JP5099692B2 - 新規トリハロメチオニン誘導体及びそれを含む医薬 - Google Patents

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Description

本発明は、新規トリハロメチオニン誘導体およびそれを含む感染症の予防薬又は治療薬として有用な医薬に関する。
赤痢アメーバ症は世界中の特に熱帯の開発途上国を中心に年間4800万人の感染者が存在し、年間の死亡者数は約7万人と推定されている。我が国でも、第５類の感染症に指定されており、年間の届け出数は５００−６００例である。
赤痢アメーバ症の概要
赤痢アメーバは大腸の腸管内に寄生する嫌気性・微好気性の原虫である。人への感染は嚢子（シスト）に汚染した食物や水を口から飲み込むことで起こる。嚢子は小腸で脱嚢して、栄養型となり、大腸に達し、直腸、S状結腸、盲腸、上行結腸などの大腸粘膜面に潰瘍性病原を形成する。感染者のすべてが発症するわけではなく、症状を示すのは5-10％とされている。発症すると、粘血便、下痢、テネスムス（しぶり腹）、鼓腸、排便時の下腹部痛などの赤痢症状を示す。また、典型的症例では粘血便を排出し、数日から数週間の間隔で増悪と寛解を繰り返す。増悪例では腸穿孔を起こす。また、大腸炎の症状を示すもののうち約5％が腸管外病変を示す。特に、肝臓・肺・脳・皮膚などの臓器・組織に膿瘍を形成する。このうち肝膿瘍が最も頻繁にみられ38-40℃の発熱、季肋部痛、嘔気、嘔吐、体重減少、寝汗、全身倦怠を伴う。膿瘍が破裂すると腹膜、胸膜、心外膜にも病変が形成され、重篤な症状を呈する。大腸内で、栄養型は被嚢し、糞便中に排出され、これを別の人が経口摂取することにより感染が成立する。
赤痢アメーバ症治療の問題点
赤痢アメーバ症の治療は通常メトロニダゾール（商品名、フラジール）の経口投与により行われ、有症者への治療効果は高い。しかしながら、メトロニダゾールは消化管からの吸収がよく、逆に腸管内のシストへの殺滅効果が低く、シストキャリアの集団治療などでの有効性に問題がある。キャリアの治療の際には、メトロニダゾールとともに、消化管からの吸収が低いとされるフロ酸ジロキサニドが用いられる。しかし、シストへの殺虫効果が充分に得られない症例が散見される。メトロニダゾールのその他の問題点はインビトロでの耐性が簡単に獲得されることである。マラリア原虫などの他の原虫における耐性株の出現の現状をふまえると、赤痢アメーバのメトロニダゾール耐性株の出現は時間の問題であると予想されている。赤痢アメーバ同様嫌気的原虫であるトリコモナス原虫では既にメトロニダゾール耐性臨床株が報告されている。したがって赤痢アメーバを殺滅する効果を有する新たな化合物の合成が危急に必要とされている。
トリフルオロメチオニン（下記化合物Ａ）が嫌気性原虫である赤痢アメーバ及び膣トリコモナス原虫に対して殺虫作用を示すことは既にCoombsらと我々によって報告されている(非特許文献１又は２)。トリフルオロメチオニンのこれらの原虫に対する殺虫作用は原虫特異的に存在するメチオニンガンマリアーゼと呼ばれる酵素に依存している。メチオニンガンマリアーゼは含硫（硫黄を含んだ）アミノ酸の分解に関与する酵素で、哺乳動物に存在しないため、原虫への選択的な作用が確保されている。
Figure 0005099692
 G. H. Coombs, J. C. Mottram, Antimicrob. Agents Chemother 2001, 45, 1743 M. Tokoro et al., J. Biol. Chem. 2003, 278, 42717-42727
本発明は、感染症の治療などに有用な医薬化合物を提供することを課題とする。
本発明者は上記課題を解決すべく鋭意検討を行った。その結果、下記式（I）で表される新規トリハロメチオニン誘導体の合成に成功した。そして、該トリハロメチオニン誘導体が、赤痢アメーバの増殖を抑制する作用を有すること、それにより、該化合物が細菌や原虫の感染症の治療薬又は予防薬として用いることができることを見出して本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、下記一般式（I）で表される化合物を提供する。
Figure 0005099692
 一般式（I）において、Ｘはハロゲンであり、Ｚは−（ＣＨ2）m−であり、このｍは１〜５の整数であり、Ｒは下記の（ｉ）〜（ｖ）のいずれかである。
（i）水素
（ii）
Figure 0005099692
 ここで、ｎは０〜５の整数であり、Ｒ1は独立して、水素、ハロゲン、炭素数１〜５のアルコキシ、炭素数１〜５のアルキルである。
（iii）
Figure 0005099692
 ここで、Ｒ2は独立して、水素、ハロゲン、炭素数１〜５のアルコキシ、炭素数１〜５のアルキルである。
（iv）炭素数１〜５のアルキル
（v）炭素数１〜５のヒドロキシアルキル
本発明はまた、上記化合物又はその塩を有効成分とする医薬を提供する。
本発明はまた、細菌又は原虫による感染症治療薬である、上記医薬を提供する。
本発明はまた、赤痢アメーバ症又はトリコモナス症の治療薬である、上記医薬を提供する。
本発明はまた、上記一般式（I）で表される化合物を患者に投与することを含む、細菌又は原虫による感染症の治療方法を提供する。
本発明はまた、上記一般式（I）で表される化合物の細菌又は原虫による感染症治療薬の製造のための使用を提供する。
赤痢アメーバHM1:IMSS cl6株に対する各化合物の殺滅効果を示す図。なお、縦軸は任意ユニットである。
以下に本発明を詳しく説明する。
＜１＞本発明のトリハロメチオニン誘導体は以下の構造式を有する。
Figure 0005099692
一般式（I）において、Ｘはハロゲンであり、好ましくはフッ素である。
一般式（I）において、Ｚは−（ＣＨ2）m−（ｍは１〜５の整数である）であり、より好ましくは、−ＣＨ2−または−（ＣＨ2）2−である。
一般式（I）において、Ｒは下記の（ｉ）〜（ｖ）のいずれかである。
（i）水素
（ii）
Figure 0005099692
 ここで、ｎは０〜５の整数（好ましくは０または１）であり、Ｒ1は独立して、水素、ハロゲン、炭素数１〜５のアルコキシおよび炭素数１〜５のアルキルから選択される基であり、より好ましくは、独立して、水素、ハロゲンおよび炭素数１〜５のアルコキシから選択される基である。ハロゲンは塩素、フッ素、臭素、ヨウ素が挙げられるが、臭素またはフッ素が好ましい。炭素数１〜５のアルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、プロポキシなどが挙げられ、メトキシがより好ましい。炭素数１〜５のアルキルとしてはメチル、エチル、プロピルなどが挙げられる。Ｒ1が水素以外の上記置換基であるとき、その置換基のベンゼン環上の位置および個数は特に制限されない。
（iii）
Figure 0005099692
 ここで、Ｒ2は独立して、水素、ハロゲン、炭素数１〜５のアルコキシ、炭素数１〜５のアルキルから選択される基であり、より好ましくは、独立して、水素、ハロゲンおよび炭素数１〜５のアルコキシから選択される基である。ハロゲンは塩素、フッ素、臭素、ヨウ素が挙げられるが、臭素またはフッ素が好ましい。炭素数１〜５のアルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、プロポキシなどが挙げられ、メトキシがより好ましい。炭素数１〜５のアルキルとしてはメチル、エチル、プロピルなどが挙げられる。Ｒ2が水素以外の上記置換基であるとき、その置換基のベンゼン環上の位置および個数は特に制限されない。
（iv）炭素数１〜５のアルキル
炭素数１〜５のアルキルは、直鎖でも分岐鎖でもよい。
（v）炭素数１〜５のヒドロキシアルキル
炭素数１〜５のヒドロキシアルキルのアルキル鎖は、直鎖でも分岐鎖でもよく、ヒドロキシル基の位置は特に制限されない。
本発明の化合物としては、下記の化合物が例示できる。なお、構造式の右側には本明細書中での化合物の呼び名を記載した。
Figure 0005099692
Figure 0005099692
Figure 0005099692
 なお、上記の上記の化合物の中では、WY-200、WY-241、WY-244、WY-252、sk-254、sk-258、sk-276、sk-336、sk-337、KO-10、sk-316がより好ましい。
本発明の化合物は、例えば、トリフルオロメチオニンから合成することができる。例えば、トリフルオロメチオニンアミド（WY-200）の場合、トリフルオロメチオニンとメタノールを反応させてトリフルオロメチオニンメチルエステルを得、次いで、アンモニアを反応させることによって得ることができる。
また、トリフルオロメチオニンベンジルアミドの場合、トリフルオロメチオニンをベンジルアミンと反応させることによっても得ることができる。
なお、原料となるトリフルオロメチオニンは以下の文献に記載された既存の方法に従って得ることができる。
R. L. Dannley, R. G., Taborsky, J. Org. Chem. 1957, 22, 557
M. E. Houston, J. F. Honek, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1989, 761
Tadashi Shiraiwa, Chem. Pharm. Bull. 2002, 50, 1081.
V. Soloshonok, V. Kukhar, Y.Pustovit, V. Nazaretian, Synlett 1992, 657.
その他の化合物も実施例に記載された方法で合成することができる。
式（Ｉ）の化合物は、原虫、特に赤痢アメーバ、トリコモナスなどの嫌気性原虫、及び細菌を殺滅する作用を有する。したがって、これらの原虫又は細菌の感染症の治療（予防も含む）するための医薬として用いることができる。なお、赤痢アメーバなどはヒトだけでなくサルなど他の哺乳動物にも感染するため、投与対象はヒトに限られず、ヒト以外の哺乳動物、は虫類、両生類であってもよい。
なお、化合物（Ｉ）の塩を前記医薬の有効成分としてもよい。化合物（Ｉ）の塩としては、薬理学的に許容しうる塩が挙げられ、例えばトリフルオロ酢酸、酢酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ケイ皮酸、フマル酸、ホスホン酸、塩酸、硝酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、スルファミン酸、硫酸等の酸との酸付加塩が例示される。
式（Ｉ）の化合物又はその塩を有効成分とする医薬は、医薬製剤の製造法で一般的に用いられている公知の手段に従って、該化合物又はその塩をそのままあるいは薬理学的に許容される担体と混合して、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤、（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等の医薬製剤として、経口的または非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。
式（Ｉ）の化合物の製剤中の含有量は、製剤全体の約０.０１ないし約１００重量％である。
式（Ｉ）の化合物の投与量は、投与対象、対象臓器、症状、投与方法などにより異なり特に制限されないが、一般的に、患者（体重６０ｋｇとして）に対して、一日につき約０.１〜１００ｍｇ、好ましくは約１．０〜５０ｍｇ、より好ましくは約１．０〜２０ｍｇである。
薬理学的に許容される担体としては、例えば固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤及び無痛化剤等が挙げられる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。結合剤としては、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。崩壊剤としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。溶剤としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。溶解補助剤としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。懸濁化剤としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン、等の界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。等張化剤としては、例えばブドウ糖、 Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。緩衝剤としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。無痛化剤としては、例えばベンジルアルコール等が挙げられる。防腐剤としては、例えばパラヒドロキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。抗酸化剤としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。
なお、本発明の医薬はその他の感染症治療薬と併用してもよい。
以下に実施例を示し、本発明をさらに具体的に説明する。もっとも、本発明は下記実施例に限定されるものではない。
合成例１．トリフルオロメチオニンアミドの合成
オートクレーブにメタノール5 mlを入れ-15 ℃に冷却後、アンモニアガスを飽和するまで吹き込み約7M アンモニアのメタノール溶液を調整した。トリフルオロメチオニンメチルエステル（50.4 mg，0.199 mmol)をメタノールに溶かし、これをアンモニアのメタノール溶液に加え封管し60℃で10時間撹拌を行った。溶媒を減圧留去し、水による再結晶を行いトリフルオロメチオニンアミド（上記一般式（II））を 35.8 mg (89%) 得た。
1H NMR δ（D2O）2.15-2.26 (m, 2H,β-CH2), 2.96 (t, 2H, J = 9.0 Hz,γ-CH2), 4.02 (t, 1H, J = 9.0 Hz, α-CH)
19F NMR δ-41.31 (s, CF3)
IR (KBr, cm-1): 3438, 2925, 1681, 1492, 1120,804
mp : 165-166℃
GCMS(m/z): 202(M+), 186, 158, 115, 101,73,56
合成例２．N-Boc-trifluoromethionine (sk-269)
Figure 0005099692
 Trifluoromethionine (3.3g, 0.016 mol)を1.25 N NaOH (12.7 ml)に溶かし, さらに1,4-Dioxane (9.6 ml)を加えた。氷浴下で1,4-Dioxane (3.9 ml)で溶解したBoc2O (3.7 g)をdropwiseした。3時間氷浴下で攪拌した後, 24時間室温で反応させた。反応終了後, 1,4-Dioxaneを蒸発させ, 1 M KHSO4 (16 ml) を加え, 酢酸エチルで抽出した。水 (6 ml), Brine (1 ml)で洗浄後Na2SO4で乾燥した。減圧下で溶媒を留去し生成物 (1.9 g, 39%)を得た。
M.W.: 303.30
Rf = 0.25 (hexane/ ethyl acetate = 60/ 40)
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz) δ:1.46 (9H, s), 2.05-2.12 (1H, m), 2.31-2.34 (1H, m), 2.98 (2H, t, J =7.6Hz), 4.30-4.42 (1H, br), 8.45 (1H, br)
19F-NMR (CDCl3, 188 MHz) δ: −42.0 (s)
合成例３．tert-Butyl (S)-1-(benzylcarbamoyl)-3-(trifluoromethylthio)propylcarbamate (sk-242)
Figure 0005099692
 N2存在下で, N-Boc-trifluoromethionine (200 mg, 0.659 mmol)をdryTHF6.6 mlに溶解し−78℃にした。次にN-methylmorpholine (0.09 ml, 0.794 mmol)を加え, 攪拌した。2分後Isobutyl chloroformate (0.10 ml, 0.794 mmol)を加え, 2分攪拌させた。最後にBenzylamine (0.09 ml, 0.794 mmol)を加えた。TLCにより原料消失を確認した後, 固形物をろ過し, 減圧下でTHFを留去した。カラムクロマトグラフィー (hexane/ ethyl acetate = 80/ 20→70/30)で精製し, 生成物 (168.6 mg, 65%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz) δ:1.42 (9H, s), 1.93-2.04 (1H, m), 2.21-2.28 (1H, m), 2.95 (2H, t, J =7.2Hz), 4.26 (1H, br), 4.44 (2H, br), 6.44 (1H, br), 7.25 (5H, s)
19F-NMR (CDCl3, 188 MHz) δ: −41.3 (s)
合成例４．tert-Butyl (S)-1-(phenylcarbamoyl)-3-(trifluoromethylthio)propylcarbamate (sk-244)
Figure 0005099692
 N2存在下で, N-Boc-trifluoromethionine (200 mg, 0.659 mmol)をdryTHF6.6 mlに溶解し−78℃にした。次にN-methylmorpholine (0.09 ml, 0.794 mmol)を加え, 攪拌した。2分後Isobutyl chloroformate (0.10 ml, 0.794 mmol)を加え, 2分攪拌させた。最後にAniline (0.07 ml, 0.794 mmol)を加えた。TLCにより原料消失を確認した後, 固形物をろ過し, 減圧下でTHFを留去した。カラムクロマトグラフィー (hexane/ ethyl acetate = 80/ 20→70/30)で精製し, 生成物 (168.6 mg, 65%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz) δ:1.44 (9H, s), 1.94-2.20 (1H, m), 2.21-2.40 (1H, m), 3.01 (2H, t, J =7.4Hz), 4.42 (1H, br), 7.25-7.7.49 (5H, m)
19F-NMR (CDCl3, 188 MHz) δ: −41.2 (s)
合成例５．(S)-2-Amino-N-benzyl-4-(trifluoromethylthio)butanamide hydrochloride (sk-254)
Figure 0005099692
 tert-Butyl (S)-1-(benzylcarbamoyl)-3-(trifluoromethylthio)propylcarbamate (168.8 mg, 0.430 mmol)をCH2Cl22 mlに溶かし，氷浴下でTrifluoroacetic acid (0.32 ml, 4.296 mmol)をdropwiseした。氷浴中で3時間攪拌した後，室温で反応させた。TLCで原料の消失を確認した後, 0.1N HClに溶かしシクロヘキサンで3回洗浄し，ジエチルエーテルで3回抽出した。水層を減圧下で濃縮し，生成物 (120 mg, 90%)を得た。
1H-NMR (D2O, 200 MHz) δ:2.13 (2H, q, J =7.2 Hz), 2.74-2.837 (2H, m), 3.94 (1H, t, J =6.6 Hz), 4.25 (2H, dd, J =12.2 Hz), 7.14-7.27 (5H, m)
19F-NMR (CDCl3, 188 MHz) δ: −39.5 (s)
EI Mass 292 (M+HCl), 91 (C7H7), 158 (M+−HCl−C8H8NO)
IR (KBr) 2977, 1668
合成例６．(S)-2-Amino-N-phenyl-4-(trifluoromethylthio)butanamide hydrochloride (sk-258)
Figure 0005099692
 tert-Butyl (S)-1-(phenylcarbamoyl)-3-(trifluoromethylthio)propylcarbamate (240.2 mg, 0.635 mmol)をCH2Cl22 mlに溶かし，氷浴下でAnisole (0.07 ml, 0.635 mmol), Trifluoroacetic acid (0.32 ml, 6.348 mmol)をそれぞれdropwiseした。氷浴中で3時間攪拌した後，室温で反応させた。TLCで原料の消失を確認した後, 0.1N HClに溶かしシクロヘキサンで3回洗浄し，ジエチルエーテルで3回抽出した。水層を減圧下で濃縮し，生成物 (143 mg, 72%)を得た。
1H-NMR (D2O, 200 MHz) δ:2.23 (2H, q, J =8.2 Hz), 2.91 (2H, t, J =8.2 Hz) 4.10 (1H, t, J =6.4 Hz), 7.03-7.07 (1H, m), 7.16-7.30 (4H, m)
19F-NMR (CDCl3, 188 MHz) δ: −39.5 (s)
EI Mass 278 (M+−HCl), 69 (CF3), 77 (C6H5), 115 (M+−HCl−C9H12N2O), 158 (C4H7F3NS)
IR (KBr) 3042, 1677
合成例７．[1-(4-Bromo-phenylcarbamoyl)-3-trifluoromethylsulfanyl-propyl]-carbamic acid tert-butyl ester
(WY-241の原料)
Figure 0005099692
 N2存在下で, N−Boc−トリフルオロメチオニン(253 mg, 1.016 mmol)をdryTHFに溶解し−78℃にした。次に、N−メチルモルホリン(0.13 ml, 1.219 mmol)を加え, 攪拌した。2分後、クロロギ酸イソブチル(0.16 ml, 1.219 mmol)を加え, 2分攪拌させた。最後に4-ブロモアニリン(209.7 mg, 1.219 mmol)を加えた。TLCにより原料消失を確認した後, 固形物をろ過し, 減圧下でTHFを留去した。カラムクロマトグラフィー(Hex:AcOEt=80:20)で精製し, 生成物を (220.3 mg, 47%)得た。
分子式 C16H20BrF3N2O3S
M.W.: 457.31
1H-NMR (CDCl3) δ:1.46 (9H, s), 2.03-2.12 (1H, m), 2.29-2.36 (1H, m)3.02 (2H, t, J =7.0Hz), 4.38 (1H, q, J =6.2Hz), 5.10 (1H, d, J=8.4Hz), 7.33 (4H, s), 8.42 (1H, br)
19F-NMR (CDCl3) δ: −41.8 (s)
合成例８．1-(4-Bromo-phenylcarbamoyl)-3-trifluoromethylsulfanyl-propyl-ammonium chloride (WY-241)
Figure 0005099692
 アミド WY-239 (100 mg, 0.279 mmol)を塩化メチレン2 mlに溶かし，氷浴下でアニソール (0.03 ml, 0.276 mmol), トリフルオロ酢酸 (0.22 ml, 2.96 mmol)をそれぞれ滴下した。氷浴中で3時間攪拌した後，室温で反応させた。TLCで原料の消失を確認した後, 0.1N塩酸に溶かしシクロヘキサンで3回洗浄し，ジエチルエーテルで3回抽出した。水層を減圧下で濃縮し，生成物(75 mg ,66%)を得た。
分子式 C12H17BrClF3N2OS
M.W.: 393.37
1H-NMR (D2O) δ:2.32 (2H, q, J =6.8 Hz), 3.01 (2H, t, J =7.2 Hz), 4.14 (1H, t, J =6.4 Hz), 7.27 (2H, d, J =6.4 Hz), 7.47 (2H, d, J =6.4 Hz)
19F-NMR (D2O) δ: −42.1 (s)
IR (KBr) 2965, 1672, 1129, 683 cm-1
合成例９．[1-(2,4-difluoro-phenylcarbamoyl)-3-trifluoromethylsulfanyl-propyl]-carbamic acid tert-butyl ester (WY-244の原料)
Figure 0005099692
 N2存在下で, N−Boc−トリフルオロメチオニン(212 mg, 0.851 mmol)をdryTHFに溶解し−78℃にした。次に、N−メチルモルホリン(0.11 ml, 1.000 mmol)を加え, 攪拌した。2分後、クロロギ酸イソブチル(0.13 ml, 0.999 mmol)を加え, 2分攪拌させた。最後に2,4-ジフルオロアニリン(0.10 ml, 0.982 mmol)を加えた。TLCにより原料消失を確認した後, 固形物をろ過し, 減圧下でTHFを留去した。カラムクロマトグラフィー(Hex:AcOEt=80:20)で精製し, 生成物(191 mg, 54%)を得た。
分子式 C16H19F5N2O3S
M.W.: 414.39
1H-NMR (CDCl3) δ:1.46 (9H, s), 2.05-2.12 (1H, m), 2.23-2.42 (1H, m), 3.02 (2H, t, J=7.2Hz), 4.43 (1H, q, J=7.2Hz), 5.10 (1H, d, J=8.4Hz), 6.85 (2H, t, J=8.4Hz)7.21 (2H, d, J=8.4Hz), 8.07-8.18 (1H, m), 8.35 (1H, br,)
19F-NMR (CDCl3) δ: −41.2 (s), 113.8 (s), 124.4 (s)
合成例１０．1-(2,4-difluoro-phenylcarbamoyl)-3-trifluoromethylsulfanyl-propyl-ammonium chloride
(WY-244)
Figure 0005099692
 アミド WY-244 (167 mg, 0.442 mmol)を塩化メチレン2 mlに溶かし，氷浴下でアニソール (0.05 ml, 0.460 mmol), トリフルオロ酢酸 (0.33 ml, 4.443 mmol)をそれぞれ滴下した。氷浴中で3時間攪拌した後，室温で反応させた。TLCで原料の消失を確認した後, 0.1N塩酸に溶かしシクロヘキサンで3回洗浄し，ジエチルエーテルで3回抽出した。水層を減圧下で濃縮し，生成物 (90mg, 25%)を得た。
分子式 C12H16ClF5N2OS
M.W.: 350.70
1H-NMR (D2O) δ:2.33 (2H, q, J =7.4 Hz), 3.02 (2H, t, J =7.2 Hz), 4.23 (1H, t, J =6.4 Hz), 6.92 (2H, q, J=8.4 Hz), 7.41 (1H, q, J=8.4Hz)
19F-NMR (D2O) δ: −42.1 (s), 111.5 (t), 119.1 (d)
IR (KBr) 2914, 1694, 1508, 1114 cm-1
合成例１１．[1-(3,5-dimethoxy-phenylcarbamoyl)-3-trifluoromethylsulfanyl-propyl]-carbamic acid tert-butyl
ester (WY-252の原料)
Figure 0005099692
 N2存在下で, N−Boc−トリフルオロメチオニン(189 mg, 0.758 mmol)をdryTHFに溶解し−78℃にした。次に、N−メチルモルホリン(0.10 ml, 0.910 mmol)を加え, 攪拌した。2分後、クロロギ酸イソブチル(0.12 ml, 0.923 mmol)を加え, 2分攪拌させた。最後に2,4-ジフルオロアニリン(0.13 mg, 0.923 mmol)を加えた。TLCにより原料消失を確認した後, 固形物をろ過し, 減圧下でTHFを留去した。カラムクロマトグラフィー(Hex:AcOEt=80:20)で精製し, 生成物(236 mg, 86%)を得た。
分子式 C16H19F5N2O3S
M.W.: 414.39
1H-NMR (CDCl3) δ:1.46 (9H, s), 2.05-2.12 (1H, m), 2.23-2.42 (1H, m), 3.02 (2H, t, J=7.2Hz), 4.43 (1H, q, J=7.2Hz), 5.10 (1H, d, J=8.4Hz), 6.85 (2H, t, J=8.4Hz)7.21 (2H, d, J=8.4Hz), 8.07-8.18 (1H, m), 8.35 (1H, br,)
19F-NMR (CDCl3) δ: −41.2 (s), 113.8 (s), 124.4 (s)
合成例１２．1-(3,5-dimethoxy-phenylcarbamoyl)-3-trifluoromethylsulfanyl-propyl-ammonium chloride
(WY-252)
Figure 0005099692
 アミド WY-250 (229 mg, 0.522 mmol)を塩化メチレン2 mlに溶かし，氷浴下でアニソール (0.06 ml, 0.521 mmol), トリフルオロ酢酸 (0.39 ml, 5.250 mmol)をそれぞれ滴下した。氷浴中で3時間攪拌した後，室温で反応させた。TLCで原料の消失を確認した後, 0.1N塩酸に溶かしシクロヘキサンで3回洗浄し，ジエチルエーテルで3回抽出した。水層を減圧下で濃縮し，生成物 (132mg, 68%)を得た。
分子式 C12H16ClF5N2OS
M.W.: 350.70
1H-NMR (D2O) δ:2.33 (2H, q, J =7.4 Hz), 3.02 (2H, t, J =7.2 Hz), 4.23 (1H, t, J =6.4 Hz), 6.92 (2H, q, J=8.4 Hz), 7.41 (1H, q, J=8.4Hz)
19F-NMR (D2O) δ: −42.1 (s), 111.5 (t), 119.1 (d)
IR (KBr) 2914, 1694, 1508, 1114 cm-1
合成例１３．tert-butyl (R)-1-(phenylcarbamoyl)-2-(trifluoromethylthio)ethylcarbamate (KO-10の原料)
Figure 0005099692
 N2存在下で, N−Boc−Trifluoromethionine (200 mg, 0.691 mmol)をdry THF6.9 mlに溶解し−78℃にした。次にN−methylmorpholine (0.09 ml, 0.832 mmol)を加え, 攪拌した。2分後isobutyl chloroformate (0.11 ml, 0.832 mmol)を加え, 2分攪拌させた。最後にaniline (0.08 ml, 0.832 mmol)を加えた。TLCにより原料消失を確認した後, 固形物をろ過し, 減圧下でTHFを留去した。カラムクロマトグラフィー (hexane/ethyl acetate = 80/20→70/30)で精製し, 生成物を (125.7 mg, 50%)で得た。
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz) δ:1.49 (9H, s), 3.25 (1H, dd, J =6.2 Hz), 3.39 (1H, dd, J =5.8 Hz), 4.57 (q, 1H, J =8.6 Hz), 5.26 (1H, d, J =9.6 Hz), 7.09-7.51 (5H, m)
19F-NMR (CDCl3, 188 MHz) δ: −41.5 (s)
合成例１４．(R)-2-amino-N-phenyl-3-(trifluoromethylthio)propanamide hydrochloride (KO-10)
Figure 0005099692
 tert-butyl (R)-1-(phenylcarbamoyl)-2-(trifluoromethylthio)ethylcarbamate (sk-315，125.7 mg, 0.345 mmol)をCH2Cl22 mlに溶かし, 氷浴下でanisole (0.04 ml, 0.345mmol), trifluoroacetic acid (0.26 ml, 3.450mmol)をそれぞれdropwiseした。氷浴中で3時間攪拌した後, 室温で反応させた。TLCで原料の消失を確認した後, 0.1N HClに溶かしシクロヘキサンで3回洗浄し，ジエチルエーテルで3回抽出した。水層を減圧下で濃縮し，生成物を (74.0 mg, 71%)得た。
1H-NMR (D2O, 200 MHz) δ:3.34-3.58 (m, 2H), 4.30 (t, 1H, J =6.6 Hz), 7.08-7.35 (m, 5H)
19F-NMR (CDCl3, 188 MHz) δ: −39.7 (s)
EI Mass 264 (M+−HCl), 77 (C6H5), 115 (M+−HCl−C8H9N2O), 144 (M+−HCl−C7H6NO), 195 (M+−HCl−CF3)
IR (KBr) 3468, 2971, 1673, 1604, 1556, 1496, 1450
合成例１５．tert-Butyl (S)-1-(2, 3-dihydro-1H-inden-1-ylcarbamoyl)-3-(trifluoromethylthio)propylcarbamate
(sk-276の原料)
Figure 0005099692
 N2存在下で, N-Boc-trifluoromethionine (200 mg, 0.659 mmol)をdryTHF6.6 mlに溶解し−78℃にした。次にN-methyl
morpholine (0.09 ml, 0.794 mmol)を加え, 攪拌した。2分後Isobutyl chloroformate (0.10 ml, 0.794 mmol)を加え, 2分攪拌させた。最後に1-Aminoindane (0.10 ml, 0.794 mmol)を加えた。TLCにより原料消失を確認した後, 固形物をろ過し, 減圧下でTHFを留去した。カラムクロマトグラフィー (hexane/ ethyl acetate = 90/10→80/20)で精製し, 生成物 (200.4 mg, 73%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz) δ1.41 (s, 9H), 1.73-1.84 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.97 (m, 4H), 4.24 (q, 1H, J =6.6 Hz), 5.17 (s, 1H), 5.42 (q, 1H, J =7.8 Hz), 7.21 (m, 4H)
19F-NMR (CDCl3, 188 MHz) δ: −41.3(s)
合成例１６．(2S)-2-amino-N-(2, 3-dihydro-1H-inden-1-yl)-4-(trifluoromethylthio)butanamide hydrochloride
(sk-276)
Figure 0005099692
 tert-butyl (S)-1-(2,3-dihydro-1H-inden-1-yl carbamoyl)-3-(trifluoromethylthio)propylcarbamate (sk-270，200.4 mg, 0.479 mmol)をCH2Cl22 mlに溶かし，氷浴下でanisole (0.05 ml, 0.479 mmol), trifluoroacetic acid (0.36 ml, 4.789 mmol)をそれぞれdropwiseした。氷浴中で3時間攪拌した後，室温で反応させた。TLCで原料の消失を確認した後, 0.1N HClに溶かしシクロヘキサンで3回洗浄し, ジエチルエーテルで3回抽出した。水層を減圧下で濃縮し，生成物を(27.4 mg, 16%)得た。
1H-NMR (CD3OD, 200 MHz) δ:1.70-1.93 (m, 1H), 2.13-2.24 (m, 2H), 2.35-2.54 (m, 1H), 2.72-2.98 (m, 4H), 3.84 (q, 1H, J =6.2 Hz), 5.32 (t, 1H, J =7.2 Hz), 7.07-7.23 (m, 4H)
19F-NMR (CDCl3, 188 MHz) δ: −40.8 (s), −40.9 (s)
EI Mass 318 (M+−HCl), 69 (CF3), 185 (M+−HCl−C9H10N), 200 (M+−HCl−C9H9), 216 (M+−HCl−CF3S)
IR (KBr): 3289, 2929, 1656, 1558
合成例１７．tert-butyl (R)-1-(benzylcarbamoyl)-2-(trifluoromethylthio)ethylcarbamate (sk-316の原料)
Figure 0005099692
 N2存在下で, N−Boc−Trifluoromethionine (200 mg, 0.691 mmol)をdryTHF7 mlに溶解し−78℃にした。次にN−methylmorpholine (0.09 ml, 0.832 mmol)を加え, 攪拌した。2分後isobutyl chloroformate (0.11 ml, 0.832 mmol)を加え, 2分攪拌させた。最後にbenzylamine (0.09 ml, 0.832 mmol)を加えた。TLCにより原料消失を確認した後, 固形物をろ過し, 減圧下でTHFを留去した。カラムクロマトグラフィー (hexane/ ethyl acetate = 80/ 20→70/30)で精製し, 生成物を (169.6 mg, 65%)で得た。
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz) δ:1.42 (9H, s), 3.21 (1H, dd, J =6.0 Hz), 3.33 (1H, dd, J =5.8 Hz), 4.43 (3H, J =6.0 Hz)（ダブルトリプレットとダブレット二つが重なっている。）, 5.22 (1H, d, J =8.8 Hz), 6.65 (1H, s), 7.24-7.37 (5H, m)
19F-NMR (CDCl3, 188 MHz) δ: −41.4 (s)
合成例１８．(R)-2-amino-N-benzyl-3-(trifluoromethylthio)propanamide hydrochloride (sk-316)
Figure 0005099692
 tert-butyl (R)-1-(benzylcarbamoyl)-2-(trifluoromethylthio)ethylcarbamate (sk-314，169.6 mg, 0.448 mmol)をCH2Cl2 2 mlに溶かし，氷浴下でanisole (0.05 ml, 0.448mmol), trifluoroacetic acid (0.33 ml, 4.482 mmol)をそれぞれdropwiseした。氷浴中で3時間攪拌した後，室温で反応させた。TLCで原料の消失を確認した後, 0.1N HClに溶かしシクロヘキサンで3回洗浄し，ジエチルエーテルで3回抽出した。水層を減圧下で濃縮し，生成物を(135.2 mg, 96%)得た。
1H-NMR (D2O, 200 MHz) δ:3.31 (m, 2H), 4.12 (t, 1H, J =6.6 Hz), 4.25 (d, J =8.8 Hz), 7.13-7.22 (5H, m)
19F-NMR (CDCl3, 188 MHz) δ: −39.9 (s)
EI Mass 278 (M+−HCl), 77 (C6H5), 91 (C7H7), 106 (C7H8N), 144 (M+−HCl−C8H8NO), 163 (M+−HCl−C2H2F3S), 177 (M+−HCl−CF3S), 187 (M+−HCl−C7H7)
IR (KBr) 3308, 2971, 1663, 1558, 1497, 1457
合成例１９．tert-butyl (S)-1-(3, 4, 5-trimethoxyphenylcarbamoyl)-3-(trifluoromethylthio)propylcarbamate
(sk-336の原料)
Figure 0005099692
 N2存在下で, N−Boc−Trifluoromethionine (208.3 mg, 0.687mmol)をdryTHF6.6 mlに溶解し−78℃にした。次にN−methylmorpholine (0.09 ml, 0.827 mmol)を加え, 攪拌した。2分後isobutyl chloroformate (0.11 ml, 0.827 mmol)を加え, 2分攪拌させた。最後に3,4,5-trimethoxyaniline (151.5 ml, 0.827 mmol)をTHF3.0 mlに溶かして加えた。TLCにより原料消失を確認した後, 固形物をろ過し, 減圧下でTHFを留去した。カラムクロマトグラフィー (hexane/ ethyl acetate = 80/ 20→70/30)で精製し, 生成物 (248.4 mg, 77%)を得た。
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz) δ:1.47 (s, 9H), 1.97-2.15 (m, 1H), 2.23-2.41 (m, 1H), 3.02 (t, 2H, J =7.8 Hz), 3.78 (s, 3H), 3.81 (s, 6H), 4.40 (q, 1H, J =7.4 Hz), 5.15 (d, 1H, J =8.2 Hz), 6.76 (s, 2H), 8.43 (s, 1H)
13C-NMR (CDCl3, 188 MHz) δ: 26.9, 28.9, 33.0, 54.7, 56.4, 61.4, 81.7, 97.6, 128.1, 133.9, 134.1, 134.8, 153.2, 156.7, 169.7
19F-NMR (CDCl3, 188 MHz) δ: −41.2 (s)
mp: 60.0−62.0℃
[α]20 D: −39.7 (c=1.000, CHCl3)
EI Mass 468 (M+), 57 (C4H9), 69 (CF3), 115 (C2H2F3S), 158 (M+−C9H12NO3−C3H4F3S), 168 (C9H11O3), 183 (C9H12NO3), 353 (M+−C2H2F3S), 368 (M+−CF3S), 412 (M+−C4H9)
IR (KBr): 3309, 1674, 1614, 1509
合成例２０．(S)-2-amino-N-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-4-(trifluoromethylthio)butanamide hydrochloride (sk-336)
Figure 0005099692
 tert-butyl (S)-1-(3,4,5-trimethoxyphenylcarbamoyl)-3-(trifluoromethylthio)propylcarbamate (sk-331，218.7 mg, 0.467 mmol)をCH2Cl22 mlに溶かし，氷浴下でanisole (0.05 ml, 0.467 mmol), trifluoroacetic acid (0.35 ml, 4.668 mmol)をそれぞれdropwiseした。氷浴中で3時間攪拌した後，室温で反応させた。TLCで原料の消失を確認した後, 0.1N HClに溶かしシクロヘキサンで3回洗浄し, ジエチルエーテルで3回抽出した。水層を減圧下で濃縮し，生成物を得た (170.2 mg, 99%)。
1H-NMR (CD3OD, 200 MHz) δ:2.28 (q, 2H, J =6.2 Hz), 3.02 (t, 2H, J =7.6 Hz), 3.63 (s, 3H), 3.71 (s, 6H), 4.09 (t, 1H, J =6.4 Hz), 6.91 (s, 2H)
19F-NMR (CDCl3, 188 MHz) δ: −40.8 (s)
EI Mass 368 (M+−HCl), 69 (CF3), 115 (C2H2F3S), 129 (C3H4F3S), 158 (M+−HCl−C10H12NO4), 168 (C9H11O3), 183 (C9H12NO3), 209 (M+−HCl−C4H7F3NS), 267 (M+−HCl−CF3S)
IR (KBr): 2944, 1690
合成例２１．tert-butyl (S)-1-(3,4-dimethoxyphenylcarbamoyl)-3-(trifluoromethylthio)propylcarbamate (sk-337の原料)
Figure 0005099692
 N2存在下で, N−Boc−Trifluoromethionine (200.0 mg, 0.659mmol)をdryTHF6.6 mlに溶解し−78℃にした。次にN−methylmorpholine (0.09 ml, 0.794 mmol)を加え, 攪拌した。2分後isobutyl chloroformate (0.10 ml, 0.794 mmol)を加え, 2分攪拌させた。最後に3,4-dimethoxyaniline (121.6 mg, 0.794 mmol)をTHF3.0 mlに溶かし加えた。TLCにより原料消失を確認した後, 固形物をろ過し, 減圧下でTHFを留去した。カラムクロマトグラフィー (hexane/ ethyl acetate = 80/ 20→70/30)で精製し, 生成物 (226.7 mg, 78%)を得た。
13C-NMR (CDCl3, 188 MHz) δ: 26.9, 28.9, 33.2, 54.4, 56.2, 56.5, 81.4, 104.9, 111.4, 112.3, 131.3, 146.1, 149.1, 156.6, 169.7
1H-NMR (CDCl3, 200 MHz) δ:1.43 (s, 9H), 2.02-2.37 (m, 2H), 2.98-3.07 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.51 (q, 1H, J =5.4 Hz), 5.59 (d, 1H, J =8.4 Hz), 6.65-6.69 (m, 1H), 6.83-6.88 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 8.80 (s, 1H)
19F-NMR (CDCl3, 188 MHz) δ: −41.2 (s)
mp: 129.5−130.0℃
[α]20 D: −40.7 (c=1.063, CHCl3)
EI Mass 438 (M+), 57 (C4H9), 69 (CF3), 138 (C8H9O2), 153 (C8H10NO2), 179 (C9H10NO3), 338 (M+−CF3S), 382 (M+−C4H9)
IR (KBr): 3303, 1665, 1612, 1516
合成例２２．(S)-2-amino-N-(3,4-dimethoxyphenyl)-4-(trifluoromethylthio)butanamide hydrochloride (sk-337)
Figure 0005099692
 tert-butyl (S)-1-(3,4-dimethoxyphenylcarbamoyl)-3-(trifluoromethylthio)propylcarbamate (sk-330，196.7 mg, 0.449 mmol)をCH2Cl22 mlに溶かし，氷浴下でanisole (0.05 ml, 0.449 mmol), trifluoroacetic acid (0.33 ml, 4.486 mmol)をそれぞれdropwiseした。氷浴中で3時間攪拌した後，室温で反応させた。TLCで原料の消失を確認した後, 0.1N HClに溶かしシクロヘキサンで3回洗浄し, ジエチルエーテルで3回抽出した。水層を減圧下で濃縮し，生成物を得た (145.0 mg, 96%)。
1H-NMR (CD3OD, 200 MHz) δ:2.27 (q, 2H, J =6.2 Hz), 3.01 (t, 2H, J =7.6 Hz), 3.71 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 4.03 (t, 1H, J =6.4 Hz), 6.79-6.83 (m, 1H), 6.98-7.04 (m, 1H), 7.22-7.23 (m, 1H)
19F-NMR (CDCl3, 188 MHz) δ: −40.8 (s)
EI Mass 338 (M+−HCl), 69 (CF3), 115 (C2H2F3S), 129 (M+−HCl−C3H4F3S), 138 (C8H9O2), 158 (M+−HCl−C9H10NO3), 181 (C9H10NO3), 210 (M+−HCl−C10H13N2O3), 237 (M+−HCl−CF3S)
IR (KBr): 2941, 1677
実施例１．トリフルオロメチオニンアミドの赤痢アメーバに対する殺滅効果
トリフルオロメチオニン（TFM）、トリフルオロメチオニンアミド（WY200）、メトロニダゾール（公知の抗アメーバ薬）のそれぞれの化合物の、赤痢アメーバHM1:IMSS cl6株に対する殺滅効果を調べた。
それぞれの化合物を80 μＭの濃度で添加した状態で、18時間赤痢アメーバHM1:IMSS cl6株を培養した。18時間後のHM1:IMSS cl6株の細胞数を比較したデータを図１に示す。なお、細胞数はWST-1（ロシュ・ダイアグノスティクス社）を用いて赤痢アメーバの生細胞数を決定した。
その結果、WY200がトリフルオロメチオニンよりも、更に、現在臨床の現場で用いられているメトロニダゾールよりも有効に赤痢アメーバ原虫を殺滅することがわかった。なお、WY202はトリフルオロメチオニンの別の誘導体で抗アメーバ効果を持たない化合物であり、DMSO及びnoneは陰性対照群である。
実施例２．その他の化合物の赤痢アメーバに対する殺滅効果
更に、トリフルオロメチオニン(TFM)、トリフルオロメチオニンアミド(WY200)、SK254、 SK258、WY241、WY244、WY252、KO10、SK276、SK316、SK336、SK337のそれぞれの化合物の、赤痢アメーバHM1:IMSS cl6株に対する殺滅効果を調べた。それぞれの化合物を0.25-20μMの濃度で添加した状態で、赤痢アメーバHM1:IMSS cl6株を96穴プレート上で嫌気
的条件下で培養した。72時間後の細胞数を実施例１と同様の方法で決定した。薬剤を加えない状態の増殖を50%阻害する濃度(IC50)を表１に示す。SK337を始めとする多くの化合物がトリフルオロメチオニンよりも10倍以上低い濃度で赤痢アメーバ原虫を殺滅することがわかった。
Figure 0005099692
実施例３．トリフルオロメチオニンアミドのハムスター肝膿瘍モデルにおける治療効果
次いで、ハムスター肝膿瘍モデルを用いた動物感染実験において本発明の化合物を評価した。
まず、３週齢のメスのハムスターに赤痢アメーバHM1:IMSS cl6株を接種して肝膿瘍を惹起させた。表２からわかるように、これにより、コントロール群に見られるように肝膿瘍が生じ、肝の総重量は増加する。これに対し、４０μmolのトリフルオロメチオニンアミド（WY200）を腹腔内投与したハムスターは、肝膿瘍が生じることはなく、肝の総重量は増加しなかった。また、この薬剤を投与されたハムスター群の体重増加はコントロール群と同様に良好であった。なお、WY202はトリフルオロメチオニンの別の誘導体で抗アメーバ効果を持たない化合物である。表２において、各群のＡ、Ｂ、Ｃは使用した個体を示す。
なお、本実施例では赤痢アメーバに対する本発明の化合物の効果を示したが、トリフルオロメチオニンやメトロニダゾールがトリコモナスなどに対しても殺滅効果を有することが知られていることからも、本発明の化合物はトリコモナスなどの原虫や細菌に対しても有効であることが容易に推定できる。
Figure 0005099692
実施例４.その他の化合物のハムスター肝膿瘍モデルにおける治療効果
更に多くの化合物(トリフルオロメチオニン、SK254, SK258, WY241, WY244, WY252)を用いて上記実施例３と同様の方法により動物感染実験において評価した。結果を表３に示す。一頭（体重28-37g）あたり3マイクロモル（1.1-1.3mg）の化合物の腹腔内投与したハムスターは、肝膿瘍が生じることはなく、肝の総重量は増加しなかった。これにより、本発明の化合物が動物実験においても赤痢アメーバ症の治療に有効であることが示された。
Figure 0005099692
産業上の利用の可能性
本発明の化合物は、原虫や細菌による感染症の治療薬又は予防薬として用いることができる。

Claims (6)

  1. 下記一般式（I）で表される化合物；
    Figure 0005099692
    一般式（I）において、Ｘはハロゲンであり、Ｚは−（ＣＨ2）m−であり、このｍは１〜５の整数であり、Ｒは下記の（ｉ）〜（ｖ）のいずれかである。
    （i）水素
    （ii）
    Figure 0005099692
    ここで、ｎは０〜５の整数であり、Ｒ1は独立して、水素、ハロゲン、炭素数１〜５のアルコキシ、炭素数１〜５のアルキルである。
    （iii）
    Figure 0005099692
    ここで、Ｒ2は独立して、水素、ハロゲン、炭素数１〜５のアルコキシ、炭素数１〜５のアルキルである。
    （iv）炭素数１〜５のアルキル
    （v）炭素数１〜５のヒドロキシアルキル
  2. 一般式（I）において、Ｒが前記（ｉ）〜（iii）のいずれかである、請求項1に記載の化合物。
  3. 下記のいずれかである、請求項１に記載の化合物。
    Figure 0005099692
    Figure 0005099692
  4. 請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその塩を有効成分とする医薬。
  5. 細菌又は原虫による感染症治療薬である、請求項４に記載の医薬。
  6. 赤痢アメーバ症又はトリコモナス症の治療薬である、請求項４に記載の医薬。
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