KR0158208B1

KR0158208B1 - 퓨린 유도체의 신규 제조방법 및 이 제조방법에 사용되는 중간물질인 신규 퓨린 유도체

Info

Publication number: KR0158208B1
Application number: KR1019900015560A
Authority: KR
Inventors: 리차아드 기인 그레이엄; 존 그린터 트레버; 무어 스티븐
Original assignee: 로널드 스미써; 비이참 그루우프 피이엘시이
Priority date: 1989-09-28
Filing date: 1990-09-28
Publication date: 1998-12-01
Also published as: EP0420559A3; MA21960A1; FI904774A0; JP2877931B2; ZA907682B; HUT55018A; CA2026238A1; KR910006288A; NZ235465A; EP0420559B1; AU6325890A; NO904191L; HU207319B; US5220024A; EP0420559A2; HU906228D0; PT95427B; ES2087130T3; NO904191D0; IE903465A1

Abstract

i) 일반식 (II)의 화합물:

(상기 식에서, R₂및 R₃는 이하 일반식 (I)의 화합물에서 정의하는 바와 같다.)을 일반식 (VII)의 화합물:

(상기 식에서, Q는 이탈기이고, J는 수소 또는 할로이고, R₁은 이하 일반식 (I)의 화합물에서 정의하는 바와 같다.)과 반응시켜, 일반식 (VIII)의 화합물:

(상기 식에서, J는 앞서 정의한 바와 같고, R₁, R₂및 R₃는 이하 일반식 (I)의 화합물에서 정의하는 바와 같다.)을 생성하고; 일반식 (VIII)의 화합물을 환원시켜, 일반식 (I)의 화합물:

(상기 식에서, R₁은 C_1-6알킬이고; R₂는 수소, 히드록시, 염소, C_1-6알콕시, 페닐 C_1-6알콕시 또는 아미노이고; R₃는 할로겐, C_1-6알킬티오, C_1-6알킬설포닐, 아지도, 아미노기 또는 보호 아미노기이다.)을 제조하고; ii) 가변기 R₃가 아미노가 아닌 경우 이를 아미노로 전환시키고, 에스테르기 CO₂R₁을 CH₂OH로 환원시키고, Ra및 Rb가 아세틸기인 경우 CH₂OH기를 CH₂OCOCH₃기로 전환시키고, R₂가 X 이외의 것인 경우 일반식 (I)의 화합물 내 가변기 R₂를 일반식 (A)의 화합물 내 가변기 X로 전환시켜, 상기 생성된 일반식 (I)의 화합물을 일반식 (A)의 화합물로 전환시키는 것으로 구성되는, 일반식 (A)의 화합물의 제조방법:

(상기 식에서, X는 수소, 히드록시, 클로로, C_1-6알콕시 또는 페닐 C_1-6알콕시이고; R_a및 R_b는 수소 또는 아세틸이다.)

Description

퓨린 유도체의 신규 제조방법 및 이 제조방법에 사용되는 중간물질인 신규 퓨린 유도체

본 발명은 제약학적 활성 화합물 제조시 유용한 중간물질인 화합물을 제조하기 위한 신규 화학적 제조방법, 및 상기 제조방법에서 사용되는 신규 중간물질에 관한 것이다.

EP-A-0141927 호 및 EP-A-0141927 호는 특히 하기 일반식 (A)의 화합물과 그의 아실 및 인산염 유도체를 공개한다.

상기식에서, X는 수소, 히드록시, 클로로, C_1-6알콕시 또는 페닐 C_1-6알콕시이고 R_a와 R_b는 수소이다.

상기 공개는 하기 일반식 (B)의 화합물을 포함하는 퓨린 유도체와 하기 일반식 (C)의 화합물의 반응을 수반하는 일반식 (A)의 화합물의 제조방법을 공개한다:

상기 식에서, X는 클로로, 히드록시, C_1-6알콕시, 페닐 C_1-6알콕시 또는 아미노이고, Z은 클로로, 아미노 또는 아실아미노이다.

상기식에서, R_c와 R_d는 각각 독립적으로 아실이거나 함께 시클릭 아세탈 또는 시클릭 카르보네이트기를 형성하고, Q는 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 요오드인 이탈기이다.

상기 제조방법은 일반식 (C)의 화합물이 용이하게 얻어지지 않으며 다단계(multi-stage) 합성을 통하여 개별적으로 제조되어야 한다는 결점이 있다.

EP-A-0141927 호는 일반식 (C)의 중간물질 대신 쉽게 얻을 수 있거나 쉽게 제조되는 출발물질을 사용하는 일반식 (A)의 화합물의 제조방법을 서술하고, 이 제조 방법은 하기 (i), (ii)의 단계를 포함한다 ;

(i) 하기 일반식 (II)의 화합물을:

(상기 식에서, R₂는 수소, 히드록시, 염소, C_1-6알콕시, 페닐 C_1-6알콕시 또는 아미노이고; R₃는 할로겐, C_1-6알킬티오, C_1-6알킬설포닐, 아지도, 아미노기 또는 보호 아미노기이다.)

(a) 일반식 (III)의 화합물:

(상기 식에서, R₄및 R₅는 독립적으로 수소, C_1-6알킬, 또는 페닐이거나 R₄및 R₅는 함께 C_5-7시클로알킬이다.)과 반응시켜, 일반식 (IV)의 화합물:

을 얻거나; (b) 하기 일반식 (V)의 화합물:

(상기 식에서, L은 이탈기이고, R₁은 C_1-6알킬이거나 페닐기가 임의로 치환된 페닐 C_1-6알킬이다.)과 반응시켜, 일반식 (VI)의 화합물을 얻고:

에스테르 교환을 통하여 일반식 (IV)의 중간물질 화합물을 일반식 (I)의 화합물로 전환시키거나 또는 탈카르복실화를 통하여 일반식 (VI)의 중간물질 화합물을 일반식 (I)의 화합물로 전환시키고, 그리고, 필요하거나 바람직할 경우, 가변기(可變基) R₁, R₂및 R₃를 다른 R₁, R₂및 R₃의 값으로 상호전환시켜 일반식 (I)의 화합물을 제조하고;

(상기 식에서, R₁, R₂및 R₃는 앞서 정의한 바와 같다.)

(ii) 가변기 R₃가 아미노 이외의 것일 경우, 이를 아미노로 전환시키고, 에스테르기 CO₂R₁을 CH₂OH로 환원시키고, 임의로 그의 아실 또는 인산염 유도체를 형성시키고, 필요하거나 바람직할 경우, 일반식 (I)의 화합물 내의 가변기 R₂를 일반식 (A)의 화합물 내의 가변기 X로 전환시켜, 일반식 (I)의 상기 결과 화합물을 일반식 (A)의 화합물로 전환시킨다.

이제 일반식 (A)의 화합물의 신규 제조방법이 발명되었으며, 이는 쉽게 얻을 수 있는 중간물질을 사용하고 전체적으로 개선된 수율을 부여하고/거나 EP-A-302644 호의 제조 방법보다 더 적은 단계를 포함한다.

따라서, 본 발명은 일반식 (A)의 화합물을 제조하는 방법을 제공하며 이 방법은 하기 (i) (ii) 의 단계를 포함한다 :

(i) 상기 정의된 일반식 (II)의 화합물을 하기 일반식 (VII)의 화합물;

(상기 식에서, Q는 이탈기이고, J는 수소 또는 할로이고, R₁은 앞서 정의된 바와 같다.)과 반응시켜, 일반식(VIII)의 화합물;

을 얻고, 일반식 (VIII)의 화합물을 환원시켜 상기 정의된 일반식 (I)의 화합물을 얻고; 그리고, 필요하거나 바람직한 경우, 가변기 R₁, R₂및 R₃를 다른 R₁, R₂및 R₃값으로 상호전환시키는 것을 포함하는 방법으로 상기 정의된 일반식 (I)의 화합물을 제조하고; (ii) 가변기 R₃가 아미노가 아닌 경우, 이를 아미노로 전환시키고, 에스테르기 CO₂R₁을 CH₂OH로 환원시키고, R_a및 R_b가 아세틸기인 경우 CH₂OH기를 CH₂OCOCH₃기로 전환시키고, R₂가 X 이외의 것인 경우 일반식 (I)의 화합물 내 가변기 R₂를 일반식 (A)의 화합물 내 가변기 X로 전환시켜, 일반식 (I)의 상기 결과 화합물을 일반식 (A)의 화합물로 전환시킨다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 C_1-6알킬은, 알킬 부분이 직쇄 또는 분지쇄이고, 유리하게는 C_1-6이고, 바람직하게는 메틸인 기를 포함한다. 임의로 치환되는 경우 페닐에 대한 치환체는 하나 또는 두개의 히드록시, C_1-6알킬, C_1-6알콕시 및 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오드와 같은 할로겐을 포함한다.

일반식 (A)의 화합물에서 X에 대한 값은 수소, 히드록시 및 예로 메톡시와 같은 C_1-6알콕시가 포함된다. X가 히드록시일 경우 일반식 (A)의 화합물은 하나 이상의 호변이체 형태(tautomeric form)로 존재할 것이다.

일반식 (A)의 화합물에서 R_a및 R_b의 값은 수소 및 C_2-5알카노일, 예컨대 아세틸과 같은 아실을 포함한다.

일반식 (I)의 화합물에서 R₁의 값은 예로 메틸 및 에틸인 C_1-4알킬을 포함한다.

일반식 (I)의 화합물에서 R₂의 값은 수소, 염소 및 예로 메톡시인 C_1-4알콕시를 포함한다.

R₃가 보호 아미노기인 경우, R₃의 적당한 값은 아세틸아미노 또는 피발로일아미노 등의 C_2-5알카노일 아미노, 벤조일 등의 아로일, 및 벤질 등의 아릴메틸을 포함한다.

일반식 (I)의 화합물에서 R₃의 값은 아미노, 염소 등의 할로겐 및 예로 아세틸아미노인 C_2-5알카노일아미노 등의 보호 아미노를 포함한다.

일반식 (II)의 화합물에서 R₂가 수소인 경우, R₃의 예에는 염소 등의 할로겐 및 아미노가 포함된다. 일반식 (II)의 화합물에서 R₂가 염소인 경우, R₃의 예에는 염소 등의 할로겐, 아미노, 및 아세틸아미노가 포함된다. 일반식 (II)의 화합물에서 R₂가 염소이고 일반식 (II)의 화합물에서 R₃가 아미노인 것이 바람직하다.

일반식 (VII)의 화합물에서 이탈기 Q는 통상적으로 할로겐 원자이고, 바람직하게 브롬 또는 염소이다.

J는 수소 또는 브롬과 같은 할로겐일 수 있다.

R₁이 에틸기인 것이 바람직하다.

일반식 (II)의 화합물과 일반식 (VII)의 화합물의 반응은 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 또는 아세토니트릴 등의 불활성 용매, 바람직하게는 디메틸포름아미드 내에서 무기 또는 유기 염기의 존재하에 0°내지 용매의 비점 온도의 범위에 걸쳐 수행될 수 있다. 무기 염기의 예에는 알칼리 금속 히드라이드, 탄산 나트륨 또는 탄산 칼륨 등의 탄산알칼리 금속 그리고 바람직하게는 탄산 칼륨을 포함한다. 적절한 유기 염기는 1,8-디아자비시클로 [5.4.0] 운덱-7-엔 및 테트라메틸 구아니딘이다.

일반식 (VIII)의 화합물은 반응, 바람직하게는, 알콜성 용매, 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올 내에서 수소 또는 포름산 암모늄 등의 수소 공급원의 존재하에 목탄 상의 팔라듐 등의 귀금속 촉매를 사용하여 촉매적 환원에 의해, 일반식 (I)의 화합물로 전환된다.

R₂가 염소인 일반식 (VIII)의 중간물질 화합물은 직접적으로 수소첨가 분해시켜 R₂가 수소인 일반식 (I)의 화합물을 생성시킬 수 있다. 이 경우, 반응은 트리에틸아민 또는 마그네슘 산화물 등의 유기 또는 무기 염기의 존재하에 바람직하게 일어난다.

일반식 (I)의 화합물 내의 가변기 R₃는 통상의 방법을 사용하는 다른 R₃의 값으로 전환시킬 수 있다. 예로, 아릴메틸 등의 아민 보호기는 수소 첨가 분해로 제거될 수 있다. 일반식 (VIII)의 중간 물질 화합물이 상기 공개된 바와 같이 수소첨가 분해되면, 보호기는 이 중간 단계에서 제거될 것이다. 유사하게, 가변기 R₃는 아지도에서 아미노로 촉매적 환원에 의해 전환될 수 있고 R₃할로겐, 알킬티오 또는 알킬설포닐기는 R₃아미노기로 암모니 등을 사용하는 아미놀리시스(aminolysis)에 의해 전환될 수 있다.

물론 가변기 R₁및 R₂는 가변기 R₃의 상호 전환을 위해 선택된 반응 조건하에 반응할 수 있다. 필요하거나 바람직한 경우 가변기의 치환이 수행되는 반응 순서의 단계가 일반식 (I)의 화합물 내에서 요구되는 가변기 R₁, R₂및 R₃를 적합하게 하기 위해 선택될 수 있다는 것은 본 분야의 화학자에게는 명백할 것이다.

일반식 (VIII)의 화합물은 신규한 화합물이고 본 발명의 특징을 이룬다.

일반식 (VIII)의 화합물은 염 및 수화물 등의 용매 화합물을 형성할 수 있고, 본 발명은 또한 이러한 형태에까지 연장된다.

일반식 (VII)의 화합물은 공지 화합물이거나 일반식 (VII)의 공지 화합물을 제조하기 위해 사용되는 방법과 유사한 방법으로 제조된다.

일반식 (II)의 퓨린 유도체는 일반적으로 공지된 화합물들이고 그들의 제조 방법은 퓨린 화학에 관련된 분야에서 공개되어 있다. R₂가 염소이고 R₃가 아미노기인 일반식 (II)의 화합물은 2-아미노-6-클로로퓨린이고, 이는 EP-A-0141927 호에서 공개된 실시예의 방법에서 사용되었다.

R₂가 수소, 히드록시, 클로로, C_1-6알콕시 또는 페닐 C_1-6알콕시이고, R₃가 아미노기인 일반식 (I)의 화합물은, 예로 붕수소화 나트륨을 사용하는 통상적인 조건하에서 X가 수소, 히드록시, 클로로, C_1-6알콕시 또는 페닐 C_1-6알콕시이고 R_a및 R_b가 수소인 일반식 (A)의 화합물로 환원될 수 있다. X가 히드록시이고 R_a및 R_b가 수소인 일반식 (A)의 화합물은, 예로 수성 수산화나트륨 용액 내에서 X가 C_1-6알콕시 또는 페닐 C_1-6알콕시이고 R_a및 R_b가 수소인 일반식 (A)의 화합물로부터 통상적인 가수분해 조건에서 얻어질 수 있다.

X가 수소 또는 히드록시이고 R_a및 R_b가 수소인 일반식 (A)의 화합물은, EP-A-0182024 호 및 EP-A-0141927 호에 공개된 방법으로 일반식 (A)의 화합물로 더 전환될 수 있다.

하기 실시예는 본 발명을 설명한다;

하기는 중간물질의 제조에 관한 것이다.

디에틸-2-클로로에틸리덴 말로네이트

사염화탄소(25㎖) 내 염화티탄(IV)(11㎖, 0.1M)의 용액을 질소 하 0℃에서 무수 테트라히드로퓨란(200㎖)에 적가시킨다. 첨가 완료 후, 디에틸 말로네이트(7.6㎖, 50mM) 및 무수 클로로아세트알데히드(5g, 63mM)를 첨가시키고, 무수 테트라히드로퓨란(35㎖) 내 피리딘(16㎖, 0.2M) 용액을 0℃에서 2시간에 걸쳐 적가시킨다. 첨가 완료 후, 거무스름한 혼합물을 실온으로 데우고, 2시간 동안 이 온도에서 교반시키고, 밤새도록 환류하에서 가열시킨다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물(500㎖)을 첨가시키고, 혼합물을 디에틸 에테르(2×50㎖)로 추출시킨다. 혼합된 추출물을 물(500㎖)로 세척하고, 중탄산나트륨 용액(500㎖)과 염수(500㎖)로 포화시키고, 건조시키고 (MgSO₄), 그리고 증발시켜 갈색 기름을 얻는다. 실리카 상에서 상기 기름을 컬럼 크로마토그래피(추출액 1 : 1 의 헥산 : 디클로로메탄)시켜 엷은 노란 기름 4.9g, 44%의 표제 화합물을 얻는다.

¹H N.M.R.(CDCl₃) : δ1.32(t, 3H, CH₃), 1.34(t, 3H, CH₃), 4.30(m, 6H, 2XOCH₂, CH₂Cl), 7.01(t, 1H, CH).

M. S.(암모니아 C. I.). 328(M+NH₄)⁺, 221(M+H)⁺

실측치 : Cl 48.97, H; 5.99, Cl; 16.30. C₉H₁₃O₄Cl

요구치 : -C; 48.99, H; 5.89, Cl; 16.07%.

[실시예 1]

a) 1-아미노-6-클로로-9-(2,2-디카르보에톡시시클로 프로필)-퓨린

디에틸-2-브로모에틸리덴 말로네이트(8.37g, 32mM)를 N,N-디메틸포름아미드(140㎖) 내 2-아미노-6-클로로퓨린(5.0g, 29mM) 및 무수탄산칼륨(6.24g, 45mM)의 교반된 혼합물에 첨가시키고, 결과 혼합물을 밤새도록 실온에서 교반시킨다. 반응 혼합물을 여과시키고 여과물을 증발시킨다. H.p.l.c.(C-18 Spherisorb 5μODS-2, 15% 테트라히드로퓨란-85% 0.015 M 수성 초산 암모늄)는 1 : 8 비의 N-7 및 N-9 알킬화 퓨린에 상응하는 두가지 생성물(Rt 3.8 및 5.6 분)을 보여준다. 실리카 상의 잔사의 컬럼 크로마토그래피(추출액 2.5% 에탄올-디클로로메탄)로 무색 고체인 8.16g, 78%의 표제 화합물이 얻어진다. 부탄-1-올로부터 재결정하여 융점이 159 내지 160℃인 미세 결정을 얻는다.

¹H N.M.R.(D⁶-DMSO) : δ0.77(t, 3H, CH₃), 1.23(t, 3H, CH₃), 2.03(dd, 1H, 시클로프로필 메틸렌 CH), 2.81(dd, 1H, 시클로프로필 메틸렌 CH), 3.82(q, 2H, OCH₂), 4.20(dq, 2H, OCH₂), 4.37(dd, 1H N-CH), 7.02(brs, 2H, NH₂), 8.17(s, 1H, H-8). M.S.(E.I.). 353m⁺, 184(m-C₄H₄N₅Cl)⁺.

b) 2-아미노-9-(에틸-2-카르보에톡시부타노에이트-4-일)-퓨린

2-아미노-6-클로로-9-(2,2-디카르보에톡시시클로프로필) 퓨린(1.19g, 3.4mM), 5% 목탄 상 팔라듐(0.12g) 및 트리에틸아민(0.37g, 3.7mM)의 혼합물을 18시간 동안 에탄올(250㎖) 내에서 50 p.s.i.(344.75×10³Nm^-2)/80°로 수소첨가시킨다. H.p.l.c(C-18 Spherisorb 5μ ODS-2, 30% 메탄올-70% 0.05M 초산 암모늄 완충액 pH 3.5)하면 출발물질 Rt 4.2 분의 사라지고 소요의 생성물에 상응하는 새로운 피이크가 5.8 분에서 나타난다. 냉각 후, 반응 혼합물을 여과시키고 잔사를 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해(추출액 5% 메탄올-디클로로 메탄) 정제하여 주위 온도에 방치시 결정화되는 기름으로서 표제 화합물(0.41g, 38%)이 얻어진다.

¹H N.M.R.(D⁶-DMSO) : δ1.13(t, 6H, 2xCH₃), 2.33(q, 2H, CHCH₂), 3.47(t, 1H, CHCH₂), 4.04(dq, 4H, 2xOCH₂), 4.13(m, 2H, N-CH₂), 6.47(brs, 2H, NH₂), 8.00(s, 1H, H-8), 8.56(s, 1H, H-6).

M.S.(C.I.). 322(m⁺H)⁺

[실시예 2]

a) 2-아미노-9-(2,2-디카르보에톡시시클로프로필) 퓨린

디에틸-2-브로모에틸리덴 말로네이트(7.2g, 27mM)를 N,N-디메틸포름아미드(50㎖) 내의 2-아미노퓨린(3.67g, 27mM) 및 무수 탄산 칼륨(5.6g, 40.5mM)의 교반된 혼합물에 첨가시키고, 결과 혼합물을 밤동안 실온에서 교반시킨다. 반응 혼합물을 여과시키고 여과물을 증발시킨다. 실리카 상에서 잔사를 컬럼 크로마토그래피시켜(용출액 5% 메탄올-클로로포름), 무색 고체인 표제 화합물(3.36g, 39%)을 얻는다.

¹H N.M.R.(D⁶-DMSO) : δ0.72(t, 3H, CH₃), 1.24(t, 3H, CH₃), 2.03(dd, 1H, 시클로프로필 메틸렌 CH), 2.83(dd, 1H, 시클로프로필 메틸렌 CH), 3.78(q, 2H, OCH₂), 4.21(dq, 2H, OCH₂), 4.38(dd, 1H, N-CH), 6.60(drs, 2H, NH₂), 8.05(s, 1H, H-8), 8.54(s, 1H, H-6).

b) 2-아미노-9-(에틸-2-카르보에톡시부타노에이트-4-일)-퓨린

2-아미노-9-(2,2-디카르보에톡시시클로프로필)-퓨린(35.2g, 0.1M) 및 5%의 목탄 상 팔라듐(10g)의 혼합물을 18시간 동안 에탄올(250㎖) 내에서 50 p.s.i.(344.75×10³Nm^-2)/100°로 수소첨가시킨다. 냉각 후, 반응 혼합물을 여과시키고, 잔사를 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피로(추출액 5% 에탄올-초산에틸)로 정제시켜, 기름으로서 표제화합물(6.5g, 18%)을 얻었으며, 이는 주위온도에 방치시 결정화된다.

[실시예 3]

2-아미노-6-벤질옥시-9-(2,2-디카르보에톡시시클로프로필) 퓨린

디에틸-2-브로모에틸리덴 말로네이트(2.92g, 11mM)을 N,N-디메틸포름아미드(40㎖) 내 2-아미노-6-벤질옥시퓨린(2.4g, 10mM) 및 무수 탄산 칼륨(2.07g, 15mM)의 교반된 혼합물에 첨가시키고, 결과 생성된 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반시킨다. 반응 혼합물을 여과시키고 여과물을 증발시킨다. 실리카 상에서 잔사 기름을 컬럼 크로마토그래피시켜(용출액 2.5% 메탄올-디클로로메탄), 옅은 노란 기름인 2.6g, 61%의 표제화합물을 얻는다. 디에틸 에테르로 결정화시키면 융점이 117 내지 119℃인 회색을 띤 흰 결정이 얻어진다.

¹H N.M.R.(D₆-DMSO) : δ0.77(t, 3h, CH₃).

1.23(t, 2H, CH₃), 1.99(dd, 1H, 시클로프로필 메틸렌 CH),

2.81(t, 1H, 시클로프로필 메틸렌 CH),

3.81(q, 2H, OCH₂CH₃), 4.20(dq, 2H, OCH₂CH₃),

4.34(dd, 1H, N-CH), 5.49(s, 2H, OCH₂ph), 6.57(brs, 2H, NH₂),

7.34-7.51(m, 5H, Ph), 7.87(s, 1H, h-8).

M.S.(E.I.) 425m⁺, 241(m-C₉H₁₂O₄)⁺

[실시예 5]

2-아미노-6-클로로-9-(2,2-디카르보에톡시시클로프로필) 퓨린

디에틸-2-클로로에틸리덴 말로네이트(2.5g, 11mM)을 N,N-디메틸포름아미드(40㎖) 내 2-아미노-6-클로로퓨린(1.7g, 10mM)과 수성 탄산 칼륨(2.07g, 15mM)의 교반된 혼합물에 첨가시키고, 결과 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반시킨다. 반응 혼합물을 여과시키고 여과물을 증발시킨다. H.p.l.c.(C-18 Spherisorb 5μ ODS-2, 15% 테트라히드로퓨란-85% 0.015 M 수성초산 암모늄) 분석을 하면, 1 : 40 비율의 N-7 및 N-9 알킬화 퓨린에 상응하는 두가지 생성물(Rt 3.8 및 5.6 분)이 얻어진다. 실리카 상에서 잔사를 컬럼 크로마토그래피(추출액 2-4% 메탄올-디클로로메탄)하여, 무색고체(2.45g, 69%)인 표제화합물을 얻는다.

[실시예 6]

a) 트랜스-2-아미노-9-(2-브로모-3,3-디카르보에톡시시클로프로필)-6-클로로 퓨린

디에틸-2,2-디브로모 에틸리덴 말로네이트(20.3g, 59mM)를 N,N-디메틸포름아미드(100㎖) 내 2-아미노-6-클로로퓨린(10.0g, 59mM) 및 수성 탄산 칼륨(12.2g, 88.5mM)의 교반된 혼합물에 첨가시키고, 결과 혼합물을 72시간 동안 실온에서 교반시킨다. 반응 혼합물을 여과시키고 여과물을 증발시킨다. 실리카 상에서 잔사를 컬럼 크로마토그래피(용출액 1% 메탄올-클로로포름) 시키면, 회색을 띤 흰 고체인 표제 화합물(8.8g, 35%)이 얻어진다.

¹H N.M.R.(D₆-DMSO) : 0.87(t, 3H, CH₃), 1.30(t, 3H, CH₃), 3.92(q, 2H, OCH₂), 4.33(q, 2H, OCH₂), 4.75(d, J=5Hz, 1H, CH), 5.11(d, J=5Hz, 1H, CH), 7.01(brs, 2H, NH₂), 8.25(s, 1H, H-8).

b) 2-아미노-9-(에틸-2-카르보에톡시부타노에이트-4-일)-퓨린

트랜스 2-아미노-9-(2-브로모-3,3-디카르보에톡시시클로프로필)-6-클로로퓨린(8.6g, 20mM), 5% 목탄상의 팔라듐(2g) 및 트리에틸아민(4.04g, 40mM)의 혼합물을 18시간 동안 에탄올(200㎖) 내에서 50 p.s.i.(344.75×10³Nm^-2)/100°로 수소첨가시킨다. 냉각 후, 반응 혼합물을 여과시키고 잔사를 클로로포름(100㎖) 내에 취하여 물(100㎖)로 세척하고 건조시키고(MgSO₄) 증발시키면, 기름이(5.8g, 91%) 얻어지고 이는 방치시 결정화된다.

Claims

i) 일반식 (II)의 화합물:

(상기 식에서, R₂및 R₃는 이하 일반식(I)의 화합물에서 정의하는 바와 같다.)을 일반식 (VII)의 화합물:

(상기 식에서, Q는 이탈기이고, J는 수소 또는 할로이고, R₁은 이하 일반식(I)의 화합물에서 정의하는 바와 같다.)과 반응시켜, 일반식 (VIII)의 화합물:

(상기 식에서, J는 앞서 정의한 바와 같고, R₁, R₂및 R₃는 이하 일반식(I)의 화합물에서 정의하는 바와 같다.)을 생성하고; 일반식 (VIII)의 화합물을 환원시켜, 일반식 (I)의 화합물:

(상기 식에서, R₁은 C_1-6알킬이고; R₂는 수소, 히드록시, 염소, C_1-6알콕시, 페닐 C_1-6알콕시 또는 아미노이고; R₃는 할로겐; C_1-6알킬티오, C_1-6알킬설포닐, 아지도, 아미노기 또는 보호 아미노기이다.)을 제조하고; ii) 가변기 R₃가 아미노가 아닌 경우 이를 아미노로 전환시키고, 에스테르기 CO₂R₁을 CH₂OH로 환원시키고, R_a및 R_b가 아세틸기인 경우 CH₂OH 기를 CH₂OCOCH₃기로 전환시키고, R₂가 X 이외의 것인 경우 일반식 (I)의 화합물 내 가변기 R₂를 일반식 (A)의 화합물 내 가변기 X로 전환시켜, 상기 생성된 일반식 (I)의 화합물을 일반식 (A)의 화합물로 전환시키는 것으로 구성되는, 일반식 (A)의 화합물의 제조방법:

(상기 식에서, X는 수소, 히드록시, 클로로, C_1-6알콕시 또는 페닐 C_1-6알콕시이고; R_a및 R_b는 수소 또는 아세틸이다.)
제1항에 있어서, 일반식 (VII) 화합물 내 J가 수소인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 일반식 (II) 화합물 내 R₂가 염소인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 결과 화합물인 일반식 (A) 화합물 내의 X가 수소인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, R_a및 R_b가 모두 아세틸인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, R₁이 에틸인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, R₃가 아미노인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, Q가 할로겐 원자인 방법.
가변기 J, R₁, R₂및 R₃가 상기 제1항의 정의와 같은 일반식 (VIII)의 중간물질 화합물:
2-아미노-6-클로로-9-(2,2-디카르보에톡시시클로프로필)-퓨린, 2-아미노-9-(2,2-디카르보에톡시시클로프로필)-퓨린, 2-아미노-6-벤질옥시-9-(2,2-디카르보에톡시시클로프로필)-퓨린, 트랜스-2-아미노-9-(2-브로모-3,3-디카르보에톡시시클로프로필)-6-클로로퓨린.