DE69803397T2

DE69803397T2 - Hydroxyessigsäureester-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als synthesebausteine

Info

Publication number: DE69803397T2
Application number: DE69803397T
Authority: DE
Inventors: Andre Bousquet; Andree Musolino
Original assignee: Sanofi Synthelabo SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1997-10-06
Filing date: 1998-09-29
Publication date: 2002-08-29
Anticipated expiration: 2018-09-30
Also published as: HUP0004250A3; BR9813022B1; US7153969B2; US6573381B1; JP4903819B2; DK1021449T3; JP2009137989A; EP1021449A1; WO1999018110A1; AU9354498A; BR9813022A; ES2171040T3; JP2006124398A; FR2769313B1; NO20001736L; US20030208077A1; JP3827946B2; PT1021449E; HUP0004250A2; NO325150B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ganz allgemein neue Hydroxyessigsäureester-Derivate sowie ihre Verwendung als Synthesezwischenprodukte.
Die Erfindung betrifft insbesondere die Sulfonyloxyessigsäureester-Derivate der allgemeinen Formel:
in der R&sub1; eine Benzylgruppe, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome, wie Chlor oder Brom, substituiert ist, oder eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder durch ein oder mehrere geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen oder eine Nitrogruppe substituiert ist, bedeutet.
Die Erfindung betrifft insbesondere die Verbindungen der Formel I, in der R&sub1; eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Trifluormethyl-, Benzyl-, Phenyl-, Chlorphenyl-, Tolyl-, Trimethylphenyl-, Triisopropylphenyl-, Dichlorphenyl- und insbesondere 2,5-Dichlorphenyl- oder Nitrophenylgruppe und insbesondere eine p-Nitrophenylgruppe bedeutet.
Die Verbindungen der Formel I haben sich besonders nützlich erwiesen als Zwischenprodukte insbesondere für die Synthese von (S)-2-(2-Chlorphenyl)-2- (4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]-5-pyridyl)-essigsäuremethylester oder Clopidogrel.
Dieses Enantiomere der folgenden Formel:
ist aufgrund seines therapeutischen Interesses bekannt, insbesondere wegen seiner gegen die Plättchenaggregation gerichteten und antithrombotischen Wirkungen.
In dem Patent EP 0465358 ist ein Verfahren zur Herstellung der (R)- oder (S)-Enantiomeren eines 2-(Halogenphenyl)-2-(4,5,6,7-tetrahydrothieno- [3,2-c]-5-pyridyl)-essigsäure-C&sub1;-C&sub4;-alkylesters beschrieben, bei dem 2-Arylessigsäueester verwendet werden, die in der Position 2 eine labile Gruppe aufweisen.
Nach diesem Verfahren:
a) kuppelt man einen racemischen 2-(Halogenphenyl)-2-(halogen- oder -C&sub1;- C&sub4;-alkylsulfonyloxy- oder -C&sub6;-C&sub1;&sub0;-arylsulfonyloxy)-essigsäure-C&sub1;-C&sub4;-alkylester mit 4,5,6,7-Tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin in Form der Base oder des Salzes zur Bildung einer racemischen Verbindung,
b) und trennt das in dieser Weise gebildete Racemat durch Umkristallisation der optisch aktiven Salze auf, um die gewünschten (R)- oder (S)-Enantiomeren zu erhalten.
Dieses Verfahren vermittelt jedoch kein Beispiel, nach dem man ausgehend von dem racemischen 2-(2-Chlorphenyl)-2-chloressigsäuremethylester als Endprodukt Clopidogrel herstellen kann und gibt keinerlei genauen Hinweis, noch ein Beispiel für die Herstellung eines 2-(Halogenphenyl)-2-(brom- oder -alkylsulfonyloxy- oder -arylsulfonyloxy)-essigsäure-C&sub1;-C&sub4;- alkylester-Derivats.
Nach diesem Beispiel erhält man Clopidogrel durch die Anwendung der nachfolgenden 5 Stufen ausgehend von einem 2-Hydroxyessigsäureester:
a) und b) Umsetzung der racemischen 2-(2-Chlorphenyl)-2-hydroxyessigsäure mit Phosphorpentachlorid und Veresterung mit Methanol zur Bildung des racemischen 2-(2-Chlorphenyl)-2-chloressigsäuremethylesters mit einer Ausbeute von 45%,
c) Kupplung des in dieser Weise gebildeten 2-(2-Chlorphenyl)-2-chloressigsäuremethylesters mit 4,5,6,7-Tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin in Gegenwart von Kaliumcarbonat, zur Bildung des racemischen 2-(4,5,6,7-Tetrahydrothieno[3,2-c]5-pyridyl)-2-(2-chlorphenyl)-essigsäuremethylesters mit einer durchschnittlichen Ausbeute von 80%,
d) Spaltung des erhaltenen Racemats durch Salzbildung mit 1-Camphersulfonsäure (Ausbeute an dem gewünschten Salz: 88%),
e) Bildung von Clopidogrel in. Form der Base durch Behandeln des in Rede stehenden Camphersulfonsäuresalzes mit Natriumbicarbonat.
Nach diesem Verfahren erhält man Clopidogrel mit einer chemischen Ausbeute von maximal 30% ausgehend von 2-(2-Chlorphenyl)-2-hydroxyessigsäure.
Bei den der vorliegenden Erfindung vorausgehenden Untersuchungen ist versucht worden, Clopidogrel oder sein (R)-Enantiomeres herzustellen durch Anwendung einer analogen Reaktion zu dem in dem oben genannten Patent beschriebenen Verfahren, jedoch ausgehend von dem (R)- oder (S)-Enantiomeren des 2-(2-Chlorphenyl)-2-chloressigsäuremethylesters.
Jedoch haben sämtliche praktischen Versuche in Methanol, Acetonitril oder Ethylacetat als Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 65ºC mit 1 oder 2 Äquivalenten 4,5,6,7-Tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin entweder in Form der Base oder in Form des Hydrochlorids und gegebenenfalls in Gegenwart von Natriumbicarbonat zur Bildung von 72 bis 88% des racemischen 2-(2-Chlorphenyl)-2-(4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]-5-pyridyl)-essigsäuremethylesters geführt.
Andere Versuche, die durch Erhitzen auf 80ºC von (S)-2-(2-Chlorphenyl)-2-chloressigsäuremethylester und 4,5,6,7-Tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin in Gegenwart von Natriumcarbonat in einer Methylisobutylketon/Wasser-Mischung als Lösungsmittel durchgeführt worden sind, haben (R)-2-(4,5,6,7-Tetrahydrothieno[3,2-c]-5-pyridyl)-2-(2-chlorphenyl)-essigsäuremethylester mit lediglich einem. Enantiomerenüberschuß von 20% geliefert.
Demzufolge besteht ein unbestreitbares Interesse für ein Verfahren zur Herstellung von Clopidogrel ausgehend von 4,5,6,7-Tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin mit Hilfe einer stereoselektiven Methode, die eine minimale Zahl von Stufen aufweist und die gewünschte Verbindung mit einer annehmbaren Ausbeute liefert.
Es wurde erfindungsgemäß in überraschender Weise gefunden, daß man Clopidogrel ausgehend von (R)-2-(2-Chlorphenyl)-2-hydroxyessigsäure in lediglich 3 Stufen mit einer Gesamtausbeute von etwa 80% erhält, wenn man nicht einen (R)-2-(2-Chlorphenyl)-2-halogenessigsäuremethylester einsetzt, sondern (R)-2-(2-Chlorphenyl)-essigsäuremethylester, der in der 2-Stellung eine Sulfonyloxygruppe aufweist, das heißt eine Verbindung der obigen Formel I.
Dieses Verfahren ist insoweit als überraschend anzusehen:
A) als die 2-Methansulfonyloxy- und 2-Toluolsulfonyloxyester von Carbonsäuren dafür bekannt sind, daß sie einer Racemisierung unterliegen, wenn sie einer nucleophilen Substitution mit einer Aminfunktion unterzogen werden (Angew. Chem., Int. Ausg. Eng. 22,. Nr. 1 (1983), S. 65-66).
Diese Feststellungen wurden in Tetrahedron, Bd. 47, Nr. 7 (1991), S. 1109- 1135 bestätigt, wo angegeben wird, daß die 2-Methansulfonyloxy- und 2-p- Toluolsulfonyloxyester von Carbonsäuren ungeeignete Substrate darstellen für eine stereoselektive nucleophile Substitutionsreaktion in der Stellung 2.
Analoge Beobachtungen wurden in Liebigs. Ann. Chem. (1986), S. 314-333 veröffentlicht, wo angegeben wird, daß man bei der Substitution von 2-p-Toluolsulfonyloxy- oder 2-Methansulfonyloxypropionsäuremethylester mit. Benzylamin Ausbeuten von < 30% erzielt.
B) Dass die (R)- oder (S)-Enantiomeren von 2-Sulfonyloxyessigsäureestern, die zusätzlich eine 2-Phenylgruppe aufweisen, dafür bekannt sind, daß sie nach der nucleophilen Substitution in der Stellung 2 Verbindungen mit einer sehr geringen Stereoselektivität liefern.
Beispielsweise beschreibt Tetrahedron, Bd. 44, Nr. 17 (1988), S. 5583- 5595 die Substitution von (S)- oder (R)-2-Triflyloxy-2-X-essigsäuremethylester mit O-Benzylhydroxylamin in Dichlormethan als Lösungsmittel und bei einer Temperatur zwischen 0ºC und Raumtemperatur zur Bildung der (R)- oder (S)-2- O-Benzylhydroxylamino-2-X-essigsäureester. Diesbezüglich ist bekannt, daß die Triflyl-gruppe für die Trifluormethylsulfonylgruppe steht.
Diese Reaktion hat sich als selektiver erwiesen im Fall der Ester, bei denen X eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe, wie eine Methylgruppe oder eine Benzylgruppe darstellt (Enantiomerenüberschuß ee: ≥ 95%), während diese Selektivität stark verringert ist, wenn X eine Phenylgruppe bedeutet, da in diesem Fall der Enantiomerenüberschuß an dem entsprechenden (R)-2-O-Benzylhydroxylamino-2-phenylester nur noch 50% beträgt. Vollständig analoge Ergebnisse wurden als Folge weiterer Untersuchungen in der Praxis mit 2-Sulfonyloxy- 2-phenylessigsäureestern berichtet.
Nämlich:
a) beschreibt Tetrahedron Letters, Bd. 31, Nr. 21 (1990), S. 2953-2956 die Substitutionsreaktion der (S)-2-Triflyloxy-2-X-essigsäuremethylester mit t- Butyloxycarbonylhydrazin oder BOC-Hydrazin in Dichlormethan bei 0ºC unter Bildung der (R)-2-BOC-hydrazinyl-2-X-essigsäureester.
Die Selektivität dieser Reaktion hat sich ebenfalls als sehr hoch erwiesen, wenn X eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe darstellt, beispielsweise eine Methyl-, Isobutyl- oder Benzylgruppe (ee: > 95%), während man andererseits sehr geringe Selektivitäten erzielt, wenn X eine Phenylgruppe darstellt (ee: 28%):
b) wird in Tetrahedron, Bd. 48, Nr. 15 (1992), S. 3007-3020 die Substitution von (S)-2-Nosyloxy-2-X-essigsäuremethylester-Derivaten durch die Azidogruppe beschrieben, welche Reaktion in Dichlormethan bei Raumtemperatur erfolgt und die (R)-2-Azido-2-X-essigsäureester liefert:
Erneut folgt die Substitution der 2-Sulfonyloxygruppe in diesem Fall die Nosyloxygruppe in stark selektiver Weise, wenn X eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe darstellt, beispielsweise eine Methyl-, Isopropyl-, sec.-Butyl-, Isobutyl- oder Benzylgruppe (ee: > 92%), ist jedoch enttäuschend, wenn X eine Phenylgruppe bedeutet (ee: 35%).
Diese letzteren Ergebnisse haben weiterhin die Autoren der in Rede stehenden Veröffentlichung zu dem Schluß geführt, daß die "Phenylgruppe gut dafür bekannt ist, die Stereoselektivität bei der Substitution von 2-Nosyloxy- und 2-Triflyloxyestern durch verschiedene Gruppen von nucleophilen Mitteln zu verringern". In diesem Zusammenhang ist es bekannt, daß die Nosylgruppe für die p-Nitrophenylsulfonylgruppe steht.
Die Sulfonyloxyessigsäureester-Derivate der Formel I, die sich als besonders interessant erwiesen haben als Synthesezwischenprodukte insbesondere für die Herstellung von Clopidogrel sind:
- (R)-2-Benzolsulfonyloxy-2-(2-chlorphenyl)-essigsäuremethylester
- (R)-2-(2-Chlorphenyl)-2-(p-toluolsulfonyloxy)-essigsäuremethylester
- (R)-2-(2-Chlorphenyl)-2-methansulfonyloxy-essigsäuremethylester
- (R)-2-(4-Chlorbenzolsulfonyloxy)-2-(2-chlorphenyl)-essigsäuremethylester
- (R)-2-(2-Chlorphenyl)-2-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonyloxy)-essigsäuremethylester
- (R)-2-(2-Chlorphenyl)-2-(2,4,6-triisopropylbenzolsulfonyloxy)-essigsäuremethylester
- (R)-2-(2-Chlorphenyl)-2-(4-nitrobenzolsulfonyloxy)-essigsäuremethylester
- (R)-2-(2-Chlorphenyl)-2-(2,5-dichlorbenzorbenzolfonyloxyloxy)-esigsäuremethylestester
Besonders bevorzugt sind:
- (R)-2-Benzolsulfonyloxy-2-(2-chlorphenyl)-essigsäuremethylester
- (R)-2-(2-Chlorphenyl)-2-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonyloxy)-essigsäuremethylester
- (R)-2-(2-Chlorphenyl)-2-(2,4,6-triisopropylbenzolsulfonyloxy)-essigsäuremethylester
- (R)-2-(2-Chlorphenyl)-2-(4-nitrobenzolsulfonyloxy)-essigsäuremethylester
- (R)-2-(4-Chlorbenzolsulfonyloxy)-2-(2-chlorphenyl)-essigsäuremethylester
- (R)-2-(2-Chlorphenyl)-2-(2,5-dichlorbenzolsulfonyloxy)-essigsäuremethylester.
Die erfindungsgemäßen Sulfonyloxy-Derivate können erhalten werden durch Umsetzen des (R)-2-(2-Chlorphenyl)-2-hydroxyessigsäureesters der Formel:
mit einem Sulfonylanhydrid oder -halogenid der allgemeinen Formel:
R&sub1;-SO&sub2;-R&sub2; (III)
in der R&sub2; eine Gruppe -OSO&sub2;-R&sub1; oder ein Halogenatom, wie Chlor oder Brom, darstellt und R&sub1; die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, unter Bildung der gewünschten Verbindung, wobei die Reaktion in Gegenwart eines Lithiumsalzes und eines aromatischen Amins, welches gleichzeitig als Katalysator und als Säureakzeptor wirkt, wie Pyridin oder 4-Dimethylaminopyridin, durchgeführt wird und die gewünschte Verbindung liefert.
Die in Rede stehende Reaktion wird im allgemeinen in einem aprotischen Lösungsmittel, wie einem aliphatischen halogenierten Kohlenwasserstoff, vorzugsweise mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Dichlormethan, Dichlorethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder schließlich Tetrachlorethan, bei einer Temperatur zwischen 0ºC und Raumtemperatur durchgeführt.
Weiterhin verwendet man das vorzugsweise 6 bis 10 Kohlenstoffatome aufweisende aromatische Amin in stöchiometrischer Menge oder in einem leichten Überschuß, der bis zu 1,2 Moläquivalenten, bezogen auf die Verbindung der Formel III erreichen kann.
Die Kupplungsreaktion der Verbindungen der Formel II und der Formel III, worin R&sub2; ein Halogenatom darstellt, kann zu einer Nebenreaktion führen unter Bildung eines Halogenderivats, insbesondere eines 2-(2-Chlorphenyl)-2-halogenessigsäuremethylester-Derivats.
Es hat sich zufällig gezeigt, daß die Anwesenheit eines Lithiumsalzes in dem Reaktionsmedium es ermöglicht, diese Nebenreaktion in starkem Maße einzuschränken und in dieser Weise erhebliche Ausbeuten an der Verbindung der Formel I zu ergeben.
Beispielsweise liefert die Reaktion von (R)-2-(2-Chlorphenyl)-2-hydroxyessigsäuremethylester mit p-Nitrobenzolsulfonylchlorid oder p-Toluolsulfonylchlorid in Dichlormethan bei 20ºC in Gegenwart von Pyridin und Lithiumperchlorat nach 5 Stunden (R)-2-(2-Chlorphenyl)-2-(p-nitrobenzolsulfonyl)-essigsäuremethylester mit einer Ausbeute von 92% bzw. (R)-2-(2-Chlorphenyl)-2-(ptoluolsulfonyloxy)-essigsäuremethylester mit einer Ausbeute von 85%, während die gleiche Reaktion in Abwesenheit von Lithiumperchlorat lediglich 28% bzw. 30% des gewünschten Produkts ergibt.
Dieses Lithiumsalz, welches beispielsweise Lithiumperchlorat (LiClO&sub4;) oder Lithiumtetrafluorborat (LiBF&sub4;) sein kann, wird in stöchiometrischer Menge verwendet. Es ist jedoch bevorzugt, dieses Lithiumsalz in geringfügigem Überschuß einzusetzen, das heißt bis zu etwa 1, 2 Moläquivalenten bezogen auf die Verbindung der Formel III.
Den Ester der Formel II kann man mit Hilfe einer nicht racemisierenden Reaktion erhalten durch Verstern der (R)-2-(2-Chlorphenyl)-2-hydroxyessigsäure oder der (R)-2-Chlor-mandelsäure, welches ein Handelsprodukt darstellt, mit Methanol in Gegenwart einer starken Säure, wie Schwefelsäure.
Gemäß einer Variante des obigen Verfahrens kann man die Sulfonyloxy-Derivate der Formel 1 auch dadurch herstellen, daß man den Ester der Formel II mit einem. Halogenid der Formel III in Gegenwart von 4-Dimethylaminopyridin als Katalysator und eines anderen Säureakzeptors, wie eines aliphatischen Amins, beispielsweise Triethylamin, wodurch die gewünschte Verbindung erhalten wird, umsetzt.
Die Reaktion verläuft im allgemeinen bei einer Temperatur von -10ºC bis +10ºC, vorzugsweise bei 0ºC in einem aprotischen Lösungsmittel, wie den oben angegebenen, insbesondere in Dichlormethan.
Die oben beschriebenen Verfahren ermöglichen den Erhalt der Sulfonyloxy-Derivate der Formel I mit besonders interessanten chemischen Ausbeuten, die im allgemeinen im Bereich von 90 bis 98% liegen bei einem bemerkenswerten Enantiomerenüberschuß von > 99%.
Wie oben bereits angegeben, können die erfindungsgemäßen Sulfonyloxy-Derivate insbesondere für die Herstellung von Clopidogrel verwendet werden.
Demzufolge bezieht sich ein weiterer Gegenstand der Erfindung auf die Herstellung von Clopidogrel gemäß einem Verfahren, gemäß dem man 4,5,6,7-Tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin in Form der Base oder des Salzes mit einem Sulfonyloxy-Derivat der Formel I in Gegenwart eines basischen Mittels, welches allein oder in wäßriger Lösung eingesetzt wird, unter Bildung der gewünschten Verbindung umsetzt.
Als Reaktionsmedium verwendet man im allgemeinen ein polares Lösungsmittel, wie einen aliphatischen C&sub2;-C&sub5;-Ester, wie beispielsweise Ethylacetat oder Isopropylacetat, einen aliphatischen C&sub1;-C&sub4;-Alkohol, N,N-Dimethylformamid, einem cyclischen C&sub4;-C&sub6;-Ether oder einem aliphatischen C&sub2;-C&sub6;-Ether, wie Tetrahydrofuran oder Isopropylether, einem aliphatischen C&sub2;-C&sub8;-Keton, wie beispielsweise Methylisobutylketon, oder vorzugsweise ein nicht, polares Lösungsmittel, wie einen halogenierten aliphatischen C&sub1;-C&sub4;-Kohlenwasserstoff, beispielsweise Dichlormethan, Dichlorethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Tetrachlorethan oder aber auch einen aromatischen. C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Kohlenwasserstoff, beispielsweise Benzol, Toluol oder ein Xylol, um in dieser Weise ein zweiphasiges System zu bilden, wenn Wasser in dem Reaktionsmedium vorhanden ist. Im letzteren Fall kann man erforderlichenfalls einen Phasentransferkatalysator, wie ein quaternäres Ammoniumsalz, ein Phosphoniumsalz oder einen Kronenether einsetzen.
Weiterhin kann das basische Mittel ein Alkalimetallcarbonat, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, oder ein Alkalimetallbicarbonat, wie beispielsweise Natriumbicarbonat oder Kaliumbicarbonat, sein, während die Reaktion bei einer Temperatur durchgeführt werden kann, die sich von Raumtemperatur bis zu der Rückflußtemperatur des verwendeten Mediums erstrecken kann.
4,5,6,7-Tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin, ein bekanntes. Produkt, verwendet man in stöchiometrischer Menge, jedoch üblicherweise und vorzugsweise in einem Überschuß, der bis zu 2,5 Moläquivalente, bezogen auf das Sulfonyloxy- Derivat der Formel I, betragen kann.
Bei der Durchführung dieser letzteren Reaktion in Toluol, Methylisobutylketon oder Isopropylacetat bei einer Temperatur von 80ºC während etwa 4 Stunden kann man Clopidogrel mit einer chemischen Ausbeute von mehr als 95 % und einem Enantiomerenüberschuß zwischen 80 und 88% erhalten.
In Dichlormethan als Lösungsmittel und bei einer Temperatur von 40ºC:
a) kann der Umwandlungsgrad von Clopidogrel 94 bis 95% im Verlaufe von 5 Stunden mit einem Enantiomerenüberschuß von 96% betragen.
b) verläuft die Umwandlung von (R)-2-(4-Chlorbenzolsulfonyloxy)-2-(2-chlorphenyl)-essigsäuremethylester im Verlaufe von 10 Stunden in Clopidogrel vollständig bei einem Enantiomerenüberschuß von 96%.
c) ist die Umwandlung von (R)-2-(2-Chlorphenyl)-2-(4-nitrobenzolsulfonyloxy)- essigsäuremethylester in Clopidogrel in 30 Minuten vollständig bei einem Enantiomerenüberschuß von > 98%.
Gemäß einer alternativen Verfahrensweise kann man Clopidogrel auch ausgehend von den erfindungsgemäßen Sulfonyloxy-Derivaten und von 2-(Thien- 2-yl)-ethylamin herstellen.
Demzufolge erstreckt sich die Erfindung auch auf die Herstellung von Clopidogrel nach einem Verfahren, gemäß dem man:
a) 2-(Thien-2-yl)-ethylamin in Form der Base oder des Salzes mit einem Sulfonyloxy-Derivat der. Formel I in Gegenwart eines basischen Mittels, welches man als solches oder in wäßriger Lösung einsetzt, unter Bildung von (+)-(S)-α- (2-Thien-2-yl)-ethylamino)-α-(2-chlorphenyl)-essigsäuremethylester der Formel umsetzt:
b) das in dieser Weise gebildete Thienylethylamin-Derivat mit einem Formylierungsmittel umsetzt und in Gegenwart einer Säure cyclisiert, was zu der gewünschten Verbindung führt.
Das bei dem obigen Verfahren verwendete Formylierungsmittel kann sein:
- entweder Formaldehyd oder irgendeine Verbindung, die ganz allgemein dafür bekannt ist, diesen in reaktiver Form zu liefern, wie beispielsweise sein Hydrat oder seine Polymerisationsderivate. Diese Formylierungsmittel können als im Rahmen der vorliegenden Erfindung bevorzugt betrachtet werden.
- eine Verbindung der allgemeinen Formel:
R&sub3;-CH&sub2;-R&sub4; V
in der R&sub3; ein Halogenatom eine C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppe, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylthiogruppe oder eine Aminogruppe und R&sub4; eine C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppe, eine C&sub1;-C&sub4;- Alkylthiogruppe, eine Aminogruppe, eine C&sub2;-C&sub5;-Alkoxycarbonylgruppe oder eine Phenoxycarbonylgruppe bedeuten,
- oder eine heterocyclische Verbindung der allgemeinen Formel:
in der Z O, NH oder S darstellt, wie s-Trioxan.
Die Stufe, bei der 2-(Thien-2-yl)-ethylamin, ein bekanntes Produkt, eingesetzt wird, kann unter den gleichen Verfahrensbedingungen durchgeführt werden, wie sie oben für den Einsatz von 4,5,6,7-Tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin angegeben sind.
Die Stufe der Formylierung und der Cyclisierung kann ihrerseits Zwischenprodukte bilden, wie ein Hydroxymethylenamin oder einen Heterocyclus vom Typ Trimethylentriamin, wie es in dem Patent EP 0 466 569 angegeben ist.
Demzufolge kann die Reaktion mit dem Formylierungs- und Cyclisierungs-Mittel nacheinander ablaufen, gegebenenfalls unter Isolierung der in Rede stehenden Zwischenprodukte: oder andererseits gleichzeitig.
Wenn die Reaktionen nacheinander durchgeführt werden, kann die Stufe der Umsetzung mit dem Formylierungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart eines Ethers, eines Kohlenwasserstofflösungsmittels, wie beispielsweise Benzol, Toluo, einem Xylol oder Petrolether, oder eines halogenierten Lösungsmittels, wie Methylenchlorid oder Dichlorethan, durchgeführt werden.
Die Cyclisierung wird anschließend in einem polaren Lösungsmittel, wie Wasser, einem Alkohol, Dimethylformamid oder einer Mischung dieser Lösungsmittel durchgeführt.
Als Formylierungsmittel ist ganz allgemein Formaldehyd bevorzugt, welcher in Form der wäßrigen Lösung in das Reaktionsmedium eingebracht werden kann.
Als Säure kann man ganz allgemein eine organische oder eine anorganische Säure, namentlich eine starke Säure, wie Schwefelsäure, oder eine Wasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, oder aber auch eine Sulfonsäure, wie Methansulfonsäure, verwenden.
Wenn die Reaktionen gleichzeitig durchgeführt werden, bildet man das Reaktionsmedium aus einem polaren Lösungsmittel, wie Wasser oder einem Alkohol und der Säure, welche anorganisch oder organisch sein kann und vorzugsweise in stöchiometrischer Menge, bezogen auf die eingesetzte Verbindung der Formel IV in das Medium eingebracht wird. In diesem Fall verwendet man als Säure eine starke Säure, die einfach in Form ihres Salzes mit der Verbindung der Formel IV eingebracht werden kann. Man kann auch ein saures Lösungsmittel, wie Ameisensäure oder Essigsäure, verwenden, wobei die erstere, die mit Paraformaldehyd verbunden ist, besonders bevorzugt ist.
Das nach der vorliegenden Erfindung, das heißt die Durchführung der oben beschriebenen verschiedenen Methoden, erhaltene Clopidogrel kann anschließend erforderlichenfalls gereinigt werden mit Hilfe einer klassischen Verfahrensweise, beispielsweise durch Umkristallisation oder mit Hilfe chromatographischer Methoden.
Die folgenden Beispiele verdeutlichen die Erfindung.

HERSTELLUNG

(R)-2-Hydroxy-2-(2-chlorphenyl)-essigsäuremethylester

Man beschickt einen 1000 ml-Kolben, der mit einer doppelten Hülle und einem Bodenventil, einem mechanischen Rührer, einem Thermometer und einem Kühler versehen ist, mit 120 g (0,643 Mol) (R)-2-Hydroxy-2-(2-chlorphenyl)-essigsäure, 480 ml Methanol und 4,8 g 95%-iger Schwefelsäure. Man erhitzt die erhaltene Lösung dann während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß und entfernt dann das überschüssige Methanol unter vermindertem Druck. Man nimmt den öligen Rückstand mit 650 ml Dichlormethan und 240 g einer 10%- igen wäßrigen Kaliumcarbonatlösung auf.
Nach dem Dekantieren wäscht man die Chlor-haltige Phase mit 200 ml Wasser und engt dann unter vermindertem Druck ein.
In dieser Weise erhält man 124,4 g (R)-2-Hydroxy-2-(2-chlorphenyl)-essigsäuremethylester in Form eines farblosen Öls.
Ausbeute: 94. %
Optische Reinheit bestimmt durch Flüssigchromatographie auf chiraler Phase: > 99%
NMR (CDCl&sub3;): 7,4-7,2 ppm (Multiplett; 4 aromatische Protonen)
5,57 ppm (Singulett, 1 Proton CH)
3,76 ppm (Singulett, 3 Protonen OCH&sub3;)
3,59 ppm (breites Singulett, 1 Proton OH)

BEISPIELE 1 bis 7

(R)-2-Benzolsulfonyloxy-2-(2-chlorphenyl)-essigsäuremethylester

(Beispiel 1)

Man beschickt einen trockenen 100 ml-Dreihalskolben, der mit einem Magnetrührer, einem Kühler und einem Thermometer ausgerüstet ist, unter einer Stickstoffatmosphäre mit 3,81 g (36 mMol) Lithiumperchlorat, 30 mMol Benzolsulfonylchlorid und 45 ml Dichlorethan.
Zu der erhaltenen Lösung gibt man 2,9 ml (36 mMol) Pyridin, rührt das heterogene weiße Reaktionsmedium während 15 Minuten und gibt dann 6,0 g (R)-2-Hydroxy-2-(2-chlorphenyl)-essigsäuremethylester, den man zuvor in 15 ml Dichlorethan gelöst hat, zu.
Man rührt das erhaltene milchige Reaktionsmedium während 5 Stunden, gießt dann auf eine gerührte Mischung aus 120 ml 1N Chlorwasserstoffsäure und 240 ml Dichlormethan, dekantiert, wäscht die chlorhaltige Phase mit 120 ml Wasser und engt dann unter vermindertem Druck ein. Das in dieser Weise gebildete Sulfonat liegt in Form einer viskosen farblosen Flüssigkeit vor. Eine Reinigung über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule liefert eine analysenreine Probe.
In dieser Weise erhält man (R)-2-Benzolsulfonyloxy-2-(2-chlorphenyl)- essigsäuremethylester.
Ausbeute: 90%
Optische Reinheit: > 99%
²&sup5;: -53º(2%, Methanol)
NMR (CDCl&sub3;): 7,88 ppm (Doublett von Tripletts, 2 aromatische Protonen)
7,63 bis 7,55 ppm (Multiplett, 1 aromatisches Proton).
7,50 bis 7,38 ppm (Multiplett, 3 aromatische Protonen)
7,33 bis 7,17 ppm (Multiplett, 3 aromatische Protonen)
6,30 ppm (Singulett, 1 Proton (CH))
3,70 ppm (Singulett, 1 Proton (OCH&sub3;))
Unter Anwendung der oben beschriebenen Verfahrensweise bereitet man die folgenden Verbindungen:

(R)-2-(2-Chlorphenyl)-2-(4-p-toluolsulfonyloxy)-essigsäuremethylester

(Beispiel 2)

Ausbeute: 85%
Optische Reinheit: > 99%
²&sup5;: -58,3º(2%, Methanol)
NMR (CDCl&sub3;): 7,75 bis 7,25 ppm (Multipletts, 8 aromatische Protonen)
5,79 ppm (Singulett, 1 Proton (CH-O))
3,67 ppm (Singulett, 3 Protonen (OCH&sub3;))
2,41 ppm (Singulett, 3 Protonen (CH&sub3;-Phenyl)

(R)-2-(2-Chlorphenyl)-2-methansulfonyloxy-essigsäuremethylester

(Beispiel 3)

Ausbeute: 87%
Optische Reinheit: > 99%
²&sup5;: -75,6º (2%, Methanol)
NMR (CDCl&sub3;): 7,49 bis 7,28 ppm (Multiplett, 4 aromatische Protonen)
6,40 ppm (Singulett, 1 Proton (CH))
3,79 ppm (Singulett, 3 Protonen (OCH&sub3;)
3,14 ppm (Singulett, 3 Protonen (SO&sub2;CH&sub3;)

(R)-2-(4-Chlorbenzolsulfonyloxy)-2-(2-chlorphenyl)-essigsäuremethylester

(Beispiel 4)

Ausbeute: 90%
Optische Reinheit: > 99%
NMR (CDCl&sub3;): 7,8 und 7,43 ppm (2 Doubletts, 4 aromatische Protonen)
7,42 bis 7,18 ppm (Multiplett, 4 aromatische Protonen)
6,31 ppm (Singulett, 1 Proton (CH))
3,73 ppm (Singulett, 3 Protonen (OCH&sub3;)

(R)-2-(2-Chlorphenyl)-2-(2,4,6-Trimethylbenzolsulfonyloxy)-essigsäuremethylester

(Beispiel 5)

Ausbeute: 93%
Optische Reinheit: > 99%
NMR (CDCl&sub3;): 7,50 bis 7,20 ppm (Multiplett, 4 aromatische Protonen)
6,92 ppm (Singulett, 2 aromatische Protonen)
6,21 ppm (Singulett, 1 Proton (CH))
3,69 ppm (Singulett, 3 Protonen (OCH&sub3;))
2,62 ppm (Singulett, 6 Protonen (CH&sub3;))
2,30 ppm (Singulett, 3 Protonen (OCH&sub3;))

(R)-2-(2-Chlorphenyl)-2-(2,4,6-triisopropylbenzolsulfonyloxy)-essigsäuremethylester

(Beispiel 6)

Ausbeute: 93%
Optische Reinheit: > 99%
NMR (CDCl&sub3;): 7,50 bis 7,20 ppm (Multiplett, 4 aromatische Protonen)
7,14 ppm (Singulett, 2 aromatische Protonen)
6,25 ppm (Singulett, 1 Proton (CH))
4,09 ppm (Septuplett, 2 Protonen (2 CH Isopropyl))
3,71 ppm (Singulett, 3 Protonen (OCH&sub3;))
2,85 ppm (Septuplett, 1 Proton (CH Isopropyl))
1,24 ppm (Doublett, 6 Protonen (2 CH&sub3;))
1,22 ppm (Doublett, 6 Protonen (2CH&sub3;)
1,10 ppm (Doublett, 6 Protonen (2 CH&sub3;))

(R)-2-(2-Chlorphenyl)-2-(4-nitrobenzolsulfonyloxy)-essigsäuremethylester

(Beispiel 7)

Ausbeute: 92%
Optische Reinheit: > 99%
NMR (CDCl&sub3;): 8,29 und 8,06 ppm (2 Doubletts, 4 aromatische Protonen)
7,40 bis 7,15 ppm (Multiplett, 4 aromatische Protonen)
6,37 ppm (Singulett, 1 Proton (CH))
3,74 ppm (Singulett, 3 Protonen (OCH&sub3;)

BEISPIEL 8

(R)-2-Benzolsulfonyloxy-2-(2-chlorphenyl)-essigsäuremethylester

Man beschickt einen trockenen Dreihalskolben, der mit einer doppelten Wandung, einem Magnetrührer, einem Kühler und einem Thermometer ausgerüstet ist, unter einer Stickstoffatmosphäre mit 0,72 g (6 mMol) 4-Dimethylaminopyridin, 12,0 g (60 mMol) (R)-2-Hydroxy-2-(2-chlorphenyl)-essigsäuremethylester 6,06 g (60 mMol) Triethylamin und 20 ml Dichlormethan. Man kühlt die erhaltene farblose Lösung auf 0ºC ab und gibt dann bei dieser Temperatur 60 mMol Benzolsulfonylchlorid in Lösung in 30 ml Dichlormethan zu. Man rührt das Reaktionsmedium während 3 Stunden bei 0ºC und gießt dann auf eine gerührte Mischung aus 240 ml 1 N Chlorwasserstoffsäure und 240 ml Dichlormethan. Nach dem Dekantieren wäscht man die Chlor-haltige Phase mit 120 ml Wasser und engt dann unter vermindertem Druck ein:
Das in dieser Weise erhaltene Sulfonat liegt vor in Form einer farblosen viskosen Flüssigkeit. Eine Reinigung über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule liefert eine analysenreine Probe.
In dieser Weise erhält man (R)-2-Benzolsulfonyloxy-2-(2-chlorphenyl)- essigsäuremethylester.
Ausbeute: 97%
Optische Reinheit: > 99%
²&sup5;: -53º (2%, Methanol)
Unter Anwendung der oben beschriebenen Verfahrensweise erhält man die folgenden Verbindungen:

(R)-2-(2-Chlorphenyl)-2-(4-nitrobenzolsulfonyloxy)-essigsäuremethylester

(Beispiel 9)

Ausbeute: 88%
Optische Reinheit: > 99%

(R)-2-(2-Chlorphenyl)-2-(2,5-dichlorbenzolsulfonyloxy)-essigsäuremethylester

(Beispiel 10)

Ausbeute: 95%
Optische Reinheit: > 99%
NMR (CDCl&sub3;): 7,98 ppm (Doublett, 1 aromatisches Proton)
7,15 bis 7,50 ppm (Multipletts, 6 aromatische Protonen)
6,38 ppm (Singulett, 1 Proton (CH))
3,74 ppm (Singulett, 3 Protonen (OCH&sub3;))

BEISPIEL 11

(R)-2-Benzolsulfonyloxy-2-(2-chlorphenyl)-essigsäuremethylester

Man erhält diese Verbindung nach der in Beispiel 8 beschriebenen Verfahrensweise, jedoch unter Ersatz des Dichlormethans durch Toluol.
Ausbeute: > 95%

BEISPIEL 12

(R)-2-Benzolsulfonyloxy-2-(2-chlorphenyl)-esigsäuremethylester

Man beschickt einen Dreihalskolben, der wie in Beispiel 8 beschrieben ausgerüstet ist, mit 0,72 g (6 mMol; 0,1 Äquivalente) 4-Dimethylaminopyridin, 12,0 g (60 mMol; 1 Äquivalent) (R)-2-Hydroxy-2-(2-chlorphenyl)-essigsäuremethylester, 7,8 g (78 mMol; 1,3 Äquivalente) Triethylamin und 20 ml Dichlormethan. Man kühlt die erhaltene farblose Lösung auf 0ºC und gibt dann bei dieser Temperatur 6,06 g (60 mMol; 1 Äquivalent). Benzolsulfonylchlorid in Lölsung in 30 ml Dichlormethan zu. Man rührt das Reaktionsmedium während 3 Stunden bei 0ºC und gießt dann auf eine gerührte Mischung aus 240 ml 1 N Chlorwasserstoffsäure und 240 ml Dichlormethan. Nach dem Dekantieren wäscht man die Chlor-haltige Phase mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und dann mit Wasser und engt anschließend unter vermindertem Druck ein. Eine Reinigung über einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule ermöglicht den Erhalt einer analysenreinen Probe.
In dieser Weise erhält man (R)-2-Benzolsulfonyloxy-2-(2-chlorphenyl)- essigsäuremethylester.
Ausbeute: 98%
Optische Reinheit: 100% (Enantiomeres S (+) nicht nachweisbar).

BEISPIEL 13

(S)-2-(2-Chlorphenyll-2-(4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]-5-pyridyl)-essigsäuremethylester

Man beschickt einen 50 ml-Dreihalskolben, der mit einer doppelten Hülle, einem Magnetrührer, einem Kühler und einem Thermometer ausgerüstet ist, mit Y mMol 4,5,6,7-Tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin in Lösung in 7,5 ml Lösungsmittel und 2,85 g einer wäßrigen 30%-igen Kaliumcarbonatlösung. Nach 10-minütigem Rühren gibt man 5 mMol der zuvor in 2,5 ml des Lösungsmittels gelösten Verbindung der Formel I zu.
Man erhitzt das in dieser Weise erhaltene zweiphasige Medium während der angegebenen Zeitdauer zum Sieden am Rückfluß, kühlt dann auf 70ºC ab und dekantiert.
In dieser Weise erhält man (S)-2-(2-Chlorphenyl)-2-(4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]-5-pyridyl)-essigsäuremethylester oder Clopidogrel.
NMR (CDCl&sub3;): 7,70 ppm (Multiplett; 1 aromatisches Proton von Benzol)
7,41 ppm (Multiplett; 1 aromatisches Proton von Benzol)
7,33 bis 7,22 ppm (Multiplett; 2 aromatische Protonen von Benzol)
7,06 ppm (Doublett; 1 aromatisches Proton von Thiophen)
6,67 ppm (Doublett; 1 aromatisches Proton von Thiophen)
4,93 ppm (Singulett; 1 Proton CHCO)
3,73 ppm (Singulett; 3 Protonen OCH&sub3;)
3,76 und 3,64 ppm (2 Doubletts; 2 Protonen CH&sub2;)
2,89 ppm (Singulett; 4 Protonen 2CH&sub2;)
In Abhängigkeit von den eingesetzten Verbindungen der Formel I, den angewandten Konzentrationen an 4,5,6,7-Tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin, den Lösungsmitteln und den angegebenen Reaktionszeiten erzielt man die folgenden Ausbeuten:

BEISPIEL 14

(S)-2-(2-Chlorphenyl)-2-(4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-α]-5-pyridyl)-essigsäuremethylester

Man beschickt einen 50 ml-Dreihalskolben, der mit einer doppelten Hülle, einem Magnetrührer, einem Kühler und einem Thermometer ausgerüstet ist, mit 1,2 mMol 4,5,6,7-Tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin in Lösung in 7,5 ml Dichlormethan und 2,85 g einer wäßrigen 30%-igen Kaliumcarbonatlösung. Nach dem Rühren während 10 Minuten gibt man 5 mMol (R)-2-(2-Chlorphenyl)-2-(2,5- dichlorbenzolsulfonyloxy)-essigsäuremethylester, den man zuvor in 2,5 ml Lösungsmittel gelöst hat, zu.
Man erhitzt das in dieser Weise erhaltene zweiphasige Medium während 3,5 Stunden zum Sieden am Rückfluß, kühlt dann auf 7000 ab und dekantiert.
In dieser Weise erhält man den (S)-2-(2-Chlorphenyl)-2-(4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]-5-pyridyl-essigsäuremethylester.
Ausbeute: 89%
Optische Reinheit: 98%

BEISPIEL 15

methylester-Hemisulfat oder Clopidogrel-Hemisulfat

a) (+)-(S)-α-(2-Thien-2-yl)-ethylamino)-α-(2-chlorphenyl)-essigsäuremethylester

Man beschickt ein 250 ml-Reaktionsgefäß, das mit einer doppelten Hülle, einem Rührmotor, einem Kühler und einem Thermometer ausgerüstet ist, mit 7,62 g 2-(Thien-2-yl)-ethylamin (0,06 Mol; 1,2 Moläquivalente bezogen auf das Sulfonyloxyderivat) in Lösung in 67,5 ml Dichlormethan und einer wäßrigen Lösung von 7,0 g Kaliumhydrogencarbonat (0,07 Mol; 1,4 Äquivalente bezogen auf das Sulfonyloxyderivat) in 30 ml Wasser. Nach 5-minütigem Rühren gibt man 0,05 Mol (1 Äquivalent) der Verbindung der Formel I zu, die man zuvor in 40 ml Dichlormethan gelöst hat.
Man erhitzt das zweiphasige Medium während der angegebenen Zeitdauer zum Sieden am Rückfluß, kühlt dann ab, dekantiert und erhält (+)-(S)-α- (2-Thien-2-yl)-ethylamino-α-(2-chlorphenyl)-essigsäuremethylester (Formel IV).
In Abhängigkeit von den verwendeten Verbindungen der Formel I und der obigen Reaktionszeiten erzielt man die folgenden Ausbeuten:

b) Clopidogrel-Hemisulfat

Man gibt 20,5 g (+)-(S)-α-(2-thien-2-yl)-ethylamino)-α-(2-chlorphenyl)- essigsäuremethylester in Lösung in 200 ml Methylenchlorid unter Rühren im Verlaufe von 25 Minuten zu 40 ml einer wäßrigen 30%-igen (Gew./Gew.) Lösung von Formaldehyd.
Nach dem Rühren während 3 Stunden dekantiert man die organische Phase ab, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie und verdampft das Lösungsmittel. Man löst den Rückstand in 50 ml Methylenchlorid und gibt die Lösung bei 60ºC zu 100 ml wasserfreiem N,N-Dimethylformamid, welches Chlorwasserstoffsäure in einer Konzentration von 6N enthält. Nach 1 Stunde und 30 Minuten bei dieser Temperatur entfernt man die Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck und löst den Rückstand in 200 ml Methylenchlorid und 100 ml Wasser.
Man gibt Natriumbicarbonat zu zur Freisetzung der Base aus dem Hydrochlorid, dekantiert die organische Phase ab, trocknet sie engt sie unter vermindertem Druck ein und erhält Clopidogrel in Form der freien Base.
Man bildet dan das Hemisulfat dieses basischen Produkts in 150 ml Aceton durch Umsetzen mit 4,9 g konzentrierter Schwefelsäure (96%).
In dieser Weise erhält man 17 g Clopidogrel-Hemisulfat [α]D²&sup0; = + 53º (C = 1, Methanol).

Claims

1. (R)-Sulfonyloxyessigsäureester-Derivate der allgemeinen Formel:

in der R&sub1; eine Benzylgruppe, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist, oder eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome oder durch eine oder mehrere gradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppen oder eine Nitrogruppe substituiert ist, bedeutet.

2. (R)-Sulfonyloxyessigsäureester-Derivate nach Anspruch 1, worin R1 eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Trifluormethyl-, Benzyl-, Phenyl-, Chlorphenyl-, Tolyl-, Trimethylphenyl-, Triisopropylphenyl-, Dichlorphenyl- oder Nitrophenyl-Gruppe bedeutet.

3. (R)-2-Benzolsulfonyloxy-2-(2-chlorphenyl)-essigsäuremethylester.

4. (R)-2-(2-Chlorphenyl)-2-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonyloxy)-essigsäuremethylester.

5. (R)-2-(4-Chlorbenzolsulfonyloxy)-2-(2-chlorphenyl)-essigsäuremethylester.

6. (R)-2-(2-Chlorphenyl)-2-(4-nitrobenzolsulfonyloxy)-essigsäuremethylester.

7. (R)-2-(2-Chlorphenyl)-2-(2,4,6-triisopropylbenzolsulfonyloxy)-essigsäuremethylester.

8. (R)-2-(2-Chlorphenyl)-2-(2,5-dichlorbenzolsulfonyloxy)-essigsäuremethylester.

9. Verfahren zur Herstellung der (R)-Sulfonyloxyessigsäureester nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man den (R)-2-(2-chlorphenyl)-2-hydroxyessigsäureester der Formel:

mit einem Sulfonyl-anhydrid oder -halogenid der allgemeinen Formel:

R&sub1;-SO&sub2;-R&sub2; III

in der R&sub2; eine Gruppe -OSO&sub2;-R&sub1; oder ein Halogenatom darstellt und R&sub1; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, unter Bildung der gewünschten Verbindung umsetzt, wobei die Reaktion in Gegenwart eines Lithiumsalzes und eines aromatischen Amins durchgeführt wird.

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Lithiumsalz Lithiumperchlorat oder Lithiumtetrafluorborat ist.

11. Verfahren nach den Ansprüchen 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, daß das Lithiumsalz in einer Menge von 1 bis 1,2 Moläquivalenten pro Moläquivalent der Verbindung der Formel III verwendet wird.

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß das aromatische Amin Pyridin oder 4-Dimethylaminopyridin ist.

13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß das aromatische Amin in einer Menge von 1 bis 1,2 Moläquivalenten pro Moläquivalent der Verbindung der Formel III verwendet wird.

14. Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei einer Temperatur zwischen 0ºC und Raumtemperatur durchgeführt wird.

15. Verfahren zur Herstellung der (R)-Sulfonyloxyessigsäureester nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß man den (R)-2-(2-Chlorphenyl)-2-hydroxyessigsäureester der Formel:

mit einem Sulfonyl-anhydrid oder -halogenid der allgemeinen Formel:

R&sub1;-SO&sub2;-R&sub2; III

in der R&sub2; eine Gruppe -OSO&sub2;-R&sub1; oder ein Halogenatom darstellt und R&sub1; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, zur Bildung der gewünschten Verbindung umsetzt, wobei die Reaktion in Gegenwart von 4-Dimethylaminopyridin und eines anderen Säureakzeptors durchgeführt wird.

16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß der Säureakzeptor ein Amin ist.

17. Verfahren nach Anspruch 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei einer Temperatur zwischen -10ºC und +10ºC durchgeführt wild.

18. Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in einem aprotischen Lösungsmittel durchgeführt wird.

19. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß das aprotische Lösungsmittel ein halogenierter Kohlenwasserstoff ist.

20. Verfahren zur Herstellung von Clopidogrel der Formel:

dadurch gekennzeichnet, daß man 4,5,6,7-Tetrahydrothieno[3,2-c]-pyridin in Form der Base oder des Salzes mit einem (R)-Sulfonyloxyessigsäureester-Derivat nach einem der Ansprüche 1 bis 8 gegebenenfalls in Gegenwart eines basischen Mittels, welches allein oder in wässriger Lösung eingesetzt wird, zur Bildung der gewünschten Verbindung umsetzt.

21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß das basische Mittel ein Alkalimetallcarbonat oder ein Alkalimetallbicarbonat ist.

22. Verfahren nach Anspruch 20 oder 21, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zu der Rückflußtemperatur durchgeführt wird.

23. Verfahren nach einem der Ansprüche 20 bis 22, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in einem polaren oder nicht-polaren Lösungsmittel durchgeführt wird.

24. Verfahren nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel ein aliphatischer C&sub2;-C&sub5;-Ester, ein aliphatischer C&sub1;-C&sub4;-Alkohol, N,N-Dimethylformamid, ein cyclischer C&sub4;-C&sub6;-Ether, ein aliphatischer C&sub2;-C&sub6;-Ether, ein aliphatisches C&sub2;-C&sub8;-Keton, ein halogenierter aliphatischer C&sub1;-C&sub4;-Kohlenwasserstoff oder ein aromatischer C&sub6;-C&sub1;&sub0;-Kohlenwasserstoff ist.

25. Verfahren zur Herstellung von Clopidogrel der Formel:

dadurch gekennzeichnet, daß man:

a) 2-(Thien-2-yl)-ethylamin in Form der Base oder des Salzes mit einem (R) -Sulfonyloxyessigsäureester-Derivat nach einem der Ansprüche 1 bis 8 in Gegenwart des basischen Mittels, welches allein oder in wässriger Lösung eingesetzt wird, umsetzt zur Bildung von (+ )-(S)-α-(2-(Thien-2-yl)-ethylamino)-α-(2-chlorphenyl)-essigsäureethylester der Formel:

b) man das in dieser Weise gebildete Thienylethylamin-Derivat mit einem Formylierungsmittel umsetzt und in Gegenwart einer Säure cyclisiert zur Bildung der gewünschten Verbindung.

26. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß das Formylierungsmittel aus Formaldehyd, seinem Hydrat oder seinen Polymerisationsderivaten, Verbindungen der allgemeinen Formel:

R&sub3;-CH&sub2;-R&sub4;

in der R&sub3; ein Halogenatom, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy-Gruppe, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylthio- Gruppe oder eine Aminogruppe und R&sub4; eine C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy-Gruppe, eine C&sub1;-C&sub4;- Alkylthio-Gruppe, eine Aminogruppe, eine C&sub2;-C&sub5;-Alkoxycarbonyl-Gruppe oder Phenoxycarbonyl-Gruppe bedeuten, oder heterocyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel:

in der Z, O, NH oder S bedeutet, ausgewählt wird.

27. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß das Formylierungsmittel Formaldehyd, sein Hydrat oder eines seiner Polymerisationsderivate ist.

28. Verfahren nach einem der Ansprüche 25 bis 27, dadurch gekennzeichnet, daß die Säure eine anorganische oder organische Säure ist.

29. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion mit dem (R)-Sulfonyloxyessigsäureester-Derivat in einem polaren oder nicht-polaren Lösungsmittel durchgeführt wird.

30. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion mit dem Formylierungsmittel und die Cyclisierung gleichzeitig in einem polaren Lösungsmittel durchgeführt werden.

31. Verfahren nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß die Säure Ameisensäure ist, welche gleichzeitig als Lösungsmittel verwendet wird.