CZ285896B6 - Deriváty kyseliny hydroxamové, způsob jejich výroby, jejich použití pro výrobu farmaceutických prostředků a farmaceutické prostředky s jejich obsahem - Google Patents

Deriváty kyseliny hydroxamové, způsob jejich výroby, jejich použití pro výrobu farmaceutických prostředků a farmaceutické prostředky s jejich obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ285896B6
CZ285896B6 CZ95157A CZ15795A CZ285896B6 CZ 285896 B6 CZ285896 B6 CZ 285896B6 CZ 95157 A CZ95157 A CZ 95157A CZ 15795 A CZ15795 A CZ 15795A CZ 285896 B6 CZ285896 B6 CZ 285896B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
compounds
preparation
hydroxamic acid
pharmaceutical compositions
Prior art date
Application number
CZ95157A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ15795A3 (en
Inventor
Jonathon Philip Dickens
Michael John Crimmin
Raymond Paul Beckett
Original Assignee
British Biotech Pharmaceuticals Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by British Biotech Pharmaceuticals Ltd. filed Critical British Biotech Pharmaceuticals Ltd.
Publication of CZ15795A3 publication Critical patent/CZ15795A3/cs
Publication of CZ285896B6 publication Critical patent/CZ285896B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D225/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D225/02—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D317/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)

Abstract

Jsou popsány deriváty kyseliny hydroxamové obecného vzorce I, v němž jednotlivé symboly mají význam uvedený v hlavním nároku. Tyto látky jsou účinnými inhibitory metalloproteináz MMP a inhibují také uvolnění faktoru nekrosy nádorů TNF z buněk, takže je možno je použít k profylaxi a léčení stavů, zprostředkovaných těmito látkami. Dále je popsán způsob výroby těchto látek, který spočívá v tom, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II, v němž jednotlivé symboly mají význam, uvedený ve vzorci I, s hydroxylaminem, popřípadě chráněným. Dále je popsáno použití derivátů kyseliny hydroxamové obecného vzorce I pro výrobu farmaceutických prostředků a tyto farmaceutické prostředky, které jsou určeny k léčení svrchu uvedených stavů nebo onemocnění. ŕ

Description

Vynález se týká účinných derivátů kyseliny hydroxamové. Uvedené deriváty jsou účinné jako inhibitory uvolnění faktoru nekrózy nádorů z buněk metaloproteináz.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny, které jsou schopné způsobit inhibici metaloproteináz, které se v pojivových tkáních projevují rozkladem těchto tkání, jde například o kolagenázu, stromelysin a gelatinázu (tyto enzymy jsou známé jako metaloproteinázy matrice a budou dále uváděny jako MMP), jsou podle, všeobecného názoru použitelné pro léčení nebo profylaxi stavů při nichž dochází k odbourávání tkáně, jako jsou například revmatoidní arthritis, osteoarthritis, různé osteopenie jako osteoporosis, periodontitis, gingivitis, vředy na rohovce, pokožce nebo v žaludku, může také jít o růst, metastázy a o pronikání nádorů do tkání.
Faktor nekrózy (TNF) je cytokin, který je produkován na svém počátku jako prekurzor spojený s buňkou, s molekulovou hmotností 28 000. Je pak uvolněn jako účinná forma s molekulovou hmotností 17 000, tato forma může in vivo zprostředkovávat celou řadu nepříznivých účinků. Při podání některým živočichům nebo člověku způsobuje záněty, zvýšenou teplotu, poruchy srdeční a cévní soustavy, krvácení, koagulaci a akutní odpovědi organismu, které jsou podobné reakcím na akutní infekce a šokové stavy. Při chronickém podávání může dojít ke kachexii a anorexii. Nahromadění příliš velkého množství TNF může vést k úmrtí.
Z pokusů na živočišných modelech je zcela zřejmé, že potlačení účinků TNF pomocí specifických protilátek může mít příznivý vliv při akutních infekcích, šokových stavech, v případě odmítnutí štěpu hostitelem a u autoimunologických onemocnění. TNF je rovněž autokrinní růstový faktor pro některé myelomy a lymfomy a může způsobit inhibici normální krvetvorby u nemocných s těmito nádory.
Je proto pravděpodobné, že by inhibice produkce nebo působení TNF mohlo být užitečné při léčení nebo profylaxi celé řady zánětlivých, infekčních, imunologických nebo zhoubných onemocnění. Jde například o septický šok, hemodynamický šok, septický syndrom, poškození při reperfusi po ischemii nebo malárii, dále o Crohnovu nemoc, mykobakteriální infekci, zánět mozkových blan, lupénku, městnání při selhání srdce, o fibrotická onemocnění, kachexii, odmítnutí štěpu, zhoubné nádory, autoimunologická onemocnění, revmatoidní arthritis, roztroušenou sklerózu, poškození z ozáření, toxicitu po podání imunosupresivních monoklonálních protilátek, například OKT3 nebo CAMPATH-1, může jít také o hyperoxické poškození alveolů.
Vzhledem k tomu, že vysokou produkci TNF bylo možno pozorovat u některých onemocnění a stavů, rovněž charakterizovaných rozpadem tkáně působením MMP, je pravděpodobné, že sloučeniny, způsobující inhibici produkce MMP i TNF, by mohly mít velké výhody při léčení nebo profylaxi onemocnění nebo stavů, při nichž se účastní oba typy mechanismů.
Bylo již navrhováno použití několika skupin inhibitorů MMP včetně derivátů kyseliny hydroxamové. Inhibitory MMP na bázi kyseliny hydroxamové byly popsány v následujících patentových spisech nebo zveřejněných přihláškách:
US 4 599 361
EP 0236 872 (Searle) (Roche)
-1 CZ 285896 B6
EP 0274 453 (Bellon)
WO 90/05716 (British Bio-technology)
WO 90/05719 (British Bio-technology)
WO 91/02716 (British Bio-technology)
EP 0489 577 (Celltech)
EP 0489 579 (Celltech)
EP 0497 192 (Roche)
WO 92/13831 (British Bio-technology)
WO 92/22523 (Research Corporation technologies)
WO 93/09090 (Y amanouchi)
Účinnost sloučeniny ve skupině hydroxamových derivátů s nejrůznější strukturou, tak jak jsou popsány ve svrchu uvedených spisech a zveřejněných přihláškách, může být proti různým typům MMF poměrně vysoká. Například řada z těchto látek má IC50 in vitro při použití testu podle Cawston a Barrett, Anal. Biochem., 99, 340-345, 1979 nižší, než 50nM. Avšak naneštěstí byly fyzikálně-chemické a/nebo farmakokinetické vlastnosti specifických sloučenin, popsaných ve svrchu uvedených publikacích, velmi nevhodné a nepříznivé. Prozatím je tedy velmi nesnadné identifikovat inhibitory MMP na bázi kyseliny hydroxamové s vysokou účinností proti cílovému enzymu a současně s vhodnými fyzikálně-chemickými a/nebo farmakokinetickými vlastnostmi tak, aby sloučeniny bylo možno zpracovat pro podávání při dobré biologické dostupnosti po přijatelnou dobu po podání a při vysoké účinnosti in vivo. Vynález si klade za úkol takové látky navrhnout.
Svrchu uvedené publikace neuvádějí žádné údaje, které by se týkaly inhibice uvolnění TNF. Je pravděpodobné, že prozatím není zcela obecně uznávána spojitost vlastností derivátů kyseliny hydroxamové při inhibici uvolnění TNF a při inhibici účinku MMP.
Deriváty kyseliny hydroxamové, které byly zveřejněny ve svrchu uvedených spisech, je možno souhrnně vyjádřit jako látky se základní strukturou IA
kde se význam substituentů Ri až R5 může různým způsobem měnit. Vyváženost účinnosti, specifičnosti inhibice pro různé typy MMP a fyzikálně-chemických a farmakokinetických vlastností jednotlivých látek se může měnit nepředvídatelným způsobem při změnách významu symbolů Rj až R5.
Ze svrchu uvedených publikaci uvádí pouze evropský patentový spis č. EP 236 872 možnost, že ve zvláštní skupině inhibitorů kolagenázy se základní strukturou IA by symbol Ri mohl znamenat hydroxylovou skupinu. Tato možnost se uvádí mezi celou řadou dalších možných významů pro uvedený symbol v případě sloučenin, v nichž substituent R3 znamená charakteristický postranní řetězec přírodně se vyskytující aminokyseliny, v němž mohou být funkční substituenty chráněny, aminoskupina může být acylována a jakákoliv karboxylová skupina může být esterifikována. Uvedený evropský patentový spis nepopisuje tyto látky jako výhodné inhibitory kolagenázy a ve skutečnosti neuvádí žádnou specifickou sloučeninu, v níž Ri znamená hydroxylovou skupinu. Rovněž se v tomto spisu neřeší problém inhibitorů MMP na bázi kyseliny hydroxamové tak, aby
-2CZ 285896 B6 tyto inhibitory měly rovnováhu účinností a dobrých fyzikálně-chemických a farmakokinetických vlastností.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří nová specifická skupina sloučenin vzorce IA, která je zásadně charakterizována tím, že substituent R] je hydroxylová skupina a substituentem R3 je skupina, odlišná od postranního řetězce přírodní aminokyseliny. Bylo prokázáno, že takové látky mají hledanou, avšak nepředvídatelnou kombinaci vlastností včetně dobré rozpustnosti ve vodě a žádoucího profilu účinnosti jako inhibitory MMP včetně inhibiční účinnosti proti kolagenáze a stromelysinu. Uvedená skupina látek zahrnuje sloučeniny, u nichž je možno dosáhnout vysoké koncentrace v krevním séru po perorálním podání, takže tyto sloučeniny jsou in vivo po perorálním podání účinné na příslušných živočišných modelech pro onemocnění a stavy, zprostředkované působením MMP. Mimoto, jak již bylo svrchu uvedeno, mají sloučeniny podle vynálezu tu neočekávanou a žádoucí vlastnost, že mohou způsobit inhibici produkce TNF.
Podstatu vynálezu tedy tvoří deriváty kyseliny hydroxamové obecného vzorce I
kde
R2 znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
R3 znamená cyklohexylmethyl nebo terc.butyl,
R4 znamená atom vodíku nebo methyl,
R5 znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, jakož i soli, solváty nebo hydráty těchto látek.
Pod pojmem „alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku“ nebo „nasycený uhlovodíkový řetězec o 1 až 6 atomech uhlíku“ se rozumí alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku, jako methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, terc.butyl, pentyl a hexyl.
Soli sloučenin podle vynálezu zahrnují adiční soli s kyselinami, přijatelné z fyziologického hlediska, jako jsou hydrochloridy, hydrobromidy, sírany, methansulfonáty, p-toluensulfonáty, fosfáty, acetáty, citráty, sukcináty, laktáty, tartráty, fumaráty a maleáty. Soli je možno tvořit také s bázemi, v tomto případě jde například o soli sodné, draselné, hořečnaté a vápenaté.
Vzhledem k přítomnosti asymetrických atomů uhlíku jsou ve sloučeninách podle vynálezu přítomny středy chirality. Přítomnost několika asymetrických atomů uhlíku dává vznik celé řadě diastereomerů se stereochemií R nebo S v každém středu chirality. To znamená, že obecný vzorec I a není-li uvedeno jinak, také každý jiný vzorec, uvedený v popisu, zahrnuje všechny stereoizomery a jejich směsi, například racemické směsi.
-3CZ 285896 B6
Ve sloučeninách podle vynálezu je obecné možno uvést následující vhodné případy stereochemie:
atom uhlíku nesoucí hydroxyskupinu a skupinu hydroxamové kyseliny má konfiguraci S, atom uhlíku, nesoucí skupinu R2, má konfiguraci R, atom uhlíku, nesoucí skupinu R3, má konfiguraci S, výhodné jsou také směsi, v nichž svrchu uvedené konfigurace jsou převažující.
Ve sloučeninách podle vynálezu mohou mít jednotlivé symboly následující významy:
R2 mámená alkyl o 3 až 6 atomech uhlíku.
Příkladem skupin R2 může být izobutyl a n-pentyl, výhodné jsou zvláště ty látky, v nichž R2 znamená izobutyl.
R4 znamená atom vodíku nebo methyl, výhodné jsou sloučeniny, v nichž R4 znamená atom vodíku,
R5 znamená například atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, výhodné jsou sloučeniny, v nichž R5 znamená methyl nebo ethyl.
Sloučeniny podle vynálezu, které jsou zvláště výhodné pro vyvážené vlastnosti a dobrou možnost zpracování, například rozpustnost ve vodě, vysokou účinnost při inhibici kolagenázy a stromelysinu, účinnost při inhibici uvolnění TNF a dobré farmakokinetické vlastnosti, prokázané například vysokou účinností in vivo při perorálním podání při standardním modelu arthritidy na krysách při použití pomočných prostředků jsou následující látky:
N2-/3S-hydroxy-4-(N-hydroxyamino}-2R-izobutylsukcinyl/L-cyklohexylalanin-N‘-methylamid,
N2-/3S-hydroxy-4-(N-hydroxyamino}-2R-izobutylsukcinyl/L-terc.leucÍn-N1-methylamid, jakož i soli, solváty a hydráty těchto sloučenin.
Sloučeniny podle vynálezu je možno připravit podle postupů, které jsou samy o sobě známé, a následujícím postupem. Sloučeniny obecného vzorce I je podle tohoto postupu možno připravit tak, že se
a) uvede do reakce kyselina obecného vzorce Π
kde R2, R3, R4 a R5 mají význam, uvedený ve vzorci I s tím rozdílem že kterékoliv z těchto substituentů, které jsou potenciálně reaktivní s hydroxylaminem, O-chráněným hydroxylaminem nebo solemi těchto látek, jsou chráněny,
-4CZ 285896 B6 s hydroxylaminem, O-chráněným hydroxylaminem nebo jeho solí, načež se z výsledné skupiny kyseliny hydroxamové odstraní jakékoliv ochranné skupiny a ochranné skupiny se také odstraní z jakýchkoliv chráněných skupin ve významu R2, R3, R, a R5, načež se
b) získaná sloučenina obecného vzorce I popřípadě převede na jinou sloučeninu obecného vzorce I.
Přeměna sloučeniny obecného vzorce II na aktivovaný meziprodukt, například pentafluorfenylester, hydroxysukcinylester nebo hydroxybenzotriazoylester, může být uskutečněna reakcí s příslušným alkoholem za přítomnosti dehydratačního činidla, například dicyklohexylkarbodiimidu DCC, N,N-dimethylaminopropyl-N’-ethylkarbodiimidu WSCDI, nebo 2-ethoxy1-ethoxykarbonyl-l ,2-dihydrochinolinu EEDQ.
Svrchu uvedené ochranné skupiny jsou dobře známé například z chemie peptidů. Aminoskupiny je často možno chránit benzylovou, karbonylovou, terc.butoxykarbonylovou nebo acetylovou skupinou nebo ve formě ftalimidoskupiny. Hydroxyskupiny je možno snadno chránit ve formě štěpitelných etherů, jako jsou terc.butylether nebo benzylether, nebo také ve formě snadno štěpitelných esterů, jako je acetát. Karboxyskupiny je možno chránit například ve formě štěpitelných esterů, jako je terc.butylester nebo benzylester.
Sloučeninu obecného vzorce II je možno připravit tak, že se uvede do reakce kyselina obecného vzorce III
R-oO^COOR;, kde
R2 má význam, uvedený v obecném vzorci I, a
R10 a Rji znamenají ochranné skupiny na hydroxyskupinách nebo společně tvoří dvoj vaznou skupinu, která současně chrání obě hydroxyskupiny, nebo aktivovaný derivát této kyseliny s aminem obecného vzorce IV
kde R3, R4 a R5 mají význam, uvedený ve vzorci I, načež se odstraní ochranná skupina nebo ochranné skupiny. Aktivovanými deriváty kyseliny obecného vzorce ΙΠ jsou například aktivované estery, jako pentafluorfenylester, anhydridy kyselin a halogenidy kyselin, například chloridy. Ochranné skupiny ve významu R10 a Rn mohou
-5CZ 285896 B6 být běžné ochranné skupiny pro hydroxylovou skupinu, avšak při zvláště výhodném provedení je možno chránit obě hydroxyskupiny současně za vzniku dioxalonu obecného vzorce V
kde R12 a Rn jsou skupiny, odvozené od reakčního činidla pro tvorbu dioxalonu, jde například o vodík, alkyl, fenyl nebo substituovaný fenyl.
Jak již bylo svrchu uvedeno, je možno sloučeniny obecného vzorce I využít v lidském nebo spočívá v tom, že mohou způsobit inhibici uvolnění faktoru nekrózy nádorů TNF buněk.
Svrchu uvedené sloučeniny podle vynálezu je tedy možno použít
i) pro profylaxi nebo pro léčení onemocnění nebo stavů zprostředkovaných u savců prostřednictvím MMP a/nebo TNF, zvláště je možno tyto sloučeniny použít u člověka, k uvedeným účelům se savcům podává účinné množství sloučenin obecného vzorce I ve svrchu uvedeném významu nebo farmaceuticky přijatelných solí těchto sloučenin, ii) sloučeniny obecného vzorce I jsou tedy vhodné pro použití v lidském nebo veterinárním lékařství, zejména při profylaxi nebo léčení stavů, zprostředkovaných MMP a/nebo TNF, a iii) sloučeniny obecného vzorce I budou tedy využívány při výrobě farmaceutických prostředků, určených pro profylaxi nebo pro léčení stavů, zprostředkovaných MMP a/nebo TNF.
Onemocnění nebo stavy, zprostředkované MMP, zahrnují ty stavy, při nichž dochází k rozpadu tkání, jde například o resorpci kostí, zánětlivá onemocnění, dermatologická onemocnění nebo prorůstání nádorů včetně sekundárních metastáz, zvláště jde o revmatoidní arthritis, osteoarthritis, periodontitis, gingivitis, vředová onemocnění rohovky a nádorové bujení ve formě sekundárních metastáz. Mezi onemocnění a stavy, zprostředkované TNF, je možno počítat zejména zánětlivé stavy, horečnaté stavy, poruchy srdečního a cévního systému, krvácení, koagulaci, akutní odpovědi na zátěž, kachexii, anorexii, akutní infekce, šokové stavy, odmítnutí štěpů hostitelem a autoimunologická onemocnění.
Farmaceutické přípravky pro použití v lidském nebo veterinárním lékařství budou obsahovat sloučeniny obecného vzorce I spolu s pomocnými látkami nebo nosiči, přijatelnými s farmaceutického nebo veterinárního hlediska. Z hlediska výhod, tvořených rozpustností ve vodě a biologickou dostupností při perorálním podání, jsou podle vynálezu výhodné zejména takové farmaceutické prostředky, určené pro použití v lidském nebo veterinárním lékařství, které obsahují sloučeninu obecného vzorce I spolu s pomocnými látkami nebo nosiči, vhodnými z farmaceutického hlediska a jsou určeny pro perorální podání.
Farmaceutické prostředky mohou obsahovat jednu nebo větší počet sloučenin podle vynálezu a mimoto jednu nebo větší počet pomocných látek nebo nosičů.
-6CZ 285896 B6
Sloučeniny podle vynálezu je možno zpracovávat pro podání jakoukoliv cestou v souladu s jejich farmakokinetickými vlastnostmi. Farmaceutické prostředky, které jsou určeny pro perorální podání, mohou mít formu tablet, kapslí, prášků, granulátů, kosočtverečných tablet, může také jít o kapalné prostředky nebo prostředky ve formě gelu nebo o roztoky nebo suspenze, určené pro perorální nebo místní podání nebo o sterilní roztoky nebo suspenze, určené pro parenterální podání, Tablety a kapsle pro perorální podání mohou být upraveny tak, že obsahují jednotlivou dávku účinné látky a mohou obsahovat běžné pomocné látky, například pojivá, jako jsou různé sirupy, akacie, želatina, sorbitol, tragant nebo polyvinylpyrrolidon, dále plniva, jako jsou laktóza, cukr, kukuřičný škrob, fosforečnan vápenatý, sorbitol nebo glycin, dále kluzné látky jako pomocné prostředky pro tabletování, například stearan hořečnatý, mastek, polyethylenglykol nebo oxid křemičitý, činidla, napomáhající rozpadu tablet, například bramborový škrob a popřípadě přijatelná smáčedla, například laurylsíran sodný. Tyto tablety je možno povlékat známým způsobem podle běžné farmaceutické praxe. Kapalné prostředky, určené pro perorální podání, mohou mít například formu suspenze, roztoku, emulze, sirupu nebo elixíru ve vodném nebo olejovém prostředí, nebo mohou být dodávány ve formě suchého produktu, určeného pro rekonstituci ve vodě nebo v jiném vhodném nosném prostředí těsně před použitím. Tyto kapalné farmaceutické prostředky mohou rovněž obsahovat běžné přísady, například činidla pro vznik suspenze, jako sorbitol, želatinu nebo hydrogenované poživatelné tuky, emulgační činidla, například lecitin, sorbitanmonooleát nebo akáciovou gumu, nosná prostředí nevodné povahy včetně poživatelných olejů, například mandlový olej, frakcionovaný kokosový olej, estery typu olejů, jako glycerol, propylenglykol nebo ethylalkohol, konzervační činidla, jako methyl- nebo propyl-p-hydroxybenzoát nebo kyselinu sorbovou a popřípadě ještě běžná činidla pro úpravu chuti nebo barviva.
Jednotlivé dávky, určené pro perorální podání, mohou obsahovat 1 až 250 mg, s výhodou 25 až 250 mg sloučeniny podle vynálezu. Vhodná denní dávka pro savce se může měnit v širokém rozmezí, zejména v závislosti na b stavu nemocného. Avšak obecně se předpokládá dávka sloučeniny obecného vzorce I v rozmezí 0,1 až 300mg/kg tělesné hmotnosti, s výhodou 1 až 100 mg/kg hmotnosti.
Pro místní podání na pokožku je možno sloučeniny podle vynálezu zpracovávat na krémy, lotiony nebo mazání. Krémy nebo mazání, které jsou základem pro zpracování sloučenin podle vynálezu, mohou být běžné základy pro tyto typy farmaceutických prostředků, tak, jak jsou uvedeny ve standardních učebnicích nebo farmaceutických příručkách, jako je například britský lékopis.
Pro místní podání do oka je možno sloučeniny podle vynálezu zpracovávat na roztoky nebo suspenze ve vhodném sterilním vodném nebo nevodném nosném prostředí. Do těchto prostředků je možno přidávat různé přísady, například pufry, jako metahydrogensiřičitan sodný nebo sodná sůl EDTA, konzervační činidlo včetně baktericidních nebo fúngicidních látek, jako octan fenylrtuťnatý nebo dusičnan fenylrtuťnatý, benzalkoniumchlorid nebo chlorhexidin a také zahušťovadla, jako je hypromellosa.
Dávkování pro místní podání bude převážně záviset na ošetřované ploše. V případě podání do oka je typická dávka pro toto podání v rozmezí 10 až 100 mg.
Účinné sloučeniny podle vynálezu je možno podávat také parenterálně ve sterilním prostředí. V závislosti na zvoleném nosném prostředí a na použité koncentraci je pak možno účinnou látku uvést do suspenze, nebojí v nosném prostředí rozpustit. S výhodou se současně rozpouštějí také pomocné látky, například látky pro místní znecitlivění, konzervační látky nebo pufry.
Pro použití k léčení revmatoidní artritidy je možno sloučeniny podle vynálezu podávat perorálně nebo také intraartikulámě přímo do nemocného kloubu. Denní dávka pro nemocného s hmotností 70 kg se může pohybovat v rozmezí 10 mg až 1 g.
-7CZ 285896 B6
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava N2-/3S-hydroxy-4-(N-hydroxyamino)-2R-izobutylsukcinyl/-L-cyklohexylalaninlÝ-methylamidu
Příklad la
Příprava izopropy 1-3 R-karboxyizopropy 1-2 S-hydroxy-5-methylhex-5-enoátu
K roztoku lithium-N,N-diisopropylamidu, připraveného z 80,0 ml (570 mmol) N,N-diizopropylaminu a 10M m-butyllithia (48,1 ml; 481 mmol} ve vysušeném tetrahydrofuranu (500 ml) byl přidán za stálého chlazení na minus 70 °C diizopropyl-2S-hydroxybutandioát (50,0 g; 230 mmol) a teplota vzniklé reakční směsi byla zvýšena na minus 15 °C a míchána po dobu 8,0 hodin. Po opětovném ochlazení reakční směsi na minus 70 °C byl pomalu přidán methallyljodid (46 g; 242 mmol) tak, aby teplota směsi se nezvýšila nad minus 65 °C. Poté byla směs zahřáta na teplotu minus 40 °C a míchána po dobu 18,0 hodin dříve než k ní byla při minus 15 °C přidána kyselina citrónová.
Poté byla organická fáze oddělena, promyta 10% roztokem hydrogenuhličitanu sodného (500 ml) a solankou (300 ml) a poté vysušena síranem hořečnatým.
Po zfiltrování roztoku a jeho zahuštění za vakua byla získána hnědě zbarvená olejovitá kapalina (64 g), která byla přečištěna sloupcovou chromatografíí (1 kg silikagelu a gradientová eluce se směsí 20 až 35% diethyletheru v hexanu).
Žádaný produkt byl izolován ve formě bezbarvé olejovité kapaliny (30,9 g; 49 %), která po analýze s NMR byla identifikována jako směs diastereomerů (17 : 1).
1 H-NMR -(chloroform-d):
(Chloroform-d, hlavní diastereomer), 5,06 (1H, septet, J = 6,3 Hz), 4,97 (1H, septet, J = 6,3 Hz), 4,78 (2H, d., J = 7,1 Hz), 4,16 (1H, m.), 3,20 (1H, d„ J = 6,2 Hz), 3,00 (1H, m.), 2,50 - 2,35 (2H, ABX, J = 7,0, 8,7, 14,4 Hz), 1,72 (3H, s.), a 1,24 -1,16 (12H, 2m.).
-8CZ 285896 B6
Příklad lb
Příprava izopropyl-3R-karboxyizopropyl-2S-hydroxy-5-methylhexanoátu
V 80 ml ethanolu byl rozpuštěn izopropyl-3R-karboxyizopropyl-2S-hydroxy-5-methylhex-5enoát (7,14 g; 26,2 mmol) a míchán přes noc v atmosféře vodíku s 1,0 g katalyzátoru, tj. 10% palladium na aktivním uhlí.
Po odfiltrování katalyzátoru a odpaření filtrátu do sucha byl získán žádaný produkt ve formě čiré olejovité kapaliny (7,03 g; 98 %).
’Η-NMR -(chloroform-d):
5,06 (1H, septet, J = 6,3 Hz), 4,97 (1H, septet, J = 6,3 Hz), 4,17 (1H, š.s.), 3,24 (1H, š,s,), 2,83 (1H, m.), 1,68 (2H, m.), 1,44 (1H, m.), 1,24 (6H, d., J = 6,2 Hz), 1,18 (6H, d., J = 6,2 Hz) a 0,89 (6H, m.).
Příklad lc
Příprava 3R-karboxy-2S-hydroxy-5-methylhexanové kyseliny.
V 15 ml dioxanu a v 15 ml vody byl rozpuštěn izopropyl-3R-karboxyizopropyl-2S-hydroxy-5methylhexanoát (7,0 g; 25,6 mmol) a k tomuto roztoku byl přidán roztok hydroxidu sodného (4,29 g) ve vodě (22,0 ml). Vzniklá reakční směs byla zahřívána přes noc na teplotu 90 °C. Poté byl roztok samovolně ochlazen a promyt s iontoměničovou pryskyřicí (Dowex 50 x 4 - 400, 200 ml) a byla získána v nadpisu uvedená sloučenina (4,82 g; 99 %).
’Η-NMR -(chloroform-d):
8,70 (2H, š.s.), 4,32 (1H, š.s.), 3,10 (1H, m.), 1,85 - 1,55 (3H, m.) a 0,96 (6H, m.).
Příklad ld
Příprava kyseliny 2R-(2,2-dimethyl-4-oxo-l ,3-dioxalan-5S-yl)-4-methylpentanové
Ve 150,0 ml 2,2-dimethoxypropanu a 40,0 ml Ν,Ν-dimethylformamidu byla rozpuštěna kyselina 3R-karboxy-2S-hydroxy-5-methylhexanová (5,19 g; 27,3 mmol) a tato směs byla míchána přes noc při teplotě 30 °C za přítomnosti katalytického množství kyseliny p-toluensulfonové.
Po odstranění rozpouštědla byla získána v nadpisu uvedená, rozpouštědlem znečištěná, sloučenina (6,87 g; 100 %).
’Η-NMR-(chloroform-d): 4,41 (1H, d., J = 4,8 Hz), 2,91 (1H, m.), 1,69 (3H, m.), 1,54 {3H, s.), 1,48 (3H, s.), a 0,88 (6H, m.).
Příklad le
Příprava pentafluorfenyl-R-(2,2-dimethyl-4-oxo-l ,3-dioxalan-5 S-yl)-4-methylpentanoátu
Kyselina 2R-(2,2-dimethyl-4-oxo-l,3-dioxalan-5S-yl)-4-methylpentanová (558 mg; 2,4 mmol) byla převedena do 10,0 ml dichlormethanu. Po ochlazení na 0 °C byl k této směsi
-9CZ 285896 B6 přidán pentafluorfenol (670 mg; 3,6 mmol) a N-ethyl-N’-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid (560 mg; 2,9 mmol). Poté byla reakční směs míchána při teplotě 0 °C po dobu 2,0 hodin a poté promyta s 1M roztokem uhličitanu sodného (50 ml) a 20 ml solanky.
Poté byla organická fáze vysušena síranem hořečnatým, zfiltrována, odpařena do sucha a přečištěna sloupcovou chromatografií (silikagel, dichlormethan) a získán aktivní ester (552 mg; 58 %).
’Η-NMR -(chloroform-d):
4,57 (1H, d., J = 6,5 Hz), 3,32 (1H, m.), 1,86 (3H, m.), 1,67 (3H, s.), 1,58 (3H, s.), a 1,03 (6H, m.).
Příklad lf
Příprava N2-/2R-(2,2-dimethyl—4—oxo-l,3-dioxalan-SS-yl)-4-methylpentanoyl-L-cyklohexylalanin-N’-methylamidu
Ve 150,0 ml Ν,Ν-dimethylformamidu byl rozpuštěn pentafluorfenyl-2R-(2,2-dimethyl-4-oxol,3-dioxalan-5S-yl)-4-methylpentanoát (1,06 g; 2,7 mmol) a L-cyklohexylalanin-N-methylamid (0,33 g; 1,8 mmol) a vzniklá reakční směs byla míchána přes noc pří teplotě místnosti. Po odstranění rozpouštědla byla zbylá olejovitá látka přečištěna sloupcovou chromatografií (silikagel, gradientová eluce s 0 až 5 % methanolu v dichlorethanu), při které byl nejprve získán nezreagovaný ester, následovaný v nadpise uvedenou sloučeninou (0,43 g; 60 %).
’Η-NMR -(methanol-d4):
6,47 (2H, š.m. a d., J = 8,3 Hz), 4,53 (1H, d., J = 6 Hz), 4,49 (1H, m.), 2,76 (4H, m.), 1,80 -1,50 (12H, š.m.), 1,62 (3H, s.); 1,54 (3H, s.), 1,35 - 1,10 (4H, š.m.) a 0,91 (6H, m.).
Příklad lg
Příprava N2-/3S-hydroxy—4-hydroxy-2R-izobutylsukcinyl/-L-cyklohexylalanin-N1-methylamidu
Ve 2M kyselině chlorovodíkové (15,0 ml) a tetrahydrofuranu (20,0 ml} byl rozpuštěn N2-/2R(2,2-dimethyl-4-oxo-l,3-dioxalan-5S-yl)-4-methylpentanoyl-L-cyklohexylalanin-N1methylamid (0,43 g; 1,1 mmol) a vzniklá reakční směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti.
Po odstranění rozpouštědla byla získána v nadpisu uvedená sloučenina ve formě bílé pěny (0,35 g; 91 %).
'H-NMR -(methanol-d4):
4,37 (1H, m.), 4,16 (1H, d., J = 5,6 Hz), 2,75 (1H, m.), 2,68 (2H, s.), 1,80 - 1,50 (12H, m.), 1,38 1,10 (4H, š.m.), a 0,90 (6H, m.).
-10CZ 285896 B6
Příklad lh
Příprava N2-/4-(N-benzyloxyamino)-3S-hydroxy-2R-izobutylsukcinyl/-L-cyklohexylalaninbP-methylamidu
N2-/3S-hydroxy-4-hydroxy-2R-izobutylsukcinyl/-L-cyklohexylalanin-N1-methylamid (0,35 g; 1,0 mmol) byl převeden do 5,0 ml tetrahydrofuranu a poté bylo přidáno 5,0 ml vody a hydrochlorid O-benzylhydroalaninu (0,24g; 1,5 mmol). Po vychlazení vzniklého roztoku na 0 °C byl přidán hydrochlorid N-ethyl-N’-(3-dimethylaminopropyl) karbodiimidu (0,38 g; 2,0 mmol) a vzniklá reakční směs byla poté míchána přes noc při teplotě místnosti. Poté byl tetrahydrofuran za sníženého tlaku odstraněn a bezprostředně nato produkt krystalizoval. Směs byla poté naředěna stejným objemem vody a produkt byl izolován filtrací, poté promyt vodou a za vysokého vakua vysušen.
Bylo získáno 0,30 g (65 %) v nadpisu uvedené sloučeniny.
'H-NMR -{methanol-d4):
7,50 - 7,30 (5H, m.), 4,81 (2H, s., nižší H2O maximum), 4,36 (1H, t., J = 7,6 Hz),. 3,98 (1H, d: J= 6,1 Hz), 2,72 (1H, m.), 2,67 (3H, s.), 1,85 - 1,43 (12H, š.m.), 1,38 - 1,10 (4H, š.m.) a 0,8í (6H, m.).
Příklad li
Příprava N2-/3S-hydroxy—4-(N-hydroxyamino)-2R-izobutylsukcinyl/-L-cyklohexylalaninN'-methy lamidu
Po rozpuštění 1,0 g (2,16 mmol) N2-/4-(N-benzyloxyamino)-2S-hydroxy-2R-izobutylsukcinyl)/-L-cyklohexylalamn-N'-methylamidu ve 100,0 ml ethanolu bylo ku vzniklému roztoku přidáno 100,0 mg palladia na aktivním uhlí (10%) a reakční směs byla ponechána v atmosféře vodíku. Po 4,0 hodinách byl katalyzátor odfiltrován, poté bylo odstraněno rozpouštědlo a získána v nadpisu uvedená sloučenina (650 mg; 1,75 mmol; 81 %).
'H-NMR -(methanol-ď,):
4,35 (1H. t.
g (1H, d., J = 6,4 Hz), 2,69 (4H, m. a s.), 1,80 - 1,50 (12H, š.m.),
1,40-1,10 (4H, š.m.), a 0,89 (6H, m.).
l3C-NMR-(methanol-d4):
175,6, 175,3, 171,5, 72,9, 52,4, 40,2, 39,2, 35,2, 34,9, 33,2, 30,9, 27,6, 27,4, 27,1, 26,9, í 23,7 a 22,1.
Teorie pro vzorec:
Ci8H33N3O5 = C 58,20, H 8,95, N 11,31 %;
Analýza: = C 58,27, H 8,93, N 11,20 %.
Příklad 2
Příprava N2-/3S-hydroxy—4-(N-hydroxyamino)-2R-izobutylsukcinyl/-L-terc.-leucin-Nlmethylamidu
-11CZ 285896 B6
Postupem popsaným v příkladu 1 byl z L-terc.leucin-N-methylamidu připraven analogicky žádaný, v nadpise uvedený produkt.
*H-NMR-(methanol-d4):
4,17 (1H, s.), 4,00 (1H, d., J = 5,6 Hz), 2,81 (1H, m.), 2,69 (3H, s.), 1,65 - 1,44 (2H, š.m.), 1,29 1,21 (1H, š.m.), 0,95 (9H, s.), 0,88 (3H, d„ J = 6,5 Hz) a 0,86 (3H, d„ J = 6,5 Hz).
13C-NMR-(methanol-d4):
175,4, 173,2, 171,5, 73,0, 62,1, 39,8, 35,4, 27,2, 26,9, 26,0, 23,5 a 22,4.
C15H29N2O5 = C 54,36, H 8,82, N 12,68 % vypočteno, C 54,36, H 8,74, N 12,73 % nalezeno.
Příklady testování biologické účinnosti
Příklad A, testování biologické účinnosti
Účinnost sloučenin, uvedených v předloženém vynálezu, jako inhibitorů kolagenázy byla stanovena metodou dle Cawstona a Barretta (Anal.Biochem., 99, 340-345, 1979), popsanou v citovaném odborném časopise, kde byl lmM roztok testované sloučeniny, nebo z něho připraveného naředěného roztoku, inkubován při 37 °C po dobu 16,0 hodin s kolagenem a kolagenázou (vypufrovaný s 0,25mM Hepes, tj. kyselina N-/2-hydroxyethyl/-piperazin-N’-/2ethansulfonová/, pH 7,5, obsahující 5mM CaCl2, 0,05 % Brij 35 a 0,02 % roztok NaN3. Kolagen byl acetylovaný 14C kolagen, připravený postupem dle Cawstona a Murphyho (Metods in Enzymology, 80, 711,1981), uvedeným v tomto citovaném odborném časopise.
Vzorky byly odstředěny až na sediment nezhydrolyzovaného kolagenu a byl odebrán alikvotní podíl radioaktivního supematantu pro stanovení stupně hydrolýzy na scintilačním počítači.
Aktivita kolagenázy byla za přítomnosti lmM testované sloučeniny nebo jejího naředěného roztoku srovnávána s aktivitou kontrol za absence inhibitoru.
Získané výsledky jsou uvedeny dále a jsou vyjádřeny ve formě koncentrací inhibitoru, inhibujícího z 50 % aktivitu kolagenázy (IC50).
Účinnost sloučenin uvedených v předloženém vynálezu, jako inhibitorů stromelysinu byla stanovena metodou dle Cawstona se sp., (Biochem.J., 195, 159-165, 1981), popsanou v citovaném odborném časopise, kde byl lmM roztok testované sloučeniny, nebo z něho připraveného naředěného roztoku, inkubován při 37 °C po dobu 16,0 hodin se stromelysinem a 14C acetylovaným kaseinem (vypufrovaný s 25mM Hepes, pH 7,5, obsahujícím 5mM roztok CaCl2, 0,05 % Brij 35 a 0,02 % roztok NaN3). Kasein byl acetylovaný I4C kasein připravený postupem dle Cawstona se sp. (viz citace výše). Aktivita stromelysinu byla za přítomnosti lmM
-12CZ 285896 B6 testované sloučeniny nebo jejího naředěného roztoku srovnávána s aktivitou kontrol za absence inhibitoru.
Získané výsledky jsou uvedeny dále a jsou vyjádřeny ve formě koncentrací inhibitoru, inhibujícího 50 % aktivity stromelysinu (IC50).
Dále uvedené výsledky účinnosti výše zmíněných vzorků 1 až 2 ve výše uvedených testech jsou srovnávány se stejnými testy s produkty ze vzorků 13 až 27, uvedených v Evropském patentovém spise A-236872 (Roche), a to jmenovitě:
/4-(N-hydroxyamino)-2-(R)-izobutylsukcinyl)/-L-leucyl-L-alanin ethylester a /4-(N-hydroxyamino)-3-(S)-ftaloylaminobutyl-2-(R)-izobutylsukcinyl)/-L-leucyl-glycyl ethylester
Prvá sloučenina (označovaná dále jako Cl) byla vybrána pro srovnání vzhledem k tomu, že z inhibitorů kolagenázové aktivity, uvedených v Evropském patentovém spise A-236872, je nejúčinnější.
Další sloučenina (označovaná dále jako C2) byla vybrána proto, že z inhibitorů kolagenázy, uvedených v Evropském patentovém spise A-236872, je pouze jediná s jedním substituentem ve stejné poloze, jako hydroxylovaný substituent sloučenin uvedených v předloženém vynálezu.
Výsledky
Sloučenina: IC5o kolagenázy: IC50 stromelysinu:
Příklad 1 5 60
Příklad 2 8 200
Cl 15 300
C2 7 70
Příklad B, testování biologické účinnosti
Koncentrace sloučenin uvedených v předloženém vynálezu byly stanoveny v krvi laboratorních zvířat po aplikaci testovaných sloučenin v závislosti na čase.
Testované sloučeniny byly aplikovány žaludeční sondou skupině 6 potkanů samců (300 g). Vzorky krve byly odebírány punkcí z ocasní žíly 0,5,1,0, 2,0, 6,0 a 24 hodin po aplikaci. Vzorek 0,4 ml krve byl umístěn ve zkumavce o obsahu 4,5 ml s předloženým 0,1 ml kyseliny citronovéglukózy (ACD) jako antikoagulanciem. Pro extrakci byly přidány 3,0 ml methanolu a vysrážené kuličky krve byly odstředěny (30 minut při 3000 otáčkách za minutu). Poté byly ze supematantu odebrány 2,0 ml a zahuštěny lyofilizací. Získaný zbytek byl znovu rozpuštěn ve 200 ml dimethylsulfoxidu a bylo přidáno 10 ml testovaného vzorku na inhibiční aktivity kolagenázy. Inhibiční aktivita v extraktu byla stanovena pomocí metody, popsané výše ve stati o testování biologické aktivity v příkladu A a koncentrace inhibitoru (tj. léčivo a aktivní metabolity) byly zjištěny porovnáním se standardními křivkami.
Výsledky jsou vyjádřeny jako maximální koncentrace v ng/ml, když plocha pod křivkou (AUC) je ng/ml x hodiny, časové rozmezí 0 až 6,0 hodin a jako AUC v hodnotách IC50 x hodiny.
-13CZ 285896 B6
Výsledky
Sloučenina: Maximální koncentrace ng/ml AUC (0 až 6,0 h) ng/ml x h AUC (0 až 6,0 h) ng/ml x h
Příklad lx) 59 alfa 0,5 h 143,25 46,20
Příklad 2 139 alfa 0,5 h 343,00 190,00
Cl 25 alfa 0,5 h 91,70 7,40
C2 1 alfa 1,0. 5,30 2,12
x) - průměry dvou výsledků
Příklad C, testování biologické účinnosti
Aktivity sloučeniny, uvedené výše v příkladu 1 a srovnávací sloučeniny Cl (viz testování biologické aktivity uvedené výše v Příkladu A) byly zjišťovány pomocí modelu s adjuvans indukované artritidy.
Adjuvantní artritida byla vyvolána u Lewisových potkanů-samců (Charles river) jednorázovou intradermální injekcí 0,75 mg Mycobacterium butyricum v lehkém parafinovém oleji (Freundovo kompletní adjuvans = FKA) do kořene ocasu. „Sekundární“ léze se objevila až po 10 dnech a byla charakterizována zánětem zadní nohy. Edém zadní nohy byl měřen pletysmograficky nahražením vodou. Testovaná sloučenina byla aplikována od 13. do 17. dne 2x denně. Objem zadní nohy byl změřen dvacátého dne a porovnáván se stejnými parametry z třináctého dne. Pokus byl ukončen 23. den.
Dvacátého dne vykazovala sloučenina z příkladu 1 (při dávce 10 mg/kg) statisticky signifikantní (p <0,01) redukci otoku v relaci ku kontrole, kde sloučenina Cl nevykázala žádný účinek.
Příklad D, testování biologické účinnosti
Aktivita sloučeniny z příkladu 1, uvedeného výše, byla testována in vivo na modelu karcinomu mléčných žláz potkanů. Metoda testování kolonizace plic byla provedena proto, aby bylo možné zjistit účinnost sloučeniny z příkladu 1 při inhibici kolonizace plic cirkulujících HOSP.l.P. rakovinných buněk mléčné žlázy po perorální aplikaci.
Buňky HOSP.l.P. (1 x 105 buněk/zvíře) byly aplikovány dvěma skupinám 12 potkanů do jugulámí žíly. Sloučenina, uvedená v příkladu 1, byla aplikována jedné skupině p.o. v dávce 30 mg/kg 4,0 hodiny před a 1,0 h, 6,0 h, 24,0 h a 72,0 h po inokulaci tumorových buněk v nultou hodinu.
Druhé kontrolní skupině byla dle stejného schématu aplikováno p.o. pouze vehikulum. Zvířata byla po 34 dnech zabita. Po vyjmutí plic byly jednotlivé tumory spočteny po 24 hodinové fixaci v Methacamu. Nebyly zjištěny žádné mimoplicní tumory. Ošetření s produktem uvedeným v příkladu 1, prokázala v relaci s kontrolní skupinou (p <0,01, Mann-Whitney, rozštěpený ocas), signifikantní inhibici kolonizace plic.
-14CZ 285896 B6
Výsledky
Počet kolonií v plicích:
Skupina: Průměr: Standardní odchylka Střední hodnoty P
Kontrolní skupina Pokusná skupina 70,50 38,91 27,74 12,49 71.50 38.50 <0,01
Příklad E, testování biologické aktivity
Byla zkoumána schopnost sloučenin uvedených v předloženém vynálezu inhibovat uvolňování TNF (tkáňový nekrózový faktor). Metoda je založena na schopnosti forbolmyristatacetátu (FMA) stimulovat uvolňování TNFalfa z lidských monocytických buněk linie U937.
Buňky U937, kultivované v médiu RPMI 1640 spolu se sérem z telecího zárodku jsou odstřeďovány po dobu 5 minut (1000 xg) a poté resuspendovány v médiu v koncentraci 2 x 106/ml. Do jednotlivých reagenčních jímek testovací destičky se 24 jímkami byl umístěn 1,0 ml buněčné suspenze. Zásobní roztok testovaných sloučenin, rozpuštěných v dimethylsulfoxidu v koncentraci 100 mM, byl naředěn na 50x nižší konečnou požadovanou koncentraci s RPMI 1640 médiem. Do jedné ze dvou jímek bylo přidáno vždy k U937 buňkám 20 ml zředěných sloučenin. Uvolňování TNFalfa je stimulováno přidáním forbolmyristacetátu (FMA) k buňkám ve finální koncentraci 50 nM. Příslušné kontrolní kultury byly umístěny ve druhé jímce. Destičky byly inkubovány po dobu 18,0 hodin při 37 °C v atmosféře CO2 a poté byly centrifugovány (1000 x g) po dobu 5 minut. Specifický test ELISA pro TNFalfa byl získán od firmy Abington, Anglie a byl použit pro stanovení hladiny TNFalfa v supematantu kultury.
Byla stanovena průměrná koncentrace testované sloučeniny, která inhibuje z 50 % uvolňování TNFalfa ve srovnání s kohtrolním testem kultury. Při testování sloučenin uvedených v příkladech 1 a 2, uvedených výše, byly zjištěny hodnoty IC50 nižší než 50 μΜ.
Příklad rozpustnosti ve vodě
Rozpustnost sloučenin uvedených ve výše předloženém vynálezu byla stanovena a porovnávána se srovnávacími sloučeninami Cl a C2 (zmíněných už výše v příkladu A testování biologické aktivity).
Výsledky
Sloučenina
Příklad 1 Příklad 2 Cl
C2
Rozpustnost mg/ml 0,10 1,40 0,30 0,10
-15CZ 285896 B6

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Deriváty kyseliny hydroxamové obecného vzorce I kde
    R2 znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
    R3 znamená cyklohexylmethyl nebo terc.butyl,
    R4 znamená atom vodíku nebo methyl,
    R5 znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, jakož i soli, solváty nebo hydráty těchto látek.
  2. 2. Deriváty kyseliny hydroxamové obecného vzorce I, podle nároku 1 s následující stereochemií:
    atom uhlíku, nesoucí hydroxyskupinu a skupinu kyseliny hydroxamové má konfiguraci S, atom uhlíku, nesoucí skupinu R2 má konfiguraci R a atom uhlíku, nesoucí skupinu R3 má konfiguraci S.
  3. 3. Deriváty kyseliny hydroxamové obecného vzorce I podle nároku 1 nebo 2, v nichž R2 znamená izobutyl.
  4. 4. Deriváty kyseliny hydroxamové obecného vzorce I podle nároku 3, v nichž R» znamená atom vodíku.
  5. 5. Deriváty kyseliny hydroxamové obecného vzorce I podle nároku 4, v nichž R5 znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku.
  6. 6. Derivát kyseliny hydroxamové obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je N2-/3Shydroxy-4-(N-hydroxyamino)-2R-izobutylsukcinyl/-L-cyklohexylalanin-N1-methylamid nebo jeho sůl, solvát nebo hydrát.
    -16CZ 285896 B6
  7. 7. Derivát kyseliny hydroxamové obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je N2-/3Shydroxy—4-(N-hydroxyamino)-2R-izobutylsukcinyl/-L-terc.leucin-N1-methylamid nebo jeho sůl, solvát nebo hydrát.
CZ95157A 1992-07-23 1993-07-23 Deriváty kyseliny hydroxamové, způsob jejich výroby, jejich použití pro výrobu farmaceutických prostředků a farmaceutické prostředky s jejich obsahem CZ285896B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB929215665A GB9215665D0 (en) 1992-07-23 1992-07-23 Compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ15795A3 CZ15795A3 (en) 1995-10-18
CZ285896B6 true CZ285896B6 (cs) 1999-11-17

Family

ID=10719178

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ95157A CZ285896B6 (cs) 1992-07-23 1993-07-23 Deriváty kyseliny hydroxamové, způsob jejich výroby, jejich použití pro výrobu farmaceutických prostředků a farmaceutické prostředky s jejich obsahem

Country Status (26)

Country Link
US (3) US5643964A (cs)
EP (3) EP0754688B1 (cs)
JP (3) JP2768554B2 (cs)
KR (1) KR100205710B1 (cs)
AT (3) ATE151414T1 (cs)
AU (2) AU661410B2 (cs)
CA (1) CA2140626C (cs)
CY (1) CY1944A (cs)
CZ (1) CZ285896B6 (cs)
DE (5) DE69316367T2 (cs)
DK (2) DK0651739T3 (cs)
ES (1) ES2153927T3 (cs)
FI (1) FI114549B (cs)
GB (4) GB9215665D0 (cs)
GR (2) GR3023522T3 (cs)
HK (1) HK149396A (cs)
HU (2) HU220625B1 (cs)
NO (1) NO303221B1 (cs)
NZ (1) NZ254862A (cs)
PL (1) PL174279B1 (cs)
PT (1) PT754688E (cs)
RU (1) RU2126791C1 (cs)
SK (1) SK281240B6 (cs)
UA (1) UA29450C2 (cs)
WO (2) WO1994002446A1 (cs)
ZA (2) ZA935352B (cs)

Families Citing this family (97)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9307956D0 (en) * 1993-04-17 1993-06-02 Walls Alan J Hydroxamic acid derivatives
ES2075798B1 (es) * 1993-08-18 1996-03-01 British Bio Technology Derivados de aminoacidos naturales como inhibidores de metaloproteinasas, procedimiento para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen y el uso de dichos compuestos en medicina.
ES2075797B1 (es) * 1993-08-18 1996-05-16 British Bio Technology Derivados de acidos hidroxamicos terapeuticamente activos, procedimiento para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen y el uso de dichos compuestos en medicina.
US5594106A (en) * 1993-08-23 1997-01-14 Immunex Corporation Inhibitors of TNF-α secretion
FI960803A7 (fi) * 1993-08-23 1996-04-22 Immunex Corp TNF-alfa-sekreetion inhibiittoreita
GB2299335B (en) * 1994-01-21 1997-12-17 British Biotech Pharm Hydroxamic acid derivatives as metalloproteinase inhibitors
GB9401129D0 (en) * 1994-01-21 1994-03-16 British Bio Technology Hydroxamic acid derivatives as metalloproteinase inhibitors
NZ278632A (en) * 1994-01-22 1998-04-27 British Biotech Pharm 3-aza-4-oxoheptan-1,7-dioic acid 1-amide (and 7-hydroxamic acid) derivatives
GB9404046D0 (en) * 1994-03-03 1994-04-20 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB9411088D0 (en) * 1994-06-03 1994-07-27 Hoffmann La Roche Hydroxylamine derivatives
GB9416897D0 (en) * 1994-08-20 1994-10-12 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
GB9423914D0 (en) * 1994-11-26 1995-01-11 British Biotech Pharm Polyether derivatives as metalloproteinase inhibitors
US5639746A (en) * 1994-12-29 1997-06-17 The Procter & Gamble Company Hydroxamic acid-containing inhibitors of matrix metalloproteases
US5672598A (en) * 1995-03-21 1997-09-30 The Procter & Gamble Company Lactam-containing hydroxamic acids
WO1996030381A1 (en) * 1995-03-28 1996-10-03 Novo Nordisk A/S Immunosuppressive agents
US5691381A (en) * 1995-04-18 1997-11-25 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Hydroxamic and carbocyclic acids as metalloprotease inhibitors
GB9507799D0 (en) * 1995-04-18 1995-05-31 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
WO1996033968A1 (fr) * 1995-04-25 1996-10-31 Fuji Yakuhin Kogyo Kabushiki Kaisha Inhibiteur des metalloproteinases, tres soluble dans l'eau
WO1996035687A1 (en) * 1995-05-10 1996-11-14 Chiroscience Limited Peptidyl compounds and their therapeutic use
GB9513331D0 (en) * 1995-06-30 1995-09-06 British Biotech Pharm Matrix metalloproteinase inhibitors
US5917090A (en) * 1995-06-30 1999-06-29 British Biotech Pharmaceuticals Ltd. Matrix metalloproteinase inhibitors
WO1997003966A1 (en) * 1995-07-19 1997-02-06 British Biotech Pharmaceuticals Limited N-(amino acid) substituted succinic acid amide derivatives as metalloproteinase inhibitors
GB9514867D0 (en) * 1995-07-20 1995-09-20 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
GB2318353B (en) * 1995-07-20 1999-10-06 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
US6281352B1 (en) 1995-11-14 2001-08-28 Dupont Pharmaceuticals Company Macrocyclic compounds as metalloprotease inhibitors
GB9523637D0 (en) * 1995-11-18 1996-01-17 British Biotech Pharm Synthesis of carboxylic acid derivatives
ES2172690T3 (es) * 1995-11-22 2002-10-01 Darwin Discovery Ltd Compuestos de mercaptoalquilpeptidil con un sustituyente de imidazol y su utilizacion como inhibidores de metaloproteinasas de matriz (mmp) y/o del factor de necrosis tumoral (tnf).
CZ292617B6 (cs) 1995-11-23 2003-11-12 British Biotech Pharmaceuticals Limited Inhibitory metaloproteinázy a farmaceutický prostředek
GB9609702D0 (en) 1996-05-09 1996-07-10 Royal Free Hosp School Med Anticoagulant peptides
GB9609794D0 (en) 1996-05-10 1996-07-17 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
WO1998008850A1 (en) * 1996-08-28 1998-03-05 The Procter & Gamble Company Spirocyclic metalloprotease inhibitors
JP3347330B2 (ja) * 1996-08-28 2002-11-20 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー １，３―ジヘテロ環式メタロプロテアーゼ阻害剤類
DE69716615T2 (de) 1996-08-28 2003-06-18 The Procter & Gamble Company, Cincinnati Heterozyklische metalloproteaseinhibitoren
CN1228780A (zh) * 1996-08-28 1999-09-15 普罗克特和甘保尔公司 用作基质金属蛋白酶抑制剂的次膦酸酰胺
SK25199A3 (en) * 1996-08-28 2000-02-14 Procter & Gamble Heterocyclic metalloprotease inhibitors
US6462023B1 (en) 1996-09-10 2002-10-08 British Biotech Pharmaceuticals, Ltd. Cytostatic agents
NZ333923A (en) 1996-09-10 2000-11-24 British Biotech Pharm Cytostatic hydroxamic acid derivatives for inhibiting proliferation of tumour cells
GB9708265D0 (en) * 1997-04-24 1997-06-18 Nycomed Imaging As Contrast agents
US5952320A (en) * 1997-01-07 1999-09-14 Abbott Laboratories Macrocyclic inhibitors of matrix metalloproteinases and TNFα secretion
US5985911A (en) * 1997-01-07 1999-11-16 Abbott Laboratories C-terminal ketone inhibitors of matrix metalloproteinases and TNFα secretion
EP0971895A1 (en) 1997-03-28 2000-01-19 AstraZeneca AB Hydroxamic acids substituted by heterocycles useful for inhibition of tumor necrosis factor
US6242615B1 (en) 1997-03-28 2001-06-05 Zeneca Limited Process for the preparation of N-(3-hydroxy-succinyl)-amino acid derivatives
US5883131A (en) * 1997-07-09 1999-03-16 Pfizer Inc. Cyclic sulfone derivatives
EP1009737A2 (en) 1997-07-31 2000-06-21 The Procter & Gamble Company Sulfonylamino substituted hydroxamic acid derivatives as metalloprotease inhibitors
US6576664B1 (en) 1997-08-18 2003-06-10 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Inhibitors of aggrecanase and matrix metalloproteinases for the treatment of arthritis
EP0897908A1 (de) 1997-08-19 1999-02-24 Roche Diagnostics GmbH 3-Aryl-Succinamido-Hydroxamsäuren, Prozesse zu ihrer Herstellung und diese Substanzen enthaltende Medikamente
ZA988967B (en) * 1997-10-03 2000-04-03 Du Pont Pharm Co Lactam metalloprotease inhibitors.
US6403632B1 (en) 2000-03-01 2002-06-11 Bristol Myers Squibb Pharma Co Lactam metalloprotease inhibitors
CN1138760C (zh) * 1997-10-06 2004-02-18 惠氏控股公司 作为基质金属蛋白酶和tace抑制剂的邻亚磺酰氨基二环杂芳基异羟肟酸的制备和用途
US6420427B1 (en) * 1997-10-09 2002-07-16 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Aminobutyric acid derivatives
DE69724295T2 (de) † 1997-11-14 2004-06-24 The Procter & Gamble Company, Cincinnati Absorbierender wegwerfartikel mit hautpflegesalbe auf der perforierten obersten schicht
ATE252547T1 (de) 1998-01-09 2003-11-15 Pfizer Matrixmetalloproteinaseinhibitoren
WO1999041246A1 (en) 1998-02-11 1999-08-19 Du Pont Pharmaceuticals Company Novel cyclic sulfonamide derivatives as metalloproteinase inhibitors
ATE231122T1 (de) * 1998-03-12 2003-02-15 British Biotech Pharm Cytostatika
US6329418B1 (en) 1998-04-14 2001-12-11 The Procter & Gamble Company Substituted pyrrolidine hydroxamate metalloprotease inhibitors
CA2347632A1 (en) 1998-10-21 2000-04-27 W.R. Grace & Co.-Conn. Slurries of abrasive inorganic oxide particles and method for adjusting the abrasiveness of the particles
US6447693B1 (en) 1998-10-21 2002-09-10 W. R. Grace & Co.-Conn. Slurries of abrasive inorganic oxide particles and method for polishing copper containing surfaces
US6288261B1 (en) 1998-12-18 2001-09-11 Abbott Laboratories Inhibitors of matrix metalloproteinases
HUP0202199A2 (en) 1999-03-03 2002-10-28 Procter & Gamble Alkenyl- and alkynyl-containing metalloprotease inhibitors
WO2000059874A1 (en) 1999-04-02 2000-10-12 Du Pont Pharmaceuticals Company NOVEL AMIDE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF MATRIX METALLOPROTEINASES, TNF-α, AND AGGRECANASE
EP1165546A2 (en) 1999-04-02 2002-01-02 Du Pont Pharmaceuticals Company Novel lactam inhibitors of matrix metalloproteinases, tnf-alpha, and aggrecanase
US20040220103A1 (en) * 1999-04-19 2004-11-04 Immunex Corporation Soluble tumor necrosis factor receptor treatment of medical disorders
US6297337B1 (en) 1999-05-19 2001-10-02 Pmd Holdings Corp. Bioadhesive polymer compositions
JP2001055327A (ja) * 1999-06-11 2001-02-27 Fuji Chemical Industries Ltd 新規なヒドロキサム酸誘導体を含む医薬
US6696456B1 (en) 1999-10-14 2004-02-24 The Procter & Gamble Company Beta disubstituted metalloprotease inhibitors
GB9929527D0 (en) * 1999-12-14 2000-02-09 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US6797820B2 (en) * 1999-12-17 2004-09-28 Vicuron Pharmaceuticals Inc. Succinate compounds, compositions and methods of use and preparation
RU2189206C2 (ru) * 2000-02-04 2002-09-20 Ченцова Екатерина Валериановна Способ лечения дефектов роговицы
US7141607B1 (en) 2000-03-10 2006-11-28 Insite Vision Incorporated Methods and compositions for treating and inhibiting retinal neovascularization
CA2404131A1 (en) 2000-03-21 2001-09-27 The Procter & Gamble Company Heterocyclic side chain containing, n-substituted metalloprotease inhibitors
IL151250A0 (en) 2000-03-21 2003-04-10 Procter & Gamble Difluorobutyric acid metalloprotease inhibitors
US6620823B2 (en) 2000-07-11 2003-09-16 Bristol-Myers Squibb Pharme Company Lactam metalloprotease inhibitors
PE20020354A1 (es) * 2000-09-01 2002-06-12 Novartis Ag Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda)
WO2002102791A1 (en) 2001-06-15 2002-12-27 Vicuron Pharmaceuticals Inc. Pyrrolidine bicyclic compounds
AR036053A1 (es) 2001-06-15 2004-08-04 Versicor Inc Compuestos de n-formil-hidroxilamina, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas
PE20030701A1 (es) 2001-12-20 2003-08-21 Schering Corp Compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios
EP2316468A1 (en) 2002-02-22 2011-05-04 Shire LLC Delivery system and methods for protecting and administering dextroamphetamine
WO2005018578A2 (en) * 2003-08-26 2005-03-03 Aton Pharma, Inc. Method of treating cancer with hdac inhibitors
ATE457716T1 (de) 2002-12-30 2010-03-15 Angiotech Int Ag Wirkstofffreisetzung von schnell gelierender polymerzusammensetzung
MXPA05008106A (es) * 2003-02-18 2005-09-21 Pfizer Inhibidores del virus de la hepatitis c, composiciones y tratamientos que los emplean.
WO2004101523A1 (en) 2003-05-17 2004-11-25 Korea Research Institute Of Bioscience And Biotechnology Novel 2-oxo-heterocyclic compounds and the pharmaceutical compositions comprising the same
NZ543741A (en) 2003-05-30 2009-10-30 Ranbaxy Lab Ltd Substituted pyrrole derivatives and their use as HMG-Co inhibitors
CA2534352A1 (en) 2003-08-08 2005-02-17 Arriva Pharmaceuticals, Inc. Methods of protein production in yeast
EP1737499A4 (en) 2004-03-09 2009-07-22 Arriva Pharmaceuticals Inc TREATMENT OF CHRONIC OBSTRUCTIVE LUNG DISEASE BY INHALATION OF LOW DOSES OF A PROTEASE HEMMER
EP1771421B1 (en) 2004-07-26 2009-04-29 Laboratoires Serono SA N-hydroxyamide derivatives and use thereof
DE102005021806A1 (de) * 2005-05-04 2006-11-16 Lancaster Group Gmbh Verwendung von radikalfangenden Substanzen zur Behandlung von Zuständen mit erhöhter Hauttemperatur, insbesondere zur antipyretischen Behandlung
ATE518853T1 (de) 2005-08-12 2011-08-15 Schering Corp Verbindungen zur behandlung entzündlicher erkrankungen
KR101329112B1 (ko) 2005-11-08 2013-11-14 랜박시 래보러터리스 리미티드 (3ｒ,5ｒ)-7-〔2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-〔(4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카르보닐〕-피롤-1-일〕-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미 칼슘염의 제조 방법
DE102007027772A1 (de) * 2007-06-16 2008-12-24 Ab Skf Anodnung zur Lagerung eines Maschinenteils
DE102007062199A1 (de) * 2007-12-21 2009-06-25 Evonik Degussa Gmbh 2-Methylthioethyl-substituierte Heterocyclen als Futtermitteladditive
IT1401253B1 (it) 2010-04-23 2013-07-18 Uni Degli Studi Carlo Bo Urbino Uso del sulodexide per la riduzione delle metalloproteinasi di matrice.
FR3010076B1 (fr) * 2013-09-02 2016-12-23 Centre Nat De La Rech Scient - Cnrs - Inhibiteurs de metalloproteases, leurs procedes de preparation et leurs utilisations therapeutiques
WO2015107139A1 (en) * 2014-01-17 2015-07-23 Proyecto De Biomedicina Cima, S.L. Compounds for use as antifibrinolytic agents
AU2019352741A1 (en) 2018-10-04 2021-05-06 Assistance Publique-Hôpitaux De Paris (Aphp) EGFR inhibitors for treating keratodermas
IT202100023357A1 (it) 2021-09-09 2023-03-09 Cheirontech S R L Peptidi con attività anti-angiogenica
PL447395A1 (pl) 2023-12-29 2025-06-30 Pikralida Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością Sposób wytwarzania marimastatu, marimastat wytworzony tym sposobem, zawierająca go kompozycja farmaceutyczna oraz ich zastosowania
PL447396A1 (pl) 2023-12-29 2025-06-30 Pikralida Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością Krystaliczne formy polimorficzne marimastatu, postać amorficzna marimastatu, sposoby ich wytwarzania, zawierające je kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowania

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL122359C (cs) * 1964-03-06
IT1201443B (it) * 1985-07-31 1989-02-02 Zambon Spa Intermedi per la sintesi di acidi carbossilici
US4599361A (en) * 1985-09-10 1986-07-08 G. D. Searle & Co. Hydroxamic acid based collagenase inhibitors
DK77487A (da) * 1986-03-11 1987-09-12 Hoffmann La Roche Hydroxylaminderivater
IT1198237B (it) * 1986-12-23 1988-12-21 Zambon Spa Intermedi per la sintesi di composti organici
FR2609289B1 (fr) * 1987-01-06 1991-03-29 Bellon Labor Sa Roger Nouveaux composes a activite d'inhibiteurs de collagenase, procede pour les preparer et compositions pharmaceutiques contenant ces composes
GB8827308D0 (en) * 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
GB8827305D0 (en) * 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
GB8919251D0 (en) * 1989-08-24 1989-10-04 British Bio Technology Compounds
US5183900A (en) * 1990-11-21 1993-02-02 Galardy Richard E Matrix metalloprotease inhibitors
EP0489579B1 (en) * 1990-12-03 1995-03-29 Celltech Therapeutics Limited Peptidyl derivatives
CA2058797A1 (en) * 1991-02-01 1992-08-02 Michael John Broadhurst Amino acid derivatives
GB9102635D0 (en) * 1991-02-07 1991-03-27 British Bio Technology Compounds
JPH05125029A (ja) * 1991-11-06 1993-05-21 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規なアミド化合物又はその塩
GB9307956D0 (en) * 1993-04-17 1993-06-02 Walls Alan J Hydroxamic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
DE69309686D1 (de) 1997-05-15
US5643964A (en) 1997-07-01
CZ15795A3 (en) 1995-10-18
EP0754688B1 (en) 2000-12-27
JPH07509459A (ja) 1995-10-19
HU211287A9 (en) 1995-11-28
GB2268933B (en) 1996-04-10
UA29450C2 (uk) 2000-11-15
GB9315222D0 (en) 1993-09-08
HU9500202D0 (en) 1995-03-28
GB9500722D0 (en) 1995-03-08
US5912360A (en) 1999-06-15
NO950226L (no) 1995-01-20
EP0754688A3 (en) 1997-07-30
GB2287023B (en) 1996-02-14
DE4393452T1 (de) 1995-06-01
DE69316367T2 (de) 1998-06-10
GR3035510T3 (en) 2001-06-29
GB9215665D0 (en) 1992-09-09
HU220625B1 (hu) 2002-03-28
RU2126791C1 (ru) 1999-02-27
AU661410B2 (en) 1995-07-20
ATE162183T1 (de) 1998-01-15
NO303221B1 (no) 1998-06-15
FI114549B (fi) 2004-11-15
SK281240B6 (sk) 2001-01-18
CY1944A (en) 1997-05-16
ATE151414T1 (de) 1997-04-15
NO950226D0 (no) 1995-01-20
RU95109920A (ru) 1996-10-27
GB2268934B (en) 1996-01-24
KR100205710B1 (ko) 1999-07-01
GB9315206D0 (en) 1993-09-08
AU4715293A (en) 1994-02-14
ATE198331T1 (de) 2001-01-15
HUT70552A (en) 1995-10-30
CA2140626A1 (en) 1994-02-03
JP2971053B2 (ja) 1999-11-02
PL174279B1 (pl) 1998-07-31
US5700838A (en) 1997-12-23
ZA935351B (en) 1994-02-14
FI950262A0 (fi) 1995-01-20
DK0651739T3 (da) 1997-08-18
CA2140626C (en) 2002-09-03
KR950702525A (ko) 1995-07-29
WO1994002447A1 (en) 1994-02-03
HK149396A (en) 1996-08-16
GB2268934A (en) 1994-01-26
FI950262A7 (fi) 1995-01-20
GR3023522T3 (en) 1997-08-29
SK7895A3 (en) 1995-07-11
ZA935352B (en) 1994-05-16
DE69329804T2 (de) 2001-05-31
DE69316367D1 (de) 1998-02-19
JP2768554B2 (ja) 1998-06-25
JPH10204081A (ja) 1998-08-04
EP0754688A2 (en) 1997-01-22
GB2268933A (en) 1994-01-26
EP0651738B1 (en) 1998-01-14
DE69329804D1 (de) 2001-02-01
WO1994002446A1 (en) 1994-02-03
EP0651739B1 (en) 1997-04-09
GB2287023A (en) 1995-09-06
EP0651739A1 (en) 1995-05-10
JPH07509460A (ja) 1995-10-19
PT754688E (pt) 2001-04-30
PL307171A1 (en) 1995-05-15
DE69309686T2 (de) 1997-07-24
AU4715393A (en) 1994-02-14
DK0754688T3 (da) 2001-03-05
DE9321495U1 (de) 1998-09-10
NZ254862A (en) 1996-02-27
EP0651738A1 (en) 1995-05-10
ES2153927T3 (es) 2001-03-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ285896B6 (cs) Deriváty kyseliny hydroxamové, způsob jejich výroby, jejich použití pro výrobu farmaceutických prostředků a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
US5696082A (en) Hydroxamic acid derivatives
US5652262A (en) Hydroxamic acid derivatives as metalloproteinase inhibitors
DE69417049T2 (de) Hydroxamsäurederivate als inhibitoren von cylokine produktion
US5861436A (en) Hydroxamic acid derivatives as metalloproteinase inhibitors
JPH11501288A (ja) 金属タンパク質分解酵素阻害剤
JPH07196598A (ja) ヒドロキサム酸誘導体およびそれを有効成分とする医薬組成物
JP5099692B2 (ja) 新規トリハロメチオニン誘導体及びそれを含む医薬

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20070723