NO325150B1

NO325150B1 - Sulfonyloksyeddiksyreesterderivater, fremgangsmate for deres fremstilling samt deres anvendelse som syntesemellomprodukter

Info

Publication number: NO325150B1
Application number: NO20001736A
Authority: NO
Inventors: Andre Bousquet; Andree Musolino
Original assignee: Sanofi Aventis
Priority date: 1997-10-06
Filing date: 2000-04-04
Publication date: 2008-02-11
Also published as: AU9354498A; EP1021449B1; JP4903819B2; JP4264437B2; JP2001519353A; US20040260110A1; DE69803397T2; BR9813022B1; US7153969B2; BR9813022A; FR2769313A1; ES2171040T3; HU226771B1; NO20001736L; CA2306409A1; US20030208077A1; ATE211476T1; PT1021449E; NO20001736D0; WO1999018110A1

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører nye (R)-sulfonyleddik-syreesterderivater.

Oppfinnelsen vedrører også fremgangsmåter for fremstilling av (R) -sulfonyleddiksyreesterderivatene ifølge oppfinnelsen.

Oppfinnelsen vedrører også fremgangsmåter for fremstilling av klopidogrel.

Mere spesielt vedrører oppfinnelsen (R)-sulfonyloksyeddik-syreesterderivater med den generelle formel:

hvor Rx representerer en benzylgruppe, en C^-C^ alkylgruppe, som kan være substituert med ett eller flere halogenatomer, eller en fenylgruppe, som kan være substituert med ett eller flere halogenatomer eller med en eller flere rettkjedede eller forgrenede C^-C^ alkylgrupper eller med en nitrogruppe.

Som ett eller flere halogenatomer kan det nevnes klor eller brom.

Spesielt vedrører oppfinnelsen formel-I forbindelser hvor R x representerer en metylgruppe, etylgruppe, propylgruppe, trifluormetylgruppe, benzylgruppe, fenylgruppe, klorfenylgruppe, tolylgruppe, trimetylfenylgruppe, triisopropylfenylgruppe, diklorfenylgruppe, særlig 2,5-diklorfenyl eller nitrofenyl, særlig p-nitrofenylgruppe.

Formel-I forbindelser har i seg selv vist seg å være særlig anvendbare som mellomprodukter, spesielt for syntesen av metyl-(S)-2(2-klorfenyl)-2(4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]-5-pyridyl)acetat eller klopidrogel.

Denne enantiomer som har den etterfølgende'strukturformel:

er kjent for sin terapeutiske verdi, særlig for dens inhiber-ing av plateaggregering og antitrombotiske egenskaper.

I EP-patent 0 465 358 er det beskrevet en fremgangsmåte for fremstilling av (R)- og (S)-enantiomerene av 2-(halogen-fenyl)-2-(4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,4-c] -5-pyridyl)acetat av et C-^- C^ alkyl ved anvendelse av 2-aryleddiksyreestere med en labil gruppe i 2-stillingen.

I henhold til denne fremgangsmåte:

a) blir et racemisk C1- Ci alkyl-2-(halogenfenyl)-2-(halogen eller C^-C^ alkylsulfonyloksy eller C6-C10 alkylarylsulfonyl-oksy)acetat koblet med 4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridin i form av en base eller salt for å oppnå en racemisk forbindelse, b) det således dannede racemat oppløses ved rekrystalliser-ing av optisk aktive sure salter for å oppnå de ønskede (R)-eller (S)-enantiomerene.

Det eneste eksempel som er gitt av denne fremgangsmåte går imidlertid ut fra racemisk metyl-2(2-klorfenyl)-2-kloracetat for endelig fremstilling av klopidogrel og det er ikke gitt noen nøyaktig indikasjon eller eksempel som illustrerer fremstillingen av et C^-C^ alkyl-2-(halofenyl)-2-(brom eller alkylsulfonyloksy eller arylsulfonyloksy)-acetat.

I henhold til dette eksempel oppnås klopidogrel ved å gjen-nomføre de etterfølgende 5 trinn, med utgangspunkt i en 2-hydroksyeddiksyreester: a) og b) reaksjon av racemisk 2(2-klorfenyl)-2-hydroksy-eddiksyre med fosforpentaklorid og forestring med metanol for

å danne racemisk metyl-2-(2-klorfenyl)-2-kloracetat med et utbytte på 45%,

c) kobling av metyl-2-(2-klorfenyl)-2-kloracetat dannet på denne måte med 4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c] pyridin i nærvær

av kaliumkarbonat, som. gir racemisk metyl-2-(4,5,6,7-tetrahydrotieno [3 , 2-c]-5-pyridyl)-2 (2-klorf enyl)-acetat med et gjennomsnittlig utbytte på 80%,

d) oppløsning av det oppnådde racemat ved saltdannelse med kamfersulfonsyre (utbytte: 88% med hensyn til det ønskede

salt),

e) regenerering av klopidogrel i basisk form ved å behandle den aktuelle kamfersulfonsyre med natriumbikarbonat.

Ved å anvende denne fremgangsmåte oppnås klopidogrel med et kjemisk utbytte på opptil 30% fra 2(2-klorfenyl)-2-hydroksy-eddiksyre.

Under de preliminære forsøk gjennomført i forbindelse med den foreliggende oppfinnelse, forsøkte man å fremstille klopidogrel eller dets (R)-enantiomerer ved hjelp av en reaksjon som var analog med den beskrevet i det patent som vi allerede har omtalt, men med utgangspunkt i (R)- eller (S)-enantiomeren av metyl-2(2-klorfenyl)-2-kloracetat.

Alle forsøkene utført i metanol, acetonitril eller etylacetat som løsningsmiddel ved en temperatur mellom romtemperatur og 65°C, med 1 eller 2 ekvivalenter 4,5,6,7-tetrahydrotieno-[3,2-c]pyridin enten i form av basen eller i form av hydro-kloridet, med eller uten natriumbikarbonat, førte imidlertid til dannelsen av 72 til 88% racemisk metyl-2(2-klorfenyl)-2(4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]-5-pyridyl)acetat.

Andre forsøk som ble gjennomført med oppvarming til 80°C og anvendelse av metyl-(S)-2(2-klorfenyl)-2-kloracetat og 4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridin i nærvær av natrium-karbonat og i en løsningsmiddelblanding av metylisobutylketon/vann ga metyl-(R) -2 (4, 5,'6, 7-tetrahydrotieno [3,2-c] -5-pyridyl)-2(klorfenyl)acetat med et enantiomert overskudd på kun 2 0%.

Følgelig er utviklingen av en fremgangsmåte for fremstilling av klopidogrel fra 4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c] pyridin ved anvendelse av en stereoselektiv metode som involverer så få trinn som mulig og som tilveiebringer et vesentlig utbytte av den ønskede forbindelse av ubestridelig viktighet.

Ganske overraskende har man funnet, ifølge oppfinnelsen, at klopidogrel kan oppnås i kun 3 trinn fra (R)-2(2-klorfenyl)-2-hydroksyeddiksyre med et globalt utbytte i størrelsesorden 80% ved å erstatte metyl-(R)-2(2-klorfenyl)-2-halogenacetat med metyl-(R)-2(2-klorfenyl)-acetat, som har en sulfonyloksy-gruppe i 2-stillingen, dvs. en forbindelse med ovennevnte formel I.

Denne fremgangsmåte er desto mer overraskende fordi:

A) 2-metansulfonyloksygruppene og 2-toluensulfonyloksy-gruppene i karboksylesterne er kjent for å gjennomgå racemi-sering når de er involvert i en nukleofil substitusjon med en aminfunksjon (Angew. Chem. Int. Ed. Eng. 22 (1983), nr. 1, s.65-6S).

Disse krav er blitt bekreftet i Tetrahedron, Vol. 47, nr. 7, s. 1109-1135 (1991), hvor det er rapportert at 2-metansulfo-nyloksy- og 2-p-toluensulfonyloksyestere av karboksylsyrer er upassende substrater for en stereoselektiv nukleofil substi-tusjonsreaksjon i 2-stillingen.

Lignende observasjoner er blitt publisert i Leibigs. Ann. Chem. 1986, s. 314-433, og utbytter på < 30% er rapportert som oppnådd under substitusjon av metyl-2-p-toluensulfonyloksy- eller metyl-2-metansulfonyloksy-propionat med benzyl-amin. B) (R)- og (S)-enantiomerene av 2-sulfonyloksyeddiksyre-estere, som inkluderer en ytterligere 2-fenylgruppe, er kjent til å gi forbindelser' med betydelig redusert stereoselekti-vitet etter nukleofil substitusjon i 2-stillingen. Tetrahedron, Vol. 44, nr. 17, s. 5583-5595 (1988) rapporterer f.eks. substitusjon av derivater av (S)- eller (R)-metyl-2-triflyloksy-2-X-acetat med O-benzylhydroksylamin i diklormetan som et løsningsmiddel og ved en temperatur mellom 0°C og romtemperatur for å danne henholdsvis (R)- og (S)-eddiksyreesterne av 2-O-benzylhydroksylamino-2-X. Som kjent-betegner triflylgruppen trifluormetylsulfonylradikalet.

Denne reaksjonen er funnet til å være svært selektiv i tilfellet av estere hvor X representerer en alkylgruppe, som kan være substituert, slik som metyl eller benzyl (enantiomerisk overskudd, ee ^ 95%), men har en mye lavere selektivitet når X representerer fenylgruppen da det enantiomere overskudd av den tilsvarende (R)-2-0-benzylhydroksylamino-2-fenylester er høyst 50%. Svært lignende resultater er blitt rapportert etter andre forsøk ved anvendelse av 2-sulfonyloksyderivater av 2-fenyleddiksyreestere.

Således:

a) Beskriver Tetrahedron Letters, Vol. 31, nr. 21, s.2953-2956 (1990) substitusjonsreaksjonen av metyl-(S)-2-triflyloksy-2-X-acetateterne med t-butyloksykarbonylhydrazin eller BOC-hydrazin, i diklormetan og ved 0°C, for å danne (R)-2-BOC-hydrazinyl-2-X-eddiksyreestere.

Selektiviteten til denne reaksjon er også blitt vist å være betydelig når X representerer en alkylgruppe, som kan være substituert, slik som metyl, isobutyl eller benzyl (ee>95%), men i motsetning er den svært begrenset når X representerer fenyl (ee: 28%).

b) Rapporterer Tetrahedron, Vol. 48, nr. 15, s.' 3007-3020

(1992) substitusjonen av metyl-(S)-2-nosyloksy-2-X-acetat-derivater med en azidogruppe, hvor reaksjonen finner sted i diklormetan og ved romtemperatur for å danne (R)-2-azido-2-X-eddiksyreestere.

Igjen, vil substitusjonen av 2-sulfonyloksygruppen, i dette tilfellet nosyloksygruppen, finne sted på en svært selektiv måte når X representerer en alkylgruppe, som kan være substituert, slik som metyl, isopropyl, sec-butyl eller benzyl (ee

> 92%), men skuffende når X representerer fenylgruppen (ee: 35%) .

Disse sistnevnte funn førte i realiteten forfatterne av den aktuelle publikasjon til å konkludere med at "the phenyl group is well known for reducing stereoselectivity when the esters of 2-nosyloxy and 2-triflyloxy esters are substituted by different classes of nucleophilic agents". Som vist betegner nosylgruppen p-nitrofenylsulfonylradikalet.

Sulfonyloksyderivatene av eddiksyreesterne med formel I som i seg selv har vist seg å være særlig interessante syntese-mellomprodukter, særlig for fremstilling av klopidogrel, er: metyl-(R)-2-benzensulfonyloksy-2(2-klorfenyl)acetat metyl-(R)-2(2-klorfenyl)-2(p-toluensulfonyloksy)acetat metyl-(R)-2(2-klorfenyl)-2-metansulfonyloksyacetat metyl-(R)-2(4-klorbenzensulfonyloksy)-2-(2-klorfenyl)-acetat

metyl-(R)-2(2-klorfenyl)-2(2,4,6-trimetylbenzensulfonyl-oksy) acetat

metyl-(R)-2(2-klorfenyl)-2(2,4,6-triisopropylbenzensulfo-nyloksy)acetat

metyl-(R)-2(2-klorfenyl)-2(4-nitrobenzensulfonyloksy)-acetat

metyl-(R)-2(2-klorfenyl)-2(2,5-diklorbenzensulfonyloksy)-acetat.

Spesielt er de etterfølgende foretrukne

metyl-(R)-2-benzensulfonyloksy-2(2-klorfenyl)acetat metyl-(R)-2(2-klorfenyl)-2(2,4,6-trimetylbenzensulfonyl-oksy) acetat

metyl-(R)-2(2-klorfenyl)-2(2,4,6-triisopropylbenzensulfo-nyloksy)acetat

metyl-(R)-2(2-klorfenyl)-2(4-nitrobenzensulfonyloksy)-acetat

metyl-(R)-2(4-klorbenzensulfonyloksy)-2-(2-klorfenyl)-acetat

metyl-(R)-2(2-klorfenyl)-2(2,5-diklorbenzensulfonyloksy)-acetat.

En fremgangsmåte for å fremstille (R)-sulfonyloksyeddiksyre-esterderivatene ifølge oppfinnelsen omfatter å reagere en (R)-2(2-klorfenyl)-2-hydroksyeddiksyreester med formelen: med et sulfonylanhydrid eller sulfonylhalogenid med den generelle formel

hvor R2 representerer en OSOj-Rx gruppe eller foretrukket et halogenatom og Rx har den samme betydning som ovenfor, i nærvær av et litiumsalt og et aromatisk amin for å gi den ønskede forbindelse.

Halogenatomet er særig klor eller brom. Det aromatiske amin slik som pyridin eller 4-dimetylaminopyridin virker både som en katalysator og en syreakseptor.

Den aktuelle reaksjon gjennomføres generelt i et aprotisk løsningsmiddel, som C1-C4 alifatisk hydrokarbid, foretrukket halogenert, f.eks. diklormetan, dikloretan, kloroform, karbontetraklorid eller tetrakloretan, og ved en temperatur mellom 0°C og romtemperatur.

I tillegg anvendes det aromatiske amin, foretrukket C6-C10, i støkiometrisk mengde eller foretrukket i et lite overskudd som kan reagere 1,2 molekvivalent uttrykt ved formel-III forbindelsen.

Koblingsreaksjonen for formel-II og formel-III forbindelsene hvor R2 representerer et halogenatom kan føre til en bireak-

sjon som resulterer i dannelsen av et halogenert derivat,

dvs. et metyl-2(2-klorfenyl)-2-halogenacetatderivat.

Det ble imidlertid tilfeldig merket at tilstedeværelsen av et litiumsalt i reaksjonsblandingen gjør det mulig å redusere denne bireaksjonen betydelig og følgelig oppnå høyere andeler av formel-I forbindelsen.

Som et eksempel, gir reaksjonen mellom metyl-(R)-2(2-klorfenyl) -2-hydroksyacetat med p-nitrobenzensulfonylklorid eller p-toluensufonylklorid i diklormetan ved 20°C og i nærvær av pyridin og litiumperklorat, et utbytte på 92% metyl-(R)-2(2-klorfenyl)-2(p-nitrobenzensulfonyloksy)acetat og et utbytte på 85% metyl-(R)(2-klorfenyl)-2(p-toluensulfonyloksy)acetat etter 5 timer, mens den samme reaksjon, gjennomført i fravær av litiumperklorat gir et utbytte på henholdsvis kun 2 8% og 30% av sluttproduktet.

Dette litiumsalt som f.eks. kan være litiumperklorat (LiCl04) eller litiumtetrafluorborat (LiBF4) , anvendes i en støkio-metrisk mengde. Det er imidlertid foretrukket å anvende et lite overskudd av dette litiumsalt, dvs. opptil 1,2 molekvivalent uttrykt ved formel-III forbindelsen.

Med hensyn til formel-II esteren kan den oppnås ved anvendelse av en ikke-racemiseringsreaksjon ved å forestre (R)-2 (2-klorfenyl)-2-hydroksyeddiksyre eller (R)-2-klor-mandelsyre som er et kommersielt produkt med metanol og i nærvær av en sterk syre som svovelsyre.

Oppfinnelsen vedrører også en fremgangsmåte for fremstilling av (R)-sulfonyloksyeddiksyreesterderivatene med formel (I) som omfatter at R)-2(2-klorfenyl)-2-hydroksyeddiksyreesteren med formelen: reageres med et sulfonylanhydrid eller sulfonylhalogenid med den generelle formel

hvor R2 representerer en OSOj-Ri gruppe eller et halogenatom og Rx har den samme betydning som angitt ovenfor, idet reaksjonen finner sted nærvær av 4-dimetylaminopyridin og en annen syreakseptor for å gi den ønskede forbindelse.

Den ovennevnte annen syreakseptor kan være et alifatisk amin, f.eks. trietylamin.

Reaksjonen gjennomføres generelt ved en temperatur på -10°C til +10°C, foretrukket ved 0°C, og i et aprotisk løsnings-middel, slik som et av dem som allerede er nevnt, særlig diklormetan.

Fremgangsmåten som beskrevet over gjør det mulig å oppnå formel-I sulfonyloksyderivater i særlig gode utbytter, vanligvis i størrelsesorden 90 til 98% og med ganske bemer-kelsesverdige enantiomere overskudd på > 99%.

Som indikert i det foregående kan sulfonyloksyderivatene ifølge oppfinnelsen særlig anvendes for fremstillingen av klopidogrel.

Følgelig vedrører et annet formål med den foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av klopidogrel med formelen:

hvor 4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridin i form av en base eller salt reageres med et formel-I sulfonyloksyderivat, eventuelt i nærvær av et basisk middel anvendt alene eller i en vandig oppløsning, som gir den ønskede forbindelse.

Reaksjonsmediet som anvendes er vanligvis et polart løsnings-middel som en C2-C5 alifatisk ester, f.eks. etyl- eller isopropylacetat, en C^-C^ alifatisk alkohol, N,N-dimetylformamid, en C4-C6 cyklisk ester eller en C2-C6 alifatisk ester slik som tetrahydrofuran eller isopropyleter, et C2-C8 alifatisk keton, f.eks. metylisobutylketon eller foretrukket et ikke-polart løsningsmiddel som et Cx- C^ halogenert alifatisk hydrokarbon, f.eks. diklormetan, dikloretan, kloroform, karbontetraklorid eller tetrakloretan eller et C6-C10 aromatisk hydrokarbon, f.eks. benzen, toluen eller xylen, slik at et to-fasesystem dannes dersom vann er tilstede i reaksjonsmediet. I dette sistnevnte tilfellet kan om nødvendig en faseoverførings-katalysator anvendes slik som et kvaternært ammonium, et fos-foniumsalt eller en kroneeter.

Likeledes kan det basiske middel være et karbonat av et alkalimetall som natrium- eller kaliumkarbonat, eller et bikarbonat av et alkalimetall, f.eks. natrium- eller kaliumbikarbo-nat, og reaksjonen kan gjennomføres ved en temperatur som strekker seg fra omgivelsestemperatur til tilbakeløpstempera-turen for det anvendte medium.

Med hensyn til 4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridin, som er en kjent forbindelse, anvendes den i en støkiometrisk mengde men vanligvis og foretrukket i et overskudd som kan være så mye som 2,5 molekvivalenter uttrykt ved formel-I sulfonyloksyderivatet.

Ved å gjennomføre denne sistnevnte reaksjonen i toluen, metylisobutylketon eller isopropylacetat ved en temperatur på 80°C i omtrent 4 timer, er det mulig å oppnå klopidogrel med et kjemisk utbytte i overkant av 95% og med et enantiomert overskudd på mellom 80 og 88%.

Ved anvendelse av diklormetan- som løsningsmiddelet og ved en temperatur på 4 0°C: a) kan prosentandelen omdannet til klopidogrel nå 94 til 95% i løpet av 5 timer med et antiomert overskudd på 96%; b) ved å gå ut fra metyl-(R)-2(4-klorbenzensulfonyloksy)-2 (2-klorfenyl)acetat når omdannelsen til klopidogrel 100%

etter 10 timer og det enantiomere overskuddet er 96%;

c) ved å gå ut fra metyl-(R)-2(2-klorfenyl)-2(4-nitrobenzen-sulf onyloksy) acetat når omdannelsen til klopidogrel 100%

etter 30 min. og det enantiomere overskuddet er > 98%.

Ved anvendelse av et alternativt spor kan klopidogrel også fremstilles fra sulfonyloksyderivater i henhold til oppfinnelsen og 2(tien-2-yl)etylamin.

Følgelig vedrører oppfinnelsen også fremstillingen av klopidogrel i henhold til en fremgangsmåte hvor:

a) 2(tien-2-yl)etylamin i form av basen eller saltet reageres med et formel-I sulfonyloksyderivat i nærvær av et basisk middel anvendt alene eller i en vandig oppløsning, for å danne metyl- ( + )-(S)-a(2(tien-2-yl)etylamino)-a-(2-klorfenyl) acetat med formelen:

b) det således dannede tienyletylaminderivat reageres med et formyleringsmiddel og cykliseres i nærvær av en syre som

gir den ønskede forbindelse.

Formyleringsmiddelet som anvendes i den ovennevnte fremgangsmåte kan være: enten formaldehyd eller en hvilken som helst forbindelse som generelt er kjent til å frigi dette i en reaktiv form slik som f.eks. hydratet derav eller polymeriseringsderivater derav, idet disse formyleringsmidler kan betraktes som foretrukne i oppfinnelsens sammenheng,

eller forbindelser med den generelle formel:

hvor R3 representerer et halogenatom en C^-C^ alkyloksygruppe, en C1-C4 alkyltiogruppe eller en aminogruppe og R4 representerer en Cx-C4 alkoksygruppe, en Cx-C4 alkyltiogruppe, en C2-C5 alkoksykarbonylgruppe eller en fenoksykarbonylgruppe, eller heterocykliske forbindelser med den generelle formel:

hvor Z representerer 0, NH eller S, slik som s-trioksan.

Trinnet som involverer bruk av 2(tien-2-yl)etylamin, en kjent forbindelse, kan gjennomføres under de samme driftsbeting-elser som dem som er beskrevet i det foregående for bruken av 4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridin.

Formylerings- og cykliseringstrinnet kan føre til mellompro-dukt forbinde ls er, slik som et hydroksymetylenamin eller en heterosyklus av typen trimetylentriamin, som angitt i EP patent 0 466 569.

Følgelig kan reaksjonene med formylerings- og cykliserings-middelet gjennomføres påfølgende, eventuelt ved å isoleres de aktuelle mellomproduktforbindelser, eller de kan i motsetning til dette finne sted samtidig.

Når reaksjonene skjer påfølgende, kan trinnet som involverer formyleringsmiddelet gjennomføres evt. i nærvær av en eter, et hydrokarbonløsningsmiddel slik som benzen, toluen, xylen eller petroleumseter eller av et halogenert løsningsmiddel som etylenklorid eller dikloretan.

Cykliseringen gjennomføres deretter i et polart løsnings-middel som vann, en alkohol, dimetylformamid eller i en blanding av disse løsningsmidler.

Som formyleringsmiddelet er formaldehyd generelt foretrukket og dette kan tilsettes til reaksjonsblandingen i form av en vandig oppløsning.

Syren kan være en organisk eller uorganisk syre, generelt en sterk syre, som svovelsyre, eller en hydrogensyre som saltsyre, eller en sulfonsyre som metansulfonsyre.

Når reaksjonene gjennomføres samtidig består reaksjonsmediet av et polart løsningsmiddel som vann eller en alkohol, og syren som kan være uorganisk eller organisk tilsettes til mediet, foretrukket i støkiometrisk mengde uttrykt ved den anvendte formel-IV forbindelsen. I dette tilfellet er denne syre en sterk syre som simpelthen kan tilsettes til mediet i form av den salt med formel-IV forbindelsen. Et surt løs-ningsmiddel som en maursyre eller eddiksyre kan også anvendes, hvor den førstnevnte kombinert med paraformaldehyd er særlig foretrukket.

Klopidogrel oppnås i henhold til oppfinnelsen, dvs. ved å anvende de forskjellige fremgangsmåter som beskrevet over, og kan deretter om nødvendig renses ved hjelp av en konvensjo-nell metode ved anvendelse av en rekrystalliseringsprosess eller ved kromatografiprosedyrer.

De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.

Fremstilling

Metyl-( R)- 2- hydroksy- 2( 2- klorfenyl) acetat

En 10 0 0 ml reaktor utstyrt med en dobbel kappe og en ventil i bunnen, en mekanisk rører, et termometer og en kondensator tilføres 120 g (0,643 mol) (R)-2-hydroksy-2(2-klorfenyl)-eddiksyre, 480 ml metanol og 4,8 g 95% svovelsyre. Den oppnådde oppløsning oppvarmes deretter med tilbakeløp i 2 timer og overskuddet av metanol elimineres deretter under redusert trykk. Den oljeaktige rest tas deretter opp i 650ml diklormetan og 240 g av en vandig oppløsning av 10% kaliumkarbonat.

Etter dekantering vaskes den klorerte fase med 2 00 ml vann og konsentreres deretter under redusert trykk.

På denne måte oppnås 124,4 g metyl-(R)-2-hydroksy-2(2-klorfenyl) acetat i form av en fargeløs olje.

Utbytte: 94%

Optisk renhet ved væskekromatografi av den kirale fase:

> 99%

NMR (CDC13) : 7,4-7,2 ppm (multiplett 4 aromatiske protoner)

5,57 ppm (singlett, 1 CH proton)

3,76 ppm (singlett, 3 OCH3 protoner)

3,59 ppm (bred singlett, 1 OH proton)

Eksempler 1 til 7

Metyl-( R)- 2- benzensulfonyloksy- 2( 2- klorfenyl) acetat

(Eksempel 1)

I en tørr 100 ml trehalset rundbunnet kolbe som er utstyrt med en magnetisk rører, en kondensator og et termometer og som drives under en atmosfære av nitrogen, innføres 3,81 g (3 6 mmol) litiumperklorat, 3 0 mmol benzensulfonylklorid og 45 ml dikloretan.

Til den oppnådde oppløsning tilsettes 2,9 ml (36 mmol) pyridin. Det ikke-ensartede hvite reaksjonsmedium omrøres deretter i 15 min. før tilsetning av 6,0 g metyl-(R)-2-hydroksy-2(2-klorfenyl)acetat oppløst i 15 ml dikloretan.

Den melkaktige reaksjonsblanding som oppnås omrøres i 5 timer og helles deretter over i en omrørt blanding av 12 0 ml IN saltsyre og 240 ml diklormetan. Etter dekantering vaskes den klorerte fase med 12 0 ml vann og den konsentreres deretter under redusert trykk. Det således dannede sulfonat er i form av en fargeløs viskøs væske. Rensing på en silikakolonne gir en analytisk ren prøve.

På denne måte oppnås metyl-(R)-2-benzensulfonyloksy-2(2-klorfenyl) acetat.

Utbytte: 90%

Optisk renhet: >99%

[o]||9: -53° (2%, metanol)

NMR (CDC13) : 7,88 ppm (dublett av tripletter, 2 aromatiske protoner)

7,63 til 7,55 ppm (multiplett, 1 aromatisk proton) 7,50 til 7,38 ppm (multiplett, 3 aromatiske protoner) 7,33 til 7,17 ppm (multiplett, 3 aromatiske protoner) 6,30 ppm (singlett, 1 (CH) proton)

3,70 ppm (singlett, 1 (OCH3) proton)

Ved å følge den samme prosedyre som er beskrevet i det foregående har de etterfølgende forbindelser blitt fremstilt:

( R)- 2( 2- klorfenyl)- 2( 4- p- toluensulfonyloksy) acetat

(Eksempel 2)

Utbytte: 85%

Optisk renhet: >99%

[a]ffg: -58,3° (2%, metanol)

NMR (CDC13): 7,75 ppm til 7,25 ppm (multipletter, 8

aromatiske protoner)

5,79 ppm (singlett, 1 (CH-O) proton)

3,67 ppm (singlett, 3 (0CH3) protoner)

2,41 ppm (singlett, 3 (CH3-fenyl) protoner)

Metyl-( R)- 2( 2- klorfenyl)- 2- metansulfonyloksyacetat

(Eksempel 3)

Utbytte: 87%

Optisk renhet: >99%

[a]|f9: -75,6° (2%, metanol)

NMR (CDC13): 7,49 ppm til 7,28 ppm (multipletter, 4

aromatiske protoner)

6,40 ppm (singlett, 1 (CH) proton)

3,79 ppm (singlett, 3 (OCH3) protoner)

3,14 ppm (singlett, 3 (S02CH3) protoner)

Metyl-( R)- 2( 4- klorbenzensulfonyloksy)- 2( 2- klorfenyl) acetat

(Eksempel 4)

Utbytte: 90%

Optisk renhet: >99%

NMR (CDC13): 7,8 og 7,43 ppm (2 dubletter, 4 aromatiske protoner)

7,42 til 7,18 ppm (multiplett, 4 aromatiske protoner) 6,31 ppm (singlett, 1 (CH) proton)

3,73 ppm (singlett, 3 (0CH3) protoner)

Metyl-( R)- 2( 2- klorfenyl)- 2( 2, 4. 6- trimetylbenzensulfonyl-oksy) acetat

(Eksempel 5)

Utbytte: 93%

Optisk renhet: >99%

NMR (CDCI3): 7,50 til 7,20 ppm (multiplett, 4 aromatiske protoner)

6,92 ppm (singlett, 2 aromatiske protoner)

6.21 ppm (singlett, 1 (CH) proton)

3,69 ppm (singlett, 3 (OCH3) protoner)

2,62 ppm (singlett, 6 (CH3) protoner)

2,3 0 ppm (singlett, 3 (CH3) protoner)

Metyl-( R)- 2( 2- klorfenyl- 2( 2, 4. 6- triisopropylbenzensulfonyl-oksy) acetat

(Eksempel 6)

Utbytte: 93%

Optisk renhet: >99%

NMR (CDC13): 7,50 til 7,20 ppm (multiplett, 4 aromatiske protoner)

7,14 ppm (singlett, 2 aromatiske protoner)

6,25 ppm (singlett, 1 (CH) proton)

4.09 ppm (septuplett, 2 (2CH-isopropyl) protoner) 3,71 ppm (singlett, 3 (OCH3) protoner)

2,85 ppm (septuplett, 1 (CH-isopropyl) proton)

1,24 ppm (dublett, 6 (2 CH3) protoner)

1.22 ppm (dublett, 6 (2 CH3) protoner)

1.10 ppm (dublett, 6 (2 CH3) protoner)

Metyl-( R)- 2( 2- klorfenyl)- 2( 4- nitrobenzensulfonyloksy) acetat

(Eksempel 7)

Utbytte: 92%

Optisk renhet: >99%

NMR (CDC13): 8,29 og 8,06 ppm (2 dubletter, 4 aromatiske protoner)

7,4 0 til 7,15 ppm (multiplett, 4 aromatiske protoner) 6,3 7 ppm (singlett, 1 (CH) proton)

3,74 ppm (singlett, 3 (OCH3) protoner)

Eksempel 8

Metyl-( R)- 2- benzensulfonyloksy- 2( 2- klorfenyl) acetat

I en tørr trehalset rundbunnet kolbe utstyrt med en dobbel kappe, en magnetisk rører, en kondensator og et termometer og som drives under en atmosfære av nitrogen, innføres 0,72 g (6 mmol) 4-dimetylaminopyridin, 12,0 g (60 mmol) metyl-(R)-2-hydroksy-2(2-klorfenyl)acetat, 6,06 g (60 mmol) trietylamin og deretter 20 ml diklormetan. Den oppnådde fargeløse opp-løsning avkjøles til 0°C og deretter, ved den samme temperatur, tilsettes 60 mmol benzensulfonylklorid i oppløsning i 3 0 ml diklormetan. Reaksjonsblandingen omrøres i 3 timer ved 0°C og helles på en omrørt blanding av 24 0 ml IN saltsyre og 24 0 ml diklormetan.

Etter dekantering vaskes den klorerte fase med 12 0 ml vann og konsentreres deretter under redusert trykk.

Det således dannede sulfonat har form av en fargeløs viskøs væske. En analytisk ren prøve oppnås etter rensing på en silikakolonne.

På denne måte oppnås metyl-(R)-2-benzensulfonyloksy-2(2-klorfenyl)acetat:

Utbytte: 97%

Optisk renhet: >99%

[<x]§!9: -53° (2%, metanol)

Ved å følge den samme prosedyre som beskrevet over, oppnås følgende forbindelser: Metyl-( R)- 2( 2- klorfenyl)- 2( 4- nitrobenzensulfonyloksy) acetat

(Eksempel 9)

Utbytte: 88%

Optisk renhet: >99%

Metyl-( R)- 2( 2- klorfenyl)- 2( 2. 5- diklorbenzensulfonyl-oksy) acetat

(Eksempel 10)

Utbytte: 95%

Optisk renhet: >99%

NMR (CDC13) : 7,98 ppm (dublett, 1 aromatisk proton)

7,15 til 7,50 ppm (multipletter, 6 aromatiske protoner)

6,38 ppm (singlett, 1 (CH) proton)

3,74 ppm (singlett, 3 (OCH3) protoner)

Eksempel 11

Metyl-( R)- 2- benzensulfonyloksy- 2( 2- klorfenyl) acetat

Denne forbindelse ble oppnådd ved anvendelse av metoden beskrevet i eksempel 8, men ved å erstatte diklormetanet med toluen.

Utbytte: 95%

Eksempel 12

Metyl-( R)- 2- benzensulfonyloksy- 2( 2- klorfenyl) acetat

I en tørr trehalset rundbunnet kolbe utstyrt som i eksempel 8 innføres 0,72 g (6mmol, 0,1 ekvivalent) 4-dimetylaminopyridin, 12,0 g (60 mmol, 1 ekvivalent) metyl-(R)-2-hydroksy-2 (2-klorfenyl)acetat, og 7,8 g (78 mmol, 1,3 ekvivalent) trietylamin og 2 0 ml diklormetan. Den oppnådde fargeløse oppløsning avkjøles til 0°C og deretter, ved denne temperatur, innføres 6,06 g (60 mmol, 1 ekvivalent) benzensulfonylklorid i oppløs-ning i 30 ml diklormetan. Reaksjonsblandingen omrøres i 3 timer ved 0°C og helles deretter på en omrørt blanding av 240 ml IN saltsyre og 240 ml diklormetan mens denne blandingen omrøres.

Etter dekantering vaskes den klorerte fase med fortynnet saltsyre og deretter med vann før den konsentreres under redusert trykk.

En analytisk ren prøve oppnås etter rensing på en silikakolonne.

På denne måte oppnås metyl-(R)-2-benzensulfonyloksy-2(2-klorfenyl) acetat:

Utbytte: 98%

Optisk renhet: 100% (S(+)enantiomer ikke påvist).

Eksempel 13

Metyl-( S)- 2( 2- klorfenyl)- 2( 4. 5. 6. 7- tetrahydrotienoT3. 2- cl- 5-pyridyl)acetat

I en tørr 50 ml trehalset rundbunnet kolbe utstyrt med en

dobbel kappe, en magnetisk rører, en kondensator og et termometer innføres Y mmol 4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridin i oppløsning i 7,5 ml løsningsmiddel og 2,85 g av en 30% vandig kaliumkarbonatoppløsning. Etter omrøring i 10 min., tilsettes 5 mmol av formel-I forbindelsen som først var oppløst i 2,5 ml løsningsmiddel.

To-fasemediet som således oppnås oppvarmes med tilbakeløp i den tid som er indikert og avkjøles deretter til 70°C og dekanteres.

På denne måte oppnås metyl-(S)-2(2-klorfenyl)-2(4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]-5-pyridyl)acetat eller klopidogrel.

NMR (CDC13): 7,70 ppm (multiplett, 1 aromatisk proton av benzen)

7,41 ppm (multiplett, 1 aromatisk proton av benzen)

7,33 til 7,22 ppm (multiplett, 2 aromatiske protoner av benzen)

7,06 ppm (dublett, 1 aromatisk proton av tiofen)

6,67 ppm (dublett, 1 aromatisk proton av tiofen)

4,93 ppm (singlett, 1 (CHCO) proton)

3,73 ppm (singlett, 3 (0CH3) protoner)

3,76 og 3,64 ppm (2 dubletter, 2 (CH2) protoner)

2,89 ppm (singlett, 4 (2CH2) protoner)

Avhengig av de anvendte formel-I forbindelser, er konsentra-sjonene av anvendt 4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridin, utbyttene oppnådd ved anvendelse av de ovennevnte løsnings-midler og reaksjonstider som følger:

Eksempel 14

Metyl-( S )- 2( 2- klorfenyl)- 2( 4. 5. 6. 7- tetrahydrotieno T3. 2- cl- 5-pvridv l) acetat

I en 50 ml trehalset rundbunnet kolbe, utstyrt med en dobbel kappe, en magnetisk rører, en kondensator og et termometer innføres 1,2 mmol 4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridin i oppløsning i 7,5 ml diklormetan og 2,85 g av en 30% vandig oppløsning av kaliumkarbonat. Etter omrøring i 10 min. tilsettes 5 mmol av metyl-(R)-2(2-klorfenyl)-2(2,5-diklorbenzen-sulfonyloksy)acetat som først var oppløst i 2,5ml oppløs-ningsmiddel.

Det således oppnådde to-fasemedium oppvarmes med tilbakeløp i 3,5 timer, avkjøles deretter til 70°C og dekanteres deretter.

På denne måte oppnås metyl-(S)-2(2-klorfenyl)-2(4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c] - 5-pyridyl)acetat.

Utbytte: 8 9%

Optisk renhet: 96%

Eksempel 15

Metyl-( S)- 2( 2- klorfenyl)- 2( 4. 5. 6. 7- tetrahydrotienof3 . 2- cl- 5-pyridyl) hemisulfat eller klopidogrel- hemisulfat

a) Metyl-(+)-( S)- a-( 2- tien- 2- yl) etylamino)- a-( 2- klorfenyl) acetat

I en 250 ml reaktor utstyrt med en dobbel kappe, en motor-drevet rører, en kondensator og et termometer innføres 7,62 g 2(tien-2-yl) etylamin (0,06 mol, 1,2 molekvivalent uttrykt ved sulfonyloksyderivatet) i oppløsning i 67,5 ml diklormetan og en vandig oppløsning av 7,0 g kaliumkarbonat (0,07 mol, 1,4 ekvivalent uttrykt ved sulfonyloksyderivatet) i 30 ml vann. Etter omrøring i 5 min. tilsettes 0,05 mol (1 ekvivalent) av formel-I forbindelsen oppløst i 40 ml diklormetan.

Det således oppnådde to-fase mediet oppvarmes med tilbakeløp i den indikerte tid, avkjøles og dekanteres deretter og (+)-metyl-(S)-a(2-tien-2-yl)etylamino-a(2-klorfenyl)acetatet (formel IV) samles.

Avhengig av formel-I forbindelsene som anvendes og med de ovenfor angitte reaksjonstider, oppnås følgende utbytter:

b) Klopidogrel- hemisulfat

Under omrøring, tilsettes 20,5 g (+)-metyl-(S)-a(2-tien-2-yl)etylamino-a(2-klorfenyl)acetat i oppløsning i 200 ml metylenklorid i løpet av 25 min. til 4 0 ml 3 0% (vekt/vekt) av en vandig oppløsning av formaldehyd.

Etter omrøring i 3 timer dekanteres den organiske fasen,

vaskes med vann, tørkes og løsningsmiddelet avdampes. Resten oppløses i 50 ml metylenklorid og oppløsningen, ved en temperatur på 60°C, tilsettes til 100 ml vannfri N,N-dimetylformamid inneholdende 6N saltsyre. Etter en og en halv time elimineres løsningsmidlene ved destillasjon under redusert trykk og resten oppløses i 2 00 ml metylenklorid og 100 ml vann.

Natriumbikarbonat tilsettes for å frigi basen fra hydroklor-idet derav, den organiske fasen dekanteres, tørkes og konsentreres under redusert trykk som gir klopidogrel i form av den frie base.

Hemisulfatet av denne basiske forbindelse dannes deretter i 150 ml aceton ved reaksjon med 4,9 g konsentrert svovelsyre (96%) .

På denne måte oppnås 17 g klopidogrel-hemisulfat.

[a]jj°: 53° (C = 1, metanol)

Claims

1. (R)-sulfonyloksyeddikksyreesterderivater, karakterisert ved at de har den generelle formel: hvor Rx representerer en benzylgruppe, en C±- CA alkylgruppe som kan være substituert med ett eller flere halogenatomer eller en fenylgruppe som kan være substituert med ett eller flere halogenatomer eller med en eller flere rettkjedede eller forgrenede C-^- C^ alkylgrupper eller med en nitrogruppe.

2. (R)-sulfonyloksyeddiksyreesterderivater som angitt i krav 1, hvor Rx representerer en metylgruppe, etylgruppe, propylgruppe, trifluormetylgruppe, benzylgruppe, fenylgruppe, klorfenylgruppe, tolylgruppe, trimetylfenylgruppe, triisopropylfenylgruppe eller nitrofenylgruppe.

3. (R)-sulfonyloksyeddiksyreesterderivater som angitt i krav 1, hvor derivatet er metyl-(R)-2-benzensulfonyloksy-2(2-klorfenyl) acetat.

4. (R)-sulfonyloksyeddiksyreesterderivater som angitt i krav 1, hvor derivatet er metyl-(R)-2 (2-klorfenyl)-.2 (2,4, 6-trime-tylbenzensulfonyloksy)acetat.

5. (R)-sulfonyloksyeddiksyreesterderivater som angitt i krav 1, hvor derivatet er metyl-(R)-2(4-klorbenzensulfonyloksy)-2(2-klorfenyl)acetat.

6. (R)-sulfonyloksyeddiksyreesterderivater som angitt i krav 1, hvor derivatet- er metyl-(R)-2(2-klorfenyl)-2(4-nitrobenzensulfonyloksy)acetat.

7. (R)-sulfonyloksyeddiksyreesterderivater som angitt i krav 1, hvor derivatet er metyl-(R)-2(2-klorfenyl)-2(2,4,6-triiso-propylbenzensulfonyloksy)acetat.

8. (R)-sulfonyloksyeddiksyreesterderivater som angitt i krav 1, hvor derivatet er metyl-(R)-2(2-klorfenyl)-2(2,5-diklor-benzensulfonyloksy)acetat.

9. Fremgangsmåte for fremstilling av (R)-sulfonyloksyeddik-syreesterderivater som angitt i ett av flere av kravene 1 til 8' karakterisert ved at (R)-2(2-klorfenyl)-2-hydroksyeddiksyreester med formelen: reageres med et sulfonylanhydrid eller sulfonylhalogenid med generell formel: hvor R2 representerer en OSO.^ gruppe eller foretrukket et halogenatom og Rx har den samme betydning som i krav 1, idet reaksjonen finner sted i nærvær av et litiumsalt og et aromatisk amin for å gi den ønskede forbindelse.

10. Fremgangsmåte som angitt i krav 9, hvor litiumsaltet som anvendes er litiumperklorat eller litiumtetrafluorborat.

11. Fremgangsmåte som angitt i krav 9 eller 19, hvor litiumsaltet anvendes i en mengde på 1 eller 1,2 molar ekvivalent pr. molar ekvivalent av forbindelsen med formel III.

12. Fremgangsmåte som angitt i krav 9 til 11, hvor det aromatiske amin som anvendes er pyridin eller 4-dimetylaminopyridin.

13. Fremgangsmåte som angitt i krav 12, hvor det aromatiske amin anvendes i en mengde på 1 til 1,2 molar ekvivalent pr. molar ekvivalent av forbindelsen med formel III.

14. Fremgangsmåte som angitt i krav 9 til 13, hvor reaksjonen finner sted ved en temperatur på mellom 0°C og romtemperatur .

15. Fremgangsmåte for fremstilling av (R)-sulfonyloksyeddik-syreesterderivater som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 8, karakterisert ved at (R)-2(2-klorfenyl)-2-hydroksyeddiksyreesteren med formelen: reageres med et sulfonylanhydrid eller sulfonylhalogenid med den generelle formel hvor R2 representerer en OSOj-R-l gruppe eller et halogenatom og Rx har den samme betydning som i krav 1, idet reaksjonen finner sted nærvær av 4-dimetylaminopyridin og en annen syreakseptor for å gi den ønskede forbindelse.

16. Fremgangsmåte som angitt i krav 15, hvor syreakseptoren er et amin.

17. Fremgangsmåte som angitt i krav 15 eller 16, hvor reaksjonen finner sted ved en temperatur mellom -10°C og +10°C.

18 . Fremgangsmåte som angitt i ett eller flere av kravene 9 til 17, hvor reaksjonen finner sted i et aprotisk løsnings-middel .

19. Fremgangsmåte som angitt i krav 18, hvor det aprotiske løsningsmiddel er et halogenert hydrokarbon.

20. Fremgangsmåté for fremstilling av klopidogrel med formelen: karakterisert ved at 4,5,6,7-tetrahydrotieno [3,2-c]-5-pyridin i form av basen eller et salt reageres med et derivat av (R)-sulfonyloksyeddiksyreester som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 8, eventuelt i nærvær av et basisk middel anvendt alene eller i en vandig oppløsning, og som gir den ønskede forbindelse.

21. Fremgangsmåte som angitt i krav 20, hvor det basiske middel er et karbonat av et alkalimetall eller et bikarbonat av et alkalimetall.

22. Fremgangsmåte som angitt i krav 20 eller 21, hvor reaksjonen finner sted ved en temperatur fra romtemperatur til tilbakeløpstemperaturen.

23. Fremgangsmåte som angitt i ett eller flere av kravene 20 til 22, hvor reaksjonen finner sted i et polart eller ikke-polart løsningsmiddel.

24. Fremgangsmåte som angitt i krav 23, hvor løsningsmiddel-et er en C2-C5 alifatisk ester, en C1-C4 alifatisk alkohol, N,N-dimetylformamid, en C4-C6 cyklisk ester eller en C2-C6 alifatisk ester, et C2-C8 alifatisk keton, et C^-C^ halogenert alifatisk hydrokarbon eller et C6-C10 aromatisk hydrokarbon.

25. Fremgangsmåte for fremstilling av klopidogrel med formelen: karakterisert ved at a) 2(tien-2-yl)etylamin i form av basen eller et salt reageres med et derivat av (R)-sulfonyloksyeddiksyreester som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 8 i nærvær av et basisk middel, anvendt alene eller i en vandig oppløsning, for å danne metyl-(+)-(S)-a(2(tien-2-yl)etylamino)-a-(2-klorfenyl)acetat med formelen: b) det således dannede tienyletylaminderivatet reageres med et formyleringsmiddel og cykliseres i nærvær av en syre som gir den ønskede forbindelse.

26. Fremgangsmåte som angitt i krav 25, hvor formyleringsmiddelet er valgt blant formaldehyd, dets hydrat eller poly-meriseringsderivat derav, forbindelser med den generelle formel: hvor R3 representerer et halogenatom, en C^-C^ alkyloksygruppe, en C1-C4 alkyltiogruppe eller en aminogruppe og R4 representerer en CX- CA alkoksygruppe, en Cx-C4 alkyltiogruppe, en C2-C5 alkoksykarbonyl- eller fenoksykarbonylgruppe, eller heterocykliske forbindelser med den generelle formel: hvor Z representerer 0, NH eller S.

27. Fremgangsmåte som angitt i krav 26, hvor formyleringsmiddelet er valgt blant formaldehyd, dets hydrat eller poly-meriseringsderivatene derav.

28. Fremgangsmåte som angitt i ett eller flere av kravene 25 til 27, hvor syren er en uorganisk eller organisk syre.

29. Fremgangsmåte som angitt i krav 25, hvor reaksjonen med (R)-sulfonyloksyeddiksyreesteren finner sted i et polart eller ikke-polart løsningsmiddel.

30. Fremgangsmåte som angitt i krav 25, hvor reaksjonen med formyleringsmiddelet og cykliseringen finner sted samtidig i et polart løsningsmiddel.

31. Fremgangsmåte som angitt i krav 30, hvor syren er maursyre som også anvendes som løsningsmiddelet.