DE69316367T2 - Natürliche aminosäurederivate als metalloproteinase-inhibitoren - Google Patents

Natürliche aminosäurederivate als metalloproteinase-inhibitoren

Info

Publication number
DE69316367T2
DE69316367T2 DE69316367T DE69316367T DE69316367T2 DE 69316367 T2 DE69316367 T2 DE 69316367T2 DE 69316367 T DE69316367 T DE 69316367T DE 69316367 T DE69316367 T DE 69316367T DE 69316367 T2 DE69316367 T2 DE 69316367T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
hydroxy
compound according
alkyl
hydrogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE69316367T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69316367D1 (de
Inventor
Raymond Paul Cowley Oxford Ox4 5Ly Beckett
Michael John Cowley Oxford Ox4 5Ly Crimmin
Jonathon Philip Chiros Limited Cambridge Cb4 4We Dickens
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Vernalis R&D Ltd
Original Assignee
British Biotech Pharmaceuticals Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by British Biotech Pharmaceuticals Ltd filed Critical British Biotech Pharmaceuticals Ltd
Publication of DE69316367D1 publication Critical patent/DE69316367D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69316367T2 publication Critical patent/DE69316367T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D225/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D225/02—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D317/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

  • Diese Erfindung betrifft therapeutisch wirksame Hydroxamsäure-Derivate, Verfahren zur ihrer Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend dieselben und die Verwendung solcher Verbindungen in der Medizin. Im besonderen sind die Verbindungen Inhibitoren von Metalloproteinasen, die an der Gewebeschädigung beteiligt sind und zusätzlich Inhibitoren für die Freigabe von Tumor- Necrose-Faktor aus Zellen sind.
  • Verbindungen, die die Eigenschaft besitzen die Wirkung von am Abbau von Bindegewebe beteiligten Metalloproteinasen zu hemmen, wie Callagenase, Stromelysin und Gelatinase (bekannt als Matrix-Metalloproteinasen", und die hiernach MMPs genannt werden) werden für die Behandlung oder Prophylaxe von Zuständen, bei denen Gewebeabbau vorkommt, als potentiell nützlich angesehen, z.B. bei rheumatoider Arthritis, degenerativer Gelenkerkrankung, Osteopenia wie Osteoporose, Paradontose, Zahnfleischentzündung, Hornhaut oder Magengeschwür und Tumormetastasen, -invation und -wachstum.
  • Tumor-Necrose-Faktor (hiernach als "TNF" bezeichnet) ist ein Cytokin, das zunächst als ein zell-assoziierter 28kD- Vorläufer hergestellt wird. Er wird als eine wirksame, 17kd- Form freigegeben, die in vivo eine große Zahl an schädlichen Wirkungen vermitteln kann. Wenn an Tiere oder Menschen verabreicht, verursacht er Entzündung, Fieber, kardiovaskuläre Wirkungen, Haemorrhagie, Gerinnung und Akute- Phase-Reaktionen, ähnliche wie diejenigen die während akuten Infektionen und Schockzuständen beobachtet werden. Chronische Verabreichung kann außerdem Cachexia und Anorexia verursachen. Die Anhäufung von überschüssigem TNF kann lethal sein.
  • Es bestehen beträchtliche Beweise aus Tiermodellstudien, daß das Blockieren der Wirkungen von TNF mit spezifischen Antikörpern bei akuten Infektionen, Schockzuständen, Transplantat-Wirtreaktionen und Autoimmunerkrankungen vorteilhaft sein kann. TNF ist zudem ein autokriner Wachstumsfaktor für einige Myelome und Lymphome und kann die normale Hämatopoiese in Patienten mit diesen Tumoren hemmen.
  • Verbindungen, die die Herstellung oder Wirkung von TNF hemmen, werden daher für die Behandlung oder Prophylaxe von vielen Entzündungen, Infektionen, immunologischen oder malignen Erkrankungen als potentiell nützlich angesehen. Diese umfassen, sind aber nicht darauf beschränkt, septischen Schock, hämodynamischen Schock und septichemisches Syndrom, post-ischämische Reperfusionsschädigung, Malaria, Crohns- Erkrankung, mycobakterielle Infektion, Meningitis, Psoriasis, dekompensierte Herzinsuffizienz, fibrotische Erkrankung, Cachexia, Transplantatabstoßung, Krebs, Autoimmunerkrankung, rheumatoide Arthritis, multiple Sklerose, Strahlenschädigung, Toxizität in Folge der Verabreichung von immunsuppressiven monoklonalen Antikörpern wie OKT3 oder CAMPATH-1 und hyperoxische alveoläre Schädigung.
  • Da überschüssige TNF-Herstellung in verschiedenen Krankheiten oder Zuständen, die durch MMP-vermittelten Gewebeabbau gekennzeichnet sind, festgestellt wurde, können Verbindungen, die sowohl MMPs- als auch TNF-Herstellung hemmen, bei der Behandlung oder Prophylaxe von Krankheiten oder Zuständen, bei denen beide Mechanismen beteiligt sind, besondere Vorteile haben.
  • Verschiedene Klassen von MMP-Inhibitoren sind vorgeschlagen worden, einschließlich Derivate von Hydroxamsäure. Die folgenden Patentveröffentlichungen offenbaren auf Hydroxamsäure basierende MMP-Inhibitoren:
  • US 4599361 (Searle)
  • EP-A-0236872 (Roche)
  • EP-A-0274453 (Bellon)
  • WO 90/05716 (British Bio-technology)
  • WO 90/05719 (British Bio-technology)
  • WO 91/02716 (British Bio-technology)
  • EP-A-0489577 (Celltech)
  • EP-A-0489579 (Celltech)
  • EP-A-0497192 (Roche)
  • WO 92/13831 (British Bio-technology)
  • WO 92/22523 (Research Corporation Technologies)
  • WO 93/09090 (Yamanouchi)
  • Die intrinsische Wirkung von Verbindungen innerhalb der breiten Strukturgruppen von Hydroxam-Derivaten, die in den obigen Publikationen gegen bestimmte MMPs offenbart sind, kann stark sein. Z.B. haben viele durch das in vitro Testverfahren von Cawston and Barrett (Anal. Biochem., 99, 340-345, 1979) eine Collagenase IC50 von weniger als 50 nM. Leider sind die biochemischen und/oder pharmakokinetischen Eigenschaften der in diesen Publikationen offenbarten speziellen Verbindungen jedoch im allgemeinen enttäuschend gewesen. Die Identifizierung von auf Hydroxamsäurebasierenden MMP-Inhibitoren, die eine gute Ausgewogenheit an hoher intrinsischer Aktivität gegen Ziel-MMPS und gute biochemische und/oder pharmakokinetische Eigenschaften aufweisen, so daß die Verbindungen für die Verabreichung leicht formuliert werden, die gute Bioverfügbarkeit für akzeptable Zeitabschnitte nach der Verabreichung und eine hohe in vivo Aktivität in der betreffenden Krankheit oder dem Zustand haben, bleibt im Stand der Technik ein großes Begehren.
  • Die obigen Patentveröffentlichungen offenbaren nichts, was die Inhibierung der TNF-Freigabe betrifft. Tatsächlich scheint es, daß der Stand der Technik insgesamt die Erkenntnis der Anti-TNF-Eigenschaften von MMP-inhibierenden Hydroxamsäure-Derivaten nicht umfaßt.
  • Die in den obigen Publikationen offenbarten Hydroxamsäure- Derivate können als solche mit der folgenden Basisstruktur (IA) aufgefaßt werden:
  • worin sich die fünf Substituenten R&sub1;-R&sub5; gemäß der einzelnen Offenbarung in jeder Veröffentlichung unterscheiden können. Die Ausgewogenheit des intrinsischen Aktivitätniveaus, der Grad der Spezifizität der Hemmung besonderer MMP-Arten und biochemische und pharmakokinetische Eigenschaften können sich mit dem Variieren der Substituenten R&sub1;-R&sub5; auf eine unvorhersehbare Weise verändern.
  • Von den obigen Veröffentlichungen weist nur EP-A-0236872 auf die Möglichkeit hin, daß in einer besonderen Klasse von Collagenase-Inhibitoren der Basisstruktur (IA) der Substituent R&sub1; OH sein kann. Diese Möglichkeit wird unter vielen anderen möglichen R&sub1;-Substituenten erwähnt, und zwar im Zusammenhang mit den Verbindungen, bei denen der Substituent R&sub3; die charakterisierende Seitenkette einer natürlichen Aminosäure ist, wobei jeder funktionelle Substituent geschützt, jede Aminogruppe acyliert und jede Carboxylgruppe verestert sein kann. EP-A-0236872 offenbart nicht, daß solche Verbindungen bevorzugte oder besonders vorteilhafte Collagenase-hemmende Eigenschaften aufweisen und enthält in der Tat keine Offenbarung einer spezifischen Verbindung in der R&sub1; Hydroxy ist. Sie kommt nicht auf das zuvor erwähnte Problem zu sprechen von Hydroxamsäure abstammende MMP-Inhibitoren, die die schwer zu erlangende Ausgewogenheit eines guten intrinsischen Aktivitätsprofils und gute biochemische und pharmakokinetische Eigenschaften haben, bereitzustellen.
  • Diese Erfindung basiert auf der Entdeckung, daß eine spezielle Untergruppe von Verbindungen innerhalb der in EP-A- 0236872 offenbarten generischen Gruppe im allgemeinen die begehrte aber unvorhersehbare Kombination von gewünschten Formulierungseigenschaften, einschließlich guter Wasserlöslichkeit, sowie auch gewünschten Aktivitätsprofilen als Inhibitoren von MMPs, einschließlich sowohl Collagenase als auch Stromelysin hemmende Aktivität besitzt. Diese Untergruppe ist im Prinzip dadurch gekennzeichnet, daß der R&sub1;-Substituent eine Hydroxygruppe und der R&sub3;-Substituent die Seitenkette einer natürlichen Aminosäure, die entweder keine polaren Gruppen enthält oder bei der jede dieser polaren Gruppen geschützt ist, ist. Die ausgewählte Untergruppe dieser Erfindung umfaßt Verbindungen, die nach oraler Verabreichung hohe Serumkonzentrationen erzielen und die nach der oralen Verabreichung in entsprechenden Tiermodellen für durch MMPs vermittelte Krankheiten und Zustände in vivo aktiv sind. Außerdem wurde festgestellt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen, wie bereits oben erwähnt, die unerwartete und gewünschte Eigenschaft aufweisen, die TNF-Herstellung zu inhibieren.
  • Gemäß einer Ausführungsform dieser Erfindung wird eine Verbindung der Formel (I) bereitgestellt:
  • worin
  • R&sub2; eine R&sub6;-A-Gruppe darstellt, worin A eine zweiwertige, geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffkette mit bis zu 6 C-Atomen, die durch ein O- oder S-Atom unterbrochen sein kann, darstellt, und R&sub6; Wasserstoff oder eine wahlweise substituierte Phenyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe darstellt;
  • R&sub3; die charakterisierende Seitenkette einer anderen natürlichen Alpha-Aminosäure als Prolin ist und worin jeder polare Substituent wahlweise geschützt sein kann;
  • R&sub4; Wasserstoff oder Methyl darstellt;
  • R&sub5; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, eine D-(C&sub1;-C&sub6;-Alkyl)-Gruppe, worin D Hydroxy, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylthio, Acylamino, wahlweise substituiertes Phenyl oder eine heterocyclische Gruppe ist, NH&sub2;, ein Mono- oder Di-(C&sub1;-C&sub6;- Alkyl)amin oder eine heterocyclische Gruppe darstellt;
  • oder R&sub3; und R&sub5; zusammen eine zweiwertige, gesattigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffkette mit 8 bis 16 C-Atomen, die durch ein O-, S- oder N-Heteroatom unterbrochen sein kann, darstellt,
  • oder ein Salz, Solvat oder Hydrat davon.
  • Der Ausdruck "C&sub1;-C&sub6;-Alkyl" oder "gesättigte Kohlenwasserstoffkette mit bis zu 6 C-Atomen", wie er hier verwendet wird, bedeutet ein geradkettiger oder verzweigter Alkylanteil mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einschließlich Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, Pentyl und Hexyl.
  • Der Ausdruck "C&sub2;-C&sub6;"-Alkenyl" oder "ungesättigte Kohlenwasserstoffkette mit bis zu 6 C-Atomen" bedeutet ein geradkettiger oder verzweigter Alkenylanteil mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und wo anwendbar mit zusätzlich einer Doppelbindung entweder der E- oder Z-Stereochemie. Dieser Ausdruck umfaßt z.B. Vinyl, 1-Propenyl, 1- und 2-Butenyl und 2-Methyl-2-propenyl.
  • Der Ausdruck "Cycloalkyl" bedeutet ein gesättigter, alicyclischer Anteil mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen und umfaßt Cyclohexyl, Cyclooctyl, Cycloheptyl, Cyclopentyl, Cyclobutyl und Cyclopropyl.
  • Der Ausdruck "Cycloalkenyl" bedeutet ein ungesättigter, alicyclischer Anteil mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen und umfaßt Cyclohexenyl, Cyclooctenyl, Cycloheptenyl, Cyclopentenyl, Cyclobutenyl und Cyclopropenyl. Im Fall von Cycloalkenyl- Ringen von 5 bis 8 Kohlenstoffatomen kann der Ring mehr als eine Doppelbindung enthalten.
  • Der Ausdruck "Heterocyclyl" oder "heterocyclisch" bedeutet ein 5- bis 6-gliedriger heterocyclischer Ring, enthaltend ein oder mehrere Heteroatome ausgewählt aus S, N und O, und wahlweise an einen Benzenring anneliert, umfassend Pyrolyl, Furanyl, Thienyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Pyridinyl, Pyrrolidinyl, Pyrimidinyl, Morpholinyl, Fiperzinyl, Indolyl und Benzimidazol.
  • Wenn nicht im Kontext in dem er auftritt anders angegeben, bedeutet der Ausdruck "substituiert", wie er hier für jeden Anteil verwendet wird, mit bis zu vier Substituenten substituiert, wobei jeder unabhängig sein kann C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Hydroxy, Thio, C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio, Amino, Halogen (einschließlich Fluor, Chlor, Brom und Iod), Trifluormethyl, Nitro, -COOH, -CONH&sub2; oder -CONHRA, worin RA eine C&sub1;-C&sub6;- Alkylgruppe oder der Rest einer natürlichen Alpha-Aminosäure ist.
  • Der Ausdruck "charakterisierende Seitenkette einer natürlichen Alpha-Aminosäure" bedeutet die charakterisierende Seitenkette, die an den -CH(NH&sub2;) (COOH)-Anteil folgender Aminosäuren gebunden ist: Glycin, Alanin, Valin, Leucin, Isoleucin, Phenylalanin, Tyrosin, Tryptophan, Serin, Threonin, Cystein, Methionin, Asparagin, Glutamin, Lysin, Histidin, Arginin, Glutaminsäure und Asparaginsäure.
  • Natürliche Alpha-Aminosäuren, die polare Substituenten (wobei damit Amino, Carboxyl, Hydroxy, Mercapto, Guanidyl, Imidazolyl oder Indolyl gemeint ist) in ihren charakterisierenden Seitenketten enthalten, sind Arginin, Lysin, Glutaminsäure, Asparaginsäure, Tryprophan, Histidin, Serin, Threonin, Tyrosin und Cystein. Wenn R&sub3; in den erfindungsgemäßen Verbindungen eine dieser Seitenketten ist, kann der polare Substituent wahlweise geschützt sein.
  • Der Ausdruck "geschützt", wenn er in bezug auf einen Amino-, Carboxy- oder polaren Substituenten in einer Seitenkette einer natürlichen Alpha-Aminosäure verwendet wird, bedeutet ein Derivat eines solches Substituenten, das im wesentlichen nicht polar ist. In diesem Zusammenhang umfassen geschützte Aminogruppen Amido und Acylamino, geschützte Hydroxy- oder Mercaptogruppen Ether und Thioether, geschützte Carboxylgruppen Ester, und Imidazolyl-, Indolyl- oder Guanidylgruppen können als t-Butoxycarbonyl-Derivat geschützt sein. Diese stellen nur einige Beispiele vieler im Stand der Technik bekannter geschützter Derivate dar und andere werden dem Fachmann bekannt sein.
  • Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen physiologisch annehmbare Säureadditionssalze z.B. Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Methansulfonate, p- Toluolsulfonate, Phosphate, Acetate, Citrate, Succinate, Lactate, Tartrate, Fumarate und Maleate. Die Salze können außerdem mit Basen gebildet werden, z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- und Calciumsalze.
  • Es gibt durch die Gegenwart von asymmetrischen Kohlenstoffatomen verschiedene Chiralitätszentren in den erfindungsgemäßen Verbindungen. Die Gegenwart von verschiedenen asymmetrischen Kohlenstoffatomen bringt eine Zahl der Stereomeren mit R- oder S-Sterochemie an jedem Chiralitätszentrum mit sich. Die allgemeine Formel (I), und (wenn nicht anders angegeben) alle anderen Formeln in dieser Beschreibung sind so zu verstehen, daß alle solche Stereoisomere und Mischungen (z.B. racemische Mischungen) davon umfaßt sind.
  • In den erfindungsgemäßen Verbindungen ist im allgemeinen die bevorzugte Stereochemie wie folgt:
  • C Atom, das die Hydroxygruppe und Hydroxamsäure-Anteil -S trägt,
  • C Atom, das die R&sub2;-Gruppe -R trägt,
  • C Atom, das die R&sub3;-Gruppe -S trägt,
  • Mischungen, in denen die obigen Konfigurationen überwiegend vorkommen sind auch beabsichtigt.
  • In den erfindungsgemäßen Verbindungen können:
  • R&sub2; z.B. eine C&sub3;-C&sub6;-Alkyl, cycloalkyl(C&sub3;-C&sub6;-alkyl), Phenyl (C&sub2;-C&sub6;-alkyl), C-C&sub4;-Alkoxy (C&sub1;-C&sub3;-alkyl)m oder eine C&sub2;-C&sub4;-Alkylsulphanyl(C&sub1;-C&sub3;-alkyl)m-Gruppe, worin m 0 oder 1 ist. Beispiele von bestimmten R&sub2;-Gruppen umfassen Isobutyl, n-Pentyl, Cyclohexylpropyl, Cyclohexylbutyl, Cyclohexylpentyl, Phenylethyl, Phenylpropyl, Phenylbutyl, Phenylpentyl, Propyloxymethyl und Propylsulphanyl. Bevorzugte Verbindungen sind diejenigen, in denen R&sub2; Isobutyl ist;
  • R&sub3; z.B. die charakterisierende Seitenkette von Phenylalanin, Valin, Leucin, Isoleucin, Methionin, Glycin, Asparagin, Glutamin oder Alanin; oder die charakterisierende Seitenkette von Cystein, Tyrosin, Tryptophan, Histidin, Serin, Threonin, Arginin, Glutaminsäure, Lysin, Asparaginsäure, bei denen die polaren Gruppen wahlweise geschützt sind. Bevorzugt sind Verbindungen, worin R&sub3; Phenylmethyl - die charakterisierende Seitenkette von Phenylalanin - ist.
  • R&sub4; z.B. Wasserstoff oder Methyl. Bevorzugt sind Verbindungen, worin R&sub4; Wasserstoff ist;
  • R&sub5; z.B. Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder eine D-(C&sub1;-C&sub6;- Alkyl)-Gruppe, worin D Hydroxy, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy, (C&sub1;-C&sub6;)- Alkylthio, Acylamino, wahlweise substituiertes Phenyl oder eine heterocyclische Gruppe darstellt. Beispiele besonderer R&sub5;-Gruppen umfassen Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Hydroxyethyl, 2-Ethylthioethyl, N-Acetyl-2-aminoethyl, 3-(2- Pyrrolidon) propyl, wahlweise substituiertes Phenylethyl, Phenylpropyl, Phenylbutyl und Phenylpentyl. Bevorzugt sind Verbindungen, worin R&sub5; Methyl oder Ethyl ist, sein.
  • Verbindunge dieser Erfindung von Interesse sind:
  • N²-[3S-Hydroxy-4-(N-hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl)]-L- leucin-N¹-methylamid; und
  • N²-[3S-Hydroxy-4-(N-hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl)]-5- methyl-L-glutaminsäure-N¹-methylamid; und Salze, Solvate oder Hydrate davon.
  • Eine Verbindung dieser Erfindung, die wegen ihrer Ausgewogenheit für gute Formulierungseigenschaften, wie Wasserlöslichkeit, hoher intrinsischer Aktivität in der Inhibierung von Collagenase und Stromelysin, Aktivität die TNF-Freigabe zu inhibieren und ihrer guten pharmakokinetischen Eigenschaften, die sich z.B. in dem standardisierten Ratten-Adjuvant-Arthritis-Modell durch hohe Aktivität in vivo nach der oralen Verabreichung ausdrückt, besonders bevorzugt ist, ist:
  • N²-[3S-Hydroxy-4-(N-hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl)]-L- phenylalanin-N¹-methylamid
  • und Salze, Solvate oder Hydrate davon.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen können hergestellt werden durch im Stand der Technik bekannte Verfahren und durch das folgende Verfahren, das eine weitere Ausführungsform dieser Erfindung darstellt, nämlich ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), umfassend:
  • (a) Verbinden einer Säure der allgemeinen Formel (II):
  • oder eines aktivierten Derivats davon mit Hydroxylamin, O- geschütztem Hydroxylamin oder einem Salz davon, worin R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; definiert sind wie in der allgemeinen Formel (I), außer daß jeder der Substituenten in R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5;, die potentiell mit Hydroxylamin, O-geschütztem Hydroxylamin oder ihren Salzen reagieren ihrerseits von einer solchen Reaktion geschützt sein können, anschließendes Entfernen jeder geschützten Gruppe von dem resultierenden Hydroxamsäure- Anteil und von jedem geschützten Substituenten in R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5;, und
  • (b) wahlweises Umwandeln einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel (I).
  • Die Umwandlung von (II) in ein aktiviertes Zwischenprodukt, wie das Pentafluorphenyl, Hydroxysuccinyl oder Hydroxybenzotriazolylester, kann durch Reaktion mit dem geeigneten Alkohol in der Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels wie Dicyclohexyldicarbodiimid (DCC), N,N-Dimethylaminopropyl-N'-ethylcarbodiimid (WSCDI) oder 2- Ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin (EEDQ) bewirkt werden.
  • Schutzgruppen, die in dem obigen Verfahren vorkommen, sind per se bekannt, z.B. aus Verfahren der Peptidchemie. Aminogruppen sind oft durch Acylgruppen, z.B. Benzyloxycarbonyl, t-Butoxyoxycarbonyl oder Acetylgruppen oder in Form einer Phthalimidogruppe zu schützen. Hydroxygruppen sind oft als leicht spaltbare Ether, wie t- Butyl oder Benzylether oder als leicht spaltbare Ester, wie Acetat zu schützen. Carboxygruppen sind oft als leicht spaltbare Ester, wie t-Butyl oder Benzylester geschützt.
  • Eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) kann durch Verbinden einer Säure der Formel (III) oder eines aktivierten Derivats davon mit einem Amin der Formel (IV) hergestellt werden.
  • worin R&sub2;, R&sub3;, R&sub4; und R&sub5; definiert sind wie in der allgemeinen Formel (I) und R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub1; unabhängig voneinander Hydroxy- Schutzgruppen oder zusammen einen zweiwertigen Anteil, der gleichzeitig beide Hydroxygruppen schützt, darstellen, und woraufhin die Schutzgruppen oder der geschützte Anteil entfernt werden. Aktive Derivate der Säuren (III) umfassen aktivierte Ester, wie das Pentafluorphenylester, Säureanhydride und Säurehalogenide, z.B. Chloride. R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub1; können irgendeine der standardmäßigen Hydroxyl- Schutzgruppen, die im Stand der Technik bekannt sind, sein, aber ein besonders nützliches Verfahren kann gleichzeitiges Schützen der zwei Hydroxygruppen als Dioxalon der Formel (V) sein:
  • worin die Gruppen R&sub1;&sub2; und R&sub1;&sub3; von einem Dioxalon-bildenden Reagens abstammen und z.B. Wasserstoff, Alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl sein können.
  • Wie oben erwähnt, sind Verbindungen der Formel (I) in der menschlichen oder veterinären Medizin von Nutzen, da sie als Inhibitoren von MMPs wirksam sind und ein weiterer Vorteil in ihrer Fähigkeit besteht, die Freigabe von Tumor-Necrose- Faktor (TNF) aus Zellen zu inhibieren.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform betrifft diese Erfindung:
  • (1) eine wie in der Formel (I) definierte Verbindung für die Anwendung in humaner oder veterinärer Medizin, insbesondere bei der Führung (womit Behandlung oder Prophylaxe gemeint ist) von Krankheiten oder durch MMPs und/oder TNF vermittelten Zuständen; und
  • (ii) die Verwendung einer wie in Formel (I) definierten Verbindung bei der Herstellung eines Mittels zur Führung (womit Behandlung oder Prophylaxe gemeint ist) von Krankheiten oder durch MMPs und/oder TNF vermittelten Zuständen.
  • Krankheiten oder durch MMPs vermittelte Zustände umfassen solche, die am Gewebeabbau beteiligt sind, wie Knochenresorption, durch eine Entzündung gekennzeichnete Krankheiten, dermatologische Zustände und Tumorinvasion durch sekundäre Metastasen und insbesondere rheumatoide Arthritis, Oestearthritis, Paradontose, Zahnfleischentzündung, Hornhautgeschwür und Tumorinvasion durch sekundäre Metastasen. Krankheiten oder durch TNF vermittelte Zustände umfassen Entzündung, Fieber, kardiovaskuläre Wirkungen, Hämorrhagia, Gerinnung und Akute-Phase-Reaktion, Cachexia und Anorexia, akute Infektionen, Schockzustände, Transplantat- Wirtreaktionen und Auto immunerkrankung.
  • In einer weiteren Ausführungsform dieser Erfindung wird eine pharmazeutische oder veterinäre Zusammensetzung bereitgestellt, umfassend eine Verbindung der Formel (I) zusammen mit einem pharmazeutisch oder veternär annehmbaren Vehikel oder Träger. Im Hinblick auf die Wasserlöslichkeit und die Vorteile der oralen Bioverfügbarkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen umfaßt eine weitere Ausführungsform dieser Erfindung eine pharmazeutische oder veterinäre Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der Formel (I) zusammen mit einem pharmazeutisch oder veterinär annehmbaren Vehikel oder Träger, dadurch gekennzeichnet, daß die Zusammensetzung für die orale Verabreichung adaptiert ist.
  • Eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in der Zusammensetzung zusammen mit einem oder mehreren Vehikeln oder Trägern vorhanden sein.
  • Die diese Erfindung betreffenden Verbindungen können für die Verabreichung durch einen Weg der mit ihrem pharmakokinetischen Eigenschaften vereinbar ist, hergestellt werden. Die orale verabreichbaren Zusammensetzungen können in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Körnchen, Pastillen, flüssigen oder Gelpräparaten, wie orale, topische, sterile parenterale Lösungen oder Suspensionen sein. Tabletten und Kapseln für die orale Verabreichung können in einer Einheitsdosenform vorliegen und können enthalten herkömmliche Vehikel, wie Bindemittel, z.B. Sirup, Akazien, Gelatine, Sorbitol, Tragacanth oder Polyvinylpyrrolidon; Füllmittel z.B. Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbitol oder Glycin; Gleitsubstanzen in Tabletten, z.B. Magnesiumstearat, Talk, Polyethylenglykol oder Siliciumdioxid; Abbaumittel z.B. Kartoffelstärke oder annehmbare Benetzungsmittel, wie Natriumlaurylsulfat. Die Tabletten können gemäß der in der alltäglichen pharmazeutischen Praxis bekannten Verfahren überzogen sein. Orale flüssige Präparate können z.B. in Form von wäßrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupe oder Elixiere sein, oder können als trockenes Erzeugnis für die Rekonstitution mit Wasser oder anderen geeigneten Trägern vor der Anwendung vorliegen. Solche flüssigen Präparate können herkömmliche Zusatzmittel enthalten wie Suspensionsmittel, z.B. Sorbitol, Sirup, Methylcellulose, Glucosesirup, Gelantine gehärtete eßbare Fette; Emulgiermittel, z.B. Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Akazia; wasserfreie Träger (die eßbare Fette umfassen), z.B. Mandelöl, fraktioniertes Kokosnußöl, ölige Ester, wie Glycerin, Propylenglykol oder Ethylalkohol; Konservierungsmittel, z.B. Methyl oder Propylp-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure und, sofern gewünscht, herkömmliche Geschmacks- oder Färbemittel.
  • Die Dosierungseinheit bei der oralen Verabreichung kann von ungefähr 1 bis 250 mg, bevorzugt von ungefähr 25 bis 250 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung betragen. Eine geeignete tägliche Dosis für eine Säuger kann abhängig von dem Zustand des Patienten weit variieren. Eine Dosis von 0,1 bis 300 mg/kg Körpergewicht, insbesondere ungefähr von 1 bis 100 mg/kg Körpergewicht einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann jedoch geeignet sein.
  • Für die topische Anwendung auf der Haut, kann das Medikament in einer Creme, Lotion oder Salbe zurechtgemacht sein. Cremeoder Salben-Formulierungen, die für das Medikament verwendet werden können, entsprechen im Stand der Technik bekannten herkömmlichen Formulierungen, z.B. wie in einem normalen pharmazeutischen Lehrbuch, wie das britische Pharmacopöe, beschrieben.
  • Für die topische Anwendung im Auge, kann das Medikament in einer Lösung oder Suspension in einem geeigneten sterilen, wäßrigen oder nicht-wäßrigen Vehikel aufgenommen werden. Zusatzmittel, z.B. Puffer, wie Natriummetabisulfit oder Dinatriumedeat; Konservierungsmittel einschließlich bakterientötende und pilztötende Mittel, wie Phenylquecksilberacetat oder -nitrat, Benzalkoniumchlorid oder Chlorhexidin; und Verdickungsmittel, wie Hypromellose, können auch umfaßt sein.
  • Die Dosierung für die topische Verabreichung hängt selbstverständlich von der Größe des zu behandelnden Gebietes ab. Für die Augen kann jede Dosis gewöhnlich im Bereich von 10 bis 100 mg des Medikaments sein.
  • Der wirksame Bestandteil kannaußerdem in einem sterilen Medium parenteral verabreicht werden. Abhängig von dem verwendeten Vehikel und der Konzentration kann das Medikament entweder suspendiert oder in dem Vehikel gelöst sein. Von Vorteil ist, wenn Hilfsstoffe, wie ein örtliches Narkosemittel, Konservierungsmittel und ein Puffer in dem Vehikel gelöst werden können.
  • Für die Anwendung bei der Behandlung von rheumatoider Arthritis kann das Medikament durch den oralen Weg oder durch intraartikuläre Injektion in das betreffende Gelenk verabreicht werden. Die tägliche Dosierung für einen 70 kg schweren Säuger kann im Bereich von 10 mg bis 1 g liegen.
  • Die folgenden Beispiele stellen Ausführungsformen der Erfindung dar. Die in den unten stehenden Beispielen verwendeten Aminosäuren sind herkömmlich erhältlich oder wurden gemäß Verfahren in der Literatur hergestellt. In allen Fällen wurden sie durch Standardverfahren in die erforderlichen N-Methylamide umgewandelt.
    • Beispiel 1 N²-[3S-Hydroxy-4-(N-hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl)]-L- phenylalanin-N¹-methylamid Beispiel 1a Isopropyl-3R-carboxyisopropyl-2S-hydroxy-5-methylhex-5-enoat
  • Diisopropyl-2S-hydroxybutandioat (50 g, 230 mmol) wurde zu einer Lösung aus Lithium-N,N-diisopropylamid [von N,N- Diisopropylamin (80 ml, 570 mmol) und 10 M n-Butyllithium (48,1 ml, 481 mmol)] und trockenem Tetrahydrofuran (500 ml) gegeben, während die Reaktionsmischung auf -70ºC gehalten wurde. Nach Beendigen der Zugabe wurde die Reaktion auf -15ºC erwärmt und für 8 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf -70ºC gekühlt und Methallyljod (46 g, 252 mmol) wurde langsam zugegeben, wobei sichergestellt wurde, daß die Temperatur nicht -65ºC überschreitet. Die Mischung wurde auf -40ºC erwärmt und vor dem Abschrecken mit Zitronensäure bei -15ºC für 18 h gerührt. Die organische Schicht wurde getrennt und mit 10%iger Natriumbicarbonat-Lösung (500 ml) und Kochsalzlösung (300 ml) gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde filtriert und im Vakuum konzentriert unter Erhalt eines braunen Öls (64 g) das durch Säulenchromatographie (Kieselgel, 1 kg, Gradientenelution mit 20 bis 35% % Diethylether in Hexan) gereinigt wurde. Das gewünschte Erzeugnis wurde als farbloses Öl (30,9 g, 49 %) isoliert, wobei durch NMR festgestellt wurde, daß es eine 17:1-Mischung aus Diastereomeren ist.
  • ¹H-NMR δ (Chloroform-d Hauptstereomer): 5,06 (1H, septet, J=6,3Hz), 4,97 (1H, septet, J=6,3Hz), 4,78 (2H, d, J=7,1Hz), 4,16 (1H, m), 3,20 (1H, d, J=6,2Hz), 3,00 (1H, m), 2,50, 2,35 (2H, ABX, J=7,0, 8,7, 14,4Hz), 1,72 (3H, s) und 1,24 - 1,16 (12H, 2m).
    • Beispiel 1b
  • Isopropyl-3R-carboxyisopropyl-2S-hydroxy-5-methylhexanoat
  • Isopropyl-3R-carboxyisopropyl-2S-hydroxy-5-methylhex-5-enoat (7,14 g, 26,2 mmol) wurde in Ethanol (80 ml) gelöst und über Nacht mit einem Katalysator (1,0 g) aus 10 % Palladium auf Aktivkohle (1,0 g) unter Wasserstoffatomosphäre gerührt. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde zur Trockene eingeengt unter Erhalt des Erzeugnisses als klares Öl (7,03 g, 98 %).
  • ¹H-NMR δ (Chloroform-d): 5,06 (1H, septet, J=6,3Hz), 4,97 (1H, septet, J=6,3Hz), 4,17 (1H, br s), 3,24 (1H, br s), 2,83 (1H, m), 1,68 (2H, m), 1,44 (1H, m), 1,24 (6H, d, J=6,2Hz), 1,18 (6H, d, J=6,2Hz) und 0,89 (6H, m).
    • Beispiel 1c 3R-Carboxy-2S-hydroxy-5-methylhexansäure
  • Isopropyl-3R-carboxypropyl-2S-hydroxy-5-methylhexanoat (7,0 g, 25,6 mmol) wurde in Dioxan (15 ml) und Wasser (15 ml) gelöst; eine Lösung aus Kaliumhydroxid (4,29 g) in Wasser (22 ml) wurde zugegeben und die Mischung wurde über Nacht bei 90ºC erwärmt. Die Lösung wurde abgekühlt und anschließend durch ein Ionenaustauscherharz (Dowex 50X4-400, 200 ml) geleitet unter Erhalt der Titelverbindung (4,82 g, 99 %).
  • ¹H-NMR δ (Chloroform-d): 8,70 (2H, br s), 4,32 (1H, br s), 3,10 (1H, m), 1,85 - 1,55 (3H, m) und 0,96 (6H, m).
    • Beispiel 1d 2R-(2,2-Dimethyl-4-oxo-1,3-dioxalan-5S-yl)-4- methylpentansäure
  • 3R-Carboxy-2S-hydroxy-5-methylhexansäure (5,19 g, 27,3 mmol) wurde in 2,2-Dimethoxypropan (150 ml) und N,N- Dimethylformamid (40 ml) gelöst und über Nacht bei 30ºC in Gegenwart einer katalytischen Menge einer p-Toluolsulfonsäure gerührt. Die Lösung wurde entfernt unter Erhalt der Titelverbindung, die mit dem Lösungsmittel verunreinigt ist (6,87 g, > 100 %).
  • ¹H-NMR δ (Chloroform-d): 4,41 (1H, d, J=4,8Hz), 2,91 (1H, m), 1,69 (3H, m), 1,54 (3H, s), 1,48 (3H, s) und 0,88 (6H, m).
    • Beispiel 1e Pentafluorphenyl-2R-(2,2-dimethyl-4-oxo-1,3-dioxalan-5S-yl)- 4-methylpentanoat
  • 2R-(2,2-Dimethyl-4-oxo-1,3-dioxalan-5S-yl)-4- methylpentansäure (558 mg, 2,4 mmol) wurde in Dichlormethan (10 ml) aufgenommen und vor der Zugabe von Pentafluorphenol (670 mg, 3,6 mmol) und N-Ethyl-N'-(3- dimethylaminopropyl)carbodiimid (560 mg, 2,9 mmol) auf 0ºC gekühlt. Die Reaktion wurde bei 0ºC für 2 h gerührt und anschließend wurde die Lösung mit 1 M Natriumcarbonat (50 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert, zur Trockene eingeengt und durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Dichlormethan) gereinigt unter Erhalt des wirksamen Esters (552 mg, 58 %).
  • ¹H-NMR δ (Chloroform-d): 4,57 (1H, d, J=6,5Hz), 3,32 (1H, m), 1,86 (3H, m), 1,67 (3H, s), 1,58 (3H, s) und 1,03 (6H, m).
    • Beispiel 1f N²-[2R-(2,2-Dimethyl-4-oxo-1,3-dioxalan-5S-yl)-4- methylpentanoyl]-L-phenylalanin-N¹-methylamid
  • Pentafluorphenyl-2R-(2,2-dimethyl-4-oxo-1,3-dioxalan-5S-yl)- 4-methylpentanoat (24 g, 60,6 mmol) und L-Phenylalanin-N- methylamid (11,87 g, 66,7 mmol) wurden in N,N- Dimethylformamid (250 ml) gelöst und die Mischung wurde für 40 h bei 30ºC gerührt. Das Lösungsmittel wurde bei reduziertem Druck entfernt und der Rest wurde in Dichlormethan (250 ml) gelöst, mit 1 M Natriumcarbonat (2 x 250 ml) und Kochsalzlösung (250 ml) gewaschen und getrocknet (Magnesiumsulfat). Die Lösung wurde filtriert und zu einem weißen Feststoff verdampft, der aus Ethylacetat - Hexan (11,91 g, 51 %) rekristallisiert wurde.
  • ¹H-NMR δ (Chloroform-d): 7,27 (5H, m), 6,54 (1H, br d, J=7,9Hz), 6,13 (1H, br m), 4,65 (1H, m), 4,52 (1H, d, J=5,4Hz), 3,10 (2H, d, J=7,1Hz), 2,71 (4H, m und d, J=4,8Hz), 1,54 (3H, s), 1,52 (5H, s und m), 1,39 (1H, m) und 0,85 (6H, 2d).
    • Beispiel 1g N²-[3S-Hydroxy-4-hydroxy-2R-isobutylsuccinyl)]-L- phenylalanin-N¹-methylamid
  • N²-[2R-(2,2-Dimethyl-4-oxo-1,3-dioxolan-5S-yl)-4- methylpentanoyl]-L-phenylalanin-N¹-methylamid (11,90 g, 30,5 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (175 ml) gelöst und während der Zugabe von 2 M Salzsäure (175 ml) auf 4ºC gekühlt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und anschließend für 18 h gerührt. Der Großteil des Lösungsmittels wurde bei reduziertem Druck entfernt vor dem Trocknen unter hohem Vakuum zu einem cremefarbigen Schaum (10,79 g, ca. quant.).
  • ¹H-NMR δ (Methanol-d&sub4;): 7,19 (5H, m), 4,53 (1H, m), 4,13 (1H, d, J=5,0Hz), 3,18, 2,90 (2H, ABX, J=5,5, 9,1, 13,9Hz), 2,66 (4H, s und m), 1,49 (1H, m), 1,23 (2H, m), 0,78 (3H, d, J=6,0Hz) und 0,75 (3H, d, J=6,0Hz).
    • Beispiel 1h N²-[4-(N-Benzyloxyamino)-3S-hydroxy-2R-isobutylsuccinyl)]-L- phehylalanin-N¹-methylamid
  • Zu einer Lösung aus N²-[3S-Hydroxy-4-hydroxy-2R- isobutylsuccinyl)]-L-phenylalanin-N¹-methylamid (10,79 g, 30,8 mmol) in Tetrahydrofuran (200 ml) wurde O- Benzylhydroxylaminhydrochlorid (7,38 g, 46,2 mmol; 1,5 äq.) in Wasser (150 ml) gegeben. Die Lösung wurde auf 0ºC gekühlt vor der Zugabe von N-Ethyl-N'-(3- dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid (11, 82 g, 61,7 mmol; 2 äq.) in Wasser (50 ml); das Erzeugnis begann nach ungefähr 10 min aus der Lösung zu kristallisieren. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und anschließend über Nacht gerührt. Das Erzeugnis wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser und anschließend mit Diethylether gewaschen und unter hohem Vakuum auf ein konstantes Gewicht getrocknet (11,43 g, 81 %).
  • ¹H-NMR δ (Methanol-d&sub4;): 7,31 (5H, m, pH), 7,19 (5H, m), 4,80 (2H, s; unter dem H&sub2;O-Peak), 4,52 (1H, dd, J=6,1, 8,5Hz), 3,98 (1H, d, J=5,4Hz), 3,12, 2,91 (2H, ABX, J=6,1, 8,7, 13,8Hz), 2,64 (3H, s), 2,59 (1H, m), 1,42 (1H, m), 1,23 (1H, m), 1,13 (1H, m) und 0,78, 0,75 (6H, 2d, J=6,4Hz).
    • Beispiel 1i N²-[3S-Hydroxy-4-(N-hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl)]-1- phenylalanin-N¹-methylamid
  • N²-[4-(N-Benzyloxyamino)-3S-hydroxy-2R-isobutylsuccinyl)]-L- phenylalanin-N¹-methylamid (11,43 g, 25,1 mmol) wurde in Ethanol (125 ml) und Methanol (375 ml) gelöst und mit 10 % Palladium auf Aktivkohle (1,5 g) unter Wasserstoffatmosphäre gerührt bis TLC zeigte, daß die Entbenzolung abgeschlossen war (4,5 h). Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel verdampft unter Zurücklasseneines weißen Feststoffs, der unter hohem Vakuum auf ein konstantes Gewicht getrocknet wurde (7,51 g, 85 %).
  • ¹H-NMR δ (Methanol-d&sub4;): 7,19 (5H, m, Ph), 4,50 (1H, dd, J=6,2, 8,6Hz), 3,99 (1H, d, J=5,7Hz), 3,14, 2,92 (2H, ABX, J=6,3, 8,7, 13,9Hz), 2,65 (3H, s), 2,58 (1H, m), 1,48 (1H, m), 1,12 (2H, m) und 0,77, 0,74 (6H, 2d, J=6,2, 6,3Hz).
  • ¹³C-NMR δ (Methanol-d&sub4;): 175,5, 173,9, 171,5, 138,6, 130,2, 129,5, 127,8, 72,7, 56,2, 49,8, 39,3, 38,7, 26,6, 26,3, 23,7 und 22,1.
  • C H N
  • festgestellt: 57,93; 7,48; 11,58 %.
  • C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub7;N&sub3;O&sub5;.0,4H&sub2;O erfordert: 58,02; 7,52; 11,28 %.
    • Beispiel 2 N²-[3S-Hydroxy-4-(N-hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl)]-L- leucin-N¹-methylamid
  • Gleichermaßen hergestellt aus L-Leucin-N-methylamid wie bei Beispiel 1 beschrieben.
  • ¹H-NMR δ (Methanol-d&sub4;): 4,34 (1H, dd, J=5,5, 9,3Hz), 3,98 (1H, d, J=6,3Hz), 2,68 (4H, s und m), 1,66 (5H, m), 1,21 (1H, m), 0,89 (12H, m).
  • ¹³C-NMR δ (Methanol-d&sub4;): 175,7, 175,2, 171,5, 73,0, 53,1, 41,9, 39,2, 26,9, 26,3, 25,8, 23,7, 23,5, 22,2 und 21,8.
    • Beispiel 3
  • N²-[3S-Hydroxy-4-(N-hydroxyamino)-2R-isobutylsuccinyl)]-5- methyl-L-glutaminsäure-N¹-methylamid
  • Gleichermaßen hergestellt aus 5-Methyl-L-glutaminsäure-N- methylamid wie bei Beispiel 1 beschrieben.
  • ¹H-NMR δ (Methanol-d&sub4;): 4,32 (1H, g, J=4,9, 9,3Hz), 3,97 (1H, d, J=6,8Hz), 3,62 (3H, s), 2,72 (1H, m), 2,69 (3H, s), 2,38 (2H, m), 2,08 (1H, m), 1,89 (1H, m), 1,54 (2H, br m), 1,17 (1H, m) und 0,90, 0,87 (6H, 2d, J=6,6Hz).
  • C H N
  • festgestellt: 48,91; 7,29; 11,39 %. C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub7;N&sub3;O&sub7;.0,4H&sub2;O erfordert: 48,88; 7,60; 11,40 %.
    • Biologisches Beispiel A
  • Die Wirksamkeit der Verbindungen dieser Erfindung als Inhibitoren von Collagenase zu wirken, wurde durch das Verfahren von Cawston and Barrett (Anal. Biochem., 99, 340-345, 1979), das hiernach durch Referenz eingeschlossen ist, bestimmt, wobei eine 1 mM-Lösung der zu untersuchenden Verbindung oder eine Verdünnung davon bei 37ºC für. 16 h mit Collagen und Collagenase (gepuffert mit 25 mM Hepes, pH 7,5, enthaltend 5 mM CaCl&sub2;, 0,05 % Brij 35 und 0,02 % NaN&sub3;) inkubiert wurde. Das Collagen war acetyliertes ¹&sup4;C-Collagen, das durch das Verfahren von Cawston and Murphy (Methods in Enzymology, 80, 711, 1981), das hiernach durch Referenz eingeschlossen ist, hergestellt. Die Proben wurden zum Ausscheiden von unverdautem Collagen zentrifugiert; und eine Aliguote des radioaktiven Überstands wurde zur Untersuchung in einem Szintillationszähler zum Messen der Hydrolyse entfernt. Die Collagenase-Aktivität in Gegenwart von 1 rnm der Testverbindung oder einer Verdünnung davon wurde mit der Aktivität einer Kontrolle ohne Inhibitor verglichen, und das unten berichtete Ergebnis stellt die Konzentration des Inhibitor dar, die eine 50%ige Hemmung der Collagenase- Aktivität (IC&sub5;&sub0;) bewirkt.
  • Die Wirksamkeit der Verbindungen dieser Erfindung als Inhibitoren von Stromelysin zu wirken, wurde durch das Verfahren von Cawston et al. (Biochem. J., 195, 159-165, 1981), das hiernach durch Referenz eingeschlossen ist, bestimmt, wobei eine 1 mM-Lösung der zu untersuchenden Verbindung oder eine Verdünnung davon bei 37ºC für 16 h mit Stromelysin und ¹&sup4;C-acetyliertem Casein (gepuffert mit 25 mM Hepes, pH 7,5, enthaltend 5 mM CaCl&sub2;, 9,05 % Brij 35 und 0,02 % NaN&sub3;) inkubiert wurde. Das Casein war acetyliertes ¹&sup4;C-Casein, das durch Verfahren von Cawston et al. (ibid) hergestellt wurde. Die Stromelysin-Aktivität in Gegenwart von 1 mM der Testverbindung oder einer Verdünnung davon wurde mit der Aktivität einer Kontrolle ohne Inhibitor verglichen, und das unten berichtete Ergebnis stellt die Konzentration des Inhibitor dar, die eine 50%ige Hemmung der Collagenase- Aktivität (IC&sub5;&sub0;) bewirkt.
  • Im folgenden werden unter Anwendung der gleichen Tests die Wirksamkeiten der Verbindungen der obigen Beispiele 1, 2 und 3 aus den obigen Untersuchungen mit den Erzeugnissen der Beispiele 13 und 27 aus EP-A-236872 (Roche), nämlich:
  • [4-(N-Hydroxyamino)-2(R)-isobutylsuccinyl)]-L-leucyl-L- alaninethylester, und
  • [4-(N-Hydroxyamino-3(S)-phthaloylaminobutyl-2(R)- isobutylsuccinyl)]-L-leucylglycylethylester verglichen.
  • Die erstere Verbindung (hiernach als C1 bezeichnet) wurde wegen der Collagenase-Inhibitoren, über deren Aktivität in EP-A-236872 berichtet wird, und da sie am meisten wirksam ist für den Vergleich ausgewählt. Die letztere Verbindung (hiernach als C2 bezeichnet) wurde wegen der Collagenase- Inhibitoren, über deren Aktivität in EP-A-236872 berichtet wird, und da sie die einzige ist, bei der Substituent in der Position äquivalent zum Hydroxy-Substituenten der Verbindungen dieser Erfindung ist für den Vergleich ausgewählt. Ergebnisse:
    • Biologisches Beispiel B
  • Der Zeitverlauf der Konzentration der erfindungsgemäßen Verbindungen im Blut von Labortieren infolge der Verabreichung der Testverbindungen wurde gemessen.
  • Die Testverbindungen wurden mittels einer Magensonde an 6 männliche Ratten (300 g) pro Behandlungsgruppe verabreicht. Blutproben wurden durch Venenpunktion am Schwanz 0,5, 1,0, 2,0, 6,0 und 24 h nach der Verabreichung entnommen. 0,4 ml Blut wurde in ein 4,5 ml Röhrchen, enthaltend 0,1 ml Säurecitratdextrose (ACD) als Antigerinnungsmittel, gegeben. Für die Extraktion wurden 3 ml Methanol zugegeben und das präzipitierte Blut pellettierte durch Zentrifugation (30 min bei 3000 U.p.M.). Eine 2 ml Aliquote des überstandes wurde entfernt und durch Lyophilisierung konzentriert. Das Extrakt wurde in 200 µl DMSO gelöst und eine 10 µl Aliouote wurde auf Collagenase-hemmende Aktivität untersucht. Die hemmende Aktivität in den Extrakten wurde unter Verwendung des Collagenase-Assays, das im obigen biologischen Beispiel A beschrieben ist, bestimmt, und die Konzentration des Inhibitors (d.h. Medikament plus jeden wirksamen Metaboliten) wurde durch Vergleich mit Standardkurven erhalten. Die Ergebnisse sind als Peak-Konzentration in ng/ml, als Gebiet unter der Kurve (AUC) in ng/ml x h über 0 bis 6 h und als AUC in der Zahl von IC&sub5;&sub0; x h, angegeben.
  • Die Verbindung des obigen Beispiels 1 wurde mit den Vergleichsverbindungen C1 und C2 verglichen. Ergebnisse
  • * als Durchschnitt von zwei Ergebnissen
    • Biologisches Beispiel C
  • Die Aktivitäten der Verbindung des obigen Beispiels 1 und der Vergleichsverbindung C1 (siehe obiges biologisches Beispiel A) wurden in einem Adjuvant-induzierten Arthritismodell untersucht.
  • Adjuvante Arthritis wurde in männlichen Lewis-Ratten (Charles River) durch eine einzige intradermale Injektion von 0,75 mg M. butyricum in leichtem Paraffinöl (Freunds komplettes Adjuvans-FCA) in das Endstück des Schwanzes ausgelöst. Die "sekundäre" Läsion tritt nach einer Verzögerung von 10 Tagen auf und ist durch Entzündung der Hinterpfoten gekennzeichnet. Das Ödemvolumen der Hinterpfote wurde plethysmographisch durch Wasserverdrängung bestimmt. Die Testverbindung wurde b.i.d. vom Tag 13 bis 17 dosiert. Das Volumen in den Pfoten am Tag 20 wurde gemessen und mit dem vom Tag 13 verglichen. Das Experiment wurde am Tag 23 beendet.
  • Am Tag 20 zeigte die Verbindung des Beispiel 1 (Dosierung: 10 mg/kg) einen statistisch signifikanten Rückgang der Schwellung (p< 0,01) im Vergleich zur Kontrolle, während die Verbindung C1 keine Wirkung zeigte.
    • Biologisches Beispiel D
  • Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen die Freigabe von TNF zu inhibieren, wurde untersucht. Das Assay basiert auf der Fähigkeit von Phorbolmyristatacetat (PMA) die Freigabe von TNF-&alpha; aus der menschlichen monocytischen Zellinie, U937, anzuregen.
  • Die RPMI 1640 Medium + 5 % fötalem Kalbserum kultivierten U937-Zellen wurden bei 1000 x G für 5 min zentrifugiert und anschließend im Medium bei 2 x 10&sup6;/ml resuspendiert. 1 ml der Zellsuspension wurde in einzelne Vertiefungen einer 24- Vertiefungsplatte aliguotiert. Die Testverbindungen wurden in Dimethylsulfoxid (DMSO) bei einer Stammkonzentration von 100 mM gelöst, und anschließend mit RPMI 1640-Medium 50-fach der erforderlichen Endkonzentration verdünnt. 20 µl der verdünnten Verbindungen wurden zu den U937-Zellen in zwei Vertiefungen gegeben. Die TNF-&alpha;-Freigabe wurde durch Zugabe von PMA zu den Zellen bei einer Endkonzentration von 50 nM angeregt.
  • Geeignete Kontrollkulturen wurden doppelt angelegt. Die Platten wurden für 18 h bei 37ºC, 5 % CO&sub2; inkubiert und anschließend bei 1000 x G für 5 min zentrifugiert. Ein spezifisches ELISA für TNF-&alpha;, das von British Bio-technology Products Limited, Abingdon, England erhalten wurde, wurde zur Messung der TNF-&alpha;-Werte in den Kulturüberständen verwendet.
  • Die durchschnittliche Konzentration der Testverbindung, die die Freigabe von TNF-&alpha; 50 % im Verhältnis zur Kontrollkultur inhibiert, wurde untersucht. Die Verbindungen der obigen Beispiele 1 und 3 wurden untersucht und hatten IC&sub5;&sub0;-Werte von weniger als 50 µM.
    • Wäßriges Löslichkeitsbeispiel
  • Die Löslichkeiten der erfindungsgemäßen Verbindungen bei Raumtemperatur in Wasser wurden gemessen und mit denen der Vergleichsbeispiele C1 und C2 (die im obigen biologischen Beispiel A gekennzeichnet sind) verglichen. Ergebnisse

Claims (16)

1. Verbindung der Formel (I):
worin
R&sub2; eine Gruppe R&sub6;-A- darstellt, worin A eine zweiwertige, geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffkette mit bis zu 6 C- Atomen, die durch ein O oder S-Atom unterbrochen sein kann, darstellt, und R&sub6; Wasserstoff oder eine wahlweise substituierte Phenyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl- Gruppe, worin bis zu 4 solcher wahlweisen Substituenten enthalten sein können, wobei jeder davon unabhängig C&sub1;- C&sub6;-Alkoxy, Hydroxy, Thio, C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio, Amino, Halo, Trifluormethyl, Nitro, -COOH, -CONH&sub2; oder CONHRA, worin RA eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder der Rest einer natürlichen Alpha-Aminosäure ist, darstellt;
R&sub3; die charakterisierende Seitenkette einer anderen natürlichen Alpha-Aminosäure als Prolin ist, und worin jeder polare Substituent wahlweise geschützt sein kann;
R&sub4; Wasserstoff oder Methyl darstellt;
R&sub5; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder eine Gruppe D-(C&sub1;-C&sub6; Alkyl) ist, worin D Hydroxy, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy, (C&sub1;-C&sub6;)- Alkylthio, Acylamino, wahlweise substituiertes Phenyl, NH&sub2; oder ein Mono- oder Di(C&sub1;-C&sub6;-alkyl)amino, eine heterozyklische Gruppe oder eine wahlweise substituierte Phenylgruppe ist, worin bis zu 4 solcher wahlweisen Substituenten sein können, wobei jeder unabhängig C&sub1;-C&sub6;- Alkoxy, Hydroxy, Thio, C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio, Amino, Halo, Trifluormethyl, Nitro, , -COOH, -CONH&sub2; oder -CONHRA, worin RA eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe oder der Rest einer natürlichen Alpha-Aminosäure ist;
oder R&sub3; und R&sub5; zusammengenommen eine zweiwertige, gesättigte oder ungesättigte Kohlenwasserstoffkette mit 8 bis 16 C-Atomen, die durch ein O-, S- oder N- Heteroatom unterbrochen sein kann, darstellt,
oder ein Salz, Solvat oder Hydrat davon.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin die Stereochemie wie folgt ist:
C Atom, das die Hydroxygruppe und den Hydroxamsäureanteil -S trägt.
C Atom, das die R&sub2;-Gruppe -R trägt.
C Atom, das die R&sub3;-Gruppe -S trägt.
3. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, worin R&sub2; C&sub3;-C&sub6;- Alkyl, Cycloalkyl (C&sub3;-C&sub6;-alkyl), Phenyl (C&sub2;-C&sub6;-alkyl), C&sub2;- C&sub4;-Alkoxy (C&sub1;-C&sub3;-alkyl)m oder C&sub2;-C&sub4;-Alkylsulphanyl (C&sub1;-C&sub3;- alkyl)m-Gruppe, worin m 0 oder 1 ist, darstellt.
4. Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sub2; n-Pentyl, Cyclohexylpropyl, Cyclohexylbutyl, Cyclohexylpentyl, Phenylethyl, Phenylpropyl, Phenylbutyl, Phenylpentyl, Propyloxymethyl oder Propylsulphanyl darstellt.
5. Verbindung nach Anspruch 3, worin R&sub2; Isobutyl darstellt.
6. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R&sub3; die charakterisierende Seitenkette von Phenylalanin, Valin, Leucin, Isoleucin, Methionin, Glycin, Asparagin, Glutamin oder Alanin darstellt; oder die charakterisierende Seitenkette von Cystein, Tyrosin, Tryptophan, Histidin, Serin, Threonin, Arginin, Glutaminsäure, Lysin oder Asparaginsäure, bei denen die polaren Gruppen wahlweise geschützt sind, darstellt.
7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R&sub3; die charakterisierende Seitenkette von Phenylalanin, nämlich Phenylmethyl darstellt.
8. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R&sub4; Methyl darstellt.
9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin R&sub4; Wasserstoff darstellt.
10. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin R&sub5; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder eine Gruppe D-(C&sub1;-C&sub6; Alkyl), worin D Hydroxy, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy, (C&sub1;- C&sub6;)-Alkylthio, Acylamino, wahlweise substituiertes Phenyl oder eine heterozyklische Gruppe ist, darstellt.
11. Verbindung nach Anspruch 10, worin R&sub5; Propyl, Butyl, Hydroxyethyl, 2-Ethylthioethyl, N-Acetyl-2-aminoethyl, 3-(2-Pyrrolidon)propyl, wahlweise substituiertes Pentylethyl, Phenylpropyl, Phenylbutyl oder Phenylpentyl darstellt.
12. Verbindung nach Anspruch 10, worin R&sub5; Methyl oder Ethyl ist.
13. N²-[3S-Hydroxy-4-(N-hydroxyamino-2R-isobutylsuccinyl)]- L-leucin-N¹-methylamid oder
N²-[3S-Hydroxy-4-(N-hydroxyamino-2R-isobutylsuccinyl)]- 5-methyl-L-glutaminsäure-N¹-methylamid
oder ein Salz, Solvat oder Hydrat davon.
14. N²-[3S-Hydroxy-4-(N-hydroxyamino-2R-isobutylsuccinyl)]- L-phenylalanin-N¹-methylamid oder ein Salz, Solvat oder Hydrat davon.
15. Pharmazeutische oder Veterinärzusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, zusammen mit einem pharmazeutisch oder veterinär annehmbaren Träger.
16. Pharmazeutische oder Veterinärzusammensetzung nach Anspruch 15, die für orale Verabreichung adaptiert ist.
DE69316367T 1992-07-23 1993-07-23 Natürliche aminosäurederivate als metalloproteinase-inhibitoren Expired - Fee Related DE69316367T2 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB929215665A GB9215665D0 (en) 1992-07-23 1992-07-23 Compounds
PCT/GB1993/001556 WO1994002446A1 (en) 1992-07-23 1993-07-23 Natural amino acid derivatives as metalloproteinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69316367D1 DE69316367D1 (de) 1998-02-19
DE69316367T2 true DE69316367T2 (de) 1998-06-10

Family

ID=10719178

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE4393452T Ceased DE4393452T1 (de) 1992-07-23 1993-07-23 Hydroxaminsäure-Derivate als Metalloproteinase-Inhibitoren
DE69329804T Expired - Fee Related DE69329804T2 (de) 1992-07-23 1993-07-23 Dioxolanzwischenprodukte
DE9321495U Expired - Lifetime DE9321495U1 (de) 1992-07-23 1993-07-23 Hydroxaminsäure-Derivat als Metalloproteinase-Inhibitor
DE69316367T Expired - Fee Related DE69316367T2 (de) 1992-07-23 1993-07-23 Natürliche aminosäurederivate als metalloproteinase-inhibitoren
DE69309686T Expired - Fee Related DE69309686T2 (de) 1992-07-23 1993-07-23 Hydroxamsaürederivate als mettalloproteinase-inhibitoren

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE4393452T Ceased DE4393452T1 (de) 1992-07-23 1993-07-23 Hydroxaminsäure-Derivate als Metalloproteinase-Inhibitoren
DE69329804T Expired - Fee Related DE69329804T2 (de) 1992-07-23 1993-07-23 Dioxolanzwischenprodukte
DE9321495U Expired - Lifetime DE9321495U1 (de) 1992-07-23 1993-07-23 Hydroxaminsäure-Derivat als Metalloproteinase-Inhibitor

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69309686T Expired - Fee Related DE69309686T2 (de) 1992-07-23 1993-07-23 Hydroxamsaürederivate als mettalloproteinase-inhibitoren

Country Status (26)

Country Link
US (3) US5700838A (de)
EP (3) EP0754688B1 (de)
JP (3) JPH07509459A (de)
KR (1) KR100205710B1 (de)
AT (3) ATE198331T1 (de)
AU (2) AU4715293A (de)
CA (1) CA2140626C (de)
CY (1) CY1944A (de)
CZ (1) CZ285896B6 (de)
DE (5) DE4393452T1 (de)
DK (2) DK0651739T3 (de)
ES (1) ES2153927T3 (de)
FI (1) FI114549B (de)
GB (4) GB9215665D0 (de)
GR (2) GR3023522T3 (de)
HK (1) HK149396A (de)
HU (2) HU220625B1 (de)
NO (1) NO303221B1 (de)
NZ (1) NZ254862A (de)
PL (1) PL174279B1 (de)
PT (1) PT754688E (de)
RU (1) RU2126791C1 (de)
SK (1) SK281240B6 (de)
UA (1) UA29450C2 (de)
WO (2) WO1994002446A1 (de)
ZA (2) ZA935351B (de)

Families Citing this family (90)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9307956D0 (en) * 1993-04-17 1993-06-02 Walls Alan J Hydroxamic acid derivatives
ES2075798B1 (es) * 1993-08-18 1996-03-01 British Bio Technology Derivados de aminoacidos naturales como inhibidores de metaloproteinasas, procedimiento para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen y el uso de dichos compuestos en medicina.
ES2075797B1 (es) * 1993-08-18 1996-05-16 British Bio Technology Derivados de acidos hidroxamicos terapeuticamente activos, procedimiento para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen y el uso de dichos compuestos en medicina.
AU687436B2 (en) * 1993-08-23 1998-02-26 Immunex Corporation Inhibitors of TNF-alpha secretion
US5594106A (en) * 1993-08-23 1997-01-14 Immunex Corporation Inhibitors of TNF-α secretion
GB9401129D0 (en) * 1994-01-21 1994-03-16 British Bio Technology Hydroxamic acid derivatives as metalloproteinase inhibitors
GB2299335B (en) * 1994-01-21 1997-12-17 British Biotech Pharm Hydroxamic acid derivatives as metalloproteinase inhibitors
EP0905126B1 (de) * 1994-01-22 2002-12-04 British Biotech Pharmaceuticals Limited Metalloproteinaseinhibitoren
GB9404046D0 (en) * 1994-03-03 1994-04-20 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB9411088D0 (en) * 1994-06-03 1994-07-27 Hoffmann La Roche Hydroxylamine derivatives
GB9416897D0 (en) * 1994-08-20 1994-10-12 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
GB9423914D0 (en) * 1994-11-26 1995-01-11 British Biotech Pharm Polyether derivatives as metalloproteinase inhibitors
US5639746A (en) * 1994-12-29 1997-06-17 The Procter & Gamble Company Hydroxamic acid-containing inhibitors of matrix metalloproteases
US5672598A (en) * 1995-03-21 1997-09-30 The Procter & Gamble Company Lactam-containing hydroxamic acids
AU5002196A (en) * 1995-03-28 1996-10-16 Novo Nordisk A/S Immunosuppressive agents
GB9507799D0 (en) * 1995-04-18 1995-05-31 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
US5691381A (en) * 1995-04-18 1997-11-25 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Hydroxamic and carbocyclic acids as metalloprotease inhibitors
US6147114A (en) * 1995-04-25 2000-11-14 Fuji Yakuhin Kogyo Kabushiki Kaisha Highly water-soluble metalloproteinase inhibitors
US5698706A (en) * 1995-05-10 1997-12-16 Chiroscience Limited Heterocyclic amides and methods of use
US5917090A (en) * 1995-06-30 1999-06-29 British Biotech Pharmaceuticals Ltd. Matrix metalloproteinase inhibitors
GB9513331D0 (en) * 1995-06-30 1995-09-06 British Biotech Pharm Matrix metalloproteinase inhibitors
WO1997003966A1 (en) * 1995-07-19 1997-02-06 British Biotech Pharmaceuticals Limited N-(amino acid) substituted succinic acid amide derivatives as metalloproteinase inhibitors
GB9514867D0 (en) * 1995-07-20 1995-09-20 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
GB2318353B (en) * 1995-07-20 1999-10-06 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
US6281352B1 (en) 1995-11-14 2001-08-28 Dupont Pharmaceuticals Company Macrocyclic compounds as metalloprotease inhibitors
GB9523637D0 (en) * 1995-11-18 1996-01-17 British Biotech Pharm Synthesis of carboxylic acid derivatives
KR19990067687A (ko) * 1995-11-22 1999-08-25 마르크 젠너 이미다졸 치환체를 갖는 메캅토알킬펩티딜 화합물 및 매트릭스금속단백질 가수분해 효소의 억제제 및/또는 종양 괴사 인자로서의 용도
NZ322553A (en) 1995-11-23 1998-12-23 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
GB9609702D0 (en) 1996-05-09 1996-07-10 Royal Free Hosp School Med Anticoagulant peptides
GB9609794D0 (en) 1996-05-10 1996-07-17 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
PL331856A1 (en) * 1996-08-28 1999-08-16 Procter & Gamble Heterocyclic inhibitors of metaloprotease
DK0923561T3 (da) 1996-08-28 2003-02-24 Procter & Gamble Heterocykliske metalloproteaseinhibitorer
DE69716934T2 (de) * 1996-08-28 2003-07-31 The Procter & Gamble Company, Cincinnati 1,3-diheterozyklische metalloprotease inhibitoren
BR9713182A (pt) * 1996-08-28 1999-11-03 Procter & Gamble Amidas de ácido fosfìnico como inibidores de metalo protease de matriz
AU736238B2 (en) * 1996-08-28 2001-07-26 Procter & Gamble Company, The Spirocyclic metalloprotease inhibitors
US6462023B1 (en) 1996-09-10 2002-10-08 British Biotech Pharmaceuticals, Ltd. Cytostatic agents
CZ298048B6 (cs) 1996-09-10 2007-06-06 British Biotech Pharmaceuticals Limited Farmaceutický prostredek a deriváty kyseliny hydroxamové
GB9708265D0 (en) * 1997-04-24 1997-06-18 Nycomed Imaging As Contrast agents
US5952320A (en) * 1997-01-07 1999-09-14 Abbott Laboratories Macrocyclic inhibitors of matrix metalloproteinases and TNFα secretion
US5985911A (en) * 1997-01-07 1999-11-16 Abbott Laboratories C-terminal ketone inhibitors of matrix metalloproteinases and TNFα secretion
JP2001518090A (ja) 1997-03-28 2001-10-09 ゼネカ リミテッド 腫瘍壊死因子の阻害に有用な複素環により置換したヒドロキサム酸
JP2001517225A (ja) 1997-03-28 2001-10-02 ゼネカ リミテッド Ｎ−（３−ヒドロキシ−スクシニル）−アミノ酸誘導体調製のためのプロセス
US5883131A (en) * 1997-07-09 1999-03-16 Pfizer Inc. Cyclic sulfone derivatives
HUP0004595A3 (en) 1997-07-31 2001-12-28 Procter & Gamble Acyclic metalloprotease inhibitors
US6576664B1 (en) 1997-08-18 2003-06-10 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Inhibitors of aggrecanase and matrix metalloproteinases for the treatment of arthritis
EP0897908A1 (de) * 1997-08-19 1999-02-24 Roche Diagnostics GmbH 3-Aryl-Succinamido-Hydroxamsäuren, Prozesse zu ihrer Herstellung und diese Substanzen enthaltende Medikamente
ZA988967B (en) * 1997-10-03 2000-04-03 Du Pont Pharm Co Lactam metalloprotease inhibitors.
US6403632B1 (en) 2000-03-01 2002-06-11 Bristol Myers Squibb Pharma Co Lactam metalloprotease inhibitors
EP1032336B2 (de) † 1997-11-14 2010-04-14 The Procter & Gamble Company Absorbierender wegwerfartikel mit hautpflegesalbe auf der perforierten obersten schicht
EP1047665B1 (de) 1998-01-09 2003-10-22 Pfizer Limited Matrixmetalloproteinaseinhibitoren
EP1054877A1 (de) 1998-02-11 2000-11-29 Du Pont Pharmaceuticals Company Cyclische sulfonamid-derivate als metallprotease-inhibitoren
PL190637B1 (pl) * 1998-03-12 2005-12-30 Vernalis Oxford Ltd Terapeutycznie aktywne estry i tioestry, kompozycje farmaceutyczne i zastosowanie estrów i tioestrów
US6329418B1 (en) 1998-04-14 2001-12-11 The Procter & Gamble Company Substituted pyrrolidine hydroxamate metalloprotease inhibitors
AU1219600A (en) 1998-10-21 2000-05-08 W.R. Grace & Co.-Conn. Slurries of abrasive inorganic oxide particles and method for adjusting the abrasiveness of the particles
US6447693B1 (en) 1998-10-21 2002-09-10 W. R. Grace & Co.-Conn. Slurries of abrasive inorganic oxide particles and method for polishing copper containing surfaces
US6288261B1 (en) 1998-12-18 2001-09-11 Abbott Laboratories Inhibitors of matrix metalloproteinases
IL145089A0 (en) 1999-03-03 2002-06-30 Procter & Gamble Alkenyl-and alkynyl-containing metalloprotease inhibitors
AU4181000A (en) 1999-04-02 2000-10-23 Du Pont Pharmaceuticals Company Novel lactam inhibitors of matrix metalloproteinases, tnf-alpha, and aggrecanase
WO2000059874A1 (en) 1999-04-02 2000-10-12 Du Pont Pharmaceuticals Company NOVEL AMIDE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF MATRIX METALLOPROTEINASES, TNF-α, AND AGGRECANASE
US20040220103A1 (en) * 1999-04-19 2004-11-04 Immunex Corporation Soluble tumor necrosis factor receptor treatment of medical disorders
US6297337B1 (en) 1999-05-19 2001-10-02 Pmd Holdings Corp. Bioadhesive polymer compositions
JP2001055327A (ja) * 1999-06-11 2001-02-27 Fuji Chemical Industries Ltd 新規なヒドロキサム酸誘導体を含む医薬
US6696456B1 (en) 1999-10-14 2004-02-24 The Procter & Gamble Company Beta disubstituted metalloprotease inhibitors
GB9929527D0 (en) * 1999-12-14 2000-02-09 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US6797820B2 (en) * 1999-12-17 2004-09-28 Vicuron Pharmaceuticals Inc. Succinate compounds, compositions and methods of use and preparation
US7141607B1 (en) 2000-03-10 2006-11-28 Insite Vision Incorporated Methods and compositions for treating and inhibiting retinal neovascularization
SK12842002A3 (sk) 2000-03-21 2003-02-04 The Procter And Gamble Company Heterocyklický vedľajší reťazec obsahujúci N-substituované inhibítory metaloproteáz a farmaceutický prípravok s ich obsahom
CA2401728A1 (en) 2000-03-21 2001-09-27 The Procter & Gamble Company Difluorobutyric acid metalloprotease inhibitors
US6620823B2 (en) 2000-07-11 2003-09-16 Bristol-Myers Squibb Pharme Company Lactam metalloprotease inhibitors
CA2446931A1 (en) 2001-06-15 2002-12-27 Vicuron Pharmaceuticals Inc. Pyrrolidine bicyclic compounds
AR036053A1 (es) 2001-06-15 2004-08-04 Versicor Inc Compuestos de n-formil-hidroxilamina, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas
PE20030701A1 (es) 2001-12-20 2003-08-21 Schering Corp Compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios
IL163666A0 (en) 2002-02-22 2005-12-18 New River Pharmaceuticals Inc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
EP2181704B1 (de) 2002-12-30 2015-05-06 Angiotech International Ag Wirkstofffreisetzung von schnell gelierender Polymerzusammensetzung
CA2516328A1 (en) * 2003-02-18 2004-09-02 Pfizer Inc. Inhibitors of hepatitis c virus, compositions and treatments using the same
EP1626961B1 (de) 2003-05-17 2011-11-02 Korea Research Institute of Bioscience and Biotechnology Neue heterozyklische 2-oxo-verbindungen und pharmazeutische zusammensetzungen, die diese enthalten
NZ543741A (en) 2003-05-30 2009-10-30 Ranbaxy Lab Ltd Substituted pyrrole derivatives and their use as HMG-Co inhibitors
AU2004263900A1 (en) 2003-08-08 2005-02-17 Arriva Pharmaceuticals, Inc. Methods of protein production in yeast
WO2005086915A2 (en) 2004-03-09 2005-09-22 Arriva Pharmaceuticals, Inc. Treatment of chronic obstructive pulmonary disease by low dose inhalation of protease inhibitor
BRPI0513878A (pt) 2004-07-26 2008-05-20 Applied Research Systems derivados de n-hidroxiamida e uso dos mesmos
DE102005021806A1 (de) * 2005-05-04 2006-11-16 Lancaster Group Gmbh Verwendung von radikalfangenden Substanzen zur Behandlung von Zuständen mit erhöhter Hauttemperatur, insbesondere zur antipyretischen Behandlung
MX2008002073A (es) 2005-08-12 2008-04-16 Schering Corp Compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios.
JP2009514851A (ja) 2005-11-08 2009-04-09 ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド （３ｒ，５ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−ヒドロキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の製法
DE102007027772A1 (de) * 2007-06-16 2008-12-24 Ab Skf Anodnung zur Lagerung eines Maschinenteils
DE102007062199A1 (de) * 2007-12-21 2009-06-25 Evonik Degussa Gmbh 2-Methylthioethyl-substituierte Heterocyclen als Futtermitteladditive
IT1401253B1 (it) 2010-04-23 2013-07-18 Uni Degli Studi Carlo Bo Urbino Uso del sulodexide per la riduzione delle metalloproteinasi di matrice.
FR3010076B1 (fr) * 2013-09-02 2016-12-23 Centre Nat De La Rech Scient - Cnrs - Inhibiteurs de metalloproteases, leurs procedes de preparation et leurs utilisations therapeutiques
WO2015107139A1 (en) * 2014-01-17 2015-07-23 Proyecto De Biomedicina Cima, S.L. Compounds for use as antifibrinolytic agents
WO2020070239A1 (en) 2018-10-04 2020-04-09 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Egfr inhibitors for treating keratodermas
IT202100023357A1 (it) 2021-09-09 2023-03-09 Cheirontech S R L Peptidi con attività anti-angiogenica

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL122359C (de) * 1964-03-06
IT1201443B (it) * 1985-07-31 1989-02-02 Zambon Spa Intermedi per la sintesi di acidi carbossilici
DK77487A (da) * 1986-03-11 1987-09-12 Hoffmann La Roche Hydroxylaminderivater
IT1198237B (it) * 1986-12-23 1988-12-21 Zambon Spa Intermedi per la sintesi di composti organici
GB8827308D0 (en) * 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
GB8919251D0 (en) * 1989-08-24 1989-10-04 British Bio Technology Compounds
US5183900A (en) * 1990-11-21 1993-02-02 Galardy Richard E Matrix metalloprotease inhibitors
CA2058797A1 (en) * 1991-02-01 1992-08-02 Michael John Broadhurst Amino acid derivatives
GB9102635D0 (en) * 1991-02-07 1991-03-27 British Bio Technology Compounds
GB9307956D0 (en) * 1993-04-17 1993-06-02 Walls Alan J Hydroxamic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
AU4715393A (en) 1994-02-14
GB2287023A (en) 1995-09-06
AU4715293A (en) 1994-02-14
DE69309686T2 (de) 1997-07-24
NZ254862A (en) 1996-02-27
KR100205710B1 (ko) 1999-07-01
RU95109920A (ru) 1996-10-27
SK281240B6 (sk) 2001-01-18
GB2268934A (en) 1994-01-26
PT754688E (pt) 2001-04-30
PL174279B1 (pl) 1998-07-31
ATE162183T1 (de) 1998-01-15
FI950262A0 (fi) 1995-01-20
HU9500202D0 (en) 1995-03-28
HU220625B1 (hu) 2002-03-28
PL307171A1 (en) 1995-05-15
DE69316367D1 (de) 1998-02-19
GB9500722D0 (en) 1995-03-08
EP0651739A1 (de) 1995-05-10
HU211287A9 (en) 1995-11-28
WO1994002446A1 (en) 1994-02-03
EP0651739B1 (de) 1997-04-09
CA2140626A1 (en) 1994-02-03
JPH10204081A (ja) 1998-08-04
WO1994002447A1 (en) 1994-02-03
DK0651739T3 (da) 1997-08-18
EP0754688B1 (de) 2000-12-27
CZ285896B6 (cs) 1999-11-17
DE69309686D1 (de) 1997-05-15
GB2268933B (en) 1996-04-10
GB2287023B (en) 1996-02-14
GB9315206D0 (en) 1993-09-08
ZA935351B (en) 1994-02-14
SK7895A3 (en) 1995-07-11
DE69329804D1 (de) 2001-02-01
US5700838A (en) 1997-12-23
NO950226D0 (no) 1995-01-20
RU2126791C1 (ru) 1999-02-27
UA29450C2 (uk) 2000-11-15
FI114549B (fi) 2004-11-15
GB9315222D0 (en) 1993-09-08
CA2140626C (en) 2002-09-03
EP0651738B1 (de) 1998-01-14
JPH07509459A (ja) 1995-10-19
FI950262A (fi) 1995-01-20
GR3023522T3 (en) 1997-08-29
DK0754688T3 (da) 2001-03-05
KR950702525A (ko) 1995-07-29
GB2268934B (en) 1996-01-24
JP2768554B2 (ja) 1998-06-25
DE9321495U1 (de) 1998-09-10
AU661410B2 (en) 1995-07-20
CY1944A (en) 1997-05-16
GB2268933A (en) 1994-01-26
JP2971053B2 (ja) 1999-11-02
ATE198331T1 (de) 2001-01-15
GR3035510T3 (en) 2001-06-29
NO303221B1 (no) 1998-06-15
EP0754688A2 (de) 1997-01-22
EP0754688A3 (de) 1997-07-30
NO950226L (no) 1995-01-20
ATE151414T1 (de) 1997-04-15
GB9215665D0 (en) 1992-09-09
DE4393452T1 (de) 1995-06-01
EP0651738A1 (de) 1995-05-10
DE69329804T2 (de) 2001-05-31
HK149396A (en) 1996-08-16
US5643964A (en) 1997-07-01
HUT70552A (en) 1995-10-30
ZA935352B (en) 1994-05-16
CZ15795A3 (en) 1995-10-18
JPH07509460A (ja) 1995-10-19
ES2153927T3 (es) 2001-03-16
US5912360A (en) 1999-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69316367T2 (de) Natürliche aminosäurederivate als metalloproteinase-inhibitoren
DE69412469T2 (de) Hydroxamsaeurederivate als metalloproteinase inhibitoren
DE69529100T2 (de) Metalloproteinaseinhibitoren
DE69417049T2 (de) Hydroxamsäurederivate als inhibitoren von cylokine produktion
DE69309047T2 (de) Hydroxamsäure enthaltende collagenase-inhibitoren und cytokinaktivitätsinhibitoren
DE60013302T2 (de) Cystein protease inhibitore
DE69522569T2 (de) Metalloproteinase hemmende verbindungen
DE68914687T2 (de) Hydroxamsäure enthaltende collagenase-inhibitoren.
DE69210067T2 (de) Hydraxamsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
EP0445796B1 (de) Peptidbindungen enthaltende Essigsäurederivate
DE69511240T2 (de) Derivate des hydroxamsäure als metalloproteinaseinhibitoren
DE69203797T2 (de) Amidino-Verbindungen, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel.
DE69509254T2 (de) Metalloproteinase-inhibitoren
EP1073638A1 (de) Heterozyklische substituierte amide, deren herstellung und anwendung
EP2797892A1 (de) Pyridinonderivate als gewebetransglutaminaseinhibitoren
DE69624477T2 (de) Peptide, die metallproteinasen und die tnf-freisetzung hemmen, und ihre therapeutische verwendung
DE69424846T2 (de) Zyklische Aminosäure-Derivate mit ACE und NEP inhibierender Aktivität
DE4443390A1 (de) Neue dipeptidische p-Amidinobenzylamide mit N-terminalen Sulfonyl- bzw. Aminosulfonylresten
JP2003300875A (ja) インターロイキン１２抑制剤
DE69627483T2 (de) Peptidartige stoffe, die metalloproteinasen und die tnf-freisetzung hemmen, und ihre therapeutische verwendung
DE69203780T2 (de) Aminosäurederivate und ihre Verwendung als antiviral Wirkstoffe.
DE2819898C2 (de)
DE60130644T2 (de) R-2-(aminoaryl)-propionsäure-amide und ihre verwendung zur aktivierung von leukocyten
DE69426574T2 (de) Makrocyclische difluorostatonderivate als antivirale mittel
DE69911455T2 (de) Hydrazin-derivate

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee