
Síntese de 41γ, em que p=0 e CR = 4-iodofenil (m)éster t-butil de ácido [1-(4-iodofenilcarbamoil)-2-metil-propil]-carbâmico
0 procedimento da síntese de 41γ (CR = 1) acima foiseguido partindo-se de t-butoxicarbonil prolina 39γ (9,5 g,44,3 mmol), N-metilmorf olina (5,5 ml, 50 mmol), i-butilcloroformiato (6,5 ml, 50 mmol), 4-iodoanilina 40m(10,9 g, 50 mmol). 0 resíduo, após trituração em hexano,tornou-se um sólido branco cristalino (19,8 g, rendimento95,1%) que foi utilizado na etapa subseqüente semcaracterização adicional, p.f. 208-211°C. 1H-NMR (DMS0-d6,70 0C): 1,32 (9Η, s), 1,78-1,90 (3Η, m), 2,17-2,25 (1Η, m),3, 37-3, 43 (2Η, m) , 4,19-4,23 (1Η, m), 7,43 (2Η, d, J = 8,5Hz) , 7, 61 (2Η, d, J = 8,5 Hz) .
13C-NMR (DMSO-d6, 70°C): 23, 1, 27, 7, 30,2, 46, 3, 60, 1, 78, 3,85, 9, 121, 3, 136, 9, 138, 6, 153, 3, 171, 1.
Síntese de 41γ, em que p=0 e CR = 3-iodofenil (n)éster t-butil de ácido [1-(3-iodofenilcarbamoil)-2-metil-propil]-carbâmico
O procedimento da síntese de 41γ (CR = 1) acima foiseguido partindo-se de t-butoxicarbonil prolina 39γ (7,9 g,36,5 mmol), N-metilmorfolina (4,0 ml, 36,5 mmol), i-butilcloroformiato (4,7 ml, 36,5 mmol), 3-iodoanilina 40n(10,9 g, 50 mmol). O resíduo, após trituração em hexano,tornou-se um sólido branco cristalino (12,9 g, rendimento84,9%) que foi utilizado na etapa subseqüente sem20 caracterização adicional, p.f. 211-213°C. 1H-NMR (DMSO-d6,70°C) : 1,30 (9H, s), 1, 80-1, 84 (3H, m), 2,16-2,22 (1H, m),3,27-3, 38 (2H, m) , 4,11-4,17 (1H, m) , 7,08 (1H, t, J = 8,0Hz), 7,37 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,57 (1H, t, J = 9,3 Hz),8,11 (1H, d, J = 9,3 Hz).
13C-NMR (DMSO-dg, 70 0C): 23, 7, 28, 0, 30, 6, 46, 6, 60,2,78,6, 94,5, 118,4, 127,5, 130,8, 131,7, 140,5, 153,3,171,6.
Síntese de 41γ, em que p=0 e CR = 4-bromofenil (t)éster t-butil de ácido [1-(4-bromofenilcarbamoil)-2- metil-propil]-carbâmico
O procedimento da síntese de 41γ (CR = 1) acima foiseguido partindo-se de t-butoxicarbonil prolina 39γ (10,8g, 50 mmol), W-metilmorfolina (5,5 ml, 50 mmol), i-butilcloroformiato (6,5 ml, 50 mmol), 4-bromoanilina 40t(8,6 g, 50 mmol) . O resíduo, após trituração em hexano,tornou-se um sólido branco cristalino (15,5 g, rendimento83,9%) que foi utilizado na etapa subseqüente semcaracterização adicional, p.f. 206-207°C. 1H-NMR (DMSO-d6,70 0C): 1,30 (9H, s) , 1, 68-2, 00 (3H, m), 2, 05-2,25 (1H, m),3,25-3, 50 (2H, m) , 4,10-4,27 (1H, m) , 7,45 (2H, d, J = 8,7Hz), 7,57 (2H, d, J = 8,7 Hz).
13C-NMR (DMSO-ck, 70°C): 23, 7, 28, 0, 30, 6, 46, 6, 60, 2, 78, 6,114.8, 121,1, 131,5, 138,5, 153,3, 171,5.
Síntese de 41γ, em que p=0 e CR = 3-bromofenil (v)éster t-butil de ácido [1-(3-bromofenilcarbamoil)-2-metil-propil]-carbâmico
O procedimento da síntese de 41γ (CR=I) especificadaacima foi seguido partindo-se de t-butoxicarbonil prolina39γ (9,2 g, 42,9 mmol), N-metilmorfolina (4,7 ml, 42,9mmol), i-butilcloroformiato (5,6 ml, 42,9 mmol), 3-bromoanilina 40v (7,4 g, 42,9 mmol). O resíduo, apóstrituração em hexano, tornou-se um sólido branco cristalino(14,0 g, rendimento 88,4%) que foi utilizado na etapasubseqüente sem caracterização adicional, p.f. 213-217°C.1H-NMR (DMSO-dg, 70°C): 1,30 (9H, s) , 1, 70-2, 00 (3H, m) ,2, 05-2, 25 (1H, m) , 3, 23-3, 523 (2H, m) , 4,10-4,30 (1H, m) ,7,17-7,28 (2H, m) , 7, 45-7, 53 (2H, m), 7, 95-7, 98 (1H, m) .13C-NMR (DMSO-dg, 70°C): 23, 7, 28, 0, 30, 5, 46, 5, 60,2, 78, 6,117.9, 121,5, 125,8, 130,7, 140,6, 153,3, 171,7.
Síntese de 41γ em que p=l A = -CH2- e CR = bifenil (a)éster t-butil de ácido 2-[(1,1'-bifenil-4-ilmetil)-carbamoil]-pirrolidino-l-carboxíIico
10,6 g de um sólido branco cristalino (rendimento80%) foram obtidos partindo-se de t-butoxicarbonil prolina39γ (7,6 g) e (1,1'-bifenil-4-ilmetil) amina 40c (5,5 g)seguindo-se o procedimento geral do exemplo 1, (ponto 2).p.f. 165°C. 1H-NMR (CDCl3) 1,40 (11H, m sobreposto), 1,80(3H, m sobreposto), 2,14 (1H, m), 3,40 (1H, s amplo), 3,70(2H, m) , 4,30 (1H, m, J = 6,5 Hz), 4,37 (1H, d, J = 13,5Hz), 6,55 (b.s, 1H), 7, 26-7, 48 (9H, m) . 13C-NMR (CDCl3)20,0, 28,9, 43,0, 47,1, 67,8, 80,9, 127,7, 128,0, 128,5,129,4, 138,0, 140,5, 141,0, 146,0, 155,5, 172,9
3) Procedimento geral para a obtenção de agentes deseparação de Fórmulas II e III- para CR = a, b, h, i
A uma solução obtida pela adição em partes de cloretode acetila (0,41 mol, 30 ml) a 300 ml de MeOH resfriadopara 0°C, foi adicionada uma boc-anilida 41α, 41β, 41γ(0,14 mol) adequada e a suspensão foi aquecida ao refluxode maneira a solubilizar todos os componentes. A soluçãofoi então deixada à temperatura ambiente por uma noite e oMeOH foi subseqüentemente removido a pressão reduzida. Ohidrocloreto de anilida de Fórmulas II e III obtido foisuspenso em THF e, à mistura sob agitação, foi adicionadoNaOH (6 g) em H2O (20 ml) . Após vinte minutos a faseorgânica foi lavada com salmoura, secada sobre Na2CO3 anidroe evaporada a pressão reduzida. O resíduo, ainda úmido,foi suspenso em hexano e secado por meio de destilaçãoazeotrópica de H20-hexano em um dispositivo de Dean-Stark.De fato, o hexano foi removido a pressão reduzida e oresíduo foi triturado em éter ou hexano.
Síntese do composto 33a, isto é, um composto deFórmula II, onde Ri é -CH3, p=0 e CR = bifenil (a)2-amino-N-[(1,1'-blfenil)-4-il]-propionamida32,3 g (rendimento 95,9%) foram obtidos partindo-sede éster t-butil de ácido [1-(1,1'-bifenil-4-ilcarbamoil)-etil]-carbâmico (47,7 g) . p.f. 145°C. 1H-NMR (CHCl3) 1,42(d, 3H, J = 6,9 Hz), 3,60 (q, 1H, J = 6,9Hz), 7,09-7,47 (m,9H), 8,40 (1H, d, J = 8,3 Hz).13C-NMR (CHCl3) 22, 2, 51, 8, 120, 3, 127, 4, 127, 6, 128, 1,129,4, 137,4, 137,7, 141,1, 174,5.
Um procedimento alternativo para a síntese docomposto 33a foi realizado por meio da reação de Suzuki,partindo-se de bromoanilida 41a onde p=0 e CR = 4-bromofenil (t), isto é, éster t-butil de ácido [l-(4-bromo-fenilcarbamoil)-etil]-carbâmico preparado como acima.Especificamente uma solução de bromoanilida (5 mmol) emMeOH foi posta sob agitação à temperatura ambiente e entãoforam adicionados ácido fenilborônico (610 mg, 5 mmol),Na2CO3 (1,1 g, 10 mmol) e Pd(AcO)2 (5 moles%, 60 mg). Amistura reacional foi então aquecida ao refluxo até oaparecimento de um precipitado preto. A suspensão foiresfriada para a temperatura ambiente, diluída com MeOH e oprecipitado preto foi removido por filtração. 0 filtradofoi concentrado a pressão reduzida e o resíduo foiparticionado em água e CH2Cl2. A fase orgânica foi secadasobre Na2CO3 e concentrada a pressão reduzida para produzirum composto apresentando características espectroscópicasque são as mesmas das do composto obtido por condensaçãodos aminoácidos que eram boc-protegidos por 4-bifenilanilina; o composto 33a foi então obtido pordesproteção, primeiramente com HCl, MeOH e então portratamento subseqüente com NaOH.
Síntese do composto 33b, isto é, um composto deFórmula II, onde R1 é -CH3, p=0 e CR = bifenil (b)2-amino-N-[(1,1'-bifenil)-2-il]-propionamida30,9 g de um sólido branco cristalino (rendimento92%) foram obtidos partindo-se de éster t-butil de ácido[1-(1,1'-bifenil-2-ilcarbamoil)-etil]-carbâmico (47,6g) .p.f. 153 °C. 1H-NMR (CHCl3) 1,29 (3H, d, J = 6,5 Hz), 3,46(1H, q, 6,5 Hz), 7,28 (9H, m) , 8,40 (1H, d, J = 8,2 Hz).13C-NMR (CHCl3) 22, 1, 51, 9, 121, 4, 124, 6, 128, 3, 128, 9,129,3, 129,9, 130,7, 133,1, 135,5, 138,9, 174,4.
Sintese do composto 33c, isto é, um composto deFórmula II, onde Ri é -CH3, p=l, A = -CH2- e CR = bifenil(a)
2-amino-N-[(IfI7-bifenil)-4-ilmetil]-propionamida33,9 g de um sólido branco cristalino (rendimento100%), foram obtidos partindo-se de éster t-butil de ácido{1-[(1,1'-bifenil-4-ilmetil)-carbamoil]-etil}-carbâmico(48,5 g) . p.f. 1390C. 1H-NMR (CHCl3) 1,29 (d, 3H, J = 6,9Hz), 3,47 (q, 1H, J = 6,9 Hz), 4,39 (d, 2H, J = 5,9 Hz),7,40 (m, 9H) . 13C-NMR (CHCl3) 22, 41, 43, 32, 51, 35, 127, 63,127,94, 128,70, 129,37, 138,11, 140,92, 141,29, 158,87,176, 31.
Síntese do composto 33hf isto é, um composto deFórmula II, onde Ri é -CH3, p=0 e CR= 2,3-diclorofenil (h)2-amino-N-[(2,3-diclorofenil)-1-il]-propionamida28,2 g de um sólido branco cristalino (rendimento91%) foram obtidos partindo-se de éster t-butil de ácido[1-(2,3-diclorofenil-l-ilcarbamoil)-etil]-carbâmico (49,2g) . p.f. 120-1210C. 1H-NMR (CHCl3) 1,30 (3H, d, J = 7,3 Hz),3,49 (1H, q, J = 7,3 Hz), 6,95 (1H, s), 7,46 (2H, s). 13C-NMR (CHCl3) 21,7, 51,5, 113,4, 118,0, 124,1, 128,7, 135,3,140,1, 174,9.
Síntese do composto 33i, isto é, um composto deFórmula II, onde Ri é -GH3, p=0 e CR = 3,5-diclorofenil (i)2-amino-N-[(3,5-diclorofenil)-1-il]-propionamida31,3 g de um óleo amarelo claro (rendimento 100%)foram obtidos partindo-se de éster t-butil de ácido [1-(3,5-diclorofenil-l-ilcarbamoil)-etil]-carbâmico (49,2 g) .1H-NMR (CHCl3) 1,35 (3H, d, J = 6,8 Hz), 3,56 (1H, q, J =6,8 Hz), 6,81-7,28 (3H, m) , 8,33 (1H, m) . 13C-NMR (CHCl3)18,3, 28,9, 51,6, 118,3, 124,4, 135,4, 140,3, 157,0, 172,4.
Síntese do composto la, isto é, um composto deFórmula II, onde R1 é -CH(CH3)2, P=O e CR = bifenil (a)2-amino-3-metil-N-[(1,1'-bifenil)-4-il]-butiramida49,9 g (rendimento 96,1%) foram obtidos partindo-sede 51,6 g de éster t-butil de ácido [1-(1,1'-bifenil-4-ilcarbamoil)-2-metil-propil]-carbâmico. p.f. 145°C. 1H-NMR(CHCl3) 0,87 (d, 3H, J = 6,8 Hz), 1,03 (d, 3H, J = 7,0 Hz),1,55 (s amplo, 2H) , 2, 40-2, 48 (m, 1H) , 3,37 (d, 1H, J =2,95 Hz), 7,17-7,46 (m, 3H) , 7,51-7,59 (m, 4H), 7,67-7,71(m, 2H) . 13C-NMR (CHCl3) 16, 5, 20, 4, 31, 4, 61, 0, 120,3,127,4, 127,6, 128,1, 129,3, 137,4, 137,7, 138,1, 141,1,173,4 .
Um procedimento alternativo para a síntese docomposto Ia foi realizado por meio da reação de Suzuki,partindo-se de bromoanilida 41β onde p=0 e CR = 4-bromofenil (t) , isto é, éster t-butil de ácido [l-(4-bromofenilcarbamoil)-2-metil-propil]-carbâmico preparadocomo acima. Especificamente uma solução de bromoanilida (5mmol) em MeOH foi posta sob agitação à temperatura ambientee então foram adicionados ácido fenilborônico (610 mg, 5itimo 1) , Na2CO3 (1,1 g, 10 mmol) e Pd(AcO)2 (5 moles%, 60 mg).A mistura reacional foi então aquecida ao refluxo até oaparecimento de um precipitado preto. A suspensão foiresfriada para a temperatura ambiente, diluída com MeOH e oprecipitado preto foi removido por filtração. 0 filtradofoi concentrado a pressão reduzida e o resíduo particionadoem água e CH2Cl2. A fase orgânica foi secada sobre Na2CO3 econcentrada a pressão reduzida para produzir um compostoapresentando as características espectroscópicas que eramas mesmas das do composto obtido pela condensação dosaminoácidos que eram boc-protegidos por 4-bifenilanilina; ocomposto Ia foi então obtido por desproteção, primeiramentecom HCl, MeOH e então por tratamento subseqüente com NaOH.
Síntese do composto Ia' , isto é, um composto deFórmula II, onde R1 é -CH(CH3)2, p=l, A = -CH2- e CR =bifenil (a)
2-amino-3-metil-N-[(1,1'-bifenil)-4-ilmetil]-butiramida:
38,4 g (rendimento 97,0%) foram obtidos partindo-sede 53,5 g de éster t-butil de ácido {1-[(1,1'-bifenil-4-ilmetil)-carbamoil]-2-metil-propil}-carbâmico. p.f. 145°C.1H-NMR (CHCl3) 0,93 (d, 6H, J = 6,8 Hz), 2,08-2,18 (oct, 1H,J = 6,6 Hz), 4,37 (m, 1H), 7,29-7,47 (m, 5H), 7,59-7,65 (m,4H) 8,36 (s amplo, 2H) , 9,26 (t amplo, 1H, J = 5,6 Hz). 13C-NMR (CHCl3) 18, 1, 18, 4, 29, 8, 42, 0, 57, 5, 126, 6, 127,4,128,2, 128,9, 137,9, 138,9, 139,9, 167,9.
Síntese do composto 3a, isto é, um composto deFórmula III, onde p=0, CR = bifenil (a)
[(1,1' -bifenil)-4-il]-amida do ácido pirrolidino-2-carboxíIico36,0 g (rendimento 96,5%) foram obtidos partindo-se
de 51,3 g de éster t-butil de ácido 2-(1,1'-bifenil-4-ilcarbamoil)-pirrolidino-l-carboxilico. p.f. 145°C. 1H-NMR(CHCl3) 1, 65-1, 79 (m, 2H) , 1, 94-2,29 (m, 3H) , 2,89-3,ll(m,2H), 3, 69-3, 90 (m, 2H) , 7,22-7, 69 (m, 9H) . 13C-NMR (CHCl3)26, 9, 31, 4, 47, 9, 61, 6, 120, 1, 127, 4, 127, 6, 128, 1, 129, 3,137,3, 137,7, 157,7, 174,0.
Um procedimento alternativo para a síntese docomposto 3a foi realizado por meio da reação de Suzuki,partindo-se de bromoanilida 41γ onde p=0 e CR = 4-bromofenil (t), isto é, éster t-butil de ácido [1-(4-bromofenilcarbamoil)-2-metil-propil]-carbâmico preparadocomo acima. Especificamente uma solução de bromoanilida (5mmol) em MeOH foi posta sob agitação à temperatura ambientee então foram adicionados ácido fenilborônico (610 mg, 5mmol), Na2CO3 (1,1 g, 10 mmol) e Pd(AcO)2 (5 moles%, 60 mg).A mistura reacional foi então aquecida ao refluxo até oaparecimento de um precipitado preto. A suspensão foiresfriada para a temperatura ambiente, diluída com MeOH e oprecipitado preto foi removido por filtração. 0 filtradofoi concentrado a pressão reduzida e o resíduo foiparticionado em água e CH2Cl2. A fase orgânica foi secadasobre Na2CO3 e concentrada a pressão reduzida para produzirum composto apresentando as características
espectroscópicas que eram as mesmas das do composto obtidopela condensação dos aminoácidos que eram boc-protegidospor 4-bifeniIaniIina; o composto 3a foi então obtido peladesproteção, primeiramente com HCl, MeOH, e então, portratamento subseqüente com NaOH.
Síntese do composto 4a, isto é, um composto deFórmula III, onde p=l, A = -CH2-, CR =bifenil (a)[(IfIf -bifenil) -4-ilmetil] -amida_do_ácidopirrolidino-2-carboxílico
38,0 g de um sólido branco cristalino (rendimento96,9%) foram obtidos partindo-se de 53,3 g de éster t-butilde ácido 2-[(1,If-bifenil-4-ilmetil)-carbamoil]-pirrolidino-l-carboxilico. p.f. 145°C. 1H-NMR (CHCl3) 1,51-1,88 (sobreposto m, 3H) , 1,91-2,05 (m, 1H) , 2, 75-2, 90 (m,2H) , 3, 53-3, 60 (m, 1H) , 4,31 (m, 2H) , 7, 29-7, 57 (m, 5H) ,7,61-7,65 (m, 4H) , 8,44 (1H, d, J= 6,1 Hz). 13C-NMR (CHCl3)25, 9, 30, 6, 41, 5, 46, 8, 60, 3, 126, 6, 127, 3, 127, 7, 128, 9,138, 6, 139, 0, 140, 0, 174, 6.
- for CR = l,m,n,t,v
A uma solução obtida pela adição em partes de cloretode acetila (10 ml, 136,7 mmol) a 100 ml de MeOH resfriadopara 0°C, foi adicionada uma boc-anilida 41α, 41β, 41γadequada e a suspensão foi aquecida ao refluxo de maneira ase obter uma solução homogênea. A solução foi entãodeixada à temperatura ambiente por uma noite e o MeOH foisubseqüentemente removido a pressão reduzida para produziro hidrocloreto de anilida de Fórmulas II e III. Asuspensão do hidrocloreto de anilida de Fórmulas II e IIIassim obtido foi tratada com 1,5 equivalente de NaOH 30%;após dissolução completa do sólido, a fase orgânica foilavada com salmoura, secada sobre Na2CO3 anidro e evaporadapara produzir um resíduo. 0 composto de interesse foiobtido por trituração em hexano.
Síntese do composto 331, isto é, um composto deFórmula II, onde Rj é -CH3, p=0 e CR = bifenil (1)2-amino-N-[(1,If-bifenil)-3-il]-propionamidaSeguindo-se o procedimento acima, o composto 331 foiobtido partindo-se de éster t-butil de ácido [1-(1,1'-bifenil-3-ilcarbamoil)-etil]-carbâmico (13,7 g, 42,2 mmol).0 Composto 331 foi obtido como um sólido cristalino (8,9 g,rendimento 87,7%). p.f. 89-90°C.
1H-NMR (CHCl3) 1,41 (3H, d ,J = 6,9 Hz), 3,58 (1H, q ,J =6,9 Hz), 7,29-7, 47 (5H, m) , 7, 56-7, 62 (3H, m) , 7,86 (1H,m) . 13C-NMR (CHCl3) 22,2, 51, 8, 120,27, 127, 37, 118, 9,123,4, 127,8, 128,1, 129,3, 130,0, 138,9, 141,3, 142,6,174,6.
Síntese do composto 33m, isto é, um composto deFórmula II, onde R1 é -CH3, p=0 e CR = 4-iodofenil (m)2-amino-N-[4-iodofenil]-propionamida
Seguindo-se o procedimento acima, o composto 33m foiobtido partindo-se de éster t-butil de ácido [l-(4-iodofenilcarbamoil)-etil]-carbâmico (15,8 g) . O composto33m foi obtido como um sólido cristalino (11,0 g,rendimento 82,7%). p.f. 116-121 0C.
1H-NMR (CHCl3) 1,38 (3H, d,J = 7,0 Hz), 3,56 (1H, q, J = 1Hz), 7,36 (2H, d ,J = 8,8 Hz), 7,58 (2H, d, J = 8,8 Hz).13C-NMR (CHCl3) 22, 1, 51, 7, 87, 6, 121, 8, 138, 4, 174, 5.
Síntese do composto 33n, isto é, um composto deFórmula II, onde Ri é -CH3, p=0 e CR = 3-iodofenil (n)2-amino-N-[3-iodofenil]-propionamida
Seguindo-se o procedimento acima, o composto 33n foiobtido partindo-se de éster t-butil de ácido [l-(3-iodofenilcarbamoil)-etil]-carbâmico (12,0 g) . O composto33n foi obtido como um óleo marrom (8,0 g, rendimento89,9%) .
1H-NMR (CHCl3): 1,28 (3H, d, J = 7,0 Hz), 3,47 (1H,quadruplet, J = 7,0 Hz), 6,91 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,30(1H, d, J = 7,8 Hz), 7,41 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,94 (1H,s) . 13C-NMR (CHCl3): 22, 1, 51, 6, 94, 8, 119, 2, 128, 6, 131, 1,133,4, 139,5, 174,9.
Síntese do composto 33t, isto é, um composto deFórmula II, onde R1 é -CH3, p=0 e CR = 4-bromofenil (t)2-amino-N-[4-bromofenil]-propionamida
Seguindo-se o procedimento acima, o composto 33t foiobtido partindo-se de éster t-butil de ácido [l-(4-bromofenilcarbamoil)-etil]-carbâmico (15,0 g). o composto33t foi obtido como um sólido branco cristalino (10,2 g,rendimento 96,4%). p.f. 78-79 0C.
1H-NMR (CHCl3) 1,27 (3H, d ,J = 6,9 Hz), 3,45 (1H, q ,J =6,9 Hz), 7,28 (2H, d ,J= 8,8 Hz), 7,39 (2H, d ,J= 8,8Hz). 13C-NMR (CHCl3) 22, 8, 51, 4, 116, 7, 121, 4, 132, 1, 137, 3,174,5.
Síntese do composto 33v, isto é, um composto deFórmula II, onde R1 é -CH3, p=0 e CR = 3-bromofenil (v)2-amino-N-[3-bromofenil]-propionamida
Seguindo-se o procedimento acima, o composto 33t foiobtido partindo-se de éster t-butil de ácido [l-(3-bromofenilcarbamoil)-etil]-carbâmico (14,6 g) . O composto33t foi obtido como um óleo marrom (10,0 g, rendimento96,7%).
1H-NMR (CHCl3) 1,33 (3H, d ,J = 7,0 Hz), 3,51 (1H, q ,J =30 7, 0 Hz), 7,04-7,16 (2H, m) , 7, 37-7, 42 (1H, m) , 8,81 (1H,m). 13C-NMR (CHCl3) 21, 9, 51, 5, 118, 3, 122, 7, 122, 9, 127, 3,139, 6, 174, 7.
Síntese do composto 11, isto é, um composto de
Fórmula II, onde Ri é -CH(CH3)2, P=O e CR = bifenil (1)2-amino-3-metil-N-[(1,1'-bifenil)-3-il]-butiramida
Seguindo-se o procedimento especificado acima, ocomposto 11 foi obtido partindo-se de éster t-butil deácido [1-(1,1'-bifenil-4-ilcarbamoil)-2-metil-propil]-carbâmico (16,3 g) . 0 composto 11 foi obtido como um óleomarrom (10,9 g , rendimento 92,0%).
1H-NMR (CHCl3) 0,88 (3H, d ,J = 7,0 Hz), 1,02 (3H, d ,J =7,0 Hz), 2,13-2,47 (1H, m), 3,35 (1H, d,J = 3,7 Hz), 7,14-7,47 (5H, m) , 7,51-7,64 (3H, m) , 7,91 (1H, m) . 13C-NMR(CHCl3) 16, 4, 20,2, 31, 3, 60, 9, 118, 7, 122, 8, 127, 3, 127, 6,127,9, 128,8, 129,2, 129,8, 138,7, 141,2, 142,4, 173,5.
Síntese do composto lm, isto é, um composto deFórmula II, onde Ri é -CH(CH3)2, P=O e CR = 4-iodofenil (m)2-amino-3-metil-N-[4-iodofenil]-butiramidaSeguindo-se o procedimento acima, o composto Im foiobtido partindo-se de éster t-butil de ácido [1—(4-iodofenil)carbamoil)-2-metil-propil]-carbâmico (17,5 g). 0composto Im foi obtido como um sólido branco cristalino(11,0 g , rendimento 83,1%). p.f. 101-105°C.
1H-NMR (CHCl3) 0,82 (3H, d, J= 6,9 Hz), 1,00 (3H, d, J =6, 9 Hz), 2,6-2,44 (1H, m) , 3,32 (1H, d, J = 3,5 Hz), 7,37(2H, d, J= 8,8 Hz), 7,58 (2H, d, J= 8,8 Hz). 13C-NMR(CHCl3) 16, 5, 20, 4, 31, 3, 61, 0, 87, 6, 121, 9, 138, 4, 173, 4.
Síntese do composto ln, isto é, um composto deFórmula II, onde Ri é -CH(CH3)2, P=O e CR = 3-iodofenil (n)2-amino-3-metil-N-[3-iodofenil]-butiramida
Seguindo-se o procedimento acima, o composto In foiobtido partindo-se de éster t-butil de ácido [l-(3-iodofenil)carbamoil)-2-metil-propil]-carbâmico (11,2 g). Ocomposto In foi obtido como um sólido branco cristalino(6,2 g , rendimento 72,5%). p.f. 85-86°C.
1H-NMR (CHCl3): 0,78 (3H, d, J = 6, 9 Hz), 0,94 (3H, d, J =6,9 Hz), 2,31 (1H, setuplet, J = 6,9 Hz), 3,26 (1H, d, J =3,7 Hz), 6,95 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,33 (1H, d, J = 8,0Hz), 7,48 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,97 (1H, s).13C-NMR (CHCl3): 16, 6, 20, 3, 31, 3, 60, 9, 94, 7, 119, 1, 128, 6,130,9, 133,4, 139,5, 173,5.
Síntese do composto lt, isto é, um composto deFórmula II, onde R1 é -CH(CH3)2, P=O e CR = 4-bromofenil (t)2-amino-3-metil-N-[4-bromofenil]-butiramida
Seguindo-se o procedimento acima, o composto It foiobtido partindo-se de éster t-butil de ácido [ 1— (4 —bromofenil)carbamoil)-2-metil-propil]-carbâmico (14,0 g) .O composto It foi obtido como um sólido branco cristalino(9,4 g , rendimento 69,1%). p.f. 102-104°C.1H-NMR (CHCl3) 0,79 (3H, d, J = 6,9 Hz), 0,96 (3H, d ,J =6,9 Hz), 2,31-2,39 (1H, m), 3,28 (1H, d,J = 3,6 Hz), 7,35(2H, d, J = 8,9 Hz), 7,45 (2H, d, J= 8,9 Hz). 13C-NMR(CHCl3) 16,3, 20,1, 31,1, 60,7, 116,7, 121,4, 132,2, 137,2,173,2.
Síntese do composto lv, isto é, um composto deFórmula II, onde R1 é -CH(CH3)2, P=O e CR = 3-bromofenil (v)2-amino-3-metil-N-[3-bromofenil]-butiramidaSeguindo-se o procedimento acima, o composto Iv foiobtido partindo-se de éster t-butil de ácido [l-(3-bromofenil)carbamoil)-2-metil-propil]-carbâmico (10,5 g) .O composto Iv foi obtido como um óleo amarelo escuro (7,7g, rendimento 100%). p.f. 62-65°C.
1H-NMR (CHCl3) 0,79 (3H, d, J= 6,9 Hz), 0,96 (3H, d ,J =6,9 Hz), 2, 29-2, 37 (1H, m), 3,28 (1H, d, J = 3,8H ζ) , 7,09-7,17 (2Η, m) , 7, 38-7, 44 (1Η, m) , 7,84 (1Η, m) . 13C-NMR(CHCl3) 16,4, 20,2, 31,2, 60,8, 118,4, 122,7, 123,0, 127,3,128,8, 130,7, 139,5, 173,5.
Síntese do composto 31, isto é, um composto deFórmula III, onde p=0, CR = bifenil (1)[(1,1'-bifenil)-3-il]-amida de ácido pirrolidino-2-carboxilico
Seguindo-se o procedimento acima, o composto 31 foiobtido partindo-se de 12,8 g de éster t-butil de ácido 2-(1, Ir-bifenil-4-ilcarbamoil)-pirrolidino-l-carboxilico. Ocomposto 31 foi obtido como um óleo amarelo (9,3 g,rendimento 95,6%).
1H-NMR (CHCl3) 1,43-1,81 (2H, m) , 1, 83-2,26 (3H, m) , 2,89-3,03 (2H,m), 3, 69-3, 83 (2H, m) , 7,28-7, 45 (5H, m) , 7,56-7,64 (3H, m) , 7, 85-7, 88 (1H, m) . 13C-NMR (CHCl3) 26,7, 31,2,47,7, 61,5, 118,4, 118,6, 127,9, 128,8, 129,1, 129,8,138,8, 142,3, 174,2.
Síntese do composto 3m, isto é, um composto deFórmula III, onde p=0, CR = 4-iodofenil (m)
[4-iodofenil] -amida_de_ácido_pirrolidino-2-carboxíIico
Seguindo-se o procedimento acima, o composto 3m foiobtido partindo-se de 12,8 g de éster t-butil de ácido 2-(4-iodofenilcarbamoil)-pirrolidino-l-carboxilico. O
composto 3m foi obtido como um sólido branco cristalino(9,4 g, rendimento 69,1%). p.f. 84-87 °C.
1H-NMR (CHCl3) 1, 42-1, 50 (2H, m) , 1, 52-1, 74 (1H, m) , 1,86-2,00 (1H, m) , 2, 70-2, 84 (2H, m) , 3,61-3,68 (2H, m) , 7,15(2H, d ,J = 8,8 Hz), 7,31 (2H, d ,J = 8,8 Hz). 13C-NMR(CHCl3) 26, 1, 30, 7, 47,2, 60, 9, 86, 9, 121, 3, 137, 6, 137, 8,173,1.
Síntese do composto 3n, isto é, um composto deFórmula III, onde p=0, CR = 3-iodofenil (n)
[3-iodofenil] -amida_de_ácido_pirrolidino-2-carboxilico
Seguindo-se o procedimento acima, o composto 3n foiobtido partindo-se de 12,5 g de éster t-butil de ácido 2-(3-iodofenilcarbamoil)-pirrolidino-l-carboxilico. 0
Composto 3n foi obtido como um óleo marrom (8,9 g,rendimento 93,7%). p.f. 68-71 °C.
1H-NMR (CHCl3): 1, 62-1, 76 (2H, m) , 1, 87-2, 25 (3H, m) , 2,85-3,08 (2H, m) , 3,78 (1H, dd, Ji = 5,2 Hz, J2 = 9,2 Hz), 6,98(1H, t, J = 8,0 Hz), 7,36 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,53 (1H, d,J = 8,0 Hz), 7,96 (1H, s).
13C-NMR (CHCl3) 26, 8, 31, 3, 47, 9, 61, 4, 94, 7, 118, 9, 128, 4,130,9, 133,3, 139,5, 174,2.
Sintese do composto 3t, isto é, um composto deFórmula III, onde p=0, CR = 4-bromofenil (t)
[4-bromofenil] -amida_de_ácido_pirrolidino-2-carboxilico
Seguindo-se o procedimento acima, o composto 3t foiobtido partindo-se de 15,5 g de éster t-butil de ácido 2-(4-iodofenilcarbamoil)-pirrolidino-l-carboxilico. Ocomposto 3t foi obtido como um sólido branco cristalino(11,1 g, rendimento 98,5%). p.f. 83-84°C.
1H-NMR (CHCl3) 1, 60-1, 74 (2H, m) , 1, 86-2, 22 (3H, m) , 2,83-3,06 (2H, m) , 3, 72-3, 79 (1H, m), 7,34 (2H, d,J= 8,9 Hz),7,45 (2H, d, J = 8,9 Hz). 13C-NMR (CHCl3) 26, 1, 30, 7, 47, 2,60,9, 86,9, 121,3, 137,6, 137,8, 173,1.
Síntese do composto 3v, isto é, um composto deFórmula III, em que p=0, CR = 3-bromofenil (v)[3-bromofenil] -amida_de_ácido_pirrolidino-2-carboxíIico
Seguindo-se o procedimento acima, o composto 3v foiobtido partindo-se de 14,0 g de éster t-butil de ácido 2-(3-bromofenilcarbamoil)-pirrolidino-l-carboxilico. 0
Composto 3v foi obtido como um óleo marrom (9,7 g,rendimento 95%). p.f. 71-74°C.
1H-NMR (CHCl3) 1, 37-2, 22 (5H, m) , 2, 83-3, 06 (2H, m) , 3,72-3,79 (1H, m) , 7,05-7,16 (2H, m) , 7, 40-7, 45 (1H, m) , 7,82(1H, m) . 13C-NMR (CHCl3) 26, 7, 31, 2, 47, 8, 61, 4, 118, 1,122,5, 123,0, 127,2, 130,7, 139,6, 174,2.
Exemplo 2
Procedimento geral para a síntese dos agentes deseparação 5a-10a (Fórmulas IV e V)
A uma solução de uma amina adequada (33a, 33c, Ia-4a), (0, 095 mol) em THF (100 ml), posta sob agitação ematmosfera de argônio, foi adicionado sulfeto dedimetiIborano (0,28 mol, 27,1 ml) gota-a-gota(desprendimento de hidrogênio) e a mistura reacional foiaquecida ao refluxo por uma noite; foi adicionado MeOHcuidadosamente até o fim da produção de hidrogênio; osolvente foi reduzido para um terço por destilação sobpressão normal; ao resíduo da destilação foi adicionadohidrocloreto de metanol, obtido por dissolução de cloretode acetila (20,4 ml) em MeOH (150 ml), e o solvente foidestilado sob pressão normal. 0 resíduo da destilação, oqual foi triturado em éter, produziu um sólido branco quefoi particionado em NaOH aquoso (200 ml de uma solução 1M)e diclorometano (200 ml) . A fase orgânica, secada sobreNa2CO3 e evaporada a pressão reduzida, produziu as diaminas5a-10a.
Síntese do composto 5a, isto é, um composto deFórmula IV, onde R1 é -CH3, p=0 e CR = bifenil (a)
N-[(1,1'-bifenil)-4-il]-2-metil-l,2-etileno-diamina21,4 g de 5a como um óleo (100% rendimento) foram
obtidos partindo-se de 2-amino-N-[(1,1'-bifenil)-4-il]-propionamida 33a (22,8 g) . 1H-NMR (CDCl3) 1,09 (3H, d,J =6,4 Hz,), 2,81-2,90 (1H, m) , 3,29 (IHf dd, J = 6,9 e 10,6Hz), 3,61 (1H, dd, J = 3,9 10,6 Hz,) 3,72, 3,78, 3,87, 3,93(2H, ABq) 7, 23-7, 44 (3H, m) , 7, 45-7, 59 (6H, m) . 13C-NMR(CDCl3) 17,8, 51,4, 54,1, 66,2, 127,7, 127,8, 129,1, 129,4,140,0, 140,7, 141,5.
Síntese do composto 6a, isto é, um composto deFórmula IV, onde R1 è -CH3, p=l, A= -CH2- e CR = bifenil (a)N-[(1,1'-bifenil)-4-ilmetil]-2-metil-l,2-etileno-diamina
22,8 g (100% rendimento) foram obtidos como óleopartindo-se do composto 33c 2-amino-N-[(1,1'-bifenil)-4-ilmetil]-propionamida (24,1 g) . 1H-NMR (CDCl3) 1,10 (3H, d,J = 6,4 Hz,), 2,64 (1H, m) , 2,84 (1H, m) , 3,03 (1H, m) ,3,81 (2H, s amplo), 7,12 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,22-7,32(5H, m) , 7,48 (2H, d, J = 8,3 Hz). 13C-NMR (CDCl3) 17,8,51,4, 54,1, 66,2, 127,7, 127,8, 129,1, 129,4, 140,0, 140,7,141,5.
Síntese do composto 7a, isto é, um composto deFórmula IV, onde R1 é -CH(CH3)2, p=0 e CR = bifenil (a)
N-[(1,1'-bifenil)-4-il]-3-metil-l,2-butileno-diamina24,1 g (100% rendimento) foram obtidos como óleoamarelo, o qual, após um tempo, se solidifica para produzirum sólido amarelo partindo-se do composto la, 2-amino-3-metil-N-[(1,1'-bifenil)-4-il]-butiramida (25,4 g). 1H-NMR(CDCl3) 0, 90-1, 00 (6H, m) , 1, 45-1, 92 (3H, multipletosobreposto), 2, 72-2, 95 (2H, m) , 3,25-3,32 (1H, m) 3,52-3,67(1H, m) 6,74 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,21-7,32 (1H, m), 7,24-7, 53 (4H, m), 7,55-7, 60 (2H, m) . 13C-NMR (CDCl3) 18,5, 20,0,33, 0, 48, 5, 56,7, 113, 8, 126, 6, 126, 9, 127, 7, 128, 5, 129, 3,130,7, 141,9, 148,7.
Síntese do composto 8a, isto é, um composto deFórmula IV, onde Ri é -CH(CH3)2, P=I, A = -CH2- e CR =bifenil (a)
N-[(1,1'-bifenil)-4-ilmetil]-3-metil-l,2-butileno-diamina
25,4 g (100% rendimento) foram obtidos como óleoamarelo partindo-se do composto 2a, 2-amino-3-metil-N-[(1,1'-bifenil)-4-ilmetil]-butiramida (26,8 g). 1H-NMR(CDCl3) 0, 87-0, 92 (6H, m) , 1,51-1,67 (1H, m) 2, 36-2, 47 (1H,m) , 2, 58-2, 64 (1H, m) , 2, 67-2, 78 (1H, m) , 3, 75-3, 90 (2H,m) , 7, 27-7, 33 (5H, m) , 7,34-7,61 (4H, m) . 13C-NMR (CDCl3)18,2, 18,4, 32,9, 54,2, 54,3, 127,7, 129,0, 129,3, 140,3,140,4, 141,6.
Síntese do composto 9a, isto é, um composto deFórmula V, onde p=0 e CR = bifenil (a)
N-[(1,1'-bifenil)-4-il]-2-aminometil-pirrolidina23,9 g (100% rendimento) foram obtidos como óleoamarelo, o qual, após um tempo, se solidifica para produzirum sólido amarelo alaranjado partindo-se do composto 3a,[(1,1'-bifenil)-4-il]-amida do ácido pirrolidino-2-carboxíIico (25,3 g) . 1H-NMR (CDCl3) 1, 40-1, 54 (1H, m) ,1, 64-2, 00 (3H, m) , 2,69 (1H, s amplo) 2, 85-3, 04 (2H, m) ,3, 17-3, 25 (1Η, m) , 3, 32-3, 45 (1Η, m) 3, 53-3, 66 (1Η, m) 4,32(1Η, s amplo), 6,70 (2Η, d, J = 8,4 Hz), 7,21-7,57 (6H, m) .13C-NMR (CDCl3) 26, 3, 30, 0, 47, 0, 49, 0, 58, 3, 113, 8, 126, 6,126,8, 127,6, 128,4, 129,2, 130,6, 141,8, 148,5.
Síntese do composto 10a, isto é, um composto deFórmula V, onde p=l, A = -CH2- e CR = bifenil (a)
N-[(1,If-bifenil)-4-il]-2-aminometil-pirrolidina25,3 g (100% rendimento) foram obtidos partindo-se docomposto 4a, [(1,1'-bifenil)-4-ilmetil]-amida do ácidopirrolidino-2-carboxíIico (26,6 g) . 1H-NMR (CDCl3) 1,22-1,40(1H, m) , 1, 62-1, 93 (3H, m) 2,07 (2H, s amplo), 2,48-2,69(2H, m), 2,84-2,91 (2H, m) , 3,17-3,27 (1H, m) , 7,27-7,45(5H, m) , 7, 47-7, 59 (4H, m) . 13C-NMR (CDCl3) 26, 3, 30, 3,54,4, 55,2, 58,9, 127,7, 129,1, 129,3, 140,2, 140,4, 141,6.Exemplo 3
Procedimento geral para a síntese de aminoálcoois(esquema 2)
2-[(l,l'-bifenil-4-ilmetil)-amino]-propan-l-ol composto34a, isto é, tom composto de Fórmula VI, onde Ri é -CH3, R2 é-CH2OH, p=l, A = -CH2- e CR = bifenil (a)2-[(1,1'-bifenil-4-ilmetil)-amino]-3-metil-butan-l-ol
composto 70a, isto é, vim composto de Fórmula VI, onde Ri é-CH(CH3)2, R2 é -CH2OH, p=l, A = -CH2- e CR = bifenil (a)
1-[(1,1'-bifenil)-4-ilmetil)-pirrolidino-2-il]-metanol composto 35a, isto é, um composto de Fórmula VII,onde R2 é fenil, p=l, A = -CH2- e CR = bifenil
1) Preparação de cloreto de (1,1'-bifenil)-4-carbonil, composto 60a, onde CR é bifenil
Ácido (1,1'-bifenil)-4-carboxíIico (20 g, 100,9 mmol)foi posto em refluxo por uma noite em 100 ml de SOCl2 napresença de algumas gotas de DMF. Foi removido cloreto detionila a pressão normal e o resíduo foi triturado em Et2Oe filtrado. Rendimento 100% de cloreto de (1,1'-bifenil)-4-carbonil (21,9 g) , sólido cristalino branco, p.f. 116-119°C. 1H-NMR (CHCl3) 7,41-7,73 (7H, m) , 8,18 (2H, d, J =8,3 Hz). 13C-NMR (CHCl3) 128, 0, 128, 1, 129, 5, 129, 7, 132, 4,132, 6, 139, 6, 148, 7, 168, 6.
2) Procedimento geral para a síntese de:amida de ácido 2-[(1,1' -bifenil-4-carbonil)-amino]-propiônico, composto 57a (Fórmula VIII) onde CR = bifenil(a), A= -C=O, Ri = -CH3 e R2 = -COOH;
amida de ácido 2-[(1,1'-bifenil-4-carbonil)-amino]-3-metil-butírico, composto 64a, (Fórmula VIII) onde CR =bifenil (a), p=l, A = -C=O, R1= -CH(CH3)2 e R2 = -COOH;
amida_de_ácido_1- (1, 1' -bifenil-4-carbonil) -pirrolidino-2-carboxílico, composto 58a (Fórmula IX) ondeCR = bifenil (a), p=l, A = C=O, R2 = -COOH
Em uma mistura de um éster metílico de (L) -aminoácidohidrocloreto (0,14 mol) e cloreto de (1,1'-bifenil)-4-carbonil (30 g, 0,14 mol) em diclorometano (300 ml), osquais haviam sido previamente resfriados em banho de gelo,foi adicionada gota-a-gota trietilamina (51 g, 70 ml, 0,505mol) e a reação foi posta sob agitação por uma noite. Amistura foi particionada entre diclorometano e água, a faseorgânica foi lavada com uma solução saturada de NaHCO3,secada sobre MgSO4 e evaporada a pressão reduzida. 0resíduo foi suspenso em uma solução obtida pela dissoluçãode NaOH (14 g, 0,35 mol) em água (200 ml) e metanol (10ml) ; a mistura foi mantida em refluxo a até a obtenção deuma solução homogênea e então foi deixada resfriar por umanoite. A acidificação com HCl 36% produziu um precipitadobranco, o qual foi cristalizado a partir de etanol.
Síntese do composto 57aácido 2-[(1,1'-bifenil-4-carbonil)-amino]-propiônico
34,6 g (rendimento 92%) de um sólido branco10 cristalino foram obtidos partindo-se de éster metílico de(L)-alanina éster metilico hidrocloreto 54 (19,5 g) . p.f.160 °C. 1H-NMR (DMS0-d6) 1,41 (3H, d,J = 7,2 Hz), 4,47 (1H,m, J = 7,2 Hz), 7, 32-7, 48 (3H, m) , 7, 67-7, 77 (4H, m), 8,00(2H, d), 8,73 (2H, d). 13C-NMR (DMS0-d6) 17, 0, 48, 3, 126, 5,126,9, 128,0, 128,2, 129,0, 132,8, 139,2, 142,9, 166,0,174,3.
Síntese do composto 64a
ácido_2- [ (1, If -bifenil-4-carbonil) -amino] -3-metil-butírico
34, 6 g (rendimento 92%) de um sólido brancocristalino foram obtidos partindo-se de éster metílico de(L)-valina hidrocloreto (23,4g). p.f. 168°C. 1H-NMR (DMSO-d6) 1,01 (3H, d ,J = 6,5 Hz), 1,06 (3H, d ,J= 6,8 Hz),2,31 (1H, octuplet, J = 6,7 Hz), 4,33 (1H, t,J= 6,7 Hz),7, 34-7, 51 (3H, m) , 7, 69-7, 77 (4H, m) , 8,00 (2H, d,J = 8,1Hz), 8,49 (2H, d, J= 8,1 Hz). 13C-NMR (DMSO-d6) 18,9, 19,4,29, 6, 58, 6, 126, 5, 126, 9, 128, 1, 128, 4, 129, 1, 133, 0,139,3, 142,9, 166,6, 173,3.
Síntese do composto 58a
ácido_1- (1,1' -bifenil-4-carbonil) -pirrolidino-2-carboxíIico
34, 6g (rendimento 92%) de um sólido brancocristalino foram obtidos partindo-se de éster metílico de(L)-prolina hidrocloreto (23,lg). p.f. 160°C. 1H-NMR(DMS0-d6) 1,84 (2H, m) , 2,19 (1H, m) , 3, 44-3, 74 (3H, m) ,4,46 (1H, m) , 7, 34-7, 50 (3H, m) , 7, 59-7, 75 (6H, m) . 13C-NMR (DMSO-d6) 25,1, 28,9, 49,6, 59,0, 126,5, 126,8,127,2, 128,0, 129,1, 134,9, 141,9, 145,2, 168,0, 172,4.
3) Procedimento geral para a síntese de aminoálcoois2-[(1,1'-bifenil-4-ilmetil)-amino]-propan-l-ol composto34a, Fórmula VI onde CR = bifenil (a), A= -CH2-, R1 = CH3 eR2 = -CH2OH
2-[(1,1'-bifenil-4-ilmetil)-amino]-3-metil-butan-l-oloomposto 70a, Fórmula VI onde CR = bifenil (la), A = -CH2-,R1 = -CH(CH3)2 e R2 = -CH2OH
1-[(1,1'-bifenil)-4-ilmetil)-pirrolidino-2-il]-metanol composto 35a Fórmula VII onde CR = bifenil (a), A=-CH2-, R2 = -CH2OH
A uma solução de uma amida adequada 57a, 64a, 58a(0,095 mol) em THF (100 ml), posta sob agitação ematmosfera de argônio, foi adicionado gota-a-gota sulfeto dedime ti lborano (0,28 mol, 27,1 ml) (desprendimento dehidrogênio) e a mistura reacional foi aquecida ao refluxopor uma noite; foi adicionado MeOH foi cuidadosamente até ofinal da produção de hidrogênio; o solvente foi reduzidopara um terço por destilação sob pressão normal; ao residuoda destilação, foi adicionado hidrocloreto de metanol,obtido por dissolução de cloreto de acetila (20,4 ml) emMeOH (150 ml), e o solvente foi destilado sob pressãonormal. 0 residuo da destilação, o qual foi triturado eméter, produziu um sólido branco que foi particionado emNaOH aquoso (200 ml de uma solução 1M) e diclorometano (200ml). A fase orgânica, foi secada sobre Na2CO3 e evaporada apressão reduzida, produziu os aminoálcoois desejados.Síntese do composto 34a
2-[(1,1'-bifenil-4-ilmetil)-amino]-propan-l-ol22,9 g (100% rendimento) de um sólido cristalinoforam obtidos partindo-se de 27 g de ácido 2-[(1,1'-bifenil-4-carbonil)-amino]-propiônico. p.f. 107°C. 1H-NMR(CDCl3) 1,09 (3H, d,J = 6,4 Hz,), 2,81-2,90 (1H, m) , 3,29(1H, dd, J= 6,9 e 10,6 Hz), 3,61 (1H, dd, J = 3,9 10,6 Hz)3, 72, 3, 78, 3, 87, 3, 93 (2H, ABq) 7,23-7, 44 (3H, m) , 7,45-7,59 (6H, m) . 13C-NMR (CDCl3) 17, 8, 51, 4, 54, 1, 66,2, 127, 7,127,8, 129,1, 129,4, 140,0, 140,7, 141,5.
Síntese do composto 70a
2-[(1,1'-bifenil-4-ilmetil)-amino]-3-metil-butan-l-ol23,5 g da amina (92,0% rendimento) foram obtidos comoóleo partindo-se de 28,2 g of ácido 2-[(1,1'-bifenil-4-carbonil)-amino]-3-metil-butírico. 1H-NMR (CDCl3) 0,92 (3H,d, J = 6,8 Hz), 0,98 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,90 (1H, opt, J= 6,8 Hz,), 2,45, 2,48, 2,49, 2,51, 2,52, 2,54 (1H, parte Xde ABX), 3,34, 3,37, 3,40, 3,43 (1H, parte B de ABX), 3,62,3, 65, 3, 68, 3, 70 (1H, parte A de ABX) 3,75-3,91 (2H, m) ,7, 33-7, 45 (5H, m) , 7,53-7,61 (4H, m) . 13C-NMR (CDCl3) 19,0,20,3, 29,4, 51,6, 54,1, 61,0, 64,5, 127,7, 127,9, 129,2,129,4, 140,1, 140,7, 141,5.
Síntese de composto 35a
1-[(1,1'-bifenil)-4-ilmetil)-pirrolidino-2-il]-metanol
23, 5 g (92,8% rendimento) de um óleo amarelo foramobtidos partindo-se de 28,0 g de ácido 1- (1,1'-bifenil-4-carbonil)-pirrolidino-2-carboxíIico. 1H-NMR (CDCl3) 1,60-1,72 (2H, m) , 1, 77-1, 99 (2H, m) , 2,20, 2, 24, 2,29, 2, 33(1H, AB q), 2,69 (1H, m) , 2,97 (1H, m) , 3,35 (1H, d, J =13,0 Hz), 3,41 (1Η, d, J = 10,0 Hz), 3,64 (1H, dd, J = 3,3e 10,7 Hz), 7,19-7,56 (9H, m) . 13C-NMR (CDCl3) 24,2, 28, 5,55,2, 58,9, 62,5, 65,0, 66,5, 127,7, 129,0, 129,4, 129,8,139,0, 140,7, 141,6.
Exemplo 4
Síntese do agente de separação 36a (ESQUEMA. 2)
Composto de Fórmula VI, onde Ri é -CH3, R2 é fenil,p=l, A = -CH2-, CR = bifenil
N-(1-feniletil)-N-[(1,1'-bifenil)-4-ilmetil]-amina
1) Preparação de cloreto de 1,1'-bifenil-4-carbonil60
Cloreto de 1,1'-bifenil-4-carbonil foi preparadocomo no Exemplo 2.
2) Síntese de amida, Composto 59a de Fórmula VI, ondeRi é -CH3, R2 é fenil, p=l, A = -CO-, CR = bifenil
Quantidades adequadas de (R)-feniletilamina 56 (9,25g, 0,07 mol), e cloreto de (1,1'-bifenil)-4-carbonil (15 g,0,07 mol) foram adicionados a um sistema de duas fases dediclorometano (100 ml) e NaOH aquoso (3 g em 25 ml) , sobagitação. Após uma noite, a fase orgânica, secada sobre
MgSO4, foi evaporada a pressão reduzida. O material bruto,que foi triturado em éter/hexano, produziu o composto 59apuro (20,7 g, rendimento 99%). p.f. 160°C. 1H-NMR (DMS0-d6)1,51 (3H, d ,J = 7,2 Hz), 4,81 (1H, q, J = 7,2 Hz), 6,90(1H, d amplo), 7, 34-7, 47 (8H, m) , 7, 55-7, 63 (4H, m) 7,86
(2H, d). 13C-NMR (DMSO-d6) 23, 3, 49, 1, 54, 1, 126, 9, 127, 8,128,2, 128,6, 129,5, 133,1, 140,6, 145,1, 167,2.
3) Síntese do composto 36aN-(1-feniletil)-N-[(1,1'-bifenil)-4-ilmetil]-amina
A uma solução do composto 59a (20,7 g, 0,095 mol) emTHF (100 ml), posta sob agitação em atmosfera de argônio,foi adicionado sulfeto de dimetilborano (0,21 mol, 19,9 ml)gota-a-gota (desprendimento de hidrogênio) e a misturareacional foi aquecida ao refluxo por uma noite; foiadicionado MeOH (20 ml) cuidadosamente e então a misturafoi evaporada para um terço do volume por destilação sobpressão normal; ao resíduo da destilação foi adicionadohidrocloreto de metanol, obtido por dissolução de cloretode acetila (15 ml) em MeOH (100 ml), e o solvente foidestilado sob pressão normal. 0 resíduo da destilação, oqual foi triturado em éter, produziu um sólido branco quefoi particionado em NaOH aquoso (9 g de NaOH em 100 ml deágua) e diclorometano (100 ml) . A fase orgânica, secadasobre Na2CO3 e evaporada a pressão reduzida, produziu N-(1-feniletil)-N-[(1,1'-bifenil)-4-ilmetil]-amina 36a, (17,9 g;91% rendimento) como um óleo incolor. 1H-NMR (CDCl3) 1,48(3H, d,J= 6,6 Hz), 3, 70, 3, 75, 3, 77, 3, 82 (2H, ABq), 3,93(1H, q, J = 6,6 Hz), 7,24-7,55 (10H, m), 7,61-7,70 (4H, m).13C-NMR (CDCl3) 25, 1, 51, 9, 58, 1, 125, 9, 127, 3, 127,7,128, 8, 129, 1, 129, 3, 129, 6, 140, 3, 141, 6 146, 1.
Exemplo 5
Procedimento geral para síntese desulfonamida de ácido 2-[(1,1'-bifenil)-A-sulfonilamino]-propiônico, composto 11a, composto deFórmula VIII onde Ri é -CH3, R4 é hidrogênio, CR = bifenil(a)
sulfonamida de ácido 2-[ (1,1' -bifenil)-A-sulfonilamino]-3-metil-butirico, composto 12a, composto deFórmula VIII onde R1 é -CH(CH3)2, R4 é hidrogênio, CR =bifenil (a)sulfonamida de ácido 1-[(1,1'-bifenil)-4-sulfonil]-pirrolidino-2-carboxílico, composto 13a, composto deFórmula IX onde R4 é hidrogênio, CR = bifenil (a)de acordo com o ESQUEMA 3
A uma suspensão de cloreto de (1,1'-bifenil)-4-sulfonil (20 g, 79,2 mmol) obtido de acordo com oprocedimento da literatura (Bassin, J.P.; Cremlyn, R.J.;Lynch, J.M.; Swinbourne, F.J. Phosphorus, Sulfur, SiliconRelat. Elem. 1993, 78, 55) e de um éster metilico deaminoácido hidrocloreto adequado (79,2 mmol) em CH2Cl2 (200ml) à temperatura ambiente, foi adicionada gota-a-gotatrietilamina (158,4 mmol) e a solução assim obtida foi postasob agitação por 12 horas à temperatura ambiente. A soluçãofoi então lavada com NaHCO3 sat. e HCl 10%. A fase orgânicafoi secada sobre Na2CO3 e o solvente foi removido a pressão20 reduzida para produzir um éster apropriado, o qual foisaponificado por NaOH 20% (70 ml) por 12 horas ao refluxo eacidif içado por HCl conc. para produzir um ácidocorrespondente como um sólido cristalino branco.Síntese do composto lia
ácido 2-[(1,1'-bifenil)-4-sulfonilamino]-propiônico20 g (rendimento 82,6%) foram obtidos partindo-se deL-alanina éster metilico hidrocloreto (11,5 g, 79,2 mmol).1H-NMR (CDCl3) 1,29 (3H, d, J= 7,1 Hz), 3,85 (1H, quinteto,J = 7,1 Hz), 6,97 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7, 33-7, 88 (9H, m) .13C-NMR (CDCl3) 19, 4, 51, 5, 127,2, 127,4, 127, 6, 128,5,129,1, 139,5, 140,0, 145,5, 173,2.
Síntese do composto 12a
ácido 2-[(1,1'-bifenil)-4-sulfonilamino]-3-metil-butírico17,3 g (rendimento 65,7%) foram obtidos partindo-se deéster metilico de L-valina hidrocloreto (13,3 g, 79,2 mmol).p.f. 164-166°C. 1H-NMR (CDCl3) 0,79 (3H, d,J = 6,3 Hz), 0,82(3H, d,J = 6,3 Hz), 1,92 (1H, multiplet), 3,56 (1H, dd, J =9,3 Hz, J= 2,9 Hz), 7, 40-7, 84 (9H, m) , 8,11 (1H, d,J = 9,3Hz) 13C-NMR (CDCl3) 17, 9, 19, 1, 30, 5, 61, 4, 127, 1, 127, 3,128,5, 129,2, 138,5, 140,0, 143,7, 172,3, 174,0.
Sintese do composto 13a
ácido 1-[(1, 1'-bifenil)-4-sulfonil]-pirrolidino-2-carboxilico
18,2 g (rendimento 69,3%) foram obtidos partindo-se deéster metilico de L-prolina hidrocloreto (13,3 g, 79,2mmol). p.f. 133-1350C. 1H-NMR (CDCl3) 1,56 (1H, m), 1,79 (3H,m), 3,16 (1H, m), 3,36 (1H, m), 4,17 (1H, m), 7,38-7,92 (9H,m) . 13C-NMR (CDCl3) 24, 5, 30, 7, 48, 7, 60,7, 127,2, 127,7,128,0, 128,8, 129,3, 136,4, 138,4, 144,6, 173,4.
Exemplo 6
De acordo com os métodos indicados acima os seguintesagentes de separação de acordo com a invenção forampreparados:<formula>formula see original document page 88</formula>
33a) 2-amino-N-[(1,1'-bifenil)-4-il]-propionamida
33b) 2-amino-N-[(1,1'-bifenil)-2-il]-propionamida
33c) 2-amino-N-[(1,1'-bifenil)-4-ilmetil]-propionamida
34a) 2-[(1,1'-bifenil-4-ilmetil)-amino]-propan-l-ol
35a) 1-[(1,1'-bifenil)-4-ilmetil)-pirrolidino-2-il]-metanol
36a) (N-(1-feniletil)-N-[(1,1'-bifenil)-4-ilmetil]-amina
Desta forma, racematos dos seguintes ácidoscarboxilicos que são estruturalmente correlacionados, madiferentes ao nivel de assimetria, foram selecionados:<formula>formula see original document page 89</formula>
A) ácido 1,4-dimetil-ciclohex-3-eno-l-carboxilico
B) ácido trans-4-metil-ciclohex-4-eno-l,2-dicarboxílico
C) ácido trans-biciclo[2.2.2]hept-5-eno-2,3-di-carboxilico
D) ácido exo-5-bromo-endo-6-hidroxi-norborneno-endo-2-exo-3-dicarboxilico 2-lactona
E) ácido exo-5-iodo-endo-6-hidroxi-norborneno-endo-2-exo-3-dicarboxíIico 2-lactona
F) ácido exo-5-bromo-erido-6-hidroxi-norborneno-er!do-2-endo-3-dicarboxílico 2-lactona
G) exo-5-iodo-endo-6- hidroxy-norbornene-endo-2-endo-3-dicarboxilico -2-lactona
H) exo-3-carboxi-exo-5-bromo-biciclo[2.2.2]octan-2,6-carbolactona
I) exo-3-carboxi-exo-5-iodo-biciclo[2.2.2]octan-2,6-carbolactona
L) endo-3-carboxi-exo-5-bromo-biciclo[2.2.2]octan-2,6-carbolactonaPara os ácidos A, B, C, foram utilizados todos os
agentes de separação indicados acima, enquanto que para osácidos D-L foram utilizados os agentes de separação 33a e36a.
Em todas as separações meio mol de um agente deseparação por mol de ácido racêmico foi utilizado eprotocolo seguinte foi adotado: à solução racêmica (1 g) emum solvente adequado (10 ml), foi adicionado o agente deseparação (1/2 equivalente) e a mistura foi aquecida até aser obtida uma solução homogênea, a qual foi deixadaresfriar para a temperatura ambiente. Desta forma, foifiltrado um precipitado sólido, lavado com uma pequenaquantidade de solvente da re-cristalização e analisado porNMR de maneira a se determinar os constituintes. Em todosos casos o precipitado resultou no sal esperado nacomposição de 1:1.
O excesso enantiomérico dos ácidos A, B, C foiavaliado por cromatografia gasosa em coluna quiral (colunaAstec Chiraldex GTA; trifluoracetil gama-ciclodextrina),após conversão ao éster metilico correspondente portratamento com um excesso de CH2N2; para os ácidos D, F-I, oexcesso enantiomérico foi avaliado por HPLC em colunaquiral em fase estacionária (coluna Chromtec Chiral AGP;glicoproteinas suportadas em silice); para as lactonas E eL, o excesso enantiomérico foi determinado por condensaçãocom (S)-feniletilamina, seguida de análise por NMR dasamidas diastereoisoméricas correspondentes, que mostramsinais distintos para grupos metila.
Desta forma, foram obtidos sais diastereoisoméricos,os quais foram caracterizados por dados de NMR e para osquais os rendimentos foram calculados e foram calculadospelo menos os excessos enantioméricos. Os dados para cadaagente de separação são mostrados no que se segue:
Agente de separação 33a.
Os seguintes sais diastereoisoméricos, que foramcaracterizados por espectroscopia de NMR, foram obtidos.
Sal 33a-B:
1H-NMR (DMSO-de) 1,38 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,58 (3H,s), 1,82-2,44 (4H, m), 2,49-2,57 (2H, m), 3,90 (1H, d, J =6,9 Hz), 5,31 (1H, bs) , 7, 25-7, 77 (9H, m) . 13C-NMR (DMS0-d6)18,7, 23,0, 28,3, 32,8, 42,5, 42,8, 49,8, 119,5, 119,8,126,3, 126,6, 127,0, 129,0, 132,3, 135,3, 138,3, 139,7,170,9, 177,2.
Sal 33a-C
1H-NMR (DMSO-dg) 1,34 (3H, d, J= 6,9 Hz), 1,30-1,42(2H, m) , 2,15 (1H, d, J= 5, 0 Hz), 2,93 (3H, m) , 3,26 (1H,m) , 6,03 (1H, m) , 6,20 (1H, m) , 7,25-7, 85 (9H, m) . 13C-NMR(DMSO-d6) 19, 6, 43, 7, 44, 6, 47, 5, 49, 4, 50, 2, 119, 6, 126,2,126,9, 128,9, 134,7, 135,1, 137,5, 138,2, 139,6, 172,2175,1, 176,2.
Sal 33a-D
1H-NMR (DMS0-d6) 1,38 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1, 64, 1,70,1,91, 1,97 (2H, AB q) , 2,57 (1H, m) , 2,83 (1H, m) , 2,99(1H, m) , 3,18 (1H, m) , 3,94 (1H, m) , 4,15 (1H, m) , 4,88(1H, m) , 5,07 (1H, m) , 7, 20-7, 80 (9H, m) . 13C-NMR (DMSO-d6)18,4, 33,1, 41,4, 45,3, 49,5, 49,7, 51,3, 54,7, 54,9, 86,8,119,7, 126,2, 127,0, 128,9, 135,3, 138,0, 139,6, 170,4,172,5, 178,5.
Sal 33a-E
1H-NMR (DMSO-de) 1,33 (3H, d, J= 6,8 Hz), 1,73,1, 78, 1, 98, 2, 03 (2Η, AB q) , 3,14 (1H, m) , 4,09 (1H, m) ,5,07 (1H, m) , 7,20-7, 45 (3H, m) , 7, 55-7, 80 (6H, m) . 13C-NMR (DMSO-d6) 17, 6, 18, 3, 31, 1, 34, 7, 45, 9, 49, 2, 50, 9,54,9, 88,0, 119,7, 127,0, 128,9, 135,3, 138,0, 139,6,168,4, 173,6, 178,4.
Sal 33a-F
1H-NMR (DMSO-dg) 1,41 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,67,1, 72, 2, 01, 2, 06 (2H, AB q), 2,66 (2H, m) , 3,05 (1H, m) ,3,30 (1H, m) , 4,00 (1H, m) , 4,77 (1H, m) , 4,90 (1H, m) ,7, 30-7, 46 (3H, m) , 7,61-7,76 (6H, m) . 13C-NMR (DMSO-d6)18,1, 34,8, 42,5, 45,7, 47,8, 48,5, 49,4, 51,3, 52,4,76,5, 86,8, 119,8, 126,3, 127,0, 129,0, 135,4, 138,0,139,6, 169,9, 173,0, 177,2.
Sal 33a-G
1H-NMR (DMSO-d6) 1,46 (3H, d, J = 6, 9 Hz), 1,76 (2H,20 m) , 3,02 (2H, m) , 3,32, (2H, m) , 4,05 (3H, d, J = 6,9 Hz),4,73 (2H, m), 7, 27-7, 46 (3H, m), 7,61-7,73 (6H, m) . 13C-NMR(DMSO-d6) 17,3, 18,5, 27,8, 45,7, 48,2, 48,7, 49,0, 56,0,76,4, 119,8, 126,3, 127,1, 128,9, 135,7, 137,5, 139,5,168,3, 176,7.
Sal 33a-L
1H-NMR (DMSO-d6) 1,39 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,30-2,10(4H, m), 2,18 (1H, m) 2,60 (1H, m) , 2,75 (1H, m), 3,93 (1H,m) , 4,72 (1H, d,J = 5,0 Hz), 5,01 (1H, d, J = 3,5 Hz),7, 20-7, 50 (3H, m) , 7, 60-7, 80 (6H, m) . 13C-NMR (DMSO-d6)14, 5, 18, 5, 21, 2, 34, 5, 36, 9, 45, 7, 49, 6, 52, 6, 83, 2,119,8, 126,3, 127,0, 129,0, 135,3, 138,2, 139,7, 170,5,174,6, 176,9.
Foram obtidos os rendimentos e excessosenantioméricos, que são mostrados na Tabela 1 a seguir 1:Tabela 1: Separação com agente de separação 33a
<table>table see original document page 93</column></row><table>
Para o Composto B, os excessos enantioméricos (1) eos rendimentos foram obtidos após uma única cristalização apartir de um solvente adequado. Os excessos enantioméricos(2) foram obtidos após uma segunda re-cristalização napresença de um segundo mol de racemato.
Como é observado a partir da Tabela 1 acima, o agentede separação 33a formou sais diastereoisoméricos com altorendimento e possibilitou uma separação ótima dos compostosD, E, F, G e L.
Agente de separação 33c
Os seguintes sais diastereoisoméricos, os quais foramcaracterizados por espectroscopia de NMR, foram obtidos.
Sal 33c-A:
1H-NMR (DMS0-d6) 1,06 (3H, s), 1,19 (3H, d, J = 6,8Hz), 1,57 (3H, s), 1,70-1,92 (4H, m), 2,07-2,42 (1H, m),3,41 (1H, d,J = 6,8 Hz), 4,32 (2H, d,J = 5,9 Hz), 5,27(1H, bs), 7, 30-7, 65 (9H, m) , 8,50 (1H, m) . 13C-NMR (DMSO-d6)21, 0, 23,2, 24, 1, 27, 3, 31, 2, 34, 3, 41, 6, 50, 0, 54, 9,
119,5, 126,5, 127,3, 127,7, 128,8, 132,0, 138,6, 138,8,140,0, 175,0, 179,0.
Sal 33c-B
1H-NMR (DMSO-d6) 1,28 (3H, d, J= 6,8 Hz), 1,59 (3H,s), 1,82-2,58 (6H, m), 3,66 (1H, d, J =6,9 Hz), 4,34 (2H,d,J = 5,4 Hz), 5,31 (1H, bs), 7,29-7, 73 (9H, m), 8,74 (1H,m) . 13C-NMR (DMSO-d6) 19,2, 22, 9, 28, 3, 32, 8, 41, 7, 42, 2,49,2, 119,5, 126,6, 127,4, 127,8, 128,9, 132,3, 138,5,138.8, 139,9, 172,4, 176,9.
Sal 33c-C
1H-NMR (DMSO-dg) 1,34 (3H, d,J = 6,5 Hz), 1, 26, 1, 30,1,37, 1,41 (2H, AB q) , 2,17 (1H, m) , 2, 85-3, 05 (3H, m) ,3,78 (1H, q, J = 6,5 Hz), 4,36 (2H, d, J = 6,5 Hz), 6,01(1H, m) , 6,20 (1H, m) , 7, 30-7, 50 (6H, m) , 7, 55-7, 70 (3H,m) , 8,89 (1H, m) . 13C-NMR (DMSO-d6) 18, 5, 41, 9, 43, 9, 45, 0,47,4, 48,8, 49,0, 126,6, 127,4, 129,0, 134,7, 137,5, 138,3,138.9, 140,0, 171,3, 175,5, 176,6.
Foram obtidos os rendimentos e excessosenantioméricos, que são mostrados na Tabela 2 a seguir:
Tabela 2: Separação com o agente de separação 33c
<table>table see original document page 94</column></row><table>
Para o Composto C, os excessos enantioméricos (1) erendimentos foram obtidos após uma única re-cristalização apartir de um solvente adequado. Os excessos enantioméricos(2) foram obtidos após uma segunda re-cristalização napresença de um segundo mol de racemato.
Como se observa a partir da Tabela 2 acima, o agentede separação 33c formou sais diastereoisoméricos com altorendimento e possibilitou uma boa separação dos compostos Ae Β.
Agente de separação 34a
Os seguintes sais diastereoisoméricos, os quais foramcaracterizados por espectroscopia de, foram obtidos.
Sal 34a-A:
1H-NMR (DMSO-de) 0,98 (3H, d, J = 6,4 Hz), 1,06 (3H,s), 1, 38-1, 47 (1H, m) , 1,57 (3H, s), 1,71-1,87 (4H, m) ,2,32-2,41 (1H, m) , 2,69 (1H, d, J= 6,4 Hz), 3,33 (2H, m) ,3,71, 3, 78, 3, 82, 3, 89 (2H, AB q), 5,27 (1H, bs) , 7,29-7,65(9H, m) . 13C-NMR (DMS0-d6) 16, 6, 23,2, 24, 1, 27,2, 31,2,34,3, 39,7, 49,5, 53,8, 64,8, 119,5, 126,4, 126,5, 127,3,128,8, 132,0, 139,3, 140,0, 179,0.
Sal 34a-B
1H-NMR (DMSO-de) 1,59 (3H, s) , 1,91-2,40 (4H, m) ,2,42-2,63 (2H, m), 2,90 (1H, q, J = 6,4 Hz), 3,47 (2H, m),3, 90, 3, 97, 4, 00, 4, 06 (2H, AB q), 5,32 (1H, bs) , 7,30-7,65(9H, m) . 13C-NMR (DMSO-d6) 15, 9, 23, 0, 28, 1, 32, 6, 41, 7,42,2, 48,2 53,9, 63,1, 119,4, 126,7, 127,5, 128,9, 129,8,132,3, 135,4, 139,6, 139,9, 177,0.
Sal 34a-H
1H-NMR (DMSO-de) 1,11 (3H, d,J= 6,4 Hz), 1,25-1,75(4H, m) , 2,12 (1H, m) 2,28 (1H, m) , 2,92 (1H, m) , 3,08(1H, m), 3,46, (1H, m), 3,98 (2H, m), 4,10 (2H, m), 7,30-7,70 (9H, m) . 13C-NMR (DMSO-d6) 9,2, 15,0, 17,8, 22,0,35, 9, 44, 8, 48, 4, 51, 3, 54, 0, 54, 9, 63, 2, 78, 8, 126, 6,127,5, 128,9, 129,6, 135,7, 139,5, 139,8, 174,5, 174,9.
Sal 34a-I
1H-NMR (DMSO-de) 1,23 (3H, d ,J= 6,5 Hz), 1,27-1,85(4H, m), 2,18 (1H, m) 2,34 (1H, m), 2,98 (1H, m), 3,15 (1H,m), 3,55, (1H, m) , 3,97 (2H, m) , 4,23 (2H, m) , 7,25-7,78(9Η, m) . 13C-NMR (DMSO-d6) 9,8, 18,1, 19,8, 21,2, 35,9,46,6, 47,8, 52,3, 54,8, 55,9, 66,4, 79,8, 127,7, 128,6,129,7, 129,9, 135,9, 139,8, 140,8, 177,6, 175,9.
Foram obtidos os rendimentos e excessosenantioméricos, que são mostrados na Tabela 3 a seguir:
Tabela 3: Separação com o agente de separação 34
<table>table see original document page 96</column></row><table>
Para o Composto B, os excessos enantioméricos (1) erendimentos foram obtidos após uma única re-cristalização apartir de um solvente adequado. Os excessos enantioméricos(2) foram obtidos após uma segunda re-cristalização napresença de um segundo mol de racemato.
Como se observa a partir da Tabela 3 acima, o agentede separação 34a formou sais diastereoisoméricos com bomrendimento e possibilitou uma separação ótima dos compostosHei.
Agente de separação 33b
Foi obtido o seguinte sal diastereoisomérico, o qualfoi caracterizado por espectroscopia de NMR.Sal 33b-A:
1H-NMR (DMS0-d6) 1,07 (3H, s) , 1,14 (3H, d, J = 6,9Hz), 1, 34-1, 53 (1H, m) , 1,57 (3H, s) , 1, 69-1, 99 (4H, m) ,2,31-2,42 (1H, m), 3,41 (1H, d,J = 6,8 Hz), 3,38 (1H, q, J= 6,9 Hz), 5,27 (1H, bs), 7,18-7,46 (9H, m), 8,13 (1H, m).13C-NMR (DMSO-d6) 20, 5, 23, 2, 24, 1, 27,2, 31,2, 34, 3, 119, 5,121,8, 124,3, 127,6, 128,0, 128,8, 129,1, 130,2, 132,1,133,0, 134,9, 173,8, 178,9.
Foram obtidos os rendimentos e excessosenantioméricos que são mostrados na Tabela 4 a seguir 4:
Tabela 4: Separação com o agente de separação 33b
<table>table see original document page 97</column></row><table>
Agente de separação 36a
Foram obtidos os seguintes sais diastereoisoméricos,os quais foram caracterizados por espectroscopia de NMR:Sal 36a-B:
1H-NMR (DMS0-d6) 1,32 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,61 (3H,s), 1, 93-2, 33 (4H, m) , 2, 44-2, 67 (2H, m) , 3,59 (2H, s) ,3, 82 (1H, q ,J= 6,3 Hz), 5,34 (1H, bs) , 7,21-7,65 (14H,m) . 13C-NMR (DMS0-d6) 22, 9, 23, 9, 27, 9, 32, 3, 41, 0, 41, 6,49, 9, 56, 8, 119, 2, 126, 0, 126, 5, 126, 6 126, 8, 127, 0, 127, 3,128,4, 128,9, 129,1, 132,1, 138,7, 138,8, 140,0, 144,5,176,2, 176,3.
Sal 36a-C
1H-NMR (DMS0-d6) 1H-NMR (DMSO) 1,36 (3H, d, J = 6,9Hz), 1,29, 1,33, 1,47, 1,51 (2H, AB q), 2,39 (1H, m), 3,01(1H, bs), 3,15 (2H, m), 3,65 (2H, m) , 3,90 (1H, q, J= 6,9Hz), 6,04 (1H, m) , 6,25 (1H, m) , 7, 26-7, 65 (14H, m) . 13C-NMR(DMSO-d6) 23, 2, 40, 4, 40, 7, 44, 8, 46, 6, 47,2, 47, 5, 48, 0,49,7, 126,1, 126,5, 127,0, 127,3, 127,4, 128,5, 129,0,129, 1, 134, 9, 135, 6, 137, 5, 137, 7, 139, 1, 140, 0, 143, 6,169,3, 174,6, 175,8.
Foram obtidos os rendimentos e excessos enantioméricosque são mostrados na Tabela 5 a seguir 5:
Tabela 5: Separação com o agente de separação 36a
<table>table see original document page 98</column></row><table>
Para o Composto C o excesso enantiomérico (1) erendimento foram obtidos após uma única re-cristalização apartir de um solvente adequado. Os excessos enantioméricos(2) foram obtidos após uma segunda re-cristalização napresença de um segundo mol de racemato.
Como se observa a partir da Tabela 5 acima, o agentede separação 36a formou sais diastereoisoméricos com bomrendimento e possibilitou uma separação ótima após asegunda cristalização do composto C.
Exemplo 7
Separação de ácido tetrahidrofurano-2-carboxílico(THFC)
A separação foi conduzida por dois dos agentes deseparação básicos de acordo com a invenção, 33a e 33c.
1) Separação com o agente de separação 33a
Ά uma solução de um ácido racêmico (1 g, 9,6 mmol) emEt2O (10 ml) foi adicionada a amina 33a (1,15 g, 4,8 mmol)e a mistura foi aquecida até a obtenção de uma solução, aqual foi deixada equilibrar lentamente. 0 precipitadoformado foi filtrado e lavado com pequenas porções de éter(1,4 g, rendimento 85%).
1H-NMR (DMSO-de) 1,36 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1, 69-1, 86 (3H,m) , 2,04 (1H, m) , 3, 66-3, 87 (3H, m) , 4,11-4,18 (1H, m) ,7, 25-7, 75 (9H, m) . 13C-NMR (DMSO-d6) 19, 0, 25, 0, 30, 0, 49, 9,55,0, 67,9, 77,4, 126,3, 127,0, 129,0, 135,2, 138,4, 139,7,171,3, 175,9.
2) Separação com o agente de separação 33cA uma solução de um ácido racêmico (1 g, 9,6 mmol) emEt2O (10 ml) foi adicionada a amina 33c (1,20 g, 4,8 mmol)e a mistura foi aquecida até a completa dissolução doprecipitado. A solução foi resfriada lentamente para atemperatura ambiente e o precipitado que se formou, foifiltrado e lavado com pequenas porções de éter. (1,4 g,rendimento 70%).
1H-NMR (DMS0-d6) 1,31 (3H, d, J= 6,9 Hz), 1, 66-1, 83 (3H,m) , 1, 96-2, 05 (1H, m) , 3, 60-3, 80 (3H, m) , 4,07-4,13 (1H,m) , 4,34 (2H, d, J = 5,5 Hz), 7, 30-7, 70 (9H, m) . 13C-NMR(DMSO-d6) 18, 9, 24, 9, 29, 9, 41, 8, 49, 0, 54, 9, 126, 6, 127, 3,127,8, 128,9, 138,5, 138,7, 140,0, 172,0, 175,9.
Uma amostra do sal obtido pelas duas separaçõesóticas foi dissolvida em metanol hidroclórico e a misturafoi evaporada. O residuo foi extraído com éter; à faseetérica contendo o ácido livre, foi adicionado um excessode diazometano em éter e o éster metílico assim obtido foianalisado por GC (cromatografia gasosa) em faseestacionária quiral (coluna Astec Chiraldex GTA;trifluoracetil gama-ciclodextrina).
Os resultados são mostrados na Tabela 6 a seguir:Tabela 6. Separação do ácido tetraidrofurano-2-carboxilico
<table>table see original document page 100</column></row><table>
Os altos valores dos excessos enantioméricos e osaltos rendimentos demonstram que os agentes de separaçãotestados são efetivos e, desta forma, a técnica de metademolar para a separação do ácido THFC é capaz de competircom as técnicas enzimáticas de separação atuais.
Exemplo 8
Separação de 1-(1,1'-bifenil-4-il)-etilamina
A uma solução de acetato de 1- (1,1'-bifenil-4-il) -etilamina (1 g, 3,9 mmol) em MeOH (10 ml) foi adicionado osal de amônio do agente de separação 64a (611 mg, 1,95mmol) a mistura foi posta sob agitação a 50°C por 24 h. 0sal diastereoisomérico foi centrifugado, lavado uma vez commetanol e secado ao ar (731 mg, rendimento 76%) . 1H-NMR(DMSO-dg) 0,90 (3H, d, J = 2,5 Hz), 0,93 (3H, d, J = 2,5Hz), 1,46 (3H, d, J = 6,7 Hz), 2,20 (1H, heptet, J = 5,3Hz), 4,13 (1H, dd, J = 5,3 e 7,7 Hz), 4,31 (1H, q, J = 6,7Hz), 7, 34-7, 77 (16H, m) , 7,92 (2H, d, J = 8,2 Hz). 13C-NMR(DMSO-de) 18, 6, 19, 7, 22, 2, 30, 7, 49, 7, 59, 4, 126, 6, 126, 7,126,8, 127,2, 127,5, 127,8, 128,0, 128,9, 129,0, 133,8,133,2, 141,4, 165,4, 173,7.
O excesso enantiomérico da amina liberada do saldescrito acima (excesso de 100%) e sua configuraçãoabsoluta (R) foram determinados por análise de NMR doproduto de condensação com anidrido do ácidodibenzoiltartárico (Kolasa, T.; Miller, M.J. J. Org. Chem.1986, 51, 3055).
Exemplo 9
Separação do diácido carboxilico B na forma eisÁcido cis-4-metil-ciclohex-4-eno-l,2-dicarboxílico(composto Bcis) por meio da reação de Diels-Alder.
<formula>formula see original document page 101</formula>
A separação foi conduzida com o agente de separação 5a:
<formula>formula see original document page 101</formula>
A uma solução de Bcis (500 mg) em 10 ml de umamistura de Et2O e i-PrOH (5:1), meio equivalente do agentede separação 5a foi adicionado e a mistura foi aquecida atéque uma solução homogênea foi obtida, a partir da qual umsal 1:1 precipitou por meio de resfriamento lento. O ácidofoi liberado do sal, e então convertido ao éster metilico eanalisado como descrito para o ácido THFC.Os dados de NMR do sal são mostrados a seguir e orendimento e excessos enantioméricos em relação a duascristalizações são mostrados na Tabela 7.
Valores de NMR diastereoisoméricos
1H-NMR (CDCl3) 1,23 (3H, d, J = 6,0 Hz), 1,56 (3H, s),1,96-2,17 (2H, m) , 2,21-2,42 (2H, m) , 2,61-2,80 (2H, m) ,3,16-3,39 (3H, m), 5,27 (1H, bs), 6,09 (1H, bs), 6,70 (2H,d, J = 8,6 Hz), 7,16-7,58 (7H, m) . 13C-NMR (CDCl3) 16,6,23, 4, 27, 6, 32, 4, 42, 3, 42, 6, 45, 9, 46, 5, 112, 7, 120, 1,125,5, 125,9, 127,3, 128,1, 128,8, 132,8, 140,5, 147,8,176,8, 177,0.
Tabela 7. Separação do diácido carboxilico B na forma
<table>table see original document page 102</column></row><table>
Como é evidente a partir da Tabela, já após umaprimeira cristalização o excesso enantiomérico é muito altoconfirmando a boa separação do composto racêmico inicial.
Exemplo 10
Separação de aminas racêmicas 2-metilpiperidina e a-feniletilamina
As sulfonamidas 11a,12a foram utilizadas na separaçãode 2-metilpiperidina M e α-feniletilamina N.<formula>formula see original document page 103</formula>
Em todos estes casos a separação foi conduzida commeio equivalente do agente de separação e em todos estescasos foram obtidos sais diastereoisoméricos apresentandoboas propriedades cristalinas. Todas as separações foramconduzidas com 1 g de racemato, utilizando-se Et2O comosolvente (10 ml).
As aminas MeN foram liberadas de seus saiscorrespondentes na forma de hidrocloreto e transformadasnas sulfonamidas OeP correspondentes
<formula>formula see original document page 103</formula>
de maneira a se determinar o excesso enantiomérico porespectroscopia de NMR. NO espectro de 1H-NMR em CDCl3 dasulfonamida O, dois dupletos de prótons diastereotópicos naposição α em relação ao grupo SO2, se dividiram; enquantoque no espectro de 1H-NMR em CDCl3 da sulfonamida P, doissingletos, correspondendo a dois grupos metil do radicalcanforsulfônico, se dividiram.
Os dados de NMR do sal diastereoisomérico final e osrendimentos do sal diastereoisomérico (calculados parametade do racemato de partida) e os excessos enantioméricosobtidos são mostrados a seguir na Tabela 8.Sal M-Ila
1H-NMR (CDCl3) 1,07 (3H, d, J = 6,1 Hz), 1,19 (3H, d,J = 6,8 Hz), 1,26-1, 57 (6H, m) , 2, 55-2, 72 (1H, m) , 2,70-2,90 (1H, m) , 2,98-3,15 (1H, m), 3,29 (1H, quadruplet, 6,8Hz), 7, 39-7, 84 (9H, m) . 13C-NMR (CDCl3) 18,9, 20,4, 21,7,20 22,0, 30,1, 43,3, 51,3, 53,0, 127,0, 127,2, 127,0, 127,2,127,4, 128,5, 129,1, 138,5, 139,4, 143,7, 173,9.
Sal N-Ila
1H-NMR (CDCl3) 1,18 (3H, d, J = 6, 9 Hz), 1,37 (3H, d,J = 6,7 Hz), 3,26 (1H, quadruplet, J = 6,9 Hz), 4,25 (1H,quadruplet, J = 6,7 Hz), 7,26-7,44 (8H, m), 7,48-7,51 (2H,m) , 7, 68-7, 88 (4H, m) . 13C-NMR (CDCl3) 20, 3, 21, 4, 49, 8,52, 7, 126, 6, 127, 1, 127, 3, 128, 0, 128, 6, 129, 1, 138, 6,139,4, 140,6, 143,7, 174,0.
Sal N-12a
1H-NMR (CDCl3) 0,76 (3H, d, J = 6,8 Hz), 0,87 (3H, d,J = 6,8 Hz), 1,33 (3H, d, J = 6,7 Hz), 2,01 (1H, m), 3,17(1H, d, J = 3,6 Hz), 7,25-7, 86 (9H, m) . 13C-NMR (CDCl3)17, 8, 19, 5, 21, 6, 31, 0, 49, 8, 62, 6, 126, 6, 127, 0, 127, 5,127,9, 128,5, 138,6, 139,5, 141,1, 143,5, 172,4.Tabela 8: Separação da 2-metilpiperidina M e da a-feniletilamina N.
<table>table see original document page 105</column></row><table>
Como se observa a partir da tabela acima asulfonamida lia é um excelente agente de separação parapiperidina Mea sulfonamida 12 é um excelente agente deseparação para α-feniletilamina N.
Exemplo 11
Separação de ácido 2-vinil-l,1-ciclopropano-di carboxiIico
Os agentes de separação 3a, 3m, 3n, 3t, 3v, 4a, 7a,8a, 9a e IOa foram utilizados para a separação ótica deácido 2-vinil-ciclopropano-l,1-dicarboxíIico Q por meio dométodo de metade molar.
<formula>formula see original document page 105</formula>
Preparação e caracterização dos sais Q-3m, Q-3n, Q-3t, e Q-3v
A uma solução do ácido racêmico a ser separado (1 g,6,4 itimol) o qual foi dissolvido em 10 ml de um solventeadequado (tal como indicado na Tabela 8) foi adicionado umagente de separação adequado (0,5 equivalentes, 3,2 mmol).A mistura foi aquecida de maneira a se obter uma soluçãohomogênea e então resfriada para a temperatura ambiente ou,se necessário para-18°C. 0 precipitado sólido foi removidopor centrifugação, lavado com pequenas quantidades dosolvente utilizado para a cristalização e analisado porNMR. Uma pequena quantidade do sal diastereoisomérico foitratada com HCl diluído para se liberar o diácido que foiextraído em éter, convertido ao diéster por um tratamentocom um excesso de diazometano e analisado em uma colunaAstec Chiraldex GTA (trifluoracetil gama-cicloldextrinas)de maneira a se determinar o excesso enantiomérico.
Sal Q-3m
Solvente: Et20/iPr0H = 95:5
Rendimento 96% excesso 78,0%
1H-NMR (DMSO-dg) 1,45 (1H, dd, Ji = 3,0 Hz, J2 = 7,4Hz), 1,56 (1H, dd, Ji = 3,0 Hz, J2 = 8,9 Hz), 1,92 (3H, m) ,2,5-2,35 (2H, sobreposição de multipletos), 3,26 (2H, m) ,4,36 (1H, m) , 4,96 (1H, dd, Ji = 2,0 Hz, J2 = 10,3 Hz), 5,20(1H, dd, J1 = 2,0 Hz, J2 = 17,3 Hz), 5,82 (1H, m) , 7,43 (2H,d, J = 8,7 Hz), 7,76 (2H, d, J = 8,7 Hz).
13C-NMR (DMSO-d6) 21, 4, 23, 6, 29, 6, 32, 5, 34, 6, 45, 8,59,8, 88,0, 116,5, 121,7 167,1, 172,7, 174,7.
Sal Q-3n
Solvente: Et2OZiPrOH = 95:5
Rendimento 100%, excesso 66,4%
Duas re-cristalizações subseqüentes do sal a partirde acetona (1 g de sal em 10 ml do solvente) possibilitou aobtenção de um material apresentando purezadiastereoisomérica de 95% com um rendimento de 82,8%.
1H-NMR (DMSO-dg) 1,44 (1H, dd, Ji = 3,0 Hz, J2 = 7,4Hz), 1,54 (1H, dd, J1 = 3,0 Hz, J2 = 8,9 Hz), 1,93 (3H, m) ,2,13-2,37 (2H, sobreposição de multipletos) , 3,26 (2H, m) ,4, 33 (1H, m) , 4,96 (1H, dd, Ji = 2,0 Hz, J2 = 10,3 Hz), 5,20(1H, dd, Ji = 2,0 Hz, J2 = 17,3 Hz), 5,83 (1H, m) , 7,15 (1H,t, J = 8,1 Hz), 7,44-7,55 (2H, sobreposição de multipletos)8,06 (1H, t, J = 1,8 Hz).
13C-NMR (DMSO-d6) 21, 3, 25, 6, 29, 6, 32, 5, 34, 4, 45, 9,59,8, 94,7, 116,4, 118,8, 127,8, 131,1, 132,8, 136,1,139,5, 167,2, 172,6, 174,6.
Sal Q-3t
Solvente: Et20/iPr0H = 95:5
Rendimento: 82,0%; excesso 50%
A re-cristalização do sal a partir de acetona (1 g dosal em 10 ml do solvente) possibilitou a recuperação de umsal apresentando uma pureza enantiomérica de 80,4% com umrendimento de 80%.
1H-NMR (DMSO-Ci6) 1,45 (1H, dd, J1 = 3,0 Hz, J2 = 7,4Hz), 1,56 (1H, dd, J1 = 3,0 Hz, J2 = 8,9 Hz), 1,92 (3H, m) ,2,15-2,35 (2H, sobreposição de multipletos), 3,26 (2H, m),4,36 (1H, m) , 4,96 (1H, dd, J1 = 2,0 Hz, J2 = 10,3 Hz), 5,20(1H, dd, J1 = 2,0 Hz, J2 = 14,3 Hz), 5,82 (1H, m) , 7,54 (4H,m) .
13C-NMR (DMSO-d6) 21, 5, 23, 6, 29, 6, 32, 3, 34, 8, 45, 9,59,8, 115,9, 116,3, 121,5, 131,5, 136,2, 137,5, 167,1,172,9, 174,8.
Sal Q-3v
Solvente: Et20/iPr0H = 95:5Rendimento 80,5%, excesso 58%
1H-NMR (DMSO-Ci6) 1, 446 (1H, dd, Ji = 3,0 Hz, J2 = 7,4Hz), 1,57 (1H, dd, Ji = 3,0 Hz, J2 = 8,9 Hz), 1,96 (3H, m) ,2,15-2,39 (2H, sobreposição de multipletos) , 3,24 (2H, m),4,38 (1H, m) , 4,98 (1H, dd, Ji = 2,0 Hz, J2 = 10,3 Hz), 5,23(1H, dd, Ji = 2,0 Hz, J2 = 17,3 Hz), 5,87 (1H, m) , 7,16 (1H,t, J = 8,1 Hz), 7,45-7,56 (2H, sobreposição de multipletos)8, 10 (1H, t, J = 1,8 Hz) .
13C-NMR (DMSO-dg) 21, 5, 25, 7, 29, 7, 32, 8, 34, 6, 46, 1,60,0, 94,8, 116,5, 119,0, 127,9, 131,3, 132,9, 136,2,139,7, 167,4, 172,7, 174,8.
Preparação e caracterização dos sais Q-3a, Q-4a, Q-7ae Q-8a
A uma solução do ácido racêmico a ser separado (0,5g, 3,2 mmol) em 10 ml de um solvente adequado, foiadicionado meio equivalente de um agente de separaçãoadequado (0,5 equivalentes, 3,2 mmol) à temperaturaambiente. A mistura reacional, após aquecimento, foideixada resfriar lentamente até a temperatura ambiente. Osólido obtido foi filtrado e lavado com pequenasquantidades do solvente de cristalização. 0 ácido foiliberado por um tratamento com HCl diluído e por extraçãocom éter etílico. A fase etérica concentrada foi tratadacom um excesso de diazometano em éter de maneira aconverter o diácido ao diéster correspondente e estederivado foi submetido a análise por cromatografia gasosaem fase estacionária quiral de maneira a se determinar oexcesso enantiomérico (Astec Chiraldex GTA, 10 m, 95°C,tempos de retenção 16 min, 18 min). Exemplos relativos aoscomplexos obtidos em diferentes separações conduzidasutilizando-se os agentes de separação 3a, 4a, 7a e 8a sãomostrados a seguir.
Sal Q-3a
Solvente: isopropanol
Foram obtidos 0,30 g do complexo diastereoisomérico como um sólido branco.
Rendimento 45%, excesso enantiomérico 4 6%
1H-NMR (DMS0-d6) 1,43 (1H, dd J1 = 7,3 Hz, J2 = 2,8Hz), 1,55 (1H, dd J1 = 7,3 Hz, J2 = 2,8 Hz), 1,90-2,11 (3H,m), 2,16 (1H, q, J = 9,3 Hz), 2,24-2,42 (1H, m) 3,22-3,38(1H, m) , 4, 35-4, 50 (1H, m), 4,96 (1H, d, J = 10,2 Hz), 5,19(1H, d, J = 17,4 Hz), 5,88 (1H, ddd, J1 = 10,2 Hz J2 = 9,3Hz, J3 = 17,4 Hz), 7, 29-7, 47 (3H, m) , 7, 63-7, 69 (6H, m) .
13C-NMR (DMSO-d6) 21, 5, 23, 6, 29, 7, 32, 1, 34, 9, 45, 8,59,8, 116,1, 119,9, 126,3, 127,1, 128,9, 135,8, 136,3,137,5, 139,4, 167,0, 173,0, 174,9.
Sal Q-4a
Solvente: éter etilico:isopropanol (6:4)
Foram obtidos 0,52 g do complexo diastereoisoméricocomo cristais prismáticos brilhantes brancos.
Rendimento 74%, excesso enantiomérico 12,5%1H-NMR (DMSO-dg) 1,40 (1H, dd J1 = 7,3 Hz, J2 = 2,6Hz), 1,52 (1H, dd J1 = 7,3 Hz, J2 = 2,6 Hz), 1,91 (3H, m) ,2,09 (1H, q, J = 9,3 Hz), 2,21-2,48 (1H, m) 3,18-3,39 (1H,m) , 4,21 (1H, m), 4,39 (1H, d, J = 5,6 Hz), 4,94 (1H, d, J30 = 10,3 Hz), 5,17 (1H, d, J = 17,5 Hz), 5,89 (1H, ddd, J1 =10,3 Hz J2 = 9,3 Hz, J2 = 17,5 Hz), 7,31-7,49 (5H, m) , 7,61-7, 66 (4H, m) .
13C-NMR (DMSO-de) 21, 3, 23, 6, 29, 4, 34, 6, 42,2, 45, 6,59,2, 116, 0, 126, 6, 126, 7, 127, 4, 127, 9, 128, 9, 136, 4,137,7, 139,0, 139,8, 168,0, 172,8, 174,8.Sal Q-Ia
Solvente: éter etíIico:isopropanol (7:3)Foram obtidos 0,33 g do complexo diastereoisoméricocomo cristais marrom.
Rendimento 51%, excesso enantiomérico 43%
1H-NMR (DMSO-de) 0, 98-1, 08 (6H, m) , 1,43 (1H, dd Ji =7,3 Hz, J2 = 2,9 Hz), 1,55 (1H, dd Ji = 8,9 Hz, J2 = 2,9Hz), 1,83-2,09 (1H, m), 2,16 (1H, q, J = 9,4 Hz), 3,14-3,35(3H, m) 4,95 (1H, d, J = 10,3 Hz), 5,18 (1H, d, J = 17,3Hz), 5,74-5,98 (1H, m), 6,71 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,28-7,25(1H, m), 7,33-7,56 (6H, m), 7,84 (2H, s amplo).
13C-NMR (DMSO-d6) 17, 7, 18, 1, 21, 3, 28, 3, 32, 1, 34, 6,42,9, 55,1, 112,9, 116,0, 125,5, 125,9, 127,3, 128,4,128,8, 136,4, 140,3, 147,7, 174,7.
Sal Q-8a
Solvente: éter etilico:isopropanol (7:3)Foram obtidos 0,57 g do complexo diastereoisoméricocomo pós brancos.
Rendimento 83,5%, excesso enantiomérico 10%
1H-NMR (DMSO-d6) 0,93 (6H, d J = 6,8 Hz), 1,46 (1H, ddJ1 = 7,4 Hz, J2 = 2,9 Hz), 1,57 (1H, dd Ji = 8,9 Hz, J2 =2,9 Hz), 1,90-1,97 (1H, m), 2,20 (1H, q, J = 8,9 Hz), 2,79-2.95 (1H, m) 3,05-3,30 (1H, m), 4,06 (1H, q, J = 13,2 Hz),4.96 (1H, d, J = 10,2 Hz), 5,19 (1H, d, J = 17,3 Hz), 5,74-5, 99 (1H, m), 7, 32-7, 49 (6H, m) , 7, 50-7, 72 (3H, m) .
13C-NMR (DMSO-d6) 17, 7, 17, 8, 21, 5, 28,7, 32,2, 34, 9,47,1, 51,3, 54,2, 116,4, 126,7, 126,8, 127,6, 129,0, 129,8,136,1, 139,6, 140,0, 173,0, 174,9.
Os melhores resultados foram obtidos pela utilizaçãodos agentes de separação 3m, 3n e 3t.
Particularmente, foi possível se obter um salapresentando pureza diastereoisomérica de 63% com umrendimento de 83,4% utilizando-se o agente de separação 3n.
A digestão deste sal na presença do ácido racêmicopossibilitou a obtenção de um sal apresentando purezadiastereoisomérica de 90,0% com um rendimento de 100%. Umaúnica re-cristalização deste material a partir de águaelevou a pureza diastereoisomérica para um valor acima de99% com um rendimento de 80%.
Exemplo 12
Preparação de aminoácido de Fórmula Q4, seguindo-se oesquema 4 (ácido D-2-vinil-l-amino-ciclopropano-l-carboxilico amino-protegido)
i) etapa de esterificação de um grupo carboxílico deQ, a saber, ácido (D)-2-vinil-ciclopropano-l,1-dicarboxílico.
Uma solução do diácido, que foi liberado do sal Q-3n(0,84 g, 5,4 mmol), foi mantida sob agitação à temperaturaambiente por uma noite em MeOH (25 ml) na presença dequantidades catalíticas (0,5 ml) de ácido metanosulfônico.A solução foi então tratada com um excesso de Na2C03 anidro(1 g) e mantida à temperatura ambiente por 2h. A suspensãofoi filtrada e evaporada, recuperada com éter, novamentefiltrada de maneira a se eliminar qualquer resíduo dematerial inorgânico, e concentrada sob pressão de maneira aproduzir o diéster metílico como um óleo incolorapresentando um rendimento de 100% (1 g) .1H-NMR (CDCl3) 1, 44-150 (1H, m) , 1, 57-1, 64 (1H, m) , 2,45-2,50 (1H, m) , 3,63 (6H, s), 5, 00-5, 06 (1H, m) , 5,14-5,33(2Η, m).
13C-NMR (CDCl3) 21, 0, 31, 9, 36,2, 53, 0, 53,2, 119, 1, 133, 5,168,2, 170,4.
Uma suspensão do éster dimetílico do ácido D-2-vinil-ciclopropano-1,1-dicarboxíIico (1 g, 5,4 mmol) em umasolução de KOH (0,31 g, 5,5 mmol) em metanol (10 ml) foimantida sob agitação por uma noite à temperatura ambiente.A solução resultante foi acidificada com ácido sulfúrico IM(6 ml), saturada com NaCl e extraída com éter. A faseorgânica, que foi secada e evaporada, produziu o monoésterQ2 (0,87 g, rendimento 95%) como um óleo.
1H-NMR (CDC13) 1, 84-2, 00 (2H, m) , 2,57-2,71 (1H, m) , 3,70(3H, s), 5,12-5,34 (2H, m), 5,41-5,73 (1H, m).13C-NMR (CDC13) 24, 0, 34, 5, 39, 8, 53, 9, 121, 1, 132, 8, 172, 0,173,1.
ii) Etapa de formação do éster de aminoácido amino-protegido de um grupo carboxílico de Q, ácido (D)-2-vinil-ciclopropano-1,1-dicarboxíIico.
A uma solução de Q2 (1 g, 5,9 mmol) e trietilamina(0,82 ml, 5,9 mmol) em acetona anidra (10 ml), foiadicionado cloroformiato de isobutil gota-a-gota a 0°C(0,76 ml, 5,9 mmol); a mistura foi posta sob agitação poruma noite à temperatura ambiente. À mistura reacional, quefoi resfriada para O0C, foi adicionada uma solução de NaN3(0,57 g em 1 ml de água, 1,5 eq. ) . Após 30 minutos amistura foi particionada entre água gelada saturada comcloreto de sódio e éter. A fase etérica foi secada sobreMgSO4 e evaporada a pressão reduzida (temperatura do banho35°C) . O resíduo foi retomado em t-BuOH (10 ml) e asolução foi aquecida ao refluxo por uma noite. Aevaporação da mistura reacional produziu um óleo a partirdo qual foi obtido Q4 (1,08 g, rendimento 63%) porcromatografia flash, eluindo-se com hexano:acetato de etila= 8:2.
1H-NMR (CDCl3) 1,45 (10H, s), 1, 60-1,70 (1H, m) , 1,97-2,10(1H, q, J = 8,9 Hz), 3,67 (3H, s) 4,97 (1H, d, J = 10,3Hz), 5,18 (1H, d, J = 17,4 Hz) 5,62-5,81 (1H, m).13C-NMR (CDCl3) 23, 7, 28, 8, 34, 7, 41, 3, 52, 7, 80, 5, 118, 1,134,3, 156,4, 171,4.
Exemplo 13
Racemização do composto ácido (L)-2-vinil-ciclopropano-1,1-dicarboxílico levógiro (ESQUEMA 5)
A uma solução do diéster metilico (1,0 g, 5,4 mmol)obtido de acordo com o procedimento do exemplo 12,partindo-se do ácido liberado das águas mãe da separação deQ-3n, em ácido acético anidro (9,5 ml) foi adicionado HBr33% em ácido acético (1,22 ml, 5,7 M) . Após cinco dias, amistura reacional foi particionada entre água ediclorometano; a fase orgânica foi lavada com uma soluçãosaturada de NaHCO3, secada sobre MgSO4, evaporada paraproduzir o bromo-derivado T (1,28 g, rendimento 89,5%).
1H-NMR (CDCl3) 2, 45-2, 62 (1H, m) , 3, 30-3, 50 (2H, m) , 3,81(2H, d, J = 8,0 Hz), 5,56-5,82 (2H, m).
13C-NMR (CDCl3) 31, 7, 32, 8, 51,5, 53, 1, 130, 1, 131, 4, 169, 4.
A uma solução de T (1,28 g, 4,8 mmol) em MeOH (20 ml)foi adicionado NaOMe (0,259 g, 4,8 mmol) e tal solução foiposta sob agitação à temperatura ambiente por uma noite. Asuspensão resultante foi concentrada a pressão reduzida,retomada com Et2O e filtrada. O filtrado foi lavado comHCl diluído, então por uma solução saturada de NaHCO3 e porsalmoura. A fase orgânica foi secada sobre MgSO4 anidro econcentrada a pressão reduzida para produzir o ésterdimetílico racêmico Ql, o qual era espectroscopicamenteidêntico ao obtido por esterificação do ácido racêmico Q doexemplo 12.
Exemplo 14
Separação de ácido 3-fenil-2-ciano-2-metil-propiônico(composto V onde sost é hidrogênio).
Os agentes de separação 33a, 33c, 34a foramutilizados para a separação ótica de ácido 3-fenil-2-ciano-2-metil-propiônico por meio do método de metade molar.
Sal do composto V (sost = H) com o agente deseparação 33a
A uma solução do racemato (5,3 mmol) em éter (10 ml)meio equivalente do agente de separação 33a foi adicionadoà temperatura ambiente. A mistura resultante foi aquecidapara 400C até a formação de um sólido a partir do resíduooleoso inicial. A mistura sólido-solução foi deixada em umbanho de temperatura controlada a 45°C por dois dias.Desta forma, o sólido foi filtrado e lavado com pequenasquantidades de um solvente de re-cristalização. Foirealizado um tratamento com ácido clorídrico diluído esubseqüentemente o produto foi extraído com éter etílico.A fase etérica concentrada foi analisada por HPLC em faseestacionária quiral em coluna Chromtech Chiral AGP(glicoproteínas suportadas em sílica) por eluição com umtampão fosfato adequado (tampão fosfato 0,08 M a pH = 5,9).
Foram obtidos 0,96 g do sal diastereoisomérico comoum sólido branco (rendimento 84,4%), excesso enantiomérico43,4%. Após a re-cristalização de 500 mg emisopropanol:éter = 4:9, foram obtidos 0,40 g (rendimento100%) de um sal diastereoisomérico, que após a liberação eHPLC evidenciou um excesso enantiomérico de 98%.
1H-NMR (CD3OD) 1,52 (6H, m) , 2,86 (1H, d, J = 13,6Hz), 3,18 (1H, d, J = 13,6 Hz), 4,36-4,51 (1H, m) , 7,07-7,49 (12H, m), 7,50-7,62 (4H, m).
13C-NMR (CD3OD) 18, 4, 24, 0, 44, 1, 48, 8, 51, 0, 121,2,
124.1, 127,4, 127,9, 128,2, 129,0, 129,4, 130,8, 136,5,137,3, 138,2, 140,8, 169,5, 175,1.
Sal do composto V (sost = H) com o agente deseparação 33c
Seguindo-se o mesmo procedimento e utilizando-se asmesmas quantidades para o sal obtido com o composto 33a,1,00 g do sal diastereoisomérico foi obtido como um sólidobranco (rendimento 85,2%), excesso enantiomérico 5,8%, pelareação de 5,3 mmol de ácido 3-fenil-2-ciano-2-metil-propiônico com o agente de separação 33c.
1H-NMR (CD3OD) 1,21-1,30 (6H, m) , 2,73* (1H, d, J =13,6 Hz), 3,02 (1H, d, J = 13,6 Hz), 4,00-4,17 (1H, m) ,4,18-4,40* (2H, m) , 7, 07-7, 49 (12H, m), 7, 50-7, 62 (4H, m) .
13C-NMR (CD3OD) 18,2, 23, 9, 43, 8, 44, 1, 48, 6, 50, 1,124,0, 127,6, 127,9, 128,6, 128,9, 129,4, 130,7, 136,7,
137.2, 140,9, 141,0, 171,0, 174,6.
Sal do composto V (sost = H) com o agente deseparação 34a
Seguindo-se o mesmo procedimento e utilizando-se asmesmas quantidades para o sal obtido com o composto 33a epela reação de 5,3 mmol de ácido 3-fenil-2-ciano-2-metil-propiônico com o agente de separação 34a, 1,00 g de saldiastereoisomérico foi obtido como um sólido branco(rendimento 87,7%), excesso enantiomérico 4,4%.
1H-NMR (CD3OD) 1,33 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,47 (3H, s) ,2,88 (1H, d, J = 13,5 Hz), 3,22 (1H, d, J = 13,4 Hz), 3,29-3,37 (1H, m submerso em solvente), 3,61 (1H, dd, Ji = 12,0Hz, J2 = 5,7 Hz), 3,83 (1H, dd, Ji = 12,0 Hz, J2 = 3,8 Hz),4,24 (2H, s), 7,15-7,74 (13H, m) .
13C-NMR (CD3OD) 13, 9, 24, 3, 44, 7, 56, 2, 62, 4, 119, 8,124,1, 128,0, 128,6, 128,8, 129,1, 130,0, 131,2, 131,5,131,7, 137,9, 141,3, 143,5, 174,9.
Exemplo 15
Separação de ácido 3-(4-bromofenil)-2-ciano-2-metil-propiônico
(composto V onde sost é bromo).
Os agentes de separação 33a, 33c, 34a foramutilizados para a separação ótica de ácido 3-fenil-2-ciano-2-metil-propiônico pelo método de metade molar.
Sal do composto V (sost = Br) com o agente deseparação 33a
A uma solução do racemato (5,3 mmol) em éter (10 ml)meio equivalente do agente de separação 33a foi adicionadoà temperatura ambiente. A mistura resultante foi aquecidapara 40°C até a formação de um sólido a partir do resíduooleoso inicial. A mistura sólido-solução foi em um banhocom temperatura controlada a 450C. Desta forma, o
precipitado foi filtrado e lavado com pequenas quantidadesde um solvente de re-cristalização produzindo 1,22 g de umsal diastereoisomérico como um sólido branco (rendimento90,7%), excesso enantiomérico 68%. A determinação doexcesso enantiomérico foi realizada como se segue: umaamostra do sal foi tratada com ácido clorídrico diluído esubseqüentemente o produto foi extraído com éter etilico.A fase etérica concentrada foi analisada por HPLC em faseestacionária quiral em coluna Chromtech Chiral AGP(glicoproteínas suportadas em silica) por eluição com umtampão fosfato adequado (tampão fosfato 0,02 M a pH =6,18). 500 mg foram re-cristalizados em isopropanol:éter =4:9, obtendo-se assim 0,42 g do sal diastereoisomérico, oqual foi decomposto e analisado por HPLC como descritoacima para produzir o composto V com um excessoenantiomérico de 100%.
1H-NMR (CD3OD) 1,50 (3H, s), 1,60 (3H, d, J = 6,3 Hz),2,79 (1H, d, J = 13,6 Hz), 3,20 (1H, q, J = 13,6 Hz), 4,11(IHf q, J = 6,3 Hz), 7,24-7, 46 (7H, m) , 7, 55-7,70 (6H, m) .
13C-NMR (CD3OD) 17, 7, 24, 4, 44, 1, 50, 9, 121, 4, 122, 0,127.7, 128,3, 128,4, 129,9, 132,2, 133,1, 137,2, 138,6,141,6, 169,3, 174,8.
Sal do composto V (sost = Br) com o agente deseparação 33c
Seguindo-se o mesmo procedimento e utilizando-se asmesmas quantidades para o sal obtido com o composto 33a epela reação de 5,3 mmol de ácido 3-(4-bromo-fenil)-2-ciano-2-metil-propiônico com o agente de separação 33c, foramobtidos 1,24 g do sal diastereoisomérico como um sólidobranco (rendimento 89,3%), excesso enantiomérico 16%.
1H-NMR (CD3OD) 1,50 (3H, s) , 1,52 (3H, d, J = 6,9 Hz),2,87 (1H, d, J = 13,4 Hz), 3,19 (1H, d, J = 13,4 Hz), 3,95(1H, q, J = 7,0 Hz), 4,46 (2H, s) , 7,25 (2H, d, J = 8,4Hz), 7,32-7,46 (8H, m), 7,59 (3H, d, J = 8,3 Hz).13C-NMR (CD3OD) 17, 7, 24, 4, 44, 1, 50, 3, 54, 8, 122, 1,123.8, 127,9, 128,2, 128,4, 129,2, 129,9, 132,2, 133,1,137.2, 138,5, 140,4, 141,8, 142,0, 170,9, 174,2.
Sal do composto V (sost = Br) com o agente deseparação 34a
Seguindo-se o mesmo procedimento e utilizando-se asmesmas quantidades para o sal obtido com o composto 33a epela reação de 5,3 mmol de ácido 3-(4-bromo-fenil)-2-ciano-2-metil-propiônico com o agente de separação 34a, foramobtidos 1,20 g do sal diastereoisomérico como um sólidobranco (rendimento 89,5%), excesso enantiomérico 8%.
1H-NMR (CD3OD) 1,36 (3H, d, J = 6,8 Hz), 1,49 (3H, s) ,2,85 (1H, d, J = 13,5 Hz), 3,18 (1H, d, J = 13,5 Hz), 3,28-3,40 (1H, m submerso em solvente), 3,62 (1H, dd, Ji = 12,1Hz, J2 = 5,7 Hz), 3,84 (1H, dd, Ji = 12,1 Hz, J2 = 3,9 Hz),4,25 (2H, s), 7,24 (2H, d J = 6,5 Hz), 7,26-7, 54 (4H, m) ,7,59-7,71 (7H, m).
13C-NMR (CD3OD) 13, 9, 24, 5, 44, 0, 56, 2, 62, 4, 122, 0,124,0, 128,0, 128,6, 128,8, 130,0, 131,5, 131,7, 133,1,137.3, 141,3, 141,8, 143,5, 174,2.
Exemplo 16
Transformação do enantiômero levógiro de ácido (L)-3-fenil-2-ciano-2-metil-propiônico (composto V onde sost éhidrogênio) em aminoácido quaternário de ácido 2-amino-2-metil-3-fenil propiônico (Esquema 6).
A uma solução do composto V (sost = H, isto é, ácido(L)-3-fenil-2-ciano-2-metil-propiônico) (5,3 mmol; 9,45 g)em NaOH IN (63 ml), foram adicionados peróxido de hidrogênio35% (116 ml) e uma solução de NaOH 10% em água (90 ml) .Após manter-se a mistura reacional sob agitação por umanoite, a mistura foi acidificada com HCl 36% (35 ml), eextraída com diclorometano (50 ml por quatro vezes). Apartir dos extratos orgânicos coletados, os quais foramsecados sobre MgSO4 e evaporados, o composto V' ácido ((L)-3-fenil-2-amido-2-metil-propiônico) foi isolado e utilizado naetapa subseqüente sem purificação adicional. Foram obtidos9,17 g (rendimento 89%) de V' como um sólido cristalinoamarelo claro (p.f. Ill0C), cujos dados espectroscópicoseram:
1H-NMR (CDCl3) 1,43 (3H, s) , 3,13, 3,19, 3,21, 3,28(2H, AB quadruplet) , 7,02 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,12-7,24(5H, m) .
13C-NMR (CDC13) 21, 6, 44, 1, 55, 3, 127,8, 129, 0, 130, 6,136,6, 177,3, 177,7.
A uma solução do composto V' (4,8 mmol; 1,00 g) emmetanol (16 ml) foi adicionado diacetato de iodobenzeno e amistura reacional foi deixada reagir à temperatura ambiente.
O solvente foi removido a pressão reduzida e o resíduo foiparticionado entre diclorometano e água; a fase orgânica,que foi secada sobre MgSO4 e evaporada a pressão reduzida,produziu o composto Z como um óleo (0,93 g (rendimento95%)), que solidificou lentamente. Este composto foiutilizado na etapa subseqüente sem purificação adicional.
Dados espetroscópicos de Z:
1H-NMR (CDCl3) 1,54 (3H, s) , 2,89 (1H, d, J = 13,8 Hz),3,13 (IHf d, J = 13,8 Hz), 7,04-7,24 (3H, m) 7,25-7,29 (2H,m) .
13C-NMR (CDCl3) 24, 4, 44, 4, 65,2, 128, 6, 129, 4, 130, 6,133,8, 138,0, 152,5, 172,9.
O composto Z foi então posto em refluxo por cincohoras em uma solução aquosa 20% de HCl. A mistura reacionalfoi extraída e particionada entre fase orgânica dediclorometano e fase aquosa. Esta última foi evaporada apressão reduzida para produzir o composto ácido 2-amino-2-metil-3-fenil propiônico como hidrocloreto.
<formula>formula see original document page 120</formula>
Os dados espectroscópicos do hidrocloreto estavam deacordo com os indicados na literatura (Cativiela, C.; Diaz-de-Villegas, M.D.; Galvez, J.A. Tetrahedron Asymm. 1994, 5,261. b) Napolitano, E.; Farina, V. Tetrahedron Lett. 2001,42, 3231) .
Exemplo 17
Transformação do enantiômero levógiro de ácido (L)-3-(4-bromofenil)-2-ciano-2-metil-propiônico (composto V ondesost é bromo) em aminoácido quaternário de ácido 2-amino-2-metil-3-(4-bromo-fenil)-propiônico (Esquema 6).
A uma solução do composto V (sost = Br, isto é, ácido(L)-3-feni1-2-ciano-2-meti1-propiônico) (5,3 mmol; 13,4 g)em NaOH IN (63 ml) foram adicionados peróxido de hidrogênio35% (116 ml) e uma solução de NaOH 10% em água (90 ml) .Após manter-se a mistura reacional sob agitação por umanoite à temperatura ambiente, a mistura foi acidificada comHCl 36% (35 ml), e extraída com diclorometano (50 ml porquatro vezes) . A partir dos extratos orgânicos coletados,que foram secados sobre MgSO4 e evaporados, o composto V'(ácido (L) -3-fenil-2-amido-2-metil-propiônico) foi isoladoe, na etapa subseqüente, utilizado sem purificaçãoadicional. Foram obtidos 12,8 g (rendimento 90%) de V' comoum sólido cristalino amarelo claro (p.f. 119°C), cujos dadosespectroscópicos eram:
1H-NMR (CDCl3) 1,47 (3H, s), 3,12, 3,18, 3,20, 3,26(2H, AB quadruplet) , 7,01 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,07 (2H, d,J= 8,3 Hz), 7,38 (2H, d, J = 8,3 Hz).
13C-NMR (CDCl3) 21, 9, 43, 8, 55, 1, 122,7, 129,0, 132, 0,135,8, 177,2, 179,7.
A uma solução do composto V' (onde sost = Br; 4,8mmol; 1,00 g) em metanol (16 ml) foi adicionado diacetato deiodobenzeno e a mistura reacional foi deixada reagir àtemperatura ambiente. O solvente foi removido a pressãoreduzida e o resíduo foi particionado entre diclorometano eágua; a fase orgânica, que foi secada sobre MgSO4 e evaporadaa pressão reduzida, produziu o composto Z como um óleo (1,28g (rendimento 94%)), que solidificou lentamente. Estecomposto foi utilizado na etapa subseqüente sem purificaçãoadicional.
Dados espetroscópicos de Z:
1H-NMR (CDCl3) 1,58 (3H, s), 2,88 (1H, d, J = 13,8 Hz),3, 12 (1H, d, J = 13,8 Hz), 7,06 (2H, d, J = 8,4 Hz) 7,35(2H, d, J = 8,4 Hz).
13C-NMR (CDCl3) 23, 9, 43, 0, 64, 9, 122, 8, 128, 9, 130, 6,133,5, 138,1, 152,8, 174,8.
O composto Z foi então posto em refluxo por cincohoras em uma solução aquosa a 20% de HCl. A misturareacional foi extraída e particionada entre uma faseorgânica em diclorometano e uma fase aquosa. A última foievaporada a pressão reduzida para produzir o composto ácido2-amino-2-metil-3-fenilpropiônico como hidrocloreto.<formula>formula see original document page 122</formula>
Os dados espectroscópicos do hidrocloreto estão deacordo com os indicados na literatura (Badorrey, R.;Cativiela, C.; Diaz-de-Villega, M.D.; Galvez, J.A.Tetrahedron Asymmetry 2003, 14, 2201).
Exemplo 18
Recuperação do enantiômero não de interesse, isto é,o ácido (D)-3-fenil-2-ciano-2-metil-propiônico (Esquema 7)
0 composto ácido (D)-3-fenil-2-ciano-2-metil-propiônico (10,6 mmol; 2,00 g) foi irradiado (3 minutos portrês vezes) em um forno de micro-ondas convencional a 700Watt de potência, assim obtendo-se o composto 3-fenil-2-ciano-propano bruto (1,54 g) como um óleo de 3-fenil-2-ciano-propano (100% rendimento). 0 produto foi purificadopor destilação (P = 20 torr, T = 110°C) . Os dadosespectroscópicos foram:
1H-NMR (CDCl3) 1,34 (3H, d, J = 8,0 Hz), 2,73-3,20(3H, m sobreposto), 7,19-7,37 (5H, m) .
13C-NMR (CDCl3) 18,2, 28, 1, 40, 6, 55, 3, 119, 8, 123, 0,127,8, 129,0, 130,6, 137,4.
A uma solução resfriada para -780C do composto 3-fenil-2-ciano-propano (5 mmol; 0,725 g) em tetrahidrofuranoanidro (THF) (10 ml), foi adicionada uma solução de LiHMDS1M em THF (5,5 ml) sob atmosfera de argônio e a misturareacional foi posta sob agitação a -20°C por 2 horas. Àmistura resfriada para -78°C, foi adicionadoetilcloroformiato (0,60 ml); subseqüentemente o
resfriamento externo foi interrompido e a temperatura damistura reacional foi deixada se elevar até a temperaturaambiente. O solvente foi removido a pressão reduzida e oresiduo foi particionado entre éter (20 ml) e água (20 ml);as várias lavagens da fase aquosa com éter e os extratosorgânicos coletados foram secados sobre MgSO4 e evaporadosa pressão reduzida para produzir 1,09 g do éster etilico doácido 3-fenil-2-ciano-2-metil-propiônico (rendimento 100%).1H-NMR (CDCl3) 1,22 (3H, d, J = 7,1 Hz), 3,10-3,30 (2H, m) ,3,60-3,75 (1H, m), 4,18 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,23-7,32 (5H,m) .
13C-NMR (CDCl3) 14, 4, 36, 1, 40, 1, 63, 4 116, 7, 128, 2 129,3135,8, 166,0.
A uma solução de NaOH (4 g, 0,1 mol) em metanol (20ml) e água (70 ml), foi adicionado éster etilico de ácido3-fenil-2-ciano-2-metil-propiônico (0,091 mol; 21,30 g) e amistura reacional foi aquecida ao refluxo por uma hora. Amistura reacional, uma vez resfriada, foi diluída com água(100 ml) e lavada com éter (100 ml), acidificada com ácidoclorídrico 36% (10 ml) e ao final extraída com éter (200 mlpor duas vezes). Os extratos orgânicos coletados foramlavados com salmoura, secados sobre MgSO4, evaporados apressão reduzida para produzir 16,6 g do ácido 3-fenil-2-ciano-2-metil-propiônico (rendimento 90%) como um sólidocristalino amarelo claro, o qual pode ser utilizado noprocesso da invenção sem a necessidade de purificaçãoadicional.
1H-NMR (CDCl3) 1,64 (3H, s), 3,05 (1H, d, J = 13,6 Hz), 3,27(1Η, d, J = 13,6 Hz), 7,32 (5H, m).
13C-NMR (CDCl3) 23, 4, 43, 8, 46, 2, 119, 6, 128, 7, 129, 3,130,7, 134,3, 174,7.
Exemplo 19
Recuperação do enantiômero não de interesse ácido(D)-3-(4-bromo)-fenil-2-ciano-2-metil-propiônico (ESQUEMA. 7)
0 composto ácido (D)-3-(4-bromo-fenil)-2-ciano-2-metil-propiônico (10,6 mmol; 2,84 g) foi irradiado (3minutos por três vezes) em um forno de micro-ondasconvencional a 700 Watt de potência, desta forma obtendo-seo composto 3-(4-bromo-fenil)-2-ciano-propano bruto (2,37 g)como um óleo (100% rendimento). 0 produto foi purificadopor destilação (P = 20 torr, T = 110°C) . Os dadosespectroscópicos foram:
1H-NMR (CDCl3) 1,30 (3H, d, J = 8,0 Hz), 2, 74-2, 86 (3H, msobreposto), 7,07 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,3 Hz).
13C-NMR (CDCl3) 18, 2, 28, 0, 39, 9, 55, 3, 121, 8, 122, 8, 131, 4,132,4, 136,3.
A uma solução de 3-(4-bromo-fenil)-2-ciano-propano (5mmol; 1,45 g) em tetrahidrofurano anidro (THF) (10 ml),resfriada para -780C, foi adicionada uma solução de LiHMDSIM em THF (5,5 ml) sob atmosfera de argônio e a misturareacional foi posta sob agitação a -20°C por 2 horas. Àmistura resfriada para -780C foi adicionadoetilcloroformiato (0,60 ml); subseqüentemente oresfriamento externo foi interrompido e a temperatura damistura reacional foi deixada se elevar até a temperaturaambiente. O solvente foi removido a pressão reduzida e oresíduo foi particionado entre éter (20 ml) e água (20 ml);as várias lavagens da fase aquosa com éter e os extratosorgânicos coletados foram secados sobre MgSO4 e evaporadosa pressão reduzida para produzir 1,12 g do éster etilico doácido 3-fenil-2-ciano-3-(4-bromo-fenil)-2-ciano-2-metil-propiônico (rendimento 100%).
1H-NMR (CDCl3) 1,23 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3, 05-3,26 (2H, m),3,65-3,74 (1H, m), 4,19 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,23-7,32 (5H, m).
13C-NMR (CDCl3) 14, 5, 39, 9, 54, 2, 63, 7, 116, 5, 122, 4, 131, 4,132,6, 134,8, 165,8.
A uma solução de NaOH (4 g, 0,1 mol) em metanol (20ml) e água (70 ml) , foi adicionado éster etilico de ácido3-(4-bromo-fenil)-2-ciano-2-metil-propiônico (0,091 mol;26,90 g) e a mistura reacional foi aquecida ao refluxo poruma hora. A mistura reacional, uma vez resfriada, foidiluída com água (100 ml) e lavada com éter (100 ml),acidificada com ácido clorídrico 36% (10 ml) e ao finalextraída com éter (200 ml por duas vezes) . Os extratosorgânicos coletados foram lavados com salmoura, secadossobre MgSO4, evaporados a pressão reduzida para produzir22,5 g do ácido 3-(4-bromo-fenil)-2-ciano-2-metil-propiônico (rendimento 92,4%) como um sólido cristalinoamarelo, o qual pode ser utilizado no processo da invençãosem a necessidade de purificações adicionais.
1H-NMR (CDCl3) 1,52 (3H, s) , 2,87 (1H, d, J = 13,6 Hz), 3,10(1H, d, J = 13,6 Hz), 7,06 (2H, d, J = 8,4 Hz) 7,35 (2H, d,J= 8,4 Hz).
13C-NMR (CDCl3) 23,7, 43,0, 46,0, 119,6, 122,8, 128,9, 132,3,133,5, 173,0.

Claims (70)

1. Processo para a separação de um composto na formaracêmica, compreendendo as seguintes etapas:a) reação de um composto na forma racêmica com umagente de separação,diastereoisomérico do dito agente de separação e umenantiômero de interesse,c) separação do enantiômero de interesse do complexodiastereoisomérico obtido,caracterizado pelo fatodo dito agente de separação ser um compostoselecionado do grupo consistindo em:i) um composto de Fórmula II<formula>formula see original document page 126</formula>b) obtenção da formação de um complexoFórmula II<formula>formula see original document page 126</formula>ou um composto de Fórmula IIIFórmula III<formula>formula see original document page 126</formula>onde Ri é um alquil C1-C3;A é um substituinte selecionado do grupo consistindoem -CH2-, -SO2 e -C=O.ρ é 0 ou 1,CR é um grupo aromático C6-Ci2 opcionalmentesubstituído com um ou mais halogênios;ii) um composto de Fórmula IV <formula>formula see original document page 127</formula> Fórmula IVou um composto de Fórmula V <formula>formula see original document page 127</formula> Fórmula Vonde R1 é um alquil C1-C3;A é um substituinte selecionado do grupo consistindoem -CH2-, -SO2 e -C=0.pé 0 ou 1,CR é um grupo aromático Ce-Ci2 opcionalmentesubstituído com um ou mais halogênios;iii) um composto de Fórmula VI<formula>formula see original document page 128</formula>Fórmula VIou um composto de Fórmula VII<formula>formula see original document page 128</formula>Fórmula VIIonde ρ é 1A é um radical metileno -CH2- ou -C=O,R1 é um alquil C1-C3,R2 é -CH2OH ou -COOH eCR é um grupo aromático C6-Ci2 opcionalmentesubstituído com um ou mais halogênios.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato da razão molar entre o agente deseparação e o composto na forma racêmica é menor ou igual a-1:2.
3. Processo de acordo com a reivindicação 1 oureivindicação 2, caracterizado pelo fato de CR ser umsubstituinte selecionado do grupo consistindo em bifenil efenil substituído com um ou mais halogênios.
4. Processo de acordo com a reivindicação 3,caracterizado pelo fato de se CR é um fenil substituído comum ou mais halogênios, é um fenil di-substituido com cloro.
5. Processo de acordo com a reivindicação 3,caracterizado pelo fato do grupo CR ser um substituinteselecionado do grupo consistindo em:<formula>formula see original document page 129</formula>
6. Processo de acordo com a reivindicação 5caracterizado pelo fato de CR ser um substituinteselecionado do grupo consistindo em a, m, n, t e v.
7. Processo de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato do agente de separação ser umcomposto ii) de Fórmula XIV<formula>formula see original document page 129</formula><formula>formula see original document page 130</formula> Fórmula XVonde R1 é um alquil Ci-C3 e CR apresenta o significadotal como na reivindicação 1.
8. Processo de acordo com a reivindicação 7,caracterizado pelo fato do agente de separação ser umcomposto selecionado do grupo consistindo em:N-[(1,1'-bifenil)-4-il]-2-metil-l,2-etileno-diamina(composto 5a);N-[(1,1'-bifenil)-4-il]-3-metil-l,2-butileno-diamina(composto 7a); eN-[ (1,1'-bifenil)-4-il]-2-aminometil-pirrolidina (composto 9a).
9. Processo de acordo com a reivindicação 1caracterizado pelo fato do agente de separação ser umcomposto ii) de Fórmula XVI <formula>formula see original document page 130</formula> Fórmula XVIou Fórmula XVII<formula>formula see original document page 131</formula>Fórmula XVIIonde Ri é um alquil Ci-C3 e CR apresenta o significadotal como na reivindicação 1.
10. Processo de acordo com a reivindicação 9,caracterizado pelo fato do agente de separação ser umcomposto selecionado do grupo consistindo em:N-[(1,1'-bifenil)-4-ilmetil]-3-metil-l,2-butileno-diamina(composto 8a);N-[(1,1'- bifenil)-4-ilmetil]-2-metil-l,2-etileno-diamina(composto 6a); eN-[(1,1'- bifenil)-4-il]-2-aminometil-pirrolidina (compostoa) .
11. Processo de acordo com a reivindicação 1caracterizado pelo fato do agente de separação ser umcomposto iii) de Fórmula VIII<formula>formula see original document page <131/formula>Fórmula VIIIou Fórmula IX<formula>formula see original document page 132</formula> Fórmula IXonde R1 é um alquil Ci-C3 e CR apresenta o significadotal como na reivindicação 1.
12. Processo de acordo com a reivindicação 11,caracterizado pelo fato do agente de separação ser umcomposto selecionado do grupo consistindo em:ácido 2-[(1,1' -bifenil-4-carbonil)-amino]-propiônico (composto 57a) ;ácido 2-(1,1'-bifenil -4-carbonil)-pirrolidino-carboxilico(composto 58a); eácido 3-metil-2-[(1,1'-bifenil-4-carbonil)-amino]-butirico(composto 64a).
13. Processo de acordo com a reivindicação 1caracterizado pelo fato do agente de separação ser umcomposto iii) de Fórmula XII <formula>formula see original document page 132</formula> Fórmula XIIou Fórmula XIII<formula>formula see original document page 133</formula> Fórmula XIIIonde R1 é um alquil Ci-C3 e CR apresenta o significadotal como na reivindicação 1.
14. Processo de acordo com a reivindicação 13,caracterizado pelo fato do agente de separação ser umcomposto selecionado do grupo consistindo em:-2- [(1,1'-bifenil-4-ilmetil)-amino]-propan-l-ol (composto 34a) ;-2-[(1,1'-bifenil-4-ilmetil)-amino]-3-metil-butan-l-ol(composto 7 0a); e-1-[(1,1'-bifenil)-4-ilmetil)-pirrolidino-2-il]-metanol(composto 35a).
15. Processo de acordo com a reivindicação 1caracterizado pelo fato do agente de separação ser umcomposto iii) de Fórmula X <formula>formula see original document page 133</formula> Fórmula Xou de Fórmula XI<formula>formula see original document page 134</formula>Fórmula XIonde R1 é um alquil C1-C3 e CR apresenta o significadotal como na reivindicação 1.
16. Processo de acordo com a reivindicação 15,caracterizado pelo fato do agente de separação ser umcomposto selecionado do grupo consistindo em:ácido 2-[(1,1'-bifenil)-4-sulfonilamino]-propiônico (composto 11a);ácido 3-metil-2-[(1,1'-bifenil)-4-sulfonilamino]-butirico(composto 12a); eácido 1-[(1,1'-bifenil)-4-sulfonil]-pirrolidino-2-carboxilico (composto 13a) ;
17. Processo de acordo com a reivindicação 1caracterizado pelo fato do agente de separação ser umcomposto of i) de fórmula:<formula>formula see original document page 134</formula>onde ρ é 0 ou 1,A, se existente, é um radical -CH2- eCR apresenta o significado tal como na reivindicação-1.
18. Processo de acordo com a reivindicação 17caracterizado pelo fato do agente de separação ser umcomposto selecionado do grupo consistindo em:-33b) ;-2-amino-N-[(1,1'-bifenil)-4-ilmetil]-propionamida (composto-33c);-2-amino-N-[(2,3-diclorofenil)-1-il]-propionamida (composto-33h) ;-2-amino-N-[(3,5-diclorofenil)-1-il]-propionamida (composto-331) ;-2-amino-N-[(1,1'-bifenil)-3-il]-propionamida (composto-331) ;-2-amino-N-(4-iodo-fenil)-propionamida (composto 33m);-2-amino-N-(3-iodo-fenil)-propionamida (composto 33n);-2-amino-N-(4-bromo-fenil)-propionamida (composto 33t); e-2-amino-N-(3-bromo-fenil)-propionamida (composto 33v).
19. Processo de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato do agente de separação i) ser umcomposto 1 de fórmula<formula>formula see original document page 135</formula>onde pé 0 ou 1,A, se existente, é um radical -CH2- eCR apresenta o significado tal como na reivindicação 1.
20. Processo de acordo com a reivindicação 19,caracterizado pelo fato do agente de separação ser umcomposto selecionado do grupo consistindo em:-2-amino-3-metil-N-[(1,1'-bifenil)-4-il]-butiramida(composto la)-2-amino-3-metil-N-[(1,1'-bifenil)-3-il]-butiramida(composto 11);-2-amino-3-metil-N-[(1,1'-bifenil)-4-ilmetil]-butiramida(composto Ia')-2-amino-3-metil-N-(4-iodofenil)-butiramida (composto lm);-2-amino-3-metil-N-(3-iodofenil)-butiramida (composto ln);-2-amino-3-metil-N-(4-bromofenil)-butiramida (composto lt) ;-2-amino-3-metil-N-(3-iodofenil)-butiramida (composto lv).
21. Processo de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato do agente de separação i) ser umcomposto 3 de fórmula <formula>formula see original document page 136</formula> compostos 3ou um composto 4 de fórmulacompostos 4onde CR apresenta o significado tal como nareivindicação 1.
22. Processo de acordo com a reivindicação 21,caracterizado pelo fato do agente de separação ser umcomposto selecionado do grupo consistindo em:[(1,1'-bifenil)-4-il]-amida de ácido pirrolidino-2-carboxilico (composto 3a) ;[(1,1'-bifenil)-4-ilmetil]-amida de ácido pirrolidino-2-carboxilico (composto 4a) ;[(1,1'-bifenil)-3-il]-amida de ácido pirrolidino-2-carboxilico (composto 31) ;(4-iodofenil)-amida de ácido pirrolidino-2-carboxílico(composto 3m);(3-iodofenil)-amida de ácido pirrolidino-2-carboxílico(composto 3n);(4-bromofenil)-amida de ácido pirrolidino-2-carboxílico(composto 3t);(3-bromofenil)-amida de ácido pirrolidino-2-carboxílico(composto 3v).
23. Processo de acordo com a reivindicação 1caracterizado pelo fato do composto na forma racêmica seruma mistura racêmica ácida ou básica.
24. Processo de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 1 a 23, caracterizado pelo fato de proveruma etapa d) de recuperação do enantiômero não deinteresse.
25. Processo de acordo com as reivindicações 1, 2 ou-23 caracterizado pelo fato do composto racêmico a serseparado ser o ácido 4-tetrahidrofuranocarboxilico.
26. Processo de acordo com a reivindicação 25,caracterizado pelo fato do agente de separação ser ocomposto 2-amino-N-[(1,1'-bifenil)-4-il]-propionamida(composto 33a).
27. Processo de acordo com a reivindicação 25caracterizado pelo fato do agente de separação ser ocomposto 2-amino-N-[(1,1'-bifenil)-4-ilmetil]-propionamida(composto 33c).
28. Processo de acordo com as reivindicações 1, 2 ou-23 caracterizado pelo fato do composto racêmico a serseparado ser 1-(1,1'-bifenil-4-il)-etilamina.
29. Processo de acordo com a reivindicação 28caracterizado pelo fato do agente de separação ser o ácido-2- [ (1,1'-bifenil-4-carbonil)-amino]-3-metil-butírico(composto 64a).
30. Processo de acordo com as reivindicações 1, 2 ou-23 caracterizado pelo fato do composto racêmico a serseparado ser o ácido 2-vinil-ciclopropano-l, 1-dicarboxilico.
31. Processo de acordo com a reivindicação 30,caracterizado pelo fato do enantiômero de interesse ser oácido (D)-2-vinil-ciclopropano-l,1-dicarboxilico e oenantiômero não de interesse ser o ácido (L)-2-vinil-ciclopropano-l , 1-dicarboxilico.
32. Processo de acordo com as reivindicações 30 ou-31, caracterizado pelo fato do agente de separação ser a(3-iodofenil)-amida do ácido pirrolidino-2-carboxíIico(composto 3n).
33. Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 23caracterizado pelo fato do composto racêmico a ser separadoser o ácido 3-(4-sost-fenil)-2-ciano-2-metil-propiônico,onde sost é selecionado de H e Br.
34. Processo de acordo com a reivindicação 33,caracterizado pelo fato do enantiômero de interesse ser oácido (L)-3-(4-sost-fenil)-2-ciano-2-metil-propiônico e oenantiômero não de interesse ser o ácido (D)-3-(4-sost-fenil ) -2-ciano-2-metil-propiônico, onde sost é selecionadode H e Br.
35. Processo de acordo com reivindicacaoes 33 ou-34, caracterizado pelo fato do agente de separação ser o(composto 33a).
36. Complexo diastereoisomérico de um enantiômero eum agente de separação, caracterizado pelo fato do agentede separação ser selecionado do grupo consistindo em:i) um composto de Fórmula II<formula>formula see original document page 139</formula>Processo de acordo com as reivindicações 33 oucomposto2-amino-N-[(1,1'-bifenil)-4-il]-propionamida<formula>formula see original document page 139</formula>Fórmula IIou um composto de Fórmula III<formula>formula see original document page 140</formula> Fórmula IIIonde R1 é um alquil Ci-C3;A é um substituinte selecionado do grupo consistindoem -CH2-, -SO2 e -C=O.ρ é 0 ou 1,CR é um grupo aromático C6-Ci2 opcionalmentesubstituído com um ou mais halogênios;ii) um composto de Fórmula IV <formula>formula see original document page 140</formula> Fórmula IVou um composto de Fórmula V <formula>formula see original document page 140</formula> Fórmula Vonde Rx é um alquil Ci-C3;A é um substituinte selecionado do grupo consistindoem -CH2-, -SO2 e -C=O.ρ é 0 ou 1,CR é um grupo aromático C6-Ci2 opcionalmentesubstituído com um ou mais halogênios;iii) um composto de Fórmula VI <formula>formula see original document page 141</formula> Fórmula VIou um composto de Fórmula VII <formula>formula see original document page 141</formula> Fórmula VIIonde ρ é 1A é um radical metileno -CH2- ou -C=O,R1 é um alquil C1-C3,R2 é -CH2OH ou -COOH eCR é um grupo aromático C6-Ci2 opcionalmentesubstituído com um ou mais halogênios.
37. Complexo diastereoisomérico de acordo com areivindicação 36, caracterizado pelo fato de CR ser umamolécula selecionada do grupo consistindo em bifenil efenil, substituído com um ou mais halogênios.
38. Complexo diastereoisomérico de acordo com areivindicação 37, caracterizado pelo fato de quando CR é umfenil substituído com ura ou mais halogênios, tal CR é umfenil substituído com cloro ou bromo.
39. Complexo diastereoisomérico de acordo com areivindicação 37, caracterizado pelo fato do grupo CR serum substituinte selecionado do grupo consistindo em: <formula>formula see original document page 142</formula>
40. Complexo diastereoisomérico de acordo com areivindicação 39 caracterizado pelo fato de CR ser umsubstituinte selecionado do grupo consistindo em a, m, n, t e ν.
41. Complexo diastereoisomérico de acordo com areivindicação 36 caracterizado pelo fato do agente deseparação ser um composto ii) de Fórmula XIV <formula>formula see original document page 142</formula> Fórmula XIVou Fórmula XV<formula>formula see original document page 143</formula>Fórmula XVonde Ri é um alquil Ci-C3 e CR apresenta o significadotal como na reivindicação 1.
42. Complexo diastereoisomérico de acordo com areivindicação 41, caracterizado pelo fato do agente deseparação ser um composto selecionado do grupo consistindoem:N-f(1,1' -bifenil)-4-il]-2-metil-l,2-etileno-diamina(composto 5a);N-[(1,1'-bifenil)-4-il]-3-metil-l,2-butileno-diamina(composto 7a); eN-[(1,1'- bifenil)-4-il]-2-aminometil-pirrolidina (composto-9a) ;
43. Complexo diastereoisomérico de acordo com areivindicação 36 caracterizado pelo fato do agente deseparação ser um composto ii) de Fórmula XVIFórmula XVIou Fórmula XVII<formula>formula see original document page 144</formula>Fórmula XVIIonde R1 é um alquil C1-C3 e CR apresenta o significadotal como na reivindicação 1.
44. Complexo diastereoisomérico de acordo com areivindicação 43, caracterizado pelo fato do agente deseparação ser um composto selecionado do grupo consistindoem:N-[(1,1'-bifenil)-4-ilmetil]-3-metil-l,2-butileno-diamina(composto 8a);N-[(1,1'-bifenil)-4-ilmetil]-2-metil-l,2-etileno-diamina(composto 6a);N-[(1,1'-bifenil)-4-il]-2-aminometil-pirrolidina (composto-10a) ;
45. Complexo diastereoisomérico de acordo com areivindicação 36 caracterizado pelo fato do agente deseparação ser um composto iii) de Fórmula VIII<formula>formula see original document page 144</formula>Fórmula VIIIou de Fórmula IX<formula>formula see original document page 145</formula> Fórmula IXonde R1 é um alquil Ci-C3 e CR apresenta o significadotal como na reivindicação 1.
46. Complexo diastereoisomérico de acordo com areivindicação 4 5 caracterizado pelo fato do agente deseparação ser um composto selecionado do grupo consistindo em:ácido 2-[(1,1'-bifenil-4-carbonil)-amino]-propiônico(composto 57a);ácido 2-(1,1'-bifenil-4-carbonil)-pirrolidino-carboxilico(composto 58a); eácido 3-metil-2-[(1,1'-bifenil-4-carbonil)-amino]-butirico(composto 64a).
47. Complexo diastereoisomérico de acordo com areivindicação 36, caracterizado pelo fato do agente deseparação ser um composto iii) de Fórmula XII <formula>formula see original document page 145</formula> Fórmula XIIou Fórmula XIII<formula>formula see original document page 146</formula>Fórmula XIIIonde Ri é um alquil Ci-C3 e CR apresenta o significadotal como na reivindicação 1.
48. Complexo diastereoisomérico de acordo com areivindicação 47, caracterizado pelo fato do agente deseparação ser um composto selecionado do grupo consistindoem:-2 - [(1,1'-bifenil-4-ilmetil)-amino]-propan-l-ol (composto-34a) ;-2-[(1,1'-bifenil-4-ilmetil)-amino]-3-metil-butan-l-ol(composto 7 0a); e-1-[(1,1'-bifenil)-4-ilmetil)-pirrolidino-2-il]-metanol(composto 35a).
49. Complexo diastereoisomérico de acordo com areivindicação 36 caracterizado pelo fato do agente deseparação ser um composto iii) de Fórmula X<formula>formula see original document page 146</formula>Fórmula Xou de Fórmula XI<formula>formula see original document page 147</formula> Fórmula XIonde R1 é um alquil Ci-C3 e CR apresenta o significadotal como na reivindicação 1.
50. Complexo diastereoisomérico de acordo com areivindicação 4 9, caracterizado pelo fato do agente deseparação ser um composto selecionado do grupo consistindo em:ácido 2-[(1,1'-bifenil)-4-sulfonilamino]-propiônico(composto 11a);ácido 3-metil-2-[(1,1'-bifenil)-4-sulfonilamino]-butirico(composto 12a);ácido 1-[(1,1'-bifenil)-4-sulfonil]-pirrolidino-2-carboxílico(composto 13a).
51. Complexo diastereoisomérico de acordo comreivindicação 36, caracterizado pelo fato do agente deseparação ser um composto i) de fórmula: <formula>formula see original document page 147</formula> compostos 33onde ρ é 0 o 1,A, se existente, é um radical -CH2- eCR apresenta o significado tal como na reivindicação-1.
52. Complexo diastereoisomérico de acordo comreivindicação 51 caracterizado pelo fato do agente deseparação ser selecionado do grupo consistindo em:-2-amino-N-[(1,1'-bifenil)-4-il]-propionamida (composto-33a) ;-2-amino-N-[(1,1'-bifenil)-2-il]-propionamida (composto-33b) ;-2-amino-N-[(1,1'-bifenil)-4-ilmetil]-propionamida (composto-33c) ;-2-amino-N-[(2,3-diclorofenil)-1-il]-propionamida (composto-33h) ;-2-amino-N-[(3,5-diclorofenil)-1-il]-propionamida (composto-33i) ;-2-amino-N-[(1,1'-bifenil)-3-il]-propionamida (composto-331) ;-2-amino-N-(4-iodo-fenil)-propionamida (composto 33m) ;-2-amino-N-(3-iodo-fenil)-propionamida (composto 33n) ;-2-amino-N-(4-bromo-fenil)-propionamida (composto 33t); e-2-amino-N-(3-bromo-fenil)-propionamida (composto 33v).
53. Complexo diastereoisomérico de acordo com areivindicação 36 caracterizado pelo fato do agente deseparação i) ser um composto 1 de fórmula<formula>formula see original document page 148</formula>Compostos 1onde ρ é 0 ou 1,A, se existente, é um radical -CH2- eCR apresenta o significado tal como na reivindicação
54. Complexo diastereoisomérico de acordo com areivindicação 53, caracterizado pelo fato do agente deseparação ser um composto selecionado do grupo consistindoem:-2-amino-3-metil-N-[(1,1'-bifenil)-4-il]-butiramida(composto la)-2-amino-3-metil-N-[(1,1'-bifenil)-3-il]-butiramida(composto 11);-2-amino-3-metil-N-[(1,1'-bifenil)-4-ilmetil]-butiramida(composto Ia')-2-amino-3-metil-N-(4-iodofenil)-butiramida (composto lm);-2-amino-3-metil-N-(3-iodofenil)-butiramida (composto ln);-2-amino-3-metil-N-(4-bromofenil)-butiramida (composto lt) ;-2-amino-3-metil-N-(3-iodofenil)-butiramida (composto lv);
55. Complexo diastereoisomérico de acordo com areivindicação 36 caracterizado pelo fato do agente deseparação i) ser um composto 3 de fórmula<formula>formula see original document page <149/formula>compostos 3ou um composto 4 de fórmula<formula>formula see original document page 150</formula>compostos 4onde CR apresenta o significado tal como nareivindicação 1.
56.Complexo diastereoisomérico de acordo com areivindicação 55, caracterizado pelo fato do agente deseparação ser um composto selecionado do grupo consistindoem:[(1,1'-bifenil)-4-il]-amida de ácido pirrolidino-2-carboxilico (composto 3a);[ (1,1'-bifenil)-4-ilmetil]-amida de ácido pirrolidino-2-carboxilico (composto 4a) ;[(1,1'-bifenil)-3-il]-amida de ácido pirrolidino-2-carboxílico (composto 31) ;(4-iodofenil)-amida de ácido pirrolidino-2-carboxíIico(composto 3m);(3-iodofenil)-amida de ácido pirrolidino-2-carboxílico(composto 3n);(4-bromofenil)-amida de ácido pirrolidino-2-carboxílico(composto 3t);(3-bromofenil)-amida de ácido pirrolidino-2-carboxilico(composto 3v).
57. Complexo diastereoisomérico de acordo com areivindicação 36, caracterizado pelo fato do enantiômeroser o ácido (D)-tetrahidrofurano-2-carboxílico.
58. Complexo diastereoisomérico de acordo com areivindicação 57, caracterizado pelo fato do agente deseparação ser o composto 2-amino-N-[(1,1' -bifenil)-4-il] -propionamida (composto 33a).
59. Complexo diastereoisomérico de acordo com areivindicação 57, caracterizado pelo fato do agente deseparação ser o composto 2-amino-N-[(1,1'-bifenil)-A-ilmetil]-propionamida (composto 33c).
60. Complexo diastereoisomérico de acordo com areivindicação 36 caracterizado pelo fato do enantiômero aser separado ser (R)-1-(1,1'-bifenil-4-il)-etilamina.
61. Complexo diastereoisomérico de acordo com areivindicação 60 caracterizado pelo fato do agente deseparação ser o ácido 2-[ (1,1'-bifenil-4-carbonil)-amino]--3-metil-butírico (composto 64a).
62. Complexo diastereoisomérico de acordo com areivindicação 36, caracterizado pelo fato do enantiômeroser o ácido (D)-2-vinil-ciclopropano-l,1-dicarboxíIico.
63. Complexo diastereoisomérico de acordo com areivindicação 62, caracterizado pelo fato do agente deseparação ser a (3-iodofenil)-amida do ácido pirrolidino-2-carboxilico (composto 3n).
64. Complexo diastereoisomérico de acordo com areivindicação 36, caracterizado pelo fato do enantiômeroser o ácido (L)-3-(4-sost-fenil)-2-ciano-2-metilpropiônico,onde sost é selecionado de H e Br.
65. Complexo diastereoisomérico de acordo com areivindicação 64, caracterizado pelo fato do agente deseparação ser o composto 2-amino-N-[(1,1'-bifenil)-4-il] -propionamida (composto 33a).
66. Processo para a conversão do ácido (D)-2-vinil-ciclopropano-1,1-dicarboxílico, obtido a partir do complexodiastereoisomérico, tal como definido na reivindicação 62,ao ácido (D)-2-vinil-1-amino-ciclopropano-carboxíIicoamino-protegido, caracterizado pelo fato de compreender asetapas de:i) esterificação de um grupo carboxilico do ácido(D) -2-vinil-ciclopropano-l,1-dicarboxílico;ii) transformação no éster metílico do aminoácidoamino-protegido;iü) liberação do grupo ácido e obtenção do ácido(D)-2-vinil-l-amino-ciclopropano-carboxílico amino-protegido.
67. Processo de acordo com a reivindicação 66,caracterizado pelo fato da etapa de transformação no éstermetílico do aminoácido amino-protegido ser conduzida porreação do éster obtido na etapa i) com trietilamina,isobutilcloroformiato e azida alcalina, produzindo destaforma um éster metílico BOC-amino protegido.
68. Processo para a re-ciclização do ácido (L)-2-vinil-ciclopropano-1,1-dicarboxílico tal como definido nareivindicação 31, caracterizado pelo fato de compreender asetapas de:- esterificação do enantiômero levógiro do ácido (L)--2-vini1-1-ciclopropano-1,1-dicarboxílico;- abertura do anel de ciclopropano;- re-ciclização e desmetilação do anel de ciclopropanoproduzindo desta forma o ácido 2-vinil-ciclopropano-l,1-dicarboxílico racêmico.
69. Processo de acordo com a reivindicação 68,caracterizado pelo fato da abertura do anel ser obtida portratamento com ácido bromidrico e ácido acético.
70. Processo a reciclização do ácido (D)-3-(4-sost-fenil)-2-ciano-2-metil-propiônico tal como definido nareivindicação 34, caracterizado pelo fato de compreender asetapas de:- descarboxilação do enantiômero dextrógiro do ácido(D)-3-(4-sost-fenil)-2-ciano-2-metil-propiônico;- carboxilação do carbono quiral;- saponificação do grupo carboxilato de maneira a seproduzir o ácido 3-(4-sost-fenil)-2-ciano-2-metil-propiônico racêmico, onde sost pode ser ou um átomo dehidrogênio ou um átomo de bromo.
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