PL173258B1 - Kompozycja farmaceutyczna - Google Patents

Kompozycja farmaceutyczna

Info

Publication number
PL173258B1
PL173258B1 PL93315533A PL31553393A PL173258B1 PL 173258 B1 PL173258 B1 PL 173258B1 PL 93315533 A PL93315533 A PL 93315533A PL 31553393 A PL31553393 A PL 31553393A PL 173258 B1 PL173258 B1 PL 173258B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
groups
group
mono
composition
carbon atoms
Prior art date
Application number
PL93315533A
Other languages
English (en)
Inventor
Craig Canfield
David Jacobus
Neil Lewis
Original Assignee
Jacobus Pharma Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jacobus Pharma Co Inc filed Critical Jacobus Pharma Co Inc
Publication of PL173258B1 publication Critical patent/PL173258B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
    • C07C279/24—Y being a hetero atom
    • C07C279/26—X and Y being nitrogen atoms, i.e. biguanides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/11—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/13—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Paints Or Removers (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Seasonings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

1. Farmaceutyczna kompozycja profilaktyczna do zabezpieczania podatnych podmiotów przed infekcjami powodowanymi przez organizm wybrany z grupy skladajacej sie z Plasmodium sp., Mycobac- terium sp. i Pneumocystis carinii, znamienna tym, ze zawiera efektywna profilaktycznie ilosc nowych N,N'-dipodstawionych diamidów kwasu imidokarbonoimidowego o wzorze: w którym: R 1 oznacza podstawiona lub niepodstawiona dwuwartosciowa grupe alifatyczna majaca 1 do 16 atomów wegla; mono- lub polipodstawiona grupami wybranymi z nizszych grup alkilowych, arylowych i aryloalkilowych. R 3 jest wybrany z grupy skladajacej sie z tej samej grupy podstawników co dla R5, innych niz karbocykloaryl, i moze równiez tworzyc, razem z azotem do którego jest przylaczony, nasycony heterocykl majacy 4-8 atomów wegla. R jest wybrany z grupy skladajacej sie z podstawionych i niepodstawionych grup alkilowych majacych 1-10 atomów wegla, grup cykloalkilowych, grup heterocykloalkilowych majacych 3-8 atomów wegla, grup mono- i polikarbocykloarylowych majacych 4-7 atomów wegla na pierscien, przy czym grupy te sa mono- lub polipodstawione podstawnikami wybranymi z grupy skladajacej sie z nizszych grup alkilowych, nizszych grup chlorowcoalkilowych, grup cykloalkilowych majacych 3-8 atomów wegla, niz szych grup alkenylowych, nizszych grup alkinylowych, grupy nitrowej, nizszych grup alkoksylowych, nizszych grup alkoksykarbonylowych, nizszych grup fenyloalkilowych, grupy fenylowej, grup mono- 1 polichlorowcofenlowych, grupy fenoksylowej, grup mono- i polichlorowcofenoksylowych oraz chlorow- ców, jednakze pod warunkiem, ze takie podstawienie chlorowcem jest w grupie m ono-.............................. PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są farmaceutyczne kompozycje profilaktyczne do zabezpieczania podatnych podmiotów przed infekcjami powodowanymi przez organizm wybrany z grupy składającej się z Plasmodium sp., Mycobacterium sp. i Pneumocystis carinii, zawierające efektywną profilaktycznie ilość nowych N, N'-dipodstawionych diamidów kwasu imidokarbonoimidowego o wzorze:
H
I
N3 / \ r*n2=c c-n4r7
R5-Yq-R1-O-N1H N5Hm /
R3
I a w którym:
R1 oznacza podstawioną lub niepodstawioną dwuwartościową grupę alifatyczną mającą 1 do 16 atomów węgla; mono- lub polipodstawioną grupami wybranymi z niższych grup alkilowych, arylowych i aryloalkilowych.
R3 jest wybrany z grupy składającej się z tej samej grupy podstawników co dla R5, innych niż karbocykloaryl, i może również tworzyć, razem z azotem do którego jest przyłączony, nasycony heterocykl mający 4-8 atomów węgla.
173 258
R5 jest wybrany z grupy składającej się z podstawionych i niepodstawionych grup alkilowych mających 1-10 atomów węgla, grup cykloalkilowych, grup heterocykloalkilowych mających 3-8 atomów węgla, grup mono- i polikarbocykloarylowych mających 4-7 atomów węgla na pierścień.
przy czym grupy te są mono- lub polipodstawione podstawnikami wybranymi z grupy składającej się z niższych grup alkilowych, niższych grup chlorowcoalkilowych, grup cykloalkilowych mających 3-8 atomów węgla, niższych grup alkenylowych, niższych grup alkinylowych, grupy nitrowej, niższych grup alkoksylowych, niższych grup alkoksykarbonylowych, niższych grup fenyloalkilowych, grupy fenylowej, grup mono- i polichlorowcofenylowych, grupy fenoksylowej, grup mono- i polichlorowcofenoksylowych oraz chlorowców, jednakże pod warunkiem, że takie podstawienie chlorowcem jest w grupie mono- i polikarbocykłoarylowej mającej 4-7 atomów na pierścień,
R6 i R7, które mogą być takie same lub różne, oznaczają wodór, alkanoil lub alkoksyalkanoil i mogą również tworzyć, razem z azotem do którego są przyłączone, nasycony heterocykl mający 4-8 atomów węgla, r7 może być także wybrany z grupy składającej się z takich samych znaczeń jak dla R5, i gdy jest dodatkowo związany z atomem azotu, do którego jest przyłączony, może tworzyć nasycony lub nienasycony heterocykl mający 4-8 atomów węgla.
Y oznacza atom tlenu lub atom siarki, q jest równe 0 lub 1, m jest równe 0 lub 1, przy czym jest równe 0 gdy R3 jest grupą mającą dwa wiązania przyłączone do n5, pod warunkiem, że jeśli nie stwierdzono inaczej, to przedrostek alk oznacza grupy o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, mające 1-24 atomów węgla, a gdy jest dodatkowo poprzedzone przez określenie niższy, oznacza 1-6 atomów węgla, jego odpowiednie tautomery, jego dopuszczalne farmaceutycznie sole i sole addycyjne oraz wodziany wspomnianych soli i soli addycyjnych oraz jego pochodne mono- i diacylowe.
Korzystnie kompozycja według wynalazku zawiera te związki spośród wyżej określonych, w których:
R5 jest wybrany z grupy składającej się z podstawionych i niepodstawionych grup metylowej, etylowej, n-propylowej, izo-propylowej, izo-butylowej, n-butylowej, n-pentylowej, izo-pentylowej i n-decylowej, fenylowej, benzylowej, fenetylowej, fenylopropylowej, cyklopentylowej, cykloheksylowej, cykloheptylowej i metylocykłoheksylowej, w których podstawniki są mono lub poli i są wybrane z grupy składającej się z grup metylowej, etylowej, cyklopentylowej, cykloheksylowej i cykloheptylowej, di- i tricWorowcofenylowych, di- i trichlorowcofenoksylowych, oraz chlorowców, pod warunkiem, że takie podstawienie chlorowcem znajduje się w grupie arylowej.
Korzystnie kompozycja według wynalazku zawiera te związki spośród wyżej określonych, w których R3 oznacza podstawioną lub niepodstawioną grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, mającą od 1 do 16 atomów węgla.
Korzystnie, podstawnik r3 jest wybrany z grupy składającej się z grupy metylowej, etylowej i izo-propylowej.
Korzystnie również podstawnik R3 jest podstawiony, a podstawniki są wybrane z grupy składającej się z grup alkoksylowych, mających 1-6 atomów węgla.
Korzystnie kompozycja według wynalazku zawiera te związki spośród wyżej określonych, w których R3 jest połączony z n5, tworząc nasycony heterocykl mający od 4 do 8 atomów węgla.
Dalej korzystnie kompozycja według wynalazku zawiera te związki spośród wyżej określonych, w których podstawnik R' jest niepodstawiony i jest wybrany z grupy składającej się z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej, izo-propylowej, izo-butylowej, n-pentylowej, n-decylowej, cyklopentylowej, cykloheksylowej, cykloheptylowej i fenylowej.
Korzystnie kompozycja według wynalazku zawiera te związki spośród wyżej określonych, w których podstawniki na grupie R5 mogą być podstawnikami mono lub poli i są wybrane z grupy składającej się z grupy metylowej, etylowej, cyklopentylowej, cykloheksylowej, cykloheptylowej, nitrowej, metoksylowej, etoksylowej, propoksylowej, benzylowej, fenetylowej,
173 258 bifenylenowej oraz chloru, bromu i fluoru, pod warunkiem, że podstawienie chlorowcem występuje tylko w grupie arylowej.
Inne korzystne związki kompozycji według wynalazku stanowią te spośród wyżej określonych, w których podstawnik R3jest podstawiony, przy czym podstawniki mogą być podstawnikami mono lub poli i są wybrane z grupy składającej się z grupy metylowej, etylowej, cyklopentylowej, cykloheksylowej, cykloheptylowej, metoksylowej, etoksylowej, propoksylowej, benzylowej, fenetylowej i bifenylenowej.
Szczególnie korzystną kompozycję według wynalazku tworzą związki o wzorze:
N3 R7 / w I
R^N2 - C C-N4!!
(ΟΟη-φ-Υς-Κ’-Ο-Ν’Η N5Hm /
R3 w którym:
φ oznacza podstawiony fenyl, n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 4, Y oznacza O, R 1 oznacza (CH2)z, gdzie z jest liczbą całkowitą od 1 do 4, a R3 oznacza izopropyl, jego tautomery, nietoksyczne sole addycyjne z kwasem lub pochodne mono- lub diacetylowe.
Korzystnie kompozycja według wynalazku zawiera N-[3-(2,4,5-Lrichlorofenoksy)propoksy]-N'-( 1-metyloetylo)diamid kwasu imidodikarbonoimidowego, jego tautomery, nietoksyczne sole addycyjne z kwasem lub pochodne mono- lub diacetylowe.
Korzystnie kompozycja według wynalazku zawiera monowodzian chlorowodorku N-[3(2,4,5-trichlorofenoksy)propoksy]-N'-(1-metyloetylo)diamidu kwasu imidodikarbonoimidowego i jego tautomery.
Korzystnie kompozycja według wynalazku zawiera N-[3-(2,5-dichlorotiofcnoksy)propoksy]-N'-(1-metyloetylo)diamid kwasu imidodikarbonoimidowego, jego tautomery, nietoksyczne sole addycyjne z kwasem lub pochodne mono- lub diacetylowe.
Korzystnie kompozycja według wynalazku zawiera N-[3-(4-chlorotiofenoksy)propoksy]N'-( 1 -metykettylo)dliimiid kwasu imidodikarbonoimidowego, j^g^o tautomeiy,, nietoksyczne soee addycyjne z kwasem lub pochodne mono- lub diacetylowe.
Korzystnie kompozycja według wynalazku zawiera N'-acetoksy N-[3-(2,4,5-trichlorotiofenkksy)propoksy]-N'-(1-metyloetylo)diamid kwasu imidodikarbonoimidowego, jego tautomery, nietoksyczne sole addycyjne z kwasem lub pochodne mono- lub diacetylowe.
Następnie korzystnie kompozycja według wynalazku zawiera N-[3-(2,4,5-trichlorotiofenoksy)etkksy]-N'-(1-metylketylo)diamid kwasu imidodikarbonoimidowegk, jego tautomery, nietoksyczne sole addycyjne z kwasem lub pochodne mono- lub diacetylowe.
Korzystnie kompozycja według wynalazku zawiera N-3,4-dichlorobenzoksy-N'-( 1 -metylketylo)diamid kwasu imidkdikarbonoimidowegk, jego tautomery, nietoksyczne sole addycyjne z kwasem lub pochodne mono- lub diacetylkwe.
Korzystnie kompozycja według wynalazku zawiera również N'-acetylo-N-[3-(2,4,5trichlorof<enoksy)propoksy]-N'-( 1-metyloetylo)diamid kwasu imidodikarbonoimidowego, jego tautomery, nietoksyczne sole addycyjne lub pochodne mono- lub diacylowe.
Korzystnie kompozycja według wynalazku zawiera poza tym N-[3-(2,4,5-trichlkrofenoksy)etoksy]-N'-(1-metylketylk)diamid kwasu imidodikarbonoimidowego, jego tautomery, nietoksyczne sole addycyjne lub pochodne mono- lub diacylowe.
Korzystnie kompozycję według wynalazku tworzą związki określone wyżej, w których podstawnik R3jest wybrany z grupy składającej się z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej, izo-propylowej, izo-butylowej, n-pentylkwej, n-decylowej lub cyklopentylkwej, cykloheksylowej, metylocykloheksylowej, cykloheptylowej, benzylowej, fenetylowej, fenylopropylowej, tetrahydrofuranylowej, pirolidynowej piperydylowej i morfolinylowej, i także tworzy, razem z
173 258 atomem azotu do którego jest przyłączony, nasycony heterocykl mający 4-8 atomów węgla, wybrany z grupy składającej się z pirolino, piperydyno i pirolidyno.
Kompozycja według wynalazku charakteryzuje się tym, że jest przygotowana w postaci do podawania doustnego oraz do podawania w postaci tabletek albo kapsułek i dodatkowo zawiera sulfonamidy lub sulfony.
Przedmiotem wynalazku jest również farmaceutyczna kompozycja do zmniejszania poziomu zainfekowania podmiotów cierpiących na infekcję spowodowaną przez organizm wybrany z grupy składającej się z Plasmodium sp., Mycobacterium sp. i Pneumocystis carinii, zawiera zmniejszającą infekcję ilość nowych N,N'-dipodstawionych diamidów kwasu imidokarbonoimidowego o wzorze:
H
N3 / \ r6n2=c c=n4r7
R5-Yq-R*-0-N1H N5Hm /
R3 w którym:
R1 oznacza podstawioną lub niepodstawioną dwuwartościową grupę alifatyczną mającą 1 do 16 atomów węgla; mono- lub polipodstawioną grupami wybranymi z niższych grup alkilowych, arylowych i aryloalkilowych,
R3jest wybrany z grupy składającej się z tej samej grupy podstawników co dla r5, innych niż karbocykloaryl, i może również tworzyć, razem z azotem do którego jest przyłączony, nasycony heterocykl mający 4-8 atomów węgla,
R jest wybrany z grupy składającej się z podstawionych i niepodstawionych grup alkilowych mających 1-10 atomów węgla, grup cykloalkilowych, grup heterocykloalkilowych mających 3-8 atomów węgla, grup mono- i polikarbocykłoarylowych mających 4-7 atomów węgla na pierścień, przy czym grupy te są mono- lub polipodstawione podstawnikami wybranymi z grupy składającej się z niższych grup alkilowych, niższych grup chlorowcoalkilowych, grup cykloalkilowych mających 3-8 atomów węgla, niższych grup alkenylowych, niższych grup alkinylowych, grupy nitrowej, niższych grup alkoksylowych, niższych grup alkoksykarbonylowych, niższych grup fenyloalkilowych, grupy fenylowej, grup mono- i polichlorowcofenylowych, grupy fenoksylowej, grup mono- i polichlorowcofenoksylowych oraz chlorowców, jednakże pod warunkiem, że takie podstawienie chlorowcem jest w grupie mono- i polikarbocykloarylowej mającej 4-7 atomów na pierścień,
R6 i R7, które mogą być takie same lub różne, oznaczają wodór, alkanoil lub alkoksyalkanoil i mogą również tworzyć, razem z azotem do którego są przyłączone, nasycony heterocykl mający 4-8 atomów węgla, R7 może być także wybrany z grupy składającej się z takich samych znaczeń jak dla r5, i gdy jest dodatkowo związany z atomem azotu, do którego jest przyłączony, może tworzyć nasycony lub nienasycony heterocykl mający 4-8 atomów węgla,
Y oznacza atom tlenu lub atom siarki, qjest równe 0 lub 1, m jest równe 0 lub 1, przy czym jest równe 0 gdy r3 jest grupą mającą dwa wiązania przyłączone do n5, pod warunkiem, że jeśli nie stwierdzono inaczej, to przedrostek alk oznacza grupy o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, mające 1 -24 atomów węgla, a gdy jest dodatkowo poprzedzone przez określenie niższy, oznacza 1-6 atomów węgla, jego odpowiednie tautomery, jego dopuszczalne farmaceutycznie sole i sole addycyjne oraz wodziany wspomnianych soli i soli addycyjnych oraz jego pochodne mono- i diacylowe, i dopuszczalny farmaceutycznie nośnik.
173 258
Korzystnie kompozycja według wynalazku zawiera te związki spośród wyżej określonych w których podstawnik R5 jest wybrany z grupy składającej się z podstawionych i niepodstawionych grup metylowej, etylowej, n-propylowej, izo-propylowej, izo-butylowej, n-butylowej, n-pentylowej, izo-pentylowej i n-decylowej, fenylowej, benzylowej, fenetylowej, fenylopropylowej, cyklopentylowej, cykloheksylowej, cykloheptylowej i metylocykloheksylowej, w których podstawniki są mono lub poli i są wybrane z grupy składającej się z grup metylowej, etylowej, cyklopentylowej, cykloheksylowej i cykloheptylowej, di- i trichlorowcofenylowych, di- i trichlorowcofenoksylowych, oraz chlorowców, pod warunkiem, że takie podstawienie chlorowcem znajduje się w grupie arylowej.
Korzystnie kompozycja według wynalazku zawiera te związki spośród wyżej określonych w których podstawnik R3 oznacza podstawioną lub niepodstawioną grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, mającą od 1 do 16 atomów węgla.
Korzystnie podstawnik R3 jest wybrany z grupy składającej się z grupy metylowej, etylowej i izo-propylowej.
Korzystnie również, podstawnik r3 jest podstawiony, a podstawniki są wybrane z grupy składającej się z grup alkoksylowych, mających 1-6 atomów węgla i jest połączony z N', tworząc nasycony heterocykl mający od 4 do 8 atomów węgla.
Korzystnie kompozycja według wynalazku zawiera te związki spośród wyżej określonych, w których podstawnik R5 jest niepodstawiony i jest wybrany z grupy składającej się z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej, izo-propylowej, izo-butylowej, n-pentylowej, n-decylowej, cyklopentylowej, cykloheksylowej, cykloheptylowej i fenylowej.
Korzystnie kompozycja według wynalazku zawiera te związki spośród wyżej określonych w których podstawniki na grupie R ’ mogą być podstawnikami mono lub poli i są wybrane z grupy składającej się z grupy metylowej, etylowej, cyklopentylowej, cykloheksylowej, cykloheptylowej, nitrowej, metoksylowej, etoksylowej, propoksylowej, benzylowej, fenetylowej, bifenylenowej oraz chloru, bromu i fluoru, pod warunkiem że podstawienie chlorowcem występuje tylko w grupie arylowej.
Korzystnie kompozycja według wynalazku charakteryzuje się tym, że podstawnik r3 jest podstawiony, przy czym podstawniki mogą być podstawnikami mono lub poli i są wybrane z grupy składającej się z grupy metylowej, etylowej, cyklopentylowej, cykloheksylowej, cykloheptylowej, metoksylowej, etoksylowej, propoksylowej, benzylowej, fenetylowej i bifenylenowej.
Szczególnie korzystną kompozycję według wynalazku tworzą związki o wzorze:
N3 R7 / W |
R^2 = C C-N4H (ανφ-Υ,,-^-Ο-Ν’Η N5Hm /
R3 w którym:
φ oznacza podstawiony fenyl, n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 4, Y oznacza O, R1 oznacza (CH2)z, gdzie z jest liczbą całkowitą od 1 do 4, a r3 oznacza izopropyl, jego tautomery, nietoksyczne sole addycyjne z kwasem lub pochodne mono- lub diacetylowe.
Korzystnie kompozycja według wynalazku zawiera N-[3-(2,4,5-tnchlorofenoksy)propoksy]-N'-(1-metyloetylo)diamid kwasu imidodikarbonoimidowego, jego tautomery, nietoksyczne sole addycyjne z kwasem lub pochodne mono- lub diacetylowe.
Korzystnie kompozycja według wynalazku zawiera monowodzian chlorowodorku N-[3(2,4,5-trichlorofenoksy)propoksy]-N'-( 1 ^n^<;tjloe;tylk)dia^mb^u kwasu imidodikarbono-imidowego i jego tautomery.
173 258
Korzystnie kompozycja według wynalazku zawiera N-[3-(2,5-dichlorotiofenoksy)piOpoksy]-N'-(1-metyloetyloidiamid miK^o<ik^t^i^bon(^:^mit^(^w^i^i^o . jego ηιιηοπιοί'ν . nettók^.syc^;-.ne sole addycyjne z kwasem lub pochodne mono- lub diacetylowe.
Korzystnie kompozycja według wynalazku zawiera N-[3-(4--chlorc>tiofe.noksy)propoksy]N'-( 1 -metyloetyloidiamid kwasu imidodikarbonoimkiowego j jego teutomeiy . metoksyczne sole addycyjne z kwasem lub pochodne mono- lub diacetylowe.
Korzystnie kompozycja według wynalazku zawiera Ν'-acetoksy N-[3-(2,4,5-trichlorotiofenoksy^ropoksyj-N-H-metyloetylo^iamid kwasu imidddikarbonoimidowego, jego tautomery, nietoksyczne sole addycyjne z kwasem lub pochodne mono- lub diacetylowe. Następnie korzystnie kompozycja według wynalazku zawiera N-[3-(2,4,5-trichlcrotiofenoksy)etcksy]-N'((-metylcetylc)diamid kwasu imidodikarbonoimidowego, jego tautomery, nietoksyczne sole addycyjne z kwasem lub pochodne mono- lub diacetylowe.
Korzystnie kompozycja według wynalazku zawiera N^Ndichlorobenzoksy-N-O-metylcetylc)diamid kwasu imidodikarbonoimidowego, jego tautomery, nietoksyczne sole addycyjne z kwasem lub pochodne mono- lub diacetylowe.
Korzystnie kompozycja według wynalazku zawiera również N'-acjtylc-N-[3-(2,4,5-trichlorofenoksy)propoksy]-N'-(1-metylcetylc)diamid kwasu imidodikarbonoimidowego, jego tautomery, nietoksyczne sole addycyjne lub pochodne mono- lub diacylowe.
Korzystnie kompozycja według wynalazku zawiera poza tym N-[3-(2,4,5-trichlcrofenoksy)etcks]-N/-((-metyloetylo)diamid kwasu imidodikarbonoimidowego, jego tautomery, nietoksyczne sole addycyjne lub pochodne mono- lub diacylowe.
Korzystnie kompozycja według wynalazku zawiera te związki określone wyżej, w których podstawnik r3 jest wybrany z grupy składającej się z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej, izo-propylowej, izo-butylowej, n-pentylowej, n-decylowej lub cyklopentylowej, cykloheksylowej, metylccykloheksylowej, cykloheptylowej, benzylowej, fenetylowej, fenylopropylowej, tetrahydrofuranylowej, pirolidynowej piperydylowej i morfolinylowej, i także tworzy, razem z atomem azotu do którego jest przyłączony, nasycony heterocykl mający 4-8 atomów węgla, wybrany z grupy składającej się z pirolino, piperydyno i pirolidyno.
Kompozycja według wynalazku jest przygotowana w postaci do podawania doustnego oraz do podawania w postaci tabletek albo kapsułek i dodatkowo zawiera sulfonamidy lub sulfony.
Jak wspomniano wyżej związki według wynalazku występują także w formach tautyomerycznych określonych wzorami:
R6 N3 R7
I // \ I hn2c c -n4h
I II
R5-Yq-R‘-O-N1H N5 /
R3
Ib
N3 R7 / W I r6n2 = c c-n4h I I
R5-Yq-R1-O-N1H N5Hm /
R3
173 258
R6 N3 \ // \ hn2c c=n4r7
R5-Yq-R*-O-N1H N5Hm /
R3
Id
R6 N3 R7 | / W |
HN2C C-N^
R5-Yq-R1-O-N1 N5Hm /
R3 le które wszystkie objęte są ogólnym oznaczeniem wzoru I. Dowolny z tych wzorów będzie uznawany jako równoważnik pozostałych oraz objęty pozostałymi wzorami.
Związki wchodzące w skład kompozycji według wynalazku posiadają różnego rodzaju czynność przeciwbakteryjną i przeciwpasożytniczą, w tym czynność przeciwmalaryczną i dostarczają nową czynność farmakologiczną, ponieważ w przeciwieństwie do opisanych poprzednio pochodnych triazynowych związku macierzystego oraz opisanych tu jego pochodnych wykazują wysoką biodostępność dzięki swej zdolności do łatwego absorbowania po przyjęciu doustnym.
Ujawniono sposób syntezowania nowych związków wchodzących w skład kompozycji według wynalazku, polegający na reakcji odpowiednio podstawionej hydroksyloaminy, tioaminy lub aminy izosterycznej z podstawionym dicyjanodiamidem w obecności katalizatora kwasowego z utworzeniem dipodstawionego diamidu kwasu imidodikarbonoimidowego, mającego podstawniki N i N'. Produkty te mogą być następnie przeprowadzane w sole lub poddawane dalszym reakcjom w celu wprowadzenia dodatkowych podstawników w biguanidzie.
Wyżej wspomniane podstawione hydroksyloaminy mogą być syntetyzowane w sposób następujący:
R5 -Yq -H (II) + NaOH -> R5 -Yq -Na (Ha) + H2O
R5 -Yq -Na + BrR1Br (III) -> R5 -Yq -R]Br (IV) + NaBr + H2O
NaOH/EtOH + HO.NH.Ac -> Na.O.NH.Ac (V) + H2O
R5 -Yq - R*Br (IV) + Na.O.NH.Ac -> R5 -Yq -R1O.NH.Ac (VI) + NaBr R5 -Yq -RlO.NH.Ac (VI) + HCl + H2O -> R5 -Yq -R1.0NHl2.HCl (VII) + Hac
173 258
R5 -Yq -R’.O.NH2.HC1 (VII)
N3 R7 / W /
N2=C C-h^H ->
I
N5H (VIIIa) /
R3
N3 R7 / W /
HN2=C C-N4!! (I)
Rs-Yq-R1-O-N1H N5Hm.HCl /
R3
Powyższa droga ma zastosowanie do Yq oznacza O lub S, a R7 oznacza wodór, alkanoil lub alkoksyalkankil. Jednakże gdy R7 jest wybrany z grupy R5, to do otrzymania związku (VII) a następnie (I) pożądana jest inna droga.
R3 -NOS (XXXI) + NaHNC=N ->
N3 / W N2=C CSNa + CH3I -> N3 / W n2=c csch3 I + r7nh2
1 n5h (XXIII) 1 n5h (XXXIII)
/ /
R3 R3
N3 R7
/ W /
N2sC C-N4H + R5-Yq-R'.O. NH2. HCl (VII) -> (I)
I n5h /
R3 (XXXIV)
Kompozycję według wynalazku stosuje się do zabezpieczania podmiotów podatnych przed infekcjami spowodowanymi przez organizm wybrany z grupy składającej się z Plasmodium sp., Mycobacterium sp. i Pneumocystis carinii, które polegają na podawaniu podmiotowi podatnemu na infekcję w wyniku ekspozycji na działanie takich organizmów skutecznej profilaktycznie ilości związku o powyższym wzorze I. Podobnie kompozycję według wynalazku stosuje się do zmniejszania poziomu infekcji w podmiotach cierpiących z powodu infekcji spowodowanej przez organizm wybrany z powyższej grupy, który polega na podawaniu takim podmiotom skutecznej ilości związku o wzorze I.
Przedmiotem wynalazku są więc kompozycje profilaktyczne i lecznicze do powyższych celów, zawierające związek o wzorze I w ilości skutecznej profilaktycznie lub zmniejszającej poziom infekcji oraz dopuszczalny farmaceutycznie nośnik. Kompozycje takie mogą być przygotowywane w formach do podawania doustnego, na której to drodz.e te związki i kompozycje są dobrze absorbowane, zwłaszcza w postaci tabletek lub kapsułek.
Opis korzystnych postaci.
Przedmiotem wynalazku są kompozycje zawierające nowe, czynne farmaceutycznie związki o wzorze
173 258
Η Ν3 / \ r6n2=c c=n4r7
R5-Yq-Rl-O-NIH
Ν5Ηη w którym:
R1 oznacza podstawioną lub niepodstawioną dwuwartościową grupę alifatyczną mającą 1 do 16 atomów węgla, korzystnie niższą grupę alkilową taką jak metyl, etyl, n-propyl, izo-propyl, izobutyl, n-pentyl, n-decyl lub cykloalkilową, taką jak cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl. Może być mono- lub polipodstawiona podstawnikami wybranymi z grupy składającej się z niższych grup alkilowych, takich jak metyl, etyl, n-propyl, izo-propyl, izo-butyl, n-pentyl, n-decyl lub cykloalkilowych, takich jak cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, grup arylowych, takich jak korzystnie fenyl, naftyl, tetrahydronaftyl, indanyl, indenyl, benzofuranyl, benzopiranyl i aryloalkilowych, takich jak benzyl i fenyloetyl, r3 jest wybrany z grupy składającej się z tej samej grupy podstawników co dla r5 i może w razie potrzeby również tworzyć, razem z azotem do którego jest przyłączony, nasycony heterocykl mający 4-8 atomów węgla, taki jak pirolidyl, piperydyny] lub pirolidinyl,
R7 jest wybrany z grupy składającej się z podstawionych i niepodstawionych grup alkilowych mających 1-10 atomów węgla, takich jak metyl, etyl, n-propyl, izo-propyl, izo-butyl, n-pentyl, n-decyl, grup cykloalkilowych takich jak cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, grup arylowych korzystnie takich jak fenyl, naftyl, tetrahydronaftyl, indanyl, indenyl, benzofuranyl, benzopiranyl, bifenylil, grup heterocykloalkilowych takich jak tetrahydrofuranyl, pirolidynyl, piperydyl i morfolinyl, w których podstawniki są mono lub poli i są wybrane z grupy składającej się z niższych grup alkilowych, takich jak metyl, etyl, n-propyl, izo-propyl, izo-butyl, n-pentyl, niższych grup chlorowcoalkilowych takich jak trifluorometyl lub cykloalkilowych takich jak cyklopentyl, cykloheksyl lub cykloheptyl, niższych grup alkenylowych, takich jak etenyl, n-propenyl, izo-propenyl, izo-butenyl, n-pentenyl, niższych grup alkinylowych, takich jak etynyl, n-propynyl, izo-propynyl, izo-butynyl, n-pentynyl, grupy nitrowej, niższych grup alkoksylowych, takich jak metoksyl, etoksyl, n-propoksyl, izo-propoksyl, izo-butoksyl, n-pentoksyl, niższych grup alkoksykarbonylowych, takich jak formyloksyl, acetoksyl, propionyloksyl i butyryloksyl, niższych grup fenyloalkilowych, takich jak benzyl, fenylowych, fenyloksylowych, mono- i polichlorowcofenylowych, mono- i polichlorowcofenoksylowych, gdzie chlorowcem jest fluor, chlor lub brom, które mogą również służyć jako podstawniki mono i poli dla wyżej nazwanych grup arylowych,
R6 i Re mogą być takie same lub różne i oznaczają wodór, alkanoil, korzystnie formyl, acetyl, propionyl i butyryl. W razie potrzeby mogą również tworzyć, razem z azotem do którego są przyłączone, nasycony heterocykl mający 4-8 atomów węgla, taki jak pirolidyno, piperydyno lub pirolidynylo.
Y oznacza atom tlenu lub atom siarki, m jest równe 0 lub 1, q jest równe 0 lub 1, ich dopuszczalne farmaceutycznie sole i sole addycyjne oraz wodziany wspomnianych soli i soli addycyjnych.
Wynalazek obejmuje również ich pochodne mono- i diacylowe, korzystnie pochodne alkanoilowe lub aryloalkanoilowe, takie jak pochodne acetylowe i benzylowe.
Związki o wzorze I mogą być syntetyzowane wieloma sposobami, z których najbardziej ogólne zastosowanie ma poniżej przedstawiony, korzystny sposób. Niektóre związki pośrednie do tego wieloetapowego sposobu mogą być dostępne w handlu, jednakże ze względu na kompletność poniższy opis rozpoczyna się od łatwo dostępnych w handlu materiałów wyjściowych.
173 258
Przy wytwarzaniu związku, w którym Y oznacza tlen lub siarkę a q jest równe 1 materiałem wyjściowym jest alkanol, fenol lub merkaptan (II). Gdy materiałem wyjściowym jest alkanol, stosuje się nadmiar alkanolu, a na ilość poddawaną reakcji działa się jednym równoważnikiem metalu alkalicznego sodu, otrzymując sól metalu alkalicznego w roztworze alkanolowym.
W przypadku merkaptanów lub fenoli stosuje się nadmiar wodnego roztworu substancji alkalicznej, korzystnie wodorotlenku sodu, który w temperaturze pokojowej tworzy sól sodową w ciągu kilku minut. Następnie dodaje się nadmiar, korzystnie 2-krotny nadmiar dichlorowcoalkanu w stosunku do wyliczonej ilości soli metalu alkalicznego, przy czym pozycję chlorowców determinuje długość grupy R1 Mieszaninę ogrzewa się do wrzenia przez czas od około 1 do około 4 godzin. Dodaje się dalszy nadmiar substancji alkalicznej i utrzymuje mieszaninę reakcyjną w temperaturze miedzy 50 a 70°C przez około 1/2 godziny. Mieszaninę chłodzi się, oddziela niższą warstwę organiczną, przemywa i destyluje pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując wodę, nieprzereagowany dichlorowcoalkan oraz pożądany halogenek oksy- lub tioalkilu r5 (IV).
Kwas acetohydroksamowy przekształca się w odpowiadający hydroksamian metalu alkalicznego (V) przez dodanie alkanolowego, korzystnie etanolowego, roztworu wodorotlenku metalu alkalicznego, takiego jak wodorotlenek sodu lub wodorotlenku potasu. Następnie dodaje się otrzymany jak opisano powyżej halogenek oksy- lub tioalkilowy (IV) i ogrzewa mieszaninę we wrzeniu, korzystnie przez czas od około 4 do około 8 godzin i ochładza. Wytrąconą sól metalu alkalicznego halogenku oddziela się przez filtrację, usuwa rozpuszczalniki pod zmniejszonym ciśnieniem i rozpuszcza pozostałość w polarnym, mieszającym się z wodą rozpuszczalniku organicznym, korzystnie w acetonie, ponownie filtruje i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując odpowiadający acetohydroksamian oksy- lub tioalkilu (VI).
Gdy q jest równe 0, na przykład gdy R5-R1 oznacza benzyl, odpowiadający chlorowcozwiązek R5-R1 (IV), taki jak bromek benzylu, może być uzyskany w handlu i następnie poddany bezpośrednio reakcji z acetohydroksamianem metalu alkalicznego tak jak opisano powyżej.
Acetohydroksamian (Vl) przenosi się do alkanolu, do którego dodaje się nadmiar rozcieńczonego kwasu mineralnego, korzystnie kwasu chlorowodorowego, mieszaninę ogrzewa we wrzeniu przez około 2 do około 6 godzin, korzystnie przez 4 godziny, usuwa rozpuszczalniki pod zmniejszonym ciśnieniem i ekstrahuje pozostałość suchym eterem dietylowym. Następnie rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem i rekrystalizuje pozostałość z alkanolu, korzystnie z etanolu lub izopropanolu, otrzymując pożądany chlorowodorek alkiloksyaminy (VII).
Chlorowodorek alkiloksyaminy (VII) rozpuszcza się w alkanolu i działa stężonym wodnym roztworem kwasu chlorowodorowego aż do wyraźnego zakwaszenia roztworu. Dodaje się nadmiar odpowiedniego omega-podstawionego dicyjanodiamidu, na przykład niższego alkilo dicyjanodiamidu (VIII). Mieszaninę ogrzewa się we wrzeniu przez okres od około 2 do około 6 godzin, usuwa rozpuszczalniki przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując pożądany chlorowodorek alkoksy omega-podstawionego diamidu kwasu iminodikarbonoimidowego (I). Olej ten po obróbce i roztarciu z bezwodnym eterem daje stały osad, który może być rekrystahzowany, korzystnie z octanu etylu w postaci wodzuanu.
Gdy reagent (VIII) jest mono omega podstawionym dicyjanodiamidem nie mającym podstawnika na drugim iminowym atomie azotu, to R7 w związku (VIII) oznacza wodór, a tak otrzymany produkt o wzorze (I) nie posiada podstawników na atomach azotu N2 i N4, to znaczy r6 i r7 będą wodorami. Gdy oba azoty w grupach iminowych są podstawione, to r7 będzie oznaczać podstawnik inny niż wodór.
Gdy zamierza się albo wprowadzić ten sam podstawnik na oba atomy azotu n2 i n4 albo gdy R7 ma znaczenie inne niż wodór, wprowadzić inny podstawnik na azot n2, wodzian chlorowodorku (II) zawiesza się w odpowiednim, niemieszającym się z wodą obojętnym rozpuszczalniku organicznym, korzystnie octanie etylu, wytrząsa z nadmiarem wodnego roztworu substancji alkalicznej, korzystnie z wodnym roztworem wodorotlenku sodu, oddziela się warstwę organiczną, suszy i ogrzewa do wrzenia przez czas od około 1 do około 4 godzin z nadmiarem odpowiedniego czynnika acylującego, na przykład chlorku acetylu. Po zakończeniu
173 258 reakcji składniki lotne usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując pożądany związek N2 acylowany.
Tak jak to zilustrowano powyżej, gdy R7 ma znaczenie wybrane ze znaczeń podanych dla grupy R5, pożądana jest inna droga syntetyczna. Stosuje się metodologię opisaną przez F. H. S. Curdaet al., J. Chem. Soc. 1630-45 (1948) oraz J. S. Davidsona, Chemistry and Industry, 1977-8 (1965).
Do zawiesiny cyjanamidu sodowego w alkanolu, takim jak etanol, dodaje się izotiocyjanian r3(XXXI), który wytrąca sól sodową N-cyjano-N'-R3-tiomocznika (XXXII), który odsącza się i przemywa alkanolem. Dodaje się w temperaturze pokojowej, szybko mieszając, jodek metylu. Produkt oddziela się. Zawiesinę ochładza się w łaźni lodowej, substancje stale odsącza się i przemywa wodą oraz suszy, otrzymując N-cyjano-N'-R3 -S-mietyloizotiomocznik (XXXIII).
Izotiomocznik (XXXIII) dodaje się do roztworu aminy r7 w alkanolu i ogrzewa mieszaninę przez 4 godziny w butelce ciśnieniowej w około 50°C. Uzyskany klarowny roztwór stopniowo rozcieńcza się wodą (75 cm3) i produkt krystalizuje z utworzeniem dicyjano r3, r7 diamidu (XXXIV). Produkt ten można poddać reakcji z solą chlorowodorku hydroksyloaminy (VIII) w sposób opisany poprzednio, otrzymując żądany związek (I).
Związki wchodzące w skład kompozycji według wynalazku mogą być otrzymane w postaci soli addycyjnej z kwasem monochlorowcowodorowym i/lub związku solwatowanego, na przykład wodzianu chlorowodorku lub bromowodorku. Jednakże inne sole mogą być otrzymane przez prostą reakcję zasady z kwasem i mogą być one pożądane dla zmodyfikowania właściwości produktu, takich jak jego toksyczność, smak, forma fizyczna lub szybkość uwalniania w organizmie. Związki mogą być otrzymywane na przykład w postaci pikrynianu, sacharynianiu, octanu, kwaśnego maleinianu, kwaśnego ftalanu, bursztynianu, fosforanu, nitrobenzoesanu, stearynianu, migdalanu, N-acetyloglicynianu, pamoesanu, sulfonianu, di-sulfonianu, cykloheksylosulfaminianu, cytrynianu, winianu lub glukonianu.
Stabilne sole zwykle tworzy się przy stosunku jednej cząsteczki N,N'-polipodstawionych diamidów kwasu imidodikarbonoimidowego do 1 do 2 cząsteczek jednozasodowego kwasu (lub więcej niż jednej cząsteczki związku 1 w przypadku kwasów wielozasadowych), ale możliwość posiadania grup zasadowych jako podstawników na przykład w r5 oznacza, że w niektórych przypadkach z dipodstawionym diamidem kwasu imidodikarbonoiimdowego mogą być połączone dalsze ilości kwasu. Ponadto powyższe cząsteczki mogą zawierać różne uwodnione formy z cząsteczkami wody lub innego rozpuszczalnika włączonymi do wzoru cząsteczkowego stabilnej jednostki.
Obecność w cząsteczce iminobiguanidowych atomów azotu stwarza możliwość tworzenia pochodnych acylowych przez reakcję z odpowiednimi substratami.
Ujawniono ulepszony sposób profilaktyki i leczenia infekcji spowodowanych przez jeden lub więcej następujących organizmów: Plasmodia, mycobacteria, organizmy powodujące toksoplazmozę i pneumocystodozę, oraz czynniki powodujące infekcje Nocardia. Asymetryczne N,N'-podstawione biguanidy o wzorze I według wynalazku posiadają czynność przeciwmalaryczną i przeciwbakteryjną, jak również efektywność przeciwko niektórym grzybom, pierwotniakom, pasożytom i wirusom.
Ponadto podobne czynności wykazują N i N' podstawione pochodne o wzorze I. W szczególności te N,N'-podstawione asymetryczne biguanidy i ich sole, jak również ich N i N' podstawione pochodne wykazują czynność przeciwpasożytniczą, w tym czynność przeciwko Plasmodia powodującemu malarię, P. falciparum, wykazują czynność przeciwbakteryjną przeciwko mykobakteriom, w tym M. avium intercellulare, M. avium complex, M. tuberculosis, M. leprae i Toxoplasma gondii oraz przeciwko organizmom Pneumocystis, takim jak P. carinii, związane z pacjentami o obniżonej odporności, ale bez ograniczania się do nich. Ponadto związki te posiadają czynność przeciwko infekcjom nocardia. Związki te mogą być również potencjonowane w połączeniu z sulfonoamidami lub sulfonami w celu ulepszenia spektrum biologicznego i siły działania tych związków o wzorze 1.
Nasze dane o zastosowaniu zostały potwierdzone przez dodatkowe, rozlegle badania przeprowadzone na zwierzętach, finansowane przez Departament. Wojskowy USA.
173 258
Naszym odkryciem jest to, że nowe związki według wynalazku wykazują wysoki poziom efektywności przy podawaniu doustnym w porównaniu ze zbliżonymi pochodnymi triazyny, o których wiadomo jest, że są słabo absorbowane. W przeciwieństwie do zbliżonych pochodnych triazyny, ta nowa seria związków nie musi być podawana przez iniekcje dla zaobserwowania czynności porównywalnej lub przewyższającej inne znane leki przeciwmalaryczne.
Przykłady czynności biologicznej wynalazku.
Czynność biologiczna przeciwko Plasmodium falciparum.
Sposób badania czynności przeciwko pasożytom malarii ludzkiej jest opisany szczegółowo przez L. H. Schmidta, Am. J. Trop. Med. & Hygiene, 1978, 27:718-737. Szczegółowe sposoby obejmują wszystkie aspekty postępowania ze zwierzętami, infekowania oraz oceny skuteczności leku.
Testowanie prowadzi się przez skrining in vivo w układzie zaakceptowanym jako standard do identyfikacji związków przeciwmalarycznych skutecznych u człowieka. W układzie tym wykorzystuje się małpy nocne (Aotus, Trivergatus) pochodzące z Kolumbii. Małpy infekuje się różnymi wybranymi szczepami malarii za pomocą dożylnego zaszczepienia trofozoitami w ilości 5x106. Trofozoity izoluje się bezpośrednio z infekcji P. falciparum wyizolowanych od ludzi, a stosowane organizmy infekujące są dobrze scharakteryzowane pod względem ich odpowiedzi na leczenie. Układ Aotus jest unikalny pod tym względem, że umożliwia ocenę ludzkiej malarii powodowanej przez falciparum. Leki podaje się małpom poprzez rurę dożołądkową, a zwykły schemat testowania obejmuje dawkowanie zwierzętom testowym raz dziennie przez siedem dni. Czynność oznacza się poprzez osłabienie lub wyniszczenie infekcji malarii.
W załączonej tabeli 1 porównano czynność tytułowego związku JPC7776, N-[3-(2,4,5-trichlorofenoksy)propoksy]-N'-(1-metyloetylo) diamidu kwasu imidodikarbonoimidowego, z dwoma znanymi lekami przeciwmalarycznyrni, badającją porównawczo ze szczepem Plasmodia falciparum Vietnam Smith o wysokiej odporności na leki. JPC7776 dawała wyraźną odpowiedź, zaś oczyszczenie z pasożytów obserwowano u 8/8 zwierząt leczonych dawką 3,0 mg/kg dziennie przez trzy dni (odpowiednio 100%). Trzy z ośmiu podmiotów wyleczono (37,5%). Wyższe dawki dawały wyższe współczynniki wyleczenia, wynoszące 75% i 100% przy dawkach 30,0 i 150,0 mg/kg. Porównanie z proguanilem lub cykloguanilem w dawkach do 150 mg/kg przez trzy dni wykazało brak czynności (odpowiednio 0%).
Tabela 1
Czynność JPC7776 przeciwko infekcjom Plasmodium falciparum
Szczep malarii Dawka mg/kg Pierwsze leczenia
łączna dziennie oczyszczenie wyleczenia
Smith 0,3 0,1 0/4 0/4
3,0 1,0 8/8 3/8
30,0 10,0 7/8 6/8 1 zmarło wcześniej
150,0 50,0 3/3 3/3
173 258
Czynność proguanilu przeciwko infekcjom Plasmodium falciparum
Szczep malarii Dawka mg/kg Pierwsze leczenia
łączna dziennie oczyszczenie wyleczenia
Smith 3,0 1,0 0/2 0/2
30,0 10,0 0/2 0/2
150,0 50,0 0/2 0/2
Czynność cykloguanilu przeciwko infekcjom Plasmodium falciparum
Szczep malarii Dawka mg/kg Pierwsze leczenia
łączna dziennie oczyszczenie wyleczenia
Smith 3,0 1,0 0/2 0/2
30,0 10,0 0/2 0/2
150,0 50,0 0/2 0/2
Przeprowadzono testy porównawcze przeciwko Plasmodium in vivo na myszach. Testy potwierdzające przeprowadzone pod auspicjami Departamentu Wojskowego USA wykazały korzystną czynność doustną. Wyniki wykazują, że JPC7776 ma doskonałą bikdkstępnkść i skuteczność przy podaniu drogą doustną w porównaniu z odpowiadającą triazyną WR99210 i lekiem przeciwmalarycznym proguanilem.
Dane te, przedstawione w tabeli 2 pokazują liczbę wyleczeń oraz efektywną dawkę powodującą wyleczenie 50% zainfekowanych zwierząt (ED-50) przy podawaniu leków drogą podskórną (SQ) w oleju z orzeszków ziemnych lub przy podawaniu w pojedynczej dawce doustnej (PO). Przedwczesną śmierć zwierząt (wcześniej niż pięć dni po infekcji) uznawano za wskazania toksyczności. Tabela podsumowuje zmniejszoną toksyczność JPC7776 w tych testach skriningowych oraz jego doskonałą skuteczność doustną.
Drugi szeroko uznawany standardowy test zaprezentowano w tabeli 3, gdzie przedstawiono bezpośrednie porównanie dawkowania podskórnego (SQ) i doustnego (PO) na myszach zainfekowanych P. berghei. Te układy badawcze są opisane szczegółowo w publikacjach L. Rane i D. S. Rane, 9th Int. Congr. Trop. Med. Malaria. (1973) 1:281 (#406) oraz T. S. Osdedne, P. B. Russell i L. Rane, J. Med. Chem., 1967, 10:431.
W metodologii tej grupę 5 lub 10 myszy infekowano standardowym inokulum indukowanej przez krew infekcji P. berghei i podawano pojedynczą podskórną dawkę (9 mg/kg) leku badanego zawieszonego w oleju z orzeszków ziemnych lub pojedynczą doustną dawkę leku badanego zawieszonego w heksametylkcelulozie i Tween. Następnie zwierzęta obserwowano przez maksimum trzydzieści dni. Zwierzęta kontrolne normalnie żyły przez okres od 6 do 7 dni. Aby lek został uznany za skuteczny, zwierzęta testowe musiały przeżyć co najmniej dwa razy dłużej niż niemczone zainfekowane zwierzęta kontrolne. Zwierzęta, które pr:^«^:żyły przez trzydzieści dni uznawano za wyleczone.
173 258
Tabela 2
Czynność JPC7776, triazyny WR99210 i proguanilu przeciwko infekcjom P. berghei. Porównanie iniekcji z dawkami doustnymi
Lek badany 50 % wyleczeń; iniekcja SQ ED-50 w mg/kg 50 % wyleczeń; doustne PO ED-50 w mg/kg
JPC7776 498 567 (7/10 wyleczeń @ 640) Nietoksyczny
Triazyna WR99210 245 Brak wyleczeń @ 640
Proguanil L___ brak wyleczeń Brak wyleczeń, toksyczny, @>160
Tabela 3
Porównanie doustnej i podskórnej czynności JPC7776 przy podaniu myszom zainfekowanym P. berghei: wzrost przeżyć i leczenia
mg/kg Czas przeżycia (dni) Przeżycia przy braku leczenia (dni) Wyleczenia (%)
Dawka SC Próba 1
40 11,6 6,5 0/5 0%
160 n/a (30)* ,5 5/5* 100%
640 8,0 4/5* 80%
Dawka SC Próba 2
20 7,4 6,5 0/5 0%
40 8,8 55 0/5 0%
80 11,8 55 0/5 0%
160 16,3* 55 2/5* 40%
320 n/a (30)* 55 5/5* 100%
640 ,5 55 5/5* 100%
Dawka PO Próba 1
173 258 cd . tabeli 3
40 8,8 6,5 4/5* 80%
160 15,2* 97 0/0 0%
640 10,0 99 4/5* 80%
Dawka PO Próba 2
20 7,0 6,5 0/0 0%
40 7,4 99 0/0 0%
80 12,4 99 0/0 0%
160 15,4* 99 0/0 0%
320 22,5* 99 3/5* 60%
640 n/a (30) 99 5/5* 100%
* oznacza czynny przy przeżyciu dłuższym niż 2x kontrola lub wyleczeniu z przeżyciem zwierzęcia przez 30 dni.
W tabeli 4 poniżej przedstawiono dane porównawcze skuteczności JPC7776 przeciwko różnym szczepom malarii in vitro testowanego z sulfonamidem oraz bez sulfonamidu w celu ustalenia ewentualnych korzystnych skutków takiego podawania łącznego ze związkiem będącym przedmiotem wynalazku.
Wyniki przedstawione poniżej, mierzone jako dawka in vitro hamująca w 50% wzrost pasożytów malarii na standardowej hodowli (ID-50) (C.S. Genther i C. C. Smith, J. Med. Chem. 1977, 20:237-243), podano w nanogramach na mililitr (ng/ml). Dane te pokazują, że czynność graniczna JPC7776 jest potencjcncwana przez sulfonamidy w obecności niektórych opornych na leki pasożytów od 4 do 19 razy (patrz wartości ID-50).
Tabela 4
Potencjonowanie hamowania pasożytów malarii przez JPC7776 in vitro przez sulfonamidy. Współczynnik potencjonowania*
Pasożyt ID-50 JPC7776 bez sulfametoksazolu (ng/ml) ID-50 JP<^^776 z sulfametcksazclem (ng/ml) Współczynnik
Afrykański 19,41 4,88 4
fcb 540,81 28,46 19
* Współczynnik potencjonowania jest to stosunek wartości hamowania w 50% (ID-50) leku badanego z sulfonamidem do wartości ID-50 przeciwko temu samemu pasożytowi przy użyciu równoważnej, standardowej dawki sulfonamidu.
173 258
Czynność biologiczna przeciwko Pneumocystis carinii.
Badanie leków na czynność przeciwko Pneumocystis carinii prowadzono stosując szeroko uznawany i dobrze zdefiniowany układ opracowany i opublikowany przez dr. Waltera T. Hughes'a. Jest to szeroko cytowana i generalnie akceptowana metoda, wyraźnie zdefiniowana w literaturze pod względem utrzymywania zwierząt, infekowania, protokołu leczenia oraz oceny przez autopsję oraz efektywność przeżyć. Opis metodologii W. Hughes'a i współpr. można znaleźć w Antimicrob. Agents Chemother. 1988, 32:623-625.
W metodzie tej szczury poddaje się immunosupresji za pomocą wysokich dawek glukokkrtykosieroidów, zabezpieczając je przed infekcją bakteryjną przez jednoczesne podawanie antybiotyku tetracykliny. W standardowym badaniu zwierzęta poddaje się immunosupresji steroidami i podaje się różne dawki badanych związków przez sześć tygodni, podczas których u zwierząt niezabezpieczonych rozwinie się pneumocystozowe zapalenie płuc. Procent zwierząt wolnych od tej choroby reprezentuje skuteczność wybranej dawki leku badanego.
Podczas immunosupresji i leczenia zwierząt zgodnie z zaakceptowaną metodologią normalnie obserwuje się rozwinięcie się zapalenia płuc u 75% lub więcej z badanych podmiotów. Zwykła metoda wywoływania pneumocystozowego zapalenia płuc u zwierząt polega na podawaniu 2 mg deksametazonu i 50 mg chlorowodorku teteraicykliny na litr wody pitnej. Związki badane łączy się z pożywieniem. Jako kontrola pozytywna leczenia - całkowicie skutecznie zabezpiecza zwierzęta przed pneumocystozowym zapaleniem płuc - związek sulfametoksazoltrimetoprim (SMX/TMP), podawany w dawce 250 mg/kg SMX w połączeniu z 250 mg/kg TMP. Innym szeroko stosowanym w pełni skutecznym związkiem jest Dapsone w dawce 125 mg/kg.
W tabeli 5 przedstawiono skuteczność JPC7776 w porównaniu z tymi znanymi sposobami leczenia, które są stosowane w leczeniu i zapobieganiu infekcjom pneumocystis u ludzi. JPC7776 jest skuteczny w 100% i jest równie skuteczny jak dapsone, zalecany lek przeciwko pneumocystozie dla ludzi.
Tab e la 5
Zapobieganie infekcjom Pneumocystis carinii (PCP)
Lek Dawka dzienna # leczonych # zainfekowanych Skuteczność
J.PC7776 25 mg/kg 10/10 0/10 100 %
Dapsone 125 mg/kg 10/10 0/10 100%
SMX/TMP 250/50 mg/kg 10/10 0/10 100%
żaden — 10/10 10/10 0%
Czynność przeciwko infekcjom Mykobacterium.
Testowanie nowych leków przeciwko infekcjom Mycobacterium prowadzono in vitro i in vivo, stosując dobrze zdefiniowane procedury laboratoryjne, które były szeroko publikowane. Metody testowania czynności biologicznej przeciwko rosnącym Mycobacterium avium complex (MAC), Mycobacterium (MTB) i Mycobacterium kanasii (MK) są opisane przez
A. H. Gonzalez et al. w J. Antimicrob. chemother. 1989, 24:19-22; S. Majumder i M. H. Cynamon, Amer. Soc. for Microbiology Mtgs. U-4, May 1992, skrót.
Czynność in vitro oznacza się stosując izolaty kliniczne MAC, MTB i MK oraz metodę rozcieńczania pożywki. Mycobacteria namnaża się przez kilka dni w pożywce 7H10 o pH 6,6 wzbogaconej 10% OADC i zawierającej 0,05% Tween 80. Kolejne dwukrotne rozcieńczenia leków przeciwbakieryjnych przygotowano w pożywce 7H10 w stężeniu 128 gg/ml i niższych. Hodowle zawierające stężenie końcowe około 2,5x104 do 6,3x105 CFU/ml inkubuje się na wytrząsarce rotacyjnej w 37°C przez 7 dni i odczytuje minimalne stężenie hamujące jako MiC
173 258 przy najniższym stężeniu bez widocznego zmętnienia. W badaniach tych JPC7776 porównywano ze znanymi lekami przeciwbakteryjnymi proguanilem (PG), cykloguanilem (CG), sulfametazyną (SM) i/lub dapsonem (DDS). Wyniki uznano za korzystne przy stężeniach poniżej 64 pg/ml a przedstawiono je w tabeli 6. Wyniki testów JPC7776 są dużo lepsze niż pozostałych leków.
Tabela 6
Czynność JPC7776 i innych leków przeciwko izolatom Mycobacterium M. avium (MAC),
M. tuberculosis (MTB) i M kanasii (MK).
[Stężenia (MIC) w pg/ml hamujące wzrost in vitrol
Izolat ID JPC7776 pg/ml DDS pg/ml PG pg/ml CG pg/ml SM pg/ml
MAC 101 16 16 > 128 - > 128
MACLPR 32 32 128 > 128 32
MACFAR 32 64 64 - 16
MK Picciano 8 - - 64 64
MTB H37 Rv 8 - - 64 64
MTB 311 16 - - 64 64
Kompozycje farmaceutyczne.
Przedmiotem wynalazku są kompozycje farmaceutyczne, zawierające jako składnik czynny wyżej opisany związek wraz z dopuszczalnym farmaceutycznie nośnikiem.
Rozpuszczalność w wodzie chlorowodorku związku macierzystego i większości innych soli nie jest zbyt duża, tak więc gdy potrzebny jest roztwór, często może być konieczne dodawanie do wody środków solubilizujących, wybieranie rozpuszczalników niewodnych lub poszukiwanie soli bardziej rozpuszczalnej lub przygotowanie roztworów bardzo rozcieńczonych.
Korzystne są preparaty doustne i zaletą niniejszego wynalazku w stosunku do produktów zbliżonych jest łatwość absorpcji przez ssaki w ilościach wystarczających do tego, aby związki według wynalazku mogły być czynne doustnie jako środki terapeutyczne. Preparaty do stosowania doustnego lub w postaci iniekcji bazują na rozpuszczalności wystarczającej do tego, aby możliwe było przejście środka leczniczego do roztworu w żołądku lub w medium do iniekcji. Do form leku należą tabletki, pigułki, kapsułki, saszetki, granulki, proszki, gumy do żucia, zawiesiny, emulsje i roztwory; szczególnie korzystne do stosowania doustnego są tabelki i kapsułki wszelkich rodzajów oraz pozbawione mikroorganizmów roztwory do iniekcji lub infuzji. Tam gdzie jest to potrzebne i niezbędne, preparaty mogą zawierać rozcieńczalniki, środki wiążące, środki dyspergujące, środki powierzchniowo czynne, środki smarujące, materiały powlekające, środki smakowo-zapachowe, środki barwiące, preparaty o kontrolowanym uwalnianiu, środki słodzące lub dowolne inne dopuszczalne farmaceutycznie dodatki, takie jak na przykład żelatyna, sól sodowa glikolanu skrobi, laktoza, skrobia, talk, stearynian magnezu, celuloza mikrokrystaliczna, powidon, oleje uwodornione lub nienasycone, poliglikole, syropy lub inne roztwory wodne. Preparaty w postaci tabletek lub kapsułek i podobnych mogą mieć postać odmierzonych jednostek dawkowania lub pojemników wielodawkowych, z których można pobierać odpowiednią jednostkę dawkowania.
173 258
Preparat iniekcyjny może mieć postać wodnego lub niewodnego roztworu, zawiesiny lub emulsji w dopuszczalnej farmaceutycznej cieczy, na przy kład jałowej wodzie wolnej od pirogenów lub dopuszczalnych do stosowania pozajelitowego olejach lub mieszaninie cieczy, które mogą zawierać środki bakteriostatyczne, przeciwutleniacze lub inne konserwanty i stabilizatory, bufory (korzystnie w zakresie pH fizjologicznego 6,5-7,7, ale bez ograniczania się do niego), substancje rozpuszczone nadające roztworowi izotoniczność z krwią, środki zagęszczające, środki utrzymujące w zawiesinie lub inne dopuszczalne farmaceutycznie dodatki. Preparaty takie występować będą w jednostkowej formie dawkowania, takiej jak ampułki lub urządzenia do iniekcji jednorazowego użytku lub w formach wielodawkowych, takich jak butelka, z której można pobrać odpowiednią dawkę lub w postaci formy stałej lub koncentratu, który może być wykorzystany do szybkiego przygotowania preparatu do iniekcji. Wszystkie preparaty do iniekcji korzystnie są jałowe i pozbawione pirogenów. Czopki zawierające związek będą również zawierać odpowiednie nośniki, na przykład masło kakaowe, połiglikole lub inne nośniki znane ze stanu techniki.
Oprócz standardowych dodatków farmaceutycznych preparaty związków wedbig wynalazku mogą również zawierać inne środki lecznicze, zwłaszcza inne środki przeciwmalaryczne i przeciwinfekcyjne.
Korzystna dawka wynosi między 0,5 a 10 mg/kg/dzień. Zakres jest dość duży, ponieważ lekarz musi osądzić sam, czy dawka jest profilaktyczna, a jeśli jest podawana pacjentowi zainfekowanemu, to jaki jest poziom infekcji. Przy podawaniu w postaci tabletek tabletki mogą zawierać 25-250 mg składnika czynnego.
Przykład 1. Chlorowodorek N-[3-(2,4,5-trichlorofenoksy)propoksy]-N'-(l-metyloetylo)diamidu kwasu imidodikarbonoimidowego (XV).
Mieszaninę 39,5 grama (0,20 mola) 2,4,5-trichlorofenolu i 33 ml 25% wodnego roztworu wodorotlenku sodu połączono i mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut, po czym dodano 80 gramów (40,7 ml, 0,4 mola) 1,3-dibromopropanu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia przez 2 godziny, po czym dodano dodatkowe 51 ml 14-procentowego wodnego roztworu wodorotlenku sodu i utrzymywano mieszaninę reakcyjną przez 30 minut w temperaturze 50-70°C. Po ochłodzeniu niższą warstwę oddzielono i przemyto pięć razy wodą. Pozostałą warstwę organiczną destylowano przy 133,3 Pa, otrzymując kilka frakcji, przy czym woda reakcyjna i dibromopropan oddestylowały przy 30-40°C, a produkt destylował między 120157°Ć. Zebrano pięćdziesiąt gramów bezbarwnego oleju, który zestalił się podczas stania, otrzymując bromek 3-(2,4,5-trichlorofenoksy)propylu (ΧΠ) z wydajnością 79%.
Do 110 ml etanolowego roztworu wodorotlenku sodu (4,0 grama, 0,1 mola) dodano kwas acetohydroksamowy (8,5 grama, 0,13 mola). Dodano bromek 3-(2,4,5- trichlorofenoksy)propylu (XII) (31,8 grama, 0,1 mola) i ogrzewano mieszaninę do wrzenia przez 6 godzin, po czym ochłodzono do temperatury pokojowej. Roztwór przesączono i odparowano, pozostałość ponownie rozpuszczono w 100 ml acetonu, a roztwór przesączono i zatężono, otrzymując 16,0 grama (51%) acetohydroksamianu 3-(2,4,5-trichlorofenoksy)propylu (ΧΠΙ) o temperaturze topnienia 102-104°C.
Acetohydroksamian (ΧΠΙ) (31,3 grama, 0,1 mola) rozpuszczono w 120 ml metanolu. Dodano kwas chlorowodorowy (30 ml 12% roztworu) i ogrzewano mieszaninę do wrzenia przez 4 godziny. Pozostałość odparowano do sucha pod próżnią, przemyto suchym eterem dietylowym i rekrystalizowano z alkoholu izopropylowego (90 ml), otrzymując 15,5 grama (58,7%) chlorowodorku 3-(2,4,5-trichlorofenoksy)propyloksyaminy (XIV), temperatura topnienia 158-168°C.
Na chlorowodorek hydroksyloaminy (XIV) (10 gramów, 0,0267 mola) w 160 ml etanolu podziałano 6N wodnym roztworem HCl aż do zakwaszenia roztworu. Dodano izopropylodicyjanodiamid (4,4 grama, 0,0347 mola) i ogrzewano mieszaninę do wrzenia przez 4 godziny, po czym odparowano rozpuszczlanik. Uzyskana substancja stała była rozpuszczalna w wodzie i octanie etylu, a na uzyskany olej podziałano bezwodnym eterem, otrzymując stały osad, który odsączono, przemyto eterem i wysuszono. Uzyskaną substancję stałą rekrystalizowano z octanu etylu z węglem aktywnym, otrzymując 2,0 grama tytułowego związku (XV) w postaci monowodzianu o temperaturze topnienia 100°C.
173 258
Przykład 2.Dwu-chlorowodorekN-[3-(2,5-dichlorotiofenoksy)propoksy]-N'-(1-metyloetylo)diamidu kwasu imidodikarbonoimidowego (XVIII).
W podobny sposób jak przy syntezie (XV) na 2,5-dichlorotiofenol (35,8 grama, 0,2 mola) podziałano wodorotlenkiem sodu (40 ml 20% roztworu wodnego), po czym połączono z
1,3-dibromopropanem (160 gramów, 0,8 mola) i ogrzewano do wrzenia przez 4 godziny. Mieszaninę ochłodzono, warstwę wodną oddzielono i zobojętniono 20% wodnym roztworem wodorotlenku sodu, a warstwę niższą przemyto pięć razy wodą i destylowano przy 133,3 Pa. Frakcję główną zbierano między 130-145°C w postaci bezbarwnego oleju (50 gramów, 84%) bromku 2,5-dichlorotiofenoksypropylu (XVI), który podano następnie reakcji z kwasem acetohydroksamowym w sposób opisany poprzednio w przykładzie 1 i hydrolizowano, otrzymując dwu-chlorowodorek 3-(2,5-dichlorotiofenoksy)propyloaminy (XVII), który następnie poddano reakcji z izopropylodicyjanodiamidem w sposób opisany poprzednio w przykładzie 1, otrzymując tytułowy związek (XVIII) o temperaturze topnienia 135-140°C.
Przykład 3. Dwu-chlorowodorek N-3-(4-chlorotiofenoksy)propyloksy]-N'-(1-met:yloetylo)diamidu kwasu imidodikarbonoimidowego (XXI).
W podobny sposób jak przy syntezie (XV) na 4-chlorotiofenol (28,9 grama, 0,2 mola) podziałano wodorotlenkiem sodu (40 ml 20% roztworu wodnego), po czym połączono z
1,3-dibromopropanem (160 gramów, 0,8 mola) i ogrzewano do wrzenia przez 4 godziny. Mieszaninę ochłodzono, warstwę wodną oddzielono i zobojętniono 20% wodnym roztworem wodorotlenku sodu, a warstwę niższą przemyto pięć razy wodą i destylowano przy 133,3 Pa. Frakcję główną zbierano między 120-130°C w postaci bezbarwnego oleju (47,5 grama, 90%), który podczas stania krystalizował, dając bromek 4-chlorotiofenoksypropylu (XIX), który poddano następnie reakcji z kwasem acetohydroksamowym w sposób opisany poprzednio w przykładzie 1 i hydrolizowano, otrzymując dwuchlorowodorek 3-(4-chlorotiofenoksy)propyloksyaminy (XX). Ten związek z kolei poddano reakcji z izopropylodicyjanodiamidem w sposób opisany poprzednio w przykładzie 1, otrzymując tytułowy związek (XXI) o temperaturze topnienia 144-150°C.
Przykład 4. Chlorowodorek N-acetoksy-N-3-(2,4,5-trichlorofenoksy)propoksy]-N'(1-metyloetylo)diamidu kwasu imidokarbonoimidowego (XXII)
Wodzian chlorowodorku N-2-(2,4,5-trichlorofenoksy)propoksy]-N'-(1-metyloetylo) diamidu kwasu imidodikarbonoimidowego (XV) (1,0 grama, 0,002 mola) zawieszono w octanie etylu (20 ml) i wytrząsano z 0,1 ml 25% wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Warstwę organiczną oddzielono i wysuszono (siarczan magnezu), dodano 0,1 ml chlorku acetylu i ogrzewano mieszaninę do wrzenia przez 2 godziny. Tak otrzymaną mieszaninę zatężono, otrzymując 0,5 grama (47%) związku tytułowego (XXII) w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 160-170°C.
Przykład 5. Chlorowodorek N-[3-(2,4,5-trichlorofenoksy)etoksy]-N'-( 1 ) diamidu kwasu imidodikarbonoimidowego (XXVI).
Mieszaninę 39,5 grama (0,20 mola) 2,4,5-trichlorofenolu rozpuszczono w 40 ml 20% wodnego roztworu wodorotlenku sodu i wkroplono w ciągu 1 godziny do wrzącego dibromoetanu (85,8 ml, 1 mol). Mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez 2 godziny i pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej. Po ochłodzeniu niższą warstwę oddzielono i przemyto cztery razy wodą. Pozostałą warstwę organiczną destylowano przy 133,3 Pa, otrzymując główną frakcję między 145-155°C w postaci bezbarwnego oleju (51,4 grama, 85%), który był bromkiem 2-(2,4,5-trichlorofenoksy)etylu (XXIII).
Bromek 2-(2,4,5-trichlorofenoksy)etylu (XXIII) (30,4 g, 0,1 mola) dodano do kwasu acetohydroksamowego (8,5 grama, 0,13 mola) w 110 ml etanolowego roztworu wodorotlenku sodu (4,0 grama, 0,1 mola) w sposób opisany poprzednio w przykładzie 1 i ogrzewano mieszaninę do wrzenia przez 6 godzin, ochłodzono do temperatury pokojowej, przesączono, odparowano etanol i rozpuszczono pozostałość w acetonie (100 ml), roztwór przesączono i zatężono, otrzymując 19,2 grama (68%) acetohydroksamianu 2-(2,4,5-trichlorofenoksy)etylu (XXIV) o temperaturze topnienia 160-162°C.
Odpowiedni analog acetohydroksamianu (XXIV) hydrolizowano do dwu- chlorowodorku 2-(3,-dwu-chlorofenoksy)etoksyaminy (XXV) o temperaturze topnienia 155-157°C w sposób
173 258 opisany poprzednio dla odpowiadającego acetohydroksamianu propylu (XIII). Chlorowodorek etoksyaminy poddano reakcji z izkprkpylodicyjankdiamidem w sposób opisany poprzednio w przykładzie 1, otrzymując chlorowodorek N-[3-(2,4,5-t.richlorofenoksy)etoksy]-lN-( 1-metyloetylo) diamidu kwasu imi-dodikarbonoimid^wego (XXVI) o temperaturze topnienia 155-161°C.
Przykład 6. Chlorowodorek N-(3,4-dwuchlorołbenzoksy)-N'-(1-metyloetylo)diamidu kwasu imidodikarbonoimidowego (XXX).
Bromek 3,4-dwuchlkrobcnzylu (XXVII) (16,1 g, 0,1 mola) dodano do kwasu acctkhydroksamowego (8,5 grama, 0,13 mola) w 110 ml etanolowego roztworu wodorotlenku sodu (4,0 grama, 0,1 mola) w sposób opisany poprzednio w przykładzie 1 i ogrzewano mieszaninę do wrzenia przez 6 godzin, ochłodzono do temperatury pokojowej i przesączono. Odparowano etanol i rozpuszczono pozostałość w acetonie (100 ml), roztwór przesączono i zatężono, otrzymując acctohydrkksamian 2-(3,4-dwuchlorkbcnzylu) (XXVIII).
Acetohydrkksamian (XXVIII) hydrolizowano do chlorowodorku 3,4-dwuchlorobenzoksyaminy (XXIX) o temperaturze topnienia 189-190°C w sposób opisany dla odpowiadającego acetkhydrkksamianu propylu (XIII).
Przykład 7. Kompozycja farmaceutyczna. Tabletki wodzianu chlorowodorku N-[3-(2,4,5-trichlorkfcnkksy)propoksy]-N'-(1-metyloetylo)diamidu kwasu imidodikarbonoimidowego.
Jedna tabletka zawiera 25 mg-500 mg składnika czynnego, zależnie od szczególnego leczonego organizmu, w związku z różną wrażliwością infekującego mikroorganizmu.
25 mg 50 mg 100 mg 250 mg 500 mg
Składnik czynny 25 mg 50 mg 100 mg 250 mg 500 mg
Celuloza mikrokrystaliczna 100 mg 150 mg 200 mg 250 mg 300 mg
Povidkne K 29-32* 10 mg 25 mg 25 mg 50 mg 75 mg
Sól sodowa glikolanu skrobi 20 mg 30 mg 40 mg 50 mg 60 mg
Steraynian magnezu 3 mg 5 mg 8 mg 10 mg 13 mg
Waga łączna 158 mg 260 mg 373 mg 610 mg 948 mg
100000 tabletek 15800g 26000 g 37000 g 61000 g 94800 g
* Povidone K 29-32 - oznacza poliwinyl podstawiony grupami 1-pirolidynowymi.
Preparat służy do produkcji 100000 tabletek (15,8-94,8 kg). Tabletki zostają powleczone hydIΌk.sypropytometylkCclulkzą, barwnikiem, ditlenkiem tytanu, glikolem polietylenowym 6000 i woskiem camauba do przybliżonej wagi 2-5% ciężaru tabletki.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 4,00 zł

Claims (46)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Farmaceutyczna kompozycja profilaktyczna do zabezpieczania podatnych podmiotów przed infekcjami powodowanymi przez organizm wybrany z grupy składającej się z Plasmodium sp., Mycobacterium sp. i Pneumocystis carinii, znamienna tym, że zawiera efektywną profilaktycznie ilość nowych N,N'-dipodstawionych diamidów kwasu imidokarbonoimidowego o wzorze:
    H
    N3 / \ r6n2=c c=n4r7 I I
    Κ^Υ^’-Ο-Ν'Η N5Hm /
    R3 w którym:
    R1 oznacza podstawioną lub niepodstawioną dwuwartościową grupę alifatyczną mającą 1 do 16 atomów węgla; mono- lub polipodstawioną grupami wybranymi z niższych grup alkilowych, arylowych i aryloalkilowych.
    R3 jest wybrany z grupy składającej się z tej samej grupy podstawników co dla R5, innych niż karbocykloaryl, i może również tworzyć, razem z azotem do którego jest przyłączony, nasycony heterocykl mający 4-8 atomów węgla.
    R3 jest wybrany z grupy składającej się z podstawionych i niepodstawionych grup alkilowych mających 1-10 atomów węgla, grup cykloalkilowych, grup heterocykloalkilowych mających 3-8 atomów węgla, grup mono- i polikarbocykloarylowych mających 4-7 atomów węgla na pierścień, przy czym grupy te są mono- lub polipodstawione podstawnikami wybranymi z grupy składającej się z niższych grup alkilowych, niższych grup chlorowcoalkilowych, grup cykloalkilowych mających 3-8 atomów węgla, niższych grup alkenylowych, niższych grup alkinylowych, grupy nitrowej, niższych grup alkoksylowych, niższych grup alkoksykarbonylowych, niższych grup fenyloalkilowych, grupy fenylowej, grup mono- i polichlorowcofenlowych, grupy fenoksylowej, grup mono- i polichlorowcofenoksylowych oraz chlorowców, jednakże pod warunkiem, że takie podstawienie chlorowcem jest w grupie mono- i polikarbocykłoarylowej mającej 4-7 atomów na pierścień, R6 i R7, które mogą być takie same lub różne, oznaczają wodór, alkonoil lub alkoksyalkanoil i mogą również tworzyć, razem z azotem do którego są przyłączone, nasycony heterocykl mający 4-8 atomów węgla, R7 może być także wybrany z grupy składającej się z takich samych znaczeń jak dla r5, i gdy jest dodatkowo związany z atomem azotu, do którego jest przyłączony, może tworzyć nasycony lub nienasycony heterocykl mający 4-8 atomów węgla,
    Y oznacza atom tlenu lub atom siarki, q jest równe 0 lub 1, m jest równe 0 lub 1, przy czym jest równe 0 gdy R3 jest grupą mającą dwa wiązania przyłączone do n5, pod warunkiem, że jeśli nie stwierdzono inaczej, to przedrostek alk oznacza grupy o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, mające 1-24 atomów węgla, a gdy jest dodatkowo poprzedzone przez określenie niższy, oznacza 1-6 atomów węgla, jego odpowiednie tautomery, jego dopuszczalne farmaceutycznie sole i sole addycyjne oraz wodziany wspomnianych soli i soli addycyjnych oraz jego pochodne mono- i diacylowe, i dopuszczalny farmaceutycznie nośnik.
  2. 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że R5 jest wybrany z grupy składającej się z podstawionych i niepodstawionych grup metylowej, etylowej, n-propylowej, izo-propylowej, izo-butylowej, n-butylowej, n-pentylowej, izo-pentylowej i n-decylowej, fenylowej, benzylowej, fenetylowej, fenylopropylowej, cyklopentylowej, cykloheksylowej, cykloheptylowej i metylocykloheksylowej, w których podstawniki są mono lub poli i są wybrane z grupy składającej się z grup metylowej, etylowej, cyklopentylowej, cykloheksylowej i cykloheptylowej, dii trichlorowcofenylowych, di- i tri-chlorowcofenoksylowych, oraz chlorowców, pod warunkiem, że takie podstawienie chlorowcem znajduje się w grupie arylowej.
  3. 3. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że R3 stanowi podstawioną lub niepodstawioną grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, mającą od 1 do 16 atomów węgla.
  4. 4. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że podstawnik R3jest wybrany z grupy składającej się z grupy metylowej, etylowej i izo-propylowej.
  5. 5. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że podstawnik R3 jest podstawiony, a podstawniki są wybrane z grupy składającej się z grup alkoksylowych, mających 1-6 atomów węgla.
  6. 6. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że R3 jest połączony z n5 tworząc nasycony heterocykl mający od 4 do 8 atomów węgla.
  7. 7. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że podstawnik r5 jest niepodstawiony i jest wybrany z grupy składającej się z grupy metylowej, etylowej,n-propylowej, izo-propylowej, izo-butylowej, n-pentylowej, n-decylowej, cyklopentylowej, cykloheksylowej, cykloheptylowej i fenylowej.
  8. 8. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że podstawniki na grupie r5 mogą być podstawnikami mono lub poli i są wybrane z grupy składającej się z grupy metylowej, etylowej, cyklopentylowej, cykloheksylowej, cykloheptylowej, nitrowej, metoksylowej, etoksylowej, propoksylowej, benzylowej, fenetylowej, bifenylenowej oraz chloru, bromu i fluoru, pod warunkiem, że podstawienie chlorowcem występuje tylko w grupie arylowej.
  9. 9. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że podstawnik R3jest podstawiony, przy czym podstawniki mogą być podstawnikami mono lub poli i są wybrane z grupy składaj ącej się z grupy metylowej, etylowej, cyklopentylowej, cykloheksylowej, cykloheptylowej, metoksylowej, etoksylowej, propoksylowej, benzylowej, fenetylowej i bifenylenowej.
  10. 10. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera związek o wzorze:
    N3 R7 / W I
    R^2 = C C-N4H I I (Cl)n-φ-Υς-R-Ο-Ν'Η N5Hm /
    R3 w którym:
    φ oznacza podstawiony fenyl, n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 4, Y oznacza O, R1 oznacza (CH2)z, gdzie z jest liczbą całkowitą od 1 do 4, a r3 oznacza izopropyl, jego tautomery, nietoksyczne sole addycyjne z kwasem lub pochodne mono- lub diacetylowe.
  11. 11. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera N-[3-(2,4,5-trichlorofenoksy) propoksy]-N' -(1 -metyloetylo) diamid kwasu imidodikarbonoimidowego. jego tautomery, nietoksyczne sole addycyjne z kwasem lub pochodne mono- lub diacetylowe.
  12. 12. Kompozycja według zastrz. 11, znamienna tym, że zawiera monowodzian chlorowodorku N-[3-(2,4,5-trichlorofenoksy) propoksy]-N'-(1-metyloetylo) diu^nak^u kwasu mińkdih^ar^ bonoimidowego i jego tautomery.
  13. 13. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera N-[3(2,5-dichlorotiofenoksy) propoksy]-N'-( 1-metyloetylo) diamid kwasu imidodikarbonoimidowego, jego tautomery, nietoksyczne sole addycyjne z kwasem lub pochodne mono- lub diacetylowe.
    173 258
  14. 14. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera N-[3-(4-chlorotiofenoksy) propoksy]-N'-(1-metyloetylo) diamid kwasu imidodikarbonoimidowego, jego Lautomery, nietoksyczne sole addycyjne z kwasem lub pochodne mono- lub diacetylowe.
  15. 15. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera N'-acetoksy N-[3-(2,4,5tr:^ichl^^r(^1^i^i^lfenoksy)pn3poksy]-N'-( 1 -metyloetylo)dimiid kwasu miidodikarbonoimidowego ,jego tautomery, nietoksyczne sole addycyjne z kwasem lub pochodne mono- lub diacetylowe.
  16. 16. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera N-[3-(2,4,5-trichlorotiofenoksy) etoksy]-N'-(1-metyloetylo) diamid kwasu imidodikarbonoimidowego, jego tautomery, nietoksyczne sole addycyjne z kwasem lub pochodne mono- lub diacetylowe.
  17. 17. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera N-3,4- dichlorobenzoksyN'-(1- metyloetylo) diamid kwasu imidodikarbonoimidowego, jego tautomery, nietoksyczne sole addycyjne z kwasem lub pochodne mono- lub diacetylowe.
  18. 18. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera N'-acetylo-N-[3-(2,4,5trichlorofenoksy) 1- metyloetylo) diamid kwasu imidodikarbonoimidowego, jego tautomery, nietoksyczne sole addycyjne lub pochodne mono- lub diacylowe.
  19. 19. Kompozycja według zastrz. I, znamienna tym, że zawiera N-[3-(2,4,5- trichlorofenoksy)etyksy]-N'-(1-metyloetylo)diamid kwasu imidodikarbonoimidowego, jego tautomery, nietoksyczne sole addycyjne lub pochodne mono- lub diacylowe.
  20. 20. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że podstawnik R3 jest wybrany z grupy składającej się z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej, izo-propylowej, izo-butylowej, n-pentylowej, n-decylowej lub cyklopentylowej, cykloheksylowej, metylocykloheksylowej, cykloheptylowej, benzylowej, fenetylowej, fenylopropylowej, tetrahydrofuranylowej, pirolidynowej piperydylowej i morfolinylowej, i także tworzy, razem z atomem azotu do którego jest przyłączony, nasycony heterocykl mający 4-8 atomów węgla, wybrany z grupy składającej się z pirolino, piperydyno i pirolidyno.
  21. 21. Kompozycja według zastrz. 1, albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, albo 7, albo 8, albo 9, albo 10, albo 11, albo 12, albo 13, albo 14, albo 15, albo 16, albo 17, albo 18, albo 19, albo 20, znamienna tym , że jest przygotowana w postaci do podawania doustnego.
  22. 22. Kompozycja według zastrz. 21, znamienna tym, że jest przygotowana do podawania w postaci tabletek albo kapsułek.
  23. 23. Kompozycja według zastrz. I, znamienna tym, że zawiera dodatkowo sulfonamidy lub sulfony.
  24. 24. Farmaceutyczna kompozycja do zmniejszania poziomu zainfekowania podmiotów cierpiących na infekcję spowodowaną przez organizm wybrany z grupy składającej się z Plasmodium sp., Mycobacterium sp. i Pneumocystis carinii, znamienna tym, że zawiera zmniejszającą infekcję ilość nowych N,N'- dipodstawionych diamidów kwasu imidokarbonoimidowego o wzorze: , / \ rSn2=c c=n4r7
    I I
    R5-Yq-R1-O-N1H N5Hm /
    R3 w którym:
    R1 oznacza podstawioną lub niepodstawioną dwuwartościową grupę alifatyczną mającą 1 do 16 atomów węgla; mono- lub polipodstawioną grupami wybranymi z niższych grup alkilowych, arylowych i aryloalkilowych.
    R3jest wybrany z grupy składającej się z tej samej grupy podstawników co dla R5, innych niż karbocykloaryl, i może również tworzyć, razem z azotem do którego jest przyłączony, nasycony heterocykl mający 4-8 atomów węgla,
    173 258
    R5 jest wybrany z grupy składającej się z podstawionych i niepodstawionych grup alkilowych mających 1-10 atomów węgla grup cykloalkilowych, grup heterocykloalkilowych mających 3-8 atomów węgla, grup mono- i polikarbocykloarylowych mających 4-7 atomów węgla na pierścień, przy czym grupy te są mono- lub polipodstawione podstawnikami wybranymi z grupy składającej się z niższych grup alkilowych, niższych grup chlorowcoalkilowych, grup cykloalkilowych mających 3-8 atomów węgla, niższych grup alkenylowych, niższych grup alkinylowych, grupy nitrowej, niższych grup alkoksylowych, niższych grup alkoksykarbonylowych, niższych grup fenyloalkilowych, grupy fenylowej, grup mono- i polichlorowcofenylowych, grupy fenoksylowej, grup mono- i polichlorowcofenoksylowych oraz chlorowców, jednakże pod warunkiem, że takie podstawienie chlorowcem jest w grupie mono- i polikarbocykloarylowej mającej 4-7 atomów na pierścień,
    R6 i R7, które mogą być takie same lub różne, oznaczają wodór, alkanoil lub alkoksyalkanoil i mogą również tworzyć, razem z azotem do którego są przyłączone, nasycony heterocykl mający 4-8 atomów węgla, R7 może być także wybrany z grupy składającej się z takich samych znaczeń jak dla R5, i gdy jest dodatkowo związany z atomem azotu, do którego jest przyłączony, może tworzyć nasycony lub nienasycony heterocykl mający 4-8 atomów węgła,
    Y oznacza atom tlenu lub atom siarki, q jest równe 0 lub 1, m jest równe 0 lub 1, przy czym jest równe 0 gdy R3 jest grupą mającą dwa wiązania przyłączone do n5, pod warunkiem, że jeśli nie stwierdzono inaczej, to przedrostek alk oznacza grupy o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, mające 1-24 atomów węgla, a gdy jest dodatkowo poprzedzone przez określenie niższy, oznacza 1-6 atomów węgla, jego odpowiednie tautomery, jego dopuszczalne farmaceutycznie sole i sole addycyjne oraz wodziany wspomnianych soli i soli addycyjnych oraz jego pochodne mono- i diacylowe, i dopuszczalny farmaceutycznie nośnik.
  25. 25. Kompozycja według zastrz. 24, znamienna tym, że r5 jest wybrany z grupy składającej się z podstawionych i niepodstawionych grup metylowej, etylowej, n-propylowej, izo-propylowej, izo-butylowej, n-butylowej, n-pentylowej, izo-pentylowej i n-decylowej, fenylowej, benzylowej, fenetylowej, fenylopropylowej, cyklopentylowej, cykloheksylowej, cykloheptylowej i metylocykloheksylowej, w których podstawniki są mono lub poli i są wybrane z grupy składającej się z grup metylowej, etylowej, cyklopentylowej, cyklohesylowej i cykloheptylowej, di- i trichlorowcofenylowych, di- i trichlorowcofenoksylowych, oraz chlorowców, pod warunkiem, że takie podstawienie chlorowcem znajduje się w grupie arylowej.
  26. 26. Kompozycja według zastrz. 24, znamienna tym, że r3 oznacza podstawioną lub niepodstawioną grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, mającą od 1 do 16 atomów węgla.
  27. 27. Kompozycja według zastrz. 26, znamienna tym, że podstawnik r3 jest wybrany z grupy składającej się z grupy metylowej, etylowej i izo-propylowej.
  28. 28. Kompozycja według zastrz. 26, znamienna tym, że podstawnik R 3 jest podstawiony, a podstawniki są wybrane z grupy składającej się z grup alkoksylowych, mających 1-6 atomów węgla.
  29. 29. Kompozycja według zastrz. 24, znamienna tym, że R3 jest połączony z N', tworząc nasycony heterocykl mający od 4 do 8 atomów węgla.
  30. 30. Kompozycja według zastrz. 24, znamienna tym, że podstawnik r5 jest niepodstawiony i jest wybrany z grupy składającej się z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej, izo-propylowej, izo-butylowej, n-pentylowej, n-decylowej, cyklopentylowej, cykloheksylowej, cykloheptylowej i fenylowej.
  31. 31. Kompozycja według zastrz. 24, znamienna tym, że podstawniki na grupie r5 mogą być podstawnikami mono lub poli i są wybrane z grupy składającej się z grupy metylowej, etylowej, cyklopentylowej, cykloheksylowej, cykloheptylowej, nitrowej, metoksylowej, etoksylowej, propoksylowej, benzylowej, fenetylowej, bifenylenowej oraz chloru, bromu i fluoru, pod warunkiem że podstawienie chlorowcem występuje tylko w grupie arylowej.
    173 258 ο
  32. 32. Kompozycja według zastrz. 24, znamienna tym, że podstawnik R jest podstawiony, przy czym podstawniki mogą być podstawnikami mono lub poli i są wybrane z grupy składającej się z grupy metylowej, etylowej, cyklopentylowej, cykloheksylowej, cykloheptylowej, metoksylowej, etoksylowej, propoksylowej, benzylowej, fenetylowej i bifenylenowej.
  33. 33. Kompozycja według zastrz. 24, znamienna tym, że zawiera związek o wzorze:
    N3 R7 / w I
    R^2 = C C-N4H I I (ανφ-Υ^Κ’-Ο-Ν’Η N5Hm /
    R3 w którym:
    φ oznacza podstawiony fenyl, n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 4, Y oznacza O, R1 oznacza (CH2)z, gdzie z jest liczbą całkowitą od 1 do 4, a R3 oznacza izopropyl, jego tautomery, nietoksyczne sole addycyjne z kwasem lub pochodne mono- lub diacetylowe.
  34. 34. Kompozycja według zastrz.24, znamienna tym, że zawiera N-[3-(2,4,5-trichlorofenoksy)propoksy]-N'-( 1 -metyloetylo)diamid kwasu imidodikarbonoimidowego, jego tautomery. nietoksyczne sole addycyjne z kwasem lub pochodne mono- lub diacetylowe.
  35. 35. Kompozycja według zastrz. 34, znamienna tym, że zawiera monowodzian chlorowodorku N-[3-(2,4,5-trichlorofenoksy)propoksy]-N'-(1-metyloetylo)diamidu kwasu imidodikarbonoimidowego i jego tautomery.
  36. 36. Kompozycja według zastrz. 24, znamienna tym, że zawiera N-[3-(2,5-dichlorotiofenoksy)propoksy]-N'-(1-metyloetylo)diamid kwasu imidodikarbonoimidowego, jego tautomery, nietoksyczne sole addycyjne z kwasem lub pochodne mono- lub diacetylowe.
  37. 37. Kompozycja według zastrz. 24, znamienna tym, że zawiera N-[3-(4-chlorotiofenoksy)propoksy]-N'-( 1 ^m^t^^^ylk^ttyylk)diu^niki kwasu irnidokarbonoimidowego, jego , nketoksyczne sole addycyjne z kwasem lub pochodne mono- lub diacetylowe.
  38. 38. Kompozycja według zastrz. 24, znamienna tym, że zawiera N'-acetoksy N-[3-(2,4,5trichlorotiofenoksy)propoksy]-N'-( 1 -metyloeyyloidiamid kwasu imidodikarbkIΊoimidowego, jego tautomery, nietoksyczne sole addycyjne z kwasem lub pochodne mono lub diacetylowe.
  39. 39. Kompozycja według zastrz. 24, znamienna tym, że zawiera N-[3-(2,4,5-trichlorkiiofenkksy)etoksy]-N'-(1-meiylketylo)diamid kwasu imidodikarbonoimidowego, jego tautomery, nietoksyczne sole addycyjne z kwasem lub pochodne mono- lub diacetylowe.
  40. 40. Kompozycja według zastrz. 24, znamienna tym, że zawiera N-3,4-dichlorobenzoksyN'-(1-metylketylo)diamid kwasu imidodikarbonoimidowegk, jego tautomery, nietoksyczne sole addycyjne z kwasem lub pochodne mono- lub diacetylowe.
  41. 41. Kompozycja według zastrz. 24, znamienna tym, że zawiera N^acetylo-N-^-^^^irichlorofenoksy)propoksy]-N'-(1-metylketylo)diamid kwasu imidodikarbonoimidoweg<.), jego tautomery, nietoksyczne sole addycyjne lub pochodne mono- lub diacylowe.
  42. 42. Kompozycja według zastrz. 24, znamienna tym, że zawiera N-[3-(2,4,5-trichlorofenkksy)etoksy]-N/-(1-metyloeiylo)diamid kwasu imidodikarbonoimidowego, jego tautomery, nietoksyczne sole addycyjne lub pochodne mono- lub diacylowe.
  43. 43. Kompozycja według zastrz. 24, znamienna tym, że podstawnik R3 jest wybrany z grupy składającej się z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej, izo-propylowej, izo-butylowej, n-pentylowej, n-decylowej lub cyklopentylowej, cykloheksylowej, metylkcykloheksylkwej, cykloheptylowej, benzylowej, fenetylowej, fenylopropylowej, ietut^ydrΰlur:tlylowej, pirolidynowej piperydylowej i morfolinylowej, i także tworzy, razem z atomem azotu do którego jest przyłączony, nasycony heterocykl mający 4-8 atomów węgla, wybrany z grupy składającej się z pirolino, piperydyno i pirolidyno.
    173 258
  44. 44. Kompozycja według zastrz. 24, albo 25, albo 26, albo 27, albo 28, albo 29, albo 30, albo 31, albo 32, albo 33, albo 34, albo 35, albo 36, albo 37, albo 38, albo 39, albo 40, albo 41, albo 42, albo 43, znamienna tym, że jest przygotowana w postaci do podawania doustnego.
  45. 45. Kompozycja według zastrz. 44, znamienna tym, że jest przygotowana do podawania w postaci tabletek albo kapsułek.
  46. 46. Kompozycja według zastrz. 24, znamienna tym, że zawiera dodatkowo sulfonamidy lub sulfony.
    1. Dziedzina wynalazku.
    Wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznych, zarówno profilaktycznych, jak i leczniczych, które zwierają nowe asymetryczne N, N'-dipodstawione diamidy kwasu imidodikarbonoimidowego otrzymywane z hydroksyloamin i ich pochodnych.
    2. Omówienie stanu techniki.
    Zbliżone pochodne triazyny (Onori E. i Majori G., Recent acquisitions on chemotherapy and chemoprophylaxis of malaria. Ann. Ist Super Sanita 25:659-74 (1989) są słabo absorbowane i w badaniach na małpach aotus zainfekowanych malarią wykazano, że przy podawaniu doustnym są one mniej efektywne w leczeniu w porównaniu z iniekcjami. Aby zaobserwować czynność porównywalną lub przewyższającą czynność znanych leków przeciwmalarycznych zbliżone pochodne triazyny muszą być podawane na drodze iniekcji. (Knight D. J. i Peters W., The antimalarial activity of N-benzyloxy dihydrotriazines, I. Ann. Tropocal Med. Parasitol. 74:393404 (1980). The antimalarial activity of N-benzyl-oxydihydrotnazines. IV. Ann. Tropical Med. Parasitol. 76:9-14, Knight D. J. i Williamson, P. (1982), patent USA nr 4232022, patent USA nr 4179562). Ponadto podano, że takie triazyny są źle tolerowane przy podawaniu drogą doustną (Knight D. J. i Williamson P. (1982) supra). Opis DE-A-824942 (Imperial Chemical Industries) ujawnia przeciwmalaryczne arylobiguanidy, w których grupa arylowa jest związana bezpośrednio z jednym z biguanidowych atomów azotu.
    Podsumowanie wynalazku.
PL93315533A 1992-02-14 1993-01-19 Kompozycja farmaceutyczna PL173258B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/837,258 US5322858A (en) 1992-02-14 1992-02-14 N,N'-substituted imidodicarbonimidic diamides derived from hydroxylamines
PCT/US1993/000395 WO1993016037A1 (en) 1992-02-14 1993-01-19 N,n'-substituted imidocarbonimidic diamides derived from hydroxylamines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL173258B1 true PL173258B1 (pl) 1998-02-27

Family

ID=25273975

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93304776A PL172001B1 (pl) 1992-02-14 1993-01-19 Nowe N,N-dipodstawione diamidy kwasu imidokarbonoimidowego PL PL PL PL PL
PL93315533A PL173258B1 (pl) 1992-02-14 1993-01-19 Kompozycja farmaceutyczna

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93304776A PL172001B1 (pl) 1992-02-14 1993-01-19 Nowe N,N-dipodstawione diamidy kwasu imidokarbonoimidowego PL PL PL PL PL

Country Status (25)

Country Link
US (1) US5322858A (pl)
EP (1) EP0625967B1 (pl)
JP (1) JP3207200B2 (pl)
KR (1) KR950700243A (pl)
CN (1) CN1057520C (pl)
AT (1) ATE157352T1 (pl)
AU (1) AU668709B2 (pl)
CA (1) CA2129430C (pl)
CZ (1) CZ294257B6 (pl)
DE (1) DE69313438T2 (pl)
DK (1) DK0625967T3 (pl)
EG (1) EG20476A (pl)
ES (1) ES2108862T3 (pl)
FI (1) FI943738A7 (pl)
GR (1) GR3025429T3 (pl)
HU (1) HU220389B (pl)
IL (1) IL104484A (pl)
MX (1) MX9300688A (pl)
NO (1) NO302616B1 (pl)
NZ (1) NZ245865A (pl)
OA (1) OA10094A (pl)
PL (2) PL172001B1 (pl)
RU (1) RU2133737C1 (pl)
WO (1) WO1993016037A1 (pl)
ZA (1) ZA93974B (pl)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4321444A1 (de) * 1993-06-28 1995-01-05 Bernd Prof Dr Clement Pharmazeutische Zubereitung
US6551614B2 (en) * 2001-03-14 2003-04-22 Jacobus Pharmaceutical Co., Inc. Antimalarial N,N′-substituted biguanides derived from hydroxylamines
EP1483283A4 (en) 2002-03-13 2007-04-11 Signum Biosciences Inc MODULATION OF PROTEIN METHYLATION AND PHOSPHOPROTEIN PHOSPHATE
US7256218B2 (en) * 2002-11-22 2007-08-14 Jacobus Pharmaceutical Company, Inc. Biguanide and dihydrotriazine derivatives
CN1738794B (zh) * 2002-11-22 2010-12-22 雅各布斯制药公司 双胍和二氢三嗪衍生物
CA2601777A1 (en) * 2005-02-03 2006-08-10 Signum Biosciences, Inc. Compositions and methods for enhancing cognitive function
US7923041B2 (en) 2005-02-03 2011-04-12 Signum Biosciences, Inc. Compositions and methods for enhancing cognitive function
EP3546452A1 (en) 2007-10-08 2019-10-02 MMV Medicines for Malaria Venture Antimalarial compounds with flexible side-chains
KR20100098602A (ko) * 2007-10-13 2010-09-08 코넬 유니버시티 마이코박테리움 아비움 아종 파라투베르쿨로시스에 대한 면역 응답을 유발하기 위한 조성물
AU2009239430B2 (en) 2008-04-21 2015-01-22 Signum Biosciences, Inc. Compounds, compositions and methods for making the same
US20090280069A1 (en) * 2008-05-09 2009-11-12 Tolmar, Inc. Proguanil to treat skin/mucosal diseases
US10829440B2 (en) 2015-06-12 2020-11-10 Brown University Antibacterial compounds and methods of making and using same
US11261157B2 (en) 2016-12-08 2022-03-01 Novatarg, Inc. Fused bicyclic alkylene linked imidodicarbonimidic diamides, methods for synthesis, and uses in therapy
US11555010B2 (en) 2019-07-25 2023-01-17 Brown University Diamide antimicrobial agents

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB603070A (en) * 1946-01-25 1948-06-08 Albert Frederick Crowther Manufacture of biguanide derivatives
GB665680A (en) * 1948-02-20 1952-01-30 Rhone Poulenc Sa Improvements in or relating to the production of n-p-chlorophenyl-n-isopropyl biguanide
DE824942C (de) * 1949-01-31 1951-12-17 Ici Ltd Verfahren zur Herstellung von Biguanidderivaten
GB667116A (en) * 1949-04-25 1952-02-27 Albert Frederick Crowther Manufacture of biguanide derivatives
GB814563A (en) * 1956-11-15 1959-06-10 Vitamins Ltd Biguanides
GB1270831A (en) * 1968-11-22 1972-04-19 Beecham Group Ltd Di-hydro triazine derivatives and processes for their manufacture
GB1250531A (pl) * 1969-01-01 1971-10-20
US3723429A (en) * 1969-11-06 1973-03-27 Beecham Group Ltd Di-hydro triazine derivatives
US3660394A (en) * 1970-01-23 1972-05-02 Vitamins Ltd 4 6-dibenzo-1 2-dihydro-aryloxy-1 3 5-triazines
GB1546937A (en) * 1976-07-29 1979-05-31 Beecham Group Ltd 2,4-diaminopyrimidine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CN1057520C (zh) 2000-10-18
NZ245865A (en) 1996-02-27
HU220389B (hu) 2002-01-28
RU2133737C1 (ru) 1999-07-27
NO942988L (no) 1994-10-05
WO1993016037A1 (en) 1993-08-19
KR950700243A (ko) 1995-01-16
HU9401976D0 (en) 1994-09-28
AU668709B2 (en) 1996-05-16
AU3475993A (en) 1993-09-03
CA2129430A1 (en) 1993-08-15
IL104484A (en) 1998-07-15
JP3207200B2 (ja) 2001-09-10
CZ294257B6 (cs) 2004-11-10
EP0625967B1 (en) 1997-08-27
CA2129430C (en) 2004-04-06
PL172001B1 (pl) 1997-07-31
FI943738A7 (fi) 1994-10-12
OA10094A (en) 1996-12-18
GR3025429T3 (en) 1998-02-27
EP0625967A1 (en) 1994-11-30
ZA93974B (en) 1993-09-14
EG20476A (en) 1999-05-31
NO942988D0 (no) 1994-08-12
IL104484A0 (en) 1993-05-13
JPH07503730A (ja) 1995-04-20
MX9300688A (es) 1993-08-01
ES2108862T3 (es) 1998-01-01
HUT68802A (en) 1995-07-28
FI943738A0 (fi) 1994-08-12
NO302616B1 (no) 1998-03-30
DK0625967T3 (da) 1998-03-23
RU94039539A (ru) 1997-05-27
US5322858A (en) 1994-06-21
DE69313438T2 (de) 1998-03-19
DE69313438D1 (de) 1997-10-02
ATE157352T1 (de) 1997-09-15
CN1076689A (zh) 1993-09-29
CZ196494A3 (en) 1995-10-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL173258B1 (pl) Kompozycja farmaceutyczna
JPH069545A (ja) ｏ−置換ベンゾイルグアニジン、その製造方法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬
JP3875731B2 (ja) ３，５−置換されたアミノベンゾイルグアニジン、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬
CA2307597A1 (en) Pharmaceutically active compounds and methods of use
US5268500A (en) Compound, composition and method for the reduction of lipids the modification of the affinity of hemoblogin for oxygen and the prevention of platelet aggregation
TW462960B (en) 4-fluoroalkyl-substituted benzoylguanidines process for their preparation, their use as a medicament of diagnostic, and medicament containing them
KR950001040B1 (ko) 티오우레아 유도체 및 이를 함유하는 항균제 및 항궤양제
US4086235A (en) 5 (6)-Benzene ring substituted benzimidazole-2-carbamate derivatives having anthelmintic activity
GB2030985A (en) Substituted furans
US20190330142A1 (en) Inhibitors of mtor-deptor interactions and methods of use thereof
KR890001999B1 (ko) N-(아릴옥시알킬)-n&#39;-(아미노알킬)우레아 및 이의 제조방법
RU2075477C1 (ru) 1-//2-(динизший алкиламино)алкил/амино/-4-замещенные тиоксантен-9-оны и фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью
US6518458B1 (en) (Aminoiminomethyl) amino) alkane-carboxamides and their applications in therapy
AU616674B2 (en) Compound, composition and method for the reduction of lipids the modification of the affinity of hemoglobin for oxygen and the prevention of platelet aggregation
US4514390A (en) Melaminylthioarsenites
US5658952A (en) 1-[4-(4&#39;-sulfanilyl)phenyl]urea and derivatives for the treatment of Leishmaniasis
US3980796A (en) Substituted 2-alkoxycarbonylamine-5-(6)-phenylmercapto-benzimidazoles
US6693217B2 (en) Antimalarial N,N′-substituted biguanides derived from hydroxylamines
GB2030137A (en) 5-alkynylamino (thioalkyl containing) imidazoles
US3749783A (en) Uracil thioureas for reviving an animal given an overdose of barbiturate
JP5099692B2 (ja) 新規トリハロメチオニン誘導体及びそれを含む医薬
AU2003203801B8 (en) Pharmaceutically active compounds and methods of use

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20120119