DE2331244A1

DE2331244A1 - Verfahren zur herstellung von optisch aktiven (+)-lactonen

Info

Publication number: DE2331244A1
Application number: DE2331244A
Authority: DE
Inventors: Hisao Akiyama; Yasuhiko Aoki; Shigeru Okano; Hiroyuki Suzuki
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1972-06-22
Filing date: 1973-06-19
Publication date: 1974-01-10
Also published as: DK137333C; AT325038B; US3876656A; FR2197887A1; GB1420510A; DK137333B; PL90072B1; DD111577A5; DD107932A5; CH593286A5; NL7308766A; SE413245B; HU167852B; CH602740A5; GB1420509A; CA1020561A; DE2331244B2; FR2197887B1; DE2331244C3

Description

SUMITOMO CHEMICAL COMPANY, LIMITED,
Osaka, Japan

¹¹ Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven (+)-Lactonen "

Priorität: 22. Juni 1972, Japan, Nr. 63 032/72 23. März 1973, Japan, Nr. 33 912/73

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen optisch aktiven (+)-Lactonen, die ihrerseits wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Biotin (Vitarain H) darstellen.

Biotin hat eine wachstumEfordernde V/irkung und es dient zur Verhinderung und Behandlung von Dermatosen.

Zur Hersteilung von d-Biotin hat S.A. Harris et al. ein Verfahren entwickelt, bei dem zunächst dl-Biotin hergestellt und anschließend mit 1-Arginin optisch gespalten wird; vgl. J. Am. Chem. Soc, Bd. 66 (1944), S. 1756 und 3d. 67 '(1945), S. 2096. Dieses Verfahren ist jedoch umständlich und verlustreich.

Es ist ferner ein von M.W. Goldborg et al. entwickeltes Verfahren bekannt, bei dem d-Eiotin unter Verwendung eines optisch aktiven Zwischenprodukts hergestellt wird; vgl. US-P3 2 489 232, 2 489 233, 2 480 235, 2 409 236, 2 489 233, 2 519 720 und _,

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2 579 682." Dieses Verfahren virJ nachstehend als Verfahren (A) bezeichnet. Bei diesem Verfahren v/ird ein Thiophaniumhalogenid mit einem Salz der d-Kampfersulfonsäare umgesetzt und das erhaltene diastereomere d-Karcpfersulfοηεt fraktioniert umkristallisiert. Man erhält als Vorstufe dos d-Biotins das 1-Thiophanium-d-Kampfersulfonat.

M. Murakami et al. hat ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von dl-Biotin entwickelt, dar·, nachstehend als Methode (B) bezeichnet wird; vgl. J-PS 31 669/1970, 37 775/1970,
37 776/1970 und 3580/1971. Die Verbesserung besteht in der Einführung einer Carboxybutylgruppe in die 4-Stellung des
dl-1,3-Dibenzylhexahydrothieno/3, 4-d/:nidazol~2,4-dion.s, Diese Verbindung wird nachstehend als Verbindung dei- allgemeinen Formel V wiedergegeben. Dieses Dion wirJ nvt einem 1,4-BJhalogenmagnesiumbutari umgesetzt und anschließend mit Kohlendioxid
carboxyliert.

Bezüglich der Methoden (A) und (B) hat M. Gerecke et al. ein verbessertes Verfahren entwickelt, bei dem d-3iotin aus der
optisch aktiven Verbindung der allgemeinen Formel V hergestellt wird, die ihrerseits durch optische Spaltung auf einer frühen Stufe der Synthese von d-Biotin erhalten wird; vgl. HeIv.Chim. Acta, Bd. 53 (1970), S. 991. Dieses.Verfahren wird nachstehend als Methode (C) bezeichnet. Das Verfahren verläuft nach folgendem Reaktionsschema I.

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— 3 — ReaktIonsschema I

CCXH

OOH

(D

i O

(η)

OOH

ΟΟ-ΪΓ¹

(TII)

Optische Spaltung (optisch aktiver Memoester)

(TIIa)

(IT)

(T)

H-H. IMl

-yr

•Λ

COOH

COO-R

(I)

.—(CH₂)^COOH (IX)

R = Benzyl; R = Cholesteryl oder Cyclohexyl; R² = niederer Alkylrest; R^ = niederer Alkylrest.

309882/1437 owgjmal inspected

Aus dem Reaktionsschema I ist ersichtlich, daß das aus der Dicarbonsäure der allgemeinen Formel I hergestellte Anhydrid der allgemeinen Formel VI mit einem Alkohol, wie Cyclohexanol, zum Monoester der allgemeinen Formel VII einer 2-0xoimidazolidin-4,5-dicarbonsäure umgesetzt wird. Diese Verbindung wird mit Ephedrin zum optisch aktiven Monoester der allgemeinen Formel VIIa gespalten. Die Verbindung der allgemeinen Formel VIIa kann auch durch optische Spaltung des Triäthylammoniumsalzes des Reaktionsprodukts der Verbindung der allgemeinen Formel VI mit einem optisch aktiven Alkohol, wie Cholesterin, hergestellt v/erden. Die optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel VIIa wird mit Lithiumborhydrid zum optisch aktiven Lacton der allgemeinen Formel IV reduziert, das seinerseits in ein optisch aktives Thiolacton der allgemeinen Formel V durch Behandlung mit Kaliumthioacetat in N,N-Dimethylformamid oder Ν,Ν-Dimethylacetaraid oder mit einer Verbindung, die ein Lacton in ein Thiolacton umwandeln kann, überführt. Die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel V wird hierauf gemäß Methode (A) oder (B) in d-Biotin umgewandelt. Wie vorstehend bereits erwähnt, hat die Methode (C) gegenüber den Me-thoden (A) und (B) den Vorteil, daß ein optisch aktives Zwischenprodukt durch optische Spaltung auf einer frühen Stufe der Herstellung von d-Biotin erfolgt. Die Methode (C) hat jedoch den Nachteil, daß zur Spaltung teure optisch aktive Verbindungen, wie Ephedrin oder Cholesterin, verwendet werden müssen. Ferner hat diese Methode den Nachteil, daß das Anhydrid der allgemeinen Formel VI als Zwischenprodukt isoliert.werden muß und Lithiumborhydrid bzw. Kaliumthioacetat als Reagentien erfordert. Somit ist die Methode (C) für ein technisches Verfahren noch unbefriedigend. j

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Aufgabe der Erfindung ist es, ein neues Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven (+)-Lactonen der allgemeinen Formel IV und Thiolactonen der allgemeinen Formel V in guten Ausbeuten und hoher Reinheit zu schaffen, die sich ihrerseits als Zwischenprodukte ■ für ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von d-Biotin eignen, bei dem die Nachteile der bekannten Methoden, insbesondere der Methode (C),vermieden werden. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst. Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch folgendes Reaktionsschema II erläutert.

Reaktionsschf-ma II R R

(D

COOH

(II)

CONH-R

CH₂DH
(III)

(IV)

(V)

= Benzyl, R = Rest eines optisch aktiven primären Amins,

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Dementsprechend betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven (+)-Lactonen der allgemeinen Formel IV oder V
0

-R

oder

(IV) (V)

in der die Ringe A und B in cis-Stellung miteinander verbunden sind und R eine Benzylgruppe bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Dicarbonsäure der allgemeinen Formel I

■λ)

COOH

(D

■- N^l COOH

in der R die vorstehende Bedeutung hat, oder deren reaktionsfähiges Derivat mit einem optisch aktiven primären Amin der all-

1 1

meinen Formel R -NHp umsetzt, in der R den Rest eines optisch aktiven primären Amins bedeutet, das erhaltene Trion der allgemeinen Formel II

(II)

vi η Ii

in der R und R die vorstehende Bedeutung haben, reduziert, den erhaltenen Amidalkohol der allgemeinen Formel III

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(in)

in der R und R die vorstehende Bedeutung haben, hydrolysiert und gegebenenfalls das erhaltene Lacton der allgemeinen Formel

in der R die vorstehende Bedeutung hat, IV,/mit einem Alkalimetallhydrosulfid und Schwefelkohlenstoff oder Phosphorpentasulfid und Imidazol umsetzt. Als .Reduktionsmittel wird im erfindungsgemäßen Verfahren vorzugsweise ein Metallhydrid, insbesondere Natriumborhydrid, verwendet. Die Reduktion des Trions der allgemeinen Formel II mit dem Metallhydrid verläuft stereoselektiv und liefert den Amidalkohol der allgemeinen Formel Ht in optisch aktiver Form. Die Hydrolyse des erhaltenen Amidalkohols der allgemeinen Formel III liefert ebenfalls das Lacton der allgemeinen Formel IVCIn optisch aktiver Form.

Bei der Reduktion des Trions der Allgemeinen Formel II kann man zwei Diastereomere ·nmrten,, doch wird tatsächlich überwiegend und in einigen Fällen *ue»chlie01ich nur «in Bnftntloaer gebildet. Beispielsweise liefert die Reduktion dee Trione der allgemeinen Formel II, in der R die Benzylgruppe und ti den (R)-l-Phonäthylarainrest bedeutet, «4 t Natriumborhydrid in 95prozentigee Äthanol den entsprechenden Amidalkohol der allgemeinen Formel III in einer optischen Ausbeute (asymmetrischen Ausbeute) von etwa 30 Prozent. Durch fraktioniert· Uokristal* !isation dieser Verbindung «us wäßrigem Xsopropanol wird die optisch reine Verbindung In einer Ausbeute von etwa 50 bis

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55 Prozent, bezogen auf das Trion, erhalten. Die Hydrolyse des erhaltenen optisch aktiven Amidalkohols mit einer Säure liefert quantitativ das entsprechende Lacton der allgemeinen Formel IV in optisch reiner Form. Ferner liefert die Reduktion des Trions

der allgemeinen Formel II, in der R die Benzylgruppe und R den

(1S,2S)-(+)-threo-1-(p-Nitrophenyl)-2-amino-1,3-propandiolre bedeutet, mit Natriumborhydrid in 95prozentigem Äthanol den entsprechenden Amidalkohol (III) in einer optischen Ausbeute von etwa 75 bis 80 Prozent. Durch fraktionierte Umkristallisation aus Isopropanol wird die optisch reine Verbindung in einer Ausbeute von etwa 60 bis 65 Prozent erhalten. Die Hydrolyse des erhaltenen optisch aktiven Amidalkohols mit Salzsäure liefert das entsprechende Lacton (IV) quantitativ in optisch reiner Form/und es läßt sich gleichzeitig das (1S,2S)~(+)-threo-l-(p-Nitropheny])-2-amino-1, 3-propandiol-hydrochlor.id in einer Ausbeute von mehr als 90 ⁰A d. Th. wiedergewinnen.

Die Umwandlung des Lactons der allgemeinen Formel IV in das Thiolacton der allgemeinen Formel V kann in guter Ausbeute mit einem "Thiolactonisierungsmittel", z.B. einem Alkalimetallhydrosulfid, wie Natriumhydrosulfid oder Kaliumhydrosulfid, in kombination mit Schwefelkohlenstoff oder mit Phosphorpentasulfid und Imidazol durchgeführt werden. Dabei ist bemerkenswert, daß das Lacton der allgemeinen Formel IV in optisch aktiver Form in das entsprechende Thiolacton der allgemeinen Formel V ohne Epimerisierung in der 3a-Stellung überführt werden kann. Ein weiterer Vorteil ist, daß die Umwandlung des Lactons in das Thiolacton mit leicht zugänglichen und billigen Reagentien durchgeführt werden kann.

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Aus dem vorstehenden ist ersichtlich, daß das erfindungsgemäße Verfahren die sogenannte asymmetrische Synthese benutzt und die Herstellung des Lactons der allgemeinen Formel IV und des Thiolactons der allgemeinen Formel V in guten Ausbeuten ohne umständliche Stufen zur optischen Spaltung ermöglicht. Da diese Verbindungen wichtige Zwischenprodukte zur Herstellung von Biotin und verwandter Verbindungen sind, wie a-Dehydrobio~ tin und oc-Methyldesthiobiotin, stellt die Erfindung ein vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen in optisch aktiver Form zur Verfugung,

In der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Dicarbonsäure der allgemeinen Formel I oder ihr reaktionsfähiges Derivat, wie ein Säureanhydrid, Ester oder Halogenid, mit einem optisch aktiven primären Amin, wie (R)-l-Phenäthylairiin oder (13,2S)-(+)-threo-l-(p-Nitrophenyl)~2-amino-1,3~propan~ diol, in Gegenwart oder Abv^enheit eines inerten Lösungsmittels, z.B. eines aromatischen Kohlenwasserstoffs, wie Benzol oder Toluol, oder eines Äthers, wie Dioxan, und vorzugsweise in Gegenwart einer Base, z.B. eines tertiären Amins, wie Pyridin, Triäthylamin oder n-Tributylamin, umgesetzt. Beim Arbeiten ohne Lösungsmittel wird das Gemisch der Reaktionsteilnehmer geschmolzen. In einigen Fällen kann ein günstiges Ergebnis auch erhalten werden, wenn man die Umsetzung in einem organischen Lösungsmittel durchführt, bis sich ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel XII

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bildet, in der R und R die vorstehende Bedeutung haben. Kach Abtrennung des Lösungsmittels wird der Rückstand geschmolzen,

Die Umsetzung kann innerhalb eines verhältnismäßig breiten Temperaturbereichs durchgeführt v/erden. Gewöhnlich arbeitet man beim Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels oder der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemische.¹=. Vorzugsv.^reise wird das bei der Umsetzung gebildete Wasser durch azeotrope Destillatior. aus dem Reaktionsgemlsch abgetrennt. Die Reaktionszeit hängt unter anderem vor; der Art der Reuktionsteilnehmer, dem Lösungsmittel und der Reaktionstemperatur ab. Wenn die Umsetzung unter Rückflußkochen durchgeführt wird, ist sie gewöhnlich innerhalb 1 bis 20 Stunden beendet. Aus den Reaktionsgemisch kann das Trion der allgemeinen Formel II in an sich bekannter Weise isoliert v/erden. Beispielsweise wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, und die gebildeten Kristalle werden abfiltriert. Sofern sich das Trion beim Abkühlen nicht kristallin abscheidet, wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand aus einem Lösungsmittel umkristallisiert. Die Ausbeute in dieser Stufe ist nahezu quantitativ.

In der zweiten Stufe wird das Trion der allgemeinen Formel II mit einem Metallhydrid gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel, z.B. einem-Alkohol, v/ie Methanol, Äthanol oder Isopropa-

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nol, einem Xfcher, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, einem aromatischen Amin, wie Pyridin oder Picolin, einem Amid, wie N,N-Dimethylformamid oder Ν,Ν-Diraethylacetamid, oder Wasser, bzw. einem Gemisch aus Wasser und den vorstehend genannten Lösungsmitteln bei Temperaturen von -60 C und dem Siedepunkt der verwendeten Lösungsmittel, vorzugsweise bei Raumtemperatur, reduziert. In eini-' gen Fällen wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines organischen tertiären Amins, wie Triäthylamin, N-Methylpiperidin oder N-Methylmorpholin, einer anorganischen Base, wie Natriumhydroxid oder Kaiiumhydroxid, oder einem anorganischen Salz, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, zweibasischem Natriumphosphat oder dreibasischem Natriumphosphat, durchgeführt. Als Metallhydride können z.B. Alkalimetallborhydride, wie Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid oder Calclumborhydrid, die Kombination eines Alkaliborhydrids, wie Natrlumborhydrid und Aluminiumchlorid, ein Alkalimetallalkoxyborhydrid, wie Natriuintrimethoxyborhydrid, ein Alkalimetallalkoxyalurainiumhydrid, wie Natriumäthoxyaluminiumhydrid oder Lithiumäthoxyaluminiumhydrid, verwendet werden. Als Reduktionsmittel kann ferner Diboran verwendet werden, das durch Umsetzung eines der vorgenannten Metallhydride, Vie Natriumborhydrid, mit Bortrifluorid, erhalten wird. Der Amidalkohol der allgemeinen Formel III wird in guter Ausbeute erhalten, wenn die Reduktion bei verhältnismäßig hohen Temperaturen, z.B. bei Temperaturen zwischen O⁰C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt wird. Wenn andererseits die Reduktion bei verhältnismäßig niedrigen Temperaturen, z.B. bei Temperaturen von -60 bis 1O⁰C , durchgeführt wird, erhält man in guter Ausbeute ein Dion der allgemeinen Formel XIII

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^Γ π

(XIII)

OH

in der R und R die vorstehende Bedeutung haben. Dieses Dierläßt sich durch Behandlung mit einem Metallhydrid der vorgenannten Art bei Temperaturen von 0⁰C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise bei Raumtemperatur, in guter Ausbeute in den Amidalkohol umwandeln. Der AmidaIkoho1 (III) oder das Dion (XIII) kann aus dem Reaktionsgemisch in an sich bekannter 7,^reise isoliert werden, z.B. durch Abkühlen des Reaktionsgemisches unterhalb Raumtemperatur, Zusatz einer Säure zur Zersetzung des Metallhydrids, Zugabe 'von V/asser und Abfiltrieren des ausgefällten Produkts. Ilan kann das Reaktionsgemisch auch mit einem geeigneten Lösungsmittel extrahieren, den Extrakt eindampfen und das im Rückstand verbliebene Produkt aus einem Lösungsmittel Umkristallisieren.

In der Stufe (3) des erfindungsgemäßen Verfahrens kann die Hydrolyse des Amidalkohols (III) unter sauren oder basischen Bedingungen durchgeführt werden. Vorzugsweise wird eine Säure verwendet, weil hierbei nicht nur Ringschluß zum Lacton (IV) sondern auch Salzbildung des optisch aktiven primären Amins mit der Säure erfolgt. Dies ist für eine leichte Wiedergewinnung des primären Amins vorteilhaft. Beispiele für verwendbare Säuren sind anorganische Säuren, wie Salzsäure und Bromwasserstoff säure, sowie organische Säuren, wie Essigsäure und Ameisensäure.

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In der Stufe (4) des erfindungsgemäßen Verfahrens kann die Umwandlung des Lactons (IV) in das Thiolacton (V) mit einem geeigneten Thiolactonisierungsmittel, z.B. der Kombination eines Alkalimetallhydrosulfids und Schwefelkohlenstoff oder der Kombination von Phosphorpentasulfid und Imidazol, durchgeführt werden. Nach einem bevorzugten Verfahren wird ein Alkalimetallhydrosulfid, wie Natriumhydrosulfid oder Kaliumhydrosulfid, in einem polaren Lösungsmittel, wie Ν,Ν-Dimethylforrnamid, N,IT-Dimethylacetamid, Tetramethylharnstoff, Kexaraethylphosphorsäuretriamid oder Sulfolan, gelöst und nach dem Trocknen über Natriumsulfat, Magnesiumsulfat oder einem Molekularsieb mit Schwefelkohlenstoff in mindestens äquiinolarer Menge, bezogen auf das Alkalimetallhydroxid, bei Raumtemperatur versetzt. Danach wird das Lacton (IV) eingetragen, und das Gemisch mehrere Stunden auf 100 bis 150⁰C erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit verdünnter Säure, z.B. verdünnter Salzsäure, versetzt und mit einem Lösungsmittel, wie Äthylacetat oder Toluol, extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Wasser oder verdünnter Säure gewaschen, z.B. über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das in hoher Ausbeute zurückbleibende Thiolacton (V) wird aus einem Lösungsmittel, wie Diäthyläther oder η-Hexan, umkristallisiert. Man kann den Extrakt auch mit verdünnter Salzsäure und Zinkpulver oder Essigsäure und Zinkpulver kurze Zeit behandeln. Auf diese Weise wird das Thiolacton (V) in besserer Ausbeute und höherer Reinheit erhalten.

Bei Verwendung von Phosphorpentasulfid und Imidazol wird die Umsetzung vorzugsweise folgendermaßen durchgeführt. Das Lacton (IV) und Imidazol oder 2-Methylimidazol werden in einem Lösungs-.

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mittel, wie Sulfolan, Pyridin oder oc-Picolin, gelöst. Sodann wird ein tertiäres Arain, wie Triäthylamin oder Tri-tert.-butylamin, und Phosphorpentasulfid, zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird einige Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend 20 bis 50 Stunden bei etwa 100⁰C unter Rückfluß gekocht. Hierauf wird das Reaktionsgemisch auf die vorstehend beschriebene Weise aufgearbeitet. Das Thiolacton (V) wird in guter Ausbeute und hoher Reinheit erhalten.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Ein Gemisch aus 50,0 g cis~1 ^-Dibenzyl^-oxoimidazolidin-^, 5-dicarbonsäure, 17,9 g (H)-l-Phenäthylamin und 200 ml Toluol wird 15 Minuten unter Rückfluß gekocht und gerührt. Danach wird das Toluol abdestilliert und das Geraisch 1 Stunde auf 220 bis 240⁰C erhitzt. Der Rückstand wird in 600 ml Äthanol gelöst. Danach wird die Lösung in einem Eisbad abgekühlt, und die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit 200 ml Äthanol gewaschen. Ausbeute 50,2 g (81 # ^. Th.) cis-1,3-Dibenzyl-5-/~(R)-l-phenäthyl7-hexahydropyrro/3i^/+-d7imidazol-2,4,6-trion vom F. 157 bis 159°C; /cc/q⁰ + 48,0° (C = 2 in CIICl₃). IR (Paraffinöl) 1780, 1705 und 1680 cm"¹ (C=O).

Beispiel 2

Ein Gemisch aus 30,0 g des Anhydrids der cis-1,3-Dibenzyl-2-oxoimidazolidin-4,5-dicarbonsäure, 11,36 g (R)-l-Phenäthylarnin und 90 ml Toluol wird 1 Stunde auf 60 bis 65⁰C erwärmt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, und die ge~

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Γ .

bildeten Kristalle werden abfiltriert. Ausbeute 34,6 g cis-1,3 Dibenzyl-4-^N-(R) -l-phenäthylcarbamoylJ'-S-carboxy^-oxoiinidazolidin von F. 193 bis 194⁰C. Ausbeute 84,7 % d. Th. IR (Paraffinöl) ; 3320 cm"¹ (NH); 1738, 1655 cm"¹ (C=O). 25,0 g dieser Verbindung werden 1 Stunde auf 220 bis 240°C erhitzt und geschmolzen^ Der Rückstand wird aus 300 ml Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 21,0 g (87,4 % d.Th.) cis-1_f3-Diben zyl-5-/(R)-l-phenäthyl7--hexahydropyrro3t4-d7imidazol-2_t4_t6-trion vom SV 157 bis 159⁰C /i/jj⁴'⁵ + 48,8^P (C = 1 in CHCl₃) * IR (Paraffinöl) 1780, 1705, 1680 cm**¹ (C=O).

Beispiel* 3'

Eine Lösung von 65,5 g des gemäß Beispiel 1 hergestellten Trions in 500 ml Äthanol wird unterhalb Raumtemperatur mit 23,3 g 97prpzentigem Natriumborhydrid versetzt. Das Gemisch wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Gemisch durch Zusatz von Essigsäure neutrali~ siert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 500 ml Wasser !suspendiert und 90 Minuten gerührt. Danach wird das Produkt abfi-ltriert, mit 200 ml Wasser und 150 ml Äther gewaschen. Ausbeute 64,1 g (97 % d. Th.) cis-1,3 Dibenzyl-4-^N-( R) - f-phenäthylcarbaaoy^-5-hydroxymethyltetrahydroiraidaiol-2-on vom F. 121 bis 123°C £α]ψ + 25,6°

(C «= 1 in CHCl₃). IR (Paraffinöl) 3450, 3300 cm"¹ (OH und NH); 1680, I65O em (Cs*O). 10 g des Produkts werden zweimal aus einem Gemiech aus 70 ml Isopropanol und 20 ml Wasser umkristal lisiert. Ausbeute 5»0 g der optisch reinen Verbindung; -9,6° (C « 2 in CHCl₃).

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Beispiel h

Eine Lösung von 20,0 g cis-1,3-Diben2yl-5-/'(R)-1-phenäthy]y~ hexahydropyrro/3, ^-d/imidazol-^,^, o-trion in 200 ml Methanol wird unter Eiskühlung mit 3,55 g 97prozentigem Natriiimborrydrid versetzt. Das Gemisch wird 7 Stunden "bei Raumtemperatur gerührt und danach durch Zusatz von 10 ml Essigsäure neutralisiert« Hierauf werden 200 ml Wasser zugegeben, und die gebildete Fällung wird abfiltriert. Ausbeute 6,0 g (30 % d, Th.) cis-1,3-Dibenzyl~5-/lR) -1 -phenäthyl/^-hydroxyhsxahydropyrrOj/^ t 4-47 imidazol-2,4-dion vom F. 170⁰C. fcc/ψ + 58,0° (C = 1 in CECl,,). IR (Paraffinöl) 3350 cm"¹ (OH): 169Ο bis 1670 cm"¹ (C=O). Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand mit 200 ml Wasser versetzt und. das Produkt mit 300 ml Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt v/ird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der ölige Rückstand wird an 150 g Kieselgel mit einem 1 : 1 Gemisch aus Benzol und Äthylacetat chromatographisch fraktioniert. Man erhält 5,3 g (26 % cL Th.) cis-1,3-Dibenzyl-5-/{R)-1-phenäthyjy-6-hydroxyhexahydropyrro-/3,4-d/imidazol-2,4-dion sowie 6»9 g (34- % d. Th.) cis-1,3-Dibenzyl-4-/^I-(R)-1-phenäthy].carbamoyl/~5-hydroxymothyltetrahydroimidazol-2-on vom F. 114 bis 116⁰C Das IR-Spektrum beider Proben stimmt mit dem von authentischen Proben überein.

Eine Lösung von 10,0 g des erhaltenen Dims in ICO ..1 Methanol wird im Eisbad abgekühlt und mit 3?73 y ^,t^l^r^orbyärid. versetzt. Das Gemisch wird 15 Stunden L^i ?::\o.\iy':<.--\_s_r-:i -.·,:■ :^:'^<!hr*₎ danach durch Zusatz von 10 ml Essigeä'■ ^r*e nev'.··■.'..i.i.oii.-l '■■·:■! ::ijt ~ 150 ml Wasser verdünnt. Die gebildete FaIlUn.:; ~,r> v<± ο.!;λ \:i \-.\-' ·η^Λί;..,

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23312U

Ausbeute 9,5 g cis-1,3-Dibenzyl-A-/ij-(R)-1-phenäthylcarbarnoyl/-5-hydroxymethyltetrahydroimidazol-2-on vom F. 113 bis 116⁰C. Das IR-Absorpticnsspektrum der Probe ist mit den einer authentischen Probe identisch.

Beispiel 5

Ein Gemisch aus 20,0 g cis-1,3-Dibenzyl~4-/N-(R)~1-phenäthylcarbamoyl/-5-hydroxymethyltetrahydroiniidazol-2-on (fa/jP - 9,6 ; C = 2 in CHCl ·,), 250 ml Dioxan und 150 g 20prozentiger Schwefelsäure wird 2 Stunden unter Rückfluß gekocht und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf ein Drittel seines ursprünglichen Volumens eingedampft und mit 100 ml Wasser verdünnt. Die gebildete Fällung wird abfiltriert. Ausbeute 13,8 g (95 % d. Th.) cis-1,3-Dibenzylhexahydrofuro/3,4-d7imidazol-2,^/4^. dion vom F. 113 bis 115°C /aj^° + 59,5° (C = 2 in CHCl₃). IR-Absorptionsspektrum in Paraffinöl:1775, I690 bis 1710 cm (C-O).

Beispiel 6

Ein Gemisch aus 50,0 g cis-1,3-Dibenzyl-2-oxoimidazolidin-4,5-dicarbonsaureanhydrid, 18,9 g (R)-I-Phenäthylamin und 200 ml Toluol wird 2 Stunden bei 105 bis 110⁰C unter Rückfluß gekocht und gerührt. Danach wird das Toluol abdestilliert und der Rückstand 1 Stunde auf 210 bis 220⁰C erhitzt. Das zurückbleibende c-is-1,3-Dibenzyl-5-/lR)-1-phenäthyl/-hexahydropyrro/3,4- äj ~ imidazol-2,4,6-trion wird in 750 ml Äthanol gelöst und unterhalb 10⁰C mit 23,3 g 97prozentigem Natriumborhydrid versetzt. Das Gemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach vollständiger Reduktion wird das Gemisch durch Zusatz von

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35 ml Essigsäure neutralisiert und unter vermindertem Druck
eingedampft. Der cis-1, 3-Dibenzyl-4-/^:~(R)-1-phenäthylcarbamoyl7-5-hydroxyinethyltetrahydroimidazol-2-on enthaltende Rückstand wird in einem Gemisch aus 500 ml n-Butanol und 100 ml
35prozentiger Salzsäure 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach beendeter Umsetzung wird das Gemisch traf Raumtemperatur abgekühlt, die n-Butanolschicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen
und unter vermindertem Druck eingedampft. Die gebildete Fällung wird abfiltriert. Ausbeute 44,6 g (93,1 % d. Th.) cis-1,3-Bibenzylhexahydrofuro/3,4-d7imidazol-2,4-dion vom F. 96 bis
101⁰C; βζ/ψ ^{+ 1}3,8° (C = 2 in CHCl₃). IR-Absorptionsspektrum in Paraffinöl: 1775, I69O bis 17ΟΟ err·""¹ (C=O).

B'eispiel 7 '

Ein Gemisch aus 10,0 g cis-1,3-Diben£yl-2-oxoimidazolidin-4,5-dicarbonsäureanhydrid, 7,55 g (+)-1-Phenyl-2-(p-tolyl)-äthylamin und 40 ml Xylol wird auf etwa 6O⁰C erwärmt und geschmolzen. Das gebildete Zwischenprodukt kristallisiert bei 120 bis 130⁰C und schmilzt bei 160-bis 170°C. Die Umsetzung wird durch 2-stündiges Erhitzen auf 240 bis 250⁰C vervollständigt. Nach
dem Abkühlen wird der Rückstand in Äthanol gelöst, mit Aktivkohle entfärbt und zur Trockene eingedampft. En hir^prhleiben 17,5 g cis-1,3-Dibenzyl-5-/(+)-1-phenyl-2-(p-tolyl)-äthyl7*-hexahydropyrro/3,4-d7imidazol-2,4,6-trion als viskoses Öl. IR-Absorptionsspektrum in Paraffinöl: 17S0, 1700 bis
1710 cm""¹ (C=O).

309882/U37 8äd original

' -19-

Beispiel 8

Eine Lösung von 7,89 g des gemäß Beispiel 7 hergestellten Trions in 50 ml 95pi o^m Äthanol wird mixer EisM'hlung mit 2,3 g 97prozentigem Natriumborhydrid ■"■ersetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 15 bis Ϊ8 Stunden ι ι „, durch Z\xs^c' 17,5 g Salzsäure neutralisiert und mit 5° .die »erdünnt. Die gebildete Fällung wird abfii. . .-ιβη 6,13 g optisch aktives cis-1,3-Dibenzyl-/-;-{N-/(+;- ;- ^tnyjL-2- \; c : 1; - äthyl7-carbamoyl3 -5-hycn u^ymethyltetrahydroimidazol-2-on vom F. 124 bis 125°C /aj^⁰ - 33,8° (C = 1 in CHCl₃). IR-Absorptionsspektrum in Paraffinöl: 3400, 3280 cm" (OH und NH); 1686, 1654 cm"¹ (C=O)..

Beispiel 9

Ein Geraisch aus 3,0 g des gemäß Beispiel 3 hergestellten Amidalkohols, 30 ml Dioxan und 20 ml 20prozentiger Schwefelsäure wird 1 Stunde unter Rückfluß gekocht und gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Gemisch auf ein Drittel seines ursprünglichen Volumens eingedampft' und mit 50 ml V/asser verdünnt. Die gebildete Fällung wird abfiltriert. Ausbeute 1,53 g (84,5 % d. Th.) cis-1,3-Dibenzylhexahydrofuro/3,4-d7imidazol-

•wO,

2,4-dion vom F. 106,5 bis 109°C; ^7^⁰ + 2,6° (C = 2 in CHCl₅) Das IR-Absorptionsspektrum der Verbindung ist identisch mit dem einer authentischen Probe.

Beispiel 10

Ein Gemisch aus 15,7 g cis-1,3-Dibenzyl-2-oxoimidazolidin-4,5-dicarbonsäureanhydrid, 8,4 g (+)-1-(2-Naphthyl)-äthylamin ^{+ 26}»²°) ^{und 10}° ^ml Toluol wird 1 Stunde unter Rück-

309882/U37

»ad orksinal

^Γ - 20 -

fluß gekocht und gerührt.. Danach wird das Toluol abdestilliert und der Rückstand 1 Stunde auf etwa 210⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der kristalline Rückstand aus 800 ml Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 20,1? g (88 % d. Th.) cis-1,3-Dibenzyl-5-/"( +) -1 - (2-nai>hthyl) -athylZ-hexahydropyrro/B, 4-d7imidazol~ 2,4,6-trion vom F. 174 bis 175°C; /aj^° + 82,5° (C = 2 in CKCl,). IR-Absorptionsspektrum in Paraffinöl: 1730, 1705, 1680 cm"¹ (C=O).

Beispiel 11

Eine Suspension von 5,0 g des gemäß Beispiel 10 hergestellten Trions in 90 ml" Äthanol wird auf -5⁰C abgekühlt und mit 1,55 g Natriumborhydrid versetzt. Das Gemisch wird 22 Stunden bei einer Temperatur zwischen -5 und +6⁰C, 20 Stunden bei 6 bis 11⁰C und hierauf 3 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach beendeter Umsetzung wird das Gemisch durch Zusatz von Essigsäure auf einen pH-Wert von 6 bis 7 eingestellt und mit 200 ml !'/asser verdünnt. Die gebildete Fällung wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Ausbeute 4,75 g (94,3 % d, Th.) cis-1,3-Dibenzyl-4-{n-/"( + )-1 -(2-naphthyl)-äthyl/-carbamoy3} -5-hydroxymethyltetrahydroimidazol-2-on vom F. 170 bis 175°C; /0/q° + 49,5° (C = 2 in CHCl,). IR-Absorptionsspektrum in Paraffinöl: 3350, 3310, 3270 cm"¹ (OH und NH); 1670, 1645 cm"¹ (C=O).

Beispiel 12

Ein Gemisch aus 4,0 g des gemäß Beispiel 11 hergestellten Tetrahydroimidazol-2-ons, 50 ml Diox.au und 30,0 g 20prozentiger Schwefelsäure wird 2 Stunden unter Rückfluß gekocht und gerührt. Danach wird das Gemisch unter vermindertem Druck auf ein

30 9 8 82/U37

Drittel seines ursprünglichen Volumens eingedampft und mit 100 ml Wasser verdünnt. Die gebildete Fällung wird abfiltriert. Ausbeute 1,26 g (96,5 % d. Th.) optisch aktives (+)-cis-1,3-Dibenzylhexahydrofuro/3,4~d7lmidazol-2,4-dion vom F. 106 bis 109°C; fa/ft⁰ + 16,0° (C = 2 in CHCl₃). Das IR-Absorptionsspektrum dieser Verbindung ist mit dem einer authentischen Probe identisch.

Beispiel 13

Ein Gemisch aus 6,10 g cis~1, 3-Dibenzyl~2~oxoimidazolidin-4,5·- dicarbonsäure, 2,30 g ( + )-1-(2-Thienyl)-äthylamin (A7q² +6,46°; C = 2 in CHCl₇) und 50 ml Toluol wird 30 Minuten unter Rückfluß gekocht und gerührt. Danach wird das Toluol abdestill.iert und der Rückstand auf etwa 200⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Produkt aus Äthanol Uinkristallisiert. Ausbeute 6,64 g (87 % d. Th.) cis-1,3-Dibenzyl~5-/i-(2-thienyl)-äthyl7-hexahydropyrro/3,4-d7imidazol~2_f4,6--trion vom F. 143 bis 146⁰C; + 34,0° (C * 2 in CHCl₃). IR-Absorptionsspektrum in

Paraffinöl: 1780, 1?10 und I68O cm"*¹ (C=O).

Beispiel 14

Ein Gemisch aus 25,0 g cis-1,3-Dibenzyl-4-/N-/i-(2~thienyl}-äthyl/-carbamoyl}-5-earboxy*2-oxoimida20lidin und 200 ml Toluol wird, in einen Kolben gegeben, der mit einem Wasserabscheider versehen ist, und 15 Stunden unter Rückfluß gekocht. Gleichzeitig wird das gebildete Waäöer aus dem FieäktionsgemlsGh abgetrennt. Das Toluol wird äD&eetiliiert und der kristalline Rückstand aus Äthanol uinkristalligiert. Ausbeute 20,5 g (85,3 % d. ) des in Beispiel 13 erhaltenen iriouö vom F. 143 bis 146°ü. J

309182/143?

Beispiel 15

Eine Suspension von 7,66 g des gemäß Beispiel 13 hergestellten Trions in 100 ml Äthanol wird in einem Eisbad mit 2,69 g Natriumborhydrid versetzt und 4 Stunden bei 0 bis 5°C sowie 21 Stunden bei 20 bis 25°C gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch durch Zusatz von 6 ml Essigsäure neutralisiert und mit 1 Liter Wasser verdünnt. Die gebildete Fällung wird abfiltriort. Ausbeute 7,0 g (90,6 % d. Th.) cis-1,3-Dibenzyl-4-{N-/"1-(2~ thienyl)-äthyl7-carbamoyl3-5-hydroxytetrahydroimi'dazol~2~on vom F. 108 bis 129⁰C; fq/^° + 17,7° (C = 2 in CHCl₃). IR-Absorptions

Spektrum in Paraffinöl: 3^00, 3240 cm"¹ (OH und KH); 1670, 1640 cm"¹ (C=O).

Beispiel 16

Ein Gemisch aus 2,0 g des gemäß Beispiel 15 hergestellten Amidalkohols, 50 ml Dioxan und 30,0 g 20prozentiger Schwefelsäure wird 1 Stunde bei 88 bis 89⁰C unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf ein Drittel seines ursprünglichen Volumens eingedampft, mit 50 ml Wasser verdünnt und in einem Eisbad abgekühlt. Die gebildete Fällung wird abfiltriert. Ausbeute 1,36 g (95 % d. Th.) cis-1,3-Dibenzylhoivahydrofuro/3,4-47iinidazol-2,4-dion _vom p. 100 bis 103⁰C; /Ö7q° = 16,4° (C ss 2 in CHCl,). Das IR-Absorptionsspektrum dieser Verbindung ist mit dem einer authentischen Probe identisch.

Beispiel 17

Ein Gemisch aus 50,0 g cis-1,3-Dibenzyl~2-cxoimidazolidin-4,i;-dicarbonsäure, 29,88 g (1S,2S)-( + )-threo-1-(p-Nit2^ophenyl)-i:·- amino-1,3-propandiol, 560 ml Toluol und I30 ml Pyridin wird _j

309882/U37

15 Stunden unter Rückfluß gelrocht und gerührt. Danach wird das Toluol abdestilliert, bis sich 5 ml Wasser aus dem Destillat' abgeschieden haben. Dies erfordert etwa 3 Stunden. Hierauf wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft. 76,40 g des Rückstands werden aus 95prozentigem Äthanol umkristallisiert. . Ausbeute 59,94 g (80 ^CA d. Th.) cis-1,3-Dibenzyl-5-/liS,25)-(+)-threo-1-hydroxyraethyl-2-(p-nitrophenyl)^-hydroxyathyl/'-hexahydropyrro/3,4-d7imidazol-2,4,6-trion vom F. 200 bis 202⁰C; ¹ + 23,0° (C = 2 in Ν,Ν-Dimethylformamid). IR-Absorptions-

spektrum m Paraffinöl: 1780, 1720 bis 1675 cm"¹ (C=O); 1530, 1350 cm"¹ (IiO₂).

Beispiel 18

Eine Suspension von 59,0 g des gemäß Beispiel 17 hergestellten Trions in 560 ml 95prozentigem Äthanol wird unterhalb 5⁰C mit 16,87 g Katriumborhydrid versetzt. Das Gemisch wird 4 Tage, bei Raumtemperatur gerührt, hierauf durch Zusatz von 33 ml Essigsäure neutralisiert und unter vermindertem Druck unterhalb 60°C eingedampft. Der* Rückstand wird mit 560 ml Äthylacetat und 450 ml Wasser versetzt. Die Jithylacetatschicht wird abgetrennt und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleiben 55,83 g eines Öls, das mit 170 ml Isopropanol digeriert wird. Es erfolgt sofortige Kristallisation. Das Produkt wird abfiltriert. Ausbeute 37,35 g (62,7 % d..Th.) cis-1,3-Dibenzyl-4-[N-/X1S,2S)-(+)-threo-1-hydroxymethyl-2-(p-nitrophenyl)-2-hydroxyäthyl7-carbamoyl|-5-hydroxymethyltetrahydroimidazol-2-on vom F. 181,5 bis 183°C; /ö/^⁰ + 18,20° (C = 2 in Ν,Ν-DimethylformV amid). IR-Absorptionsspektrura in Paraffinöl: 3^50 bis 3240 cm iOH und NH); 1685 bis 1645. cm"¹ (C=O); 1540, 1350 cm"¹ (NO₂). _j

309882/

Beispiel 19

Eine Suspension von 59,Og des gemäß Beispiel 17 hergestellten Trions in 600 ml 95prozentigem Äthanol wird in einem Eisbad mit 16,87 g Natriumborhydrid versetzt. Bas Gemisch wird 4 Tage bei • Raumtemperatur gerührt, sodann durch Zusatz von 33 ml Essigsäure neutralisiert und unter vermindertem Druck unterhalb 60°C eingedampft. Der Rückstand wird mit 560 ml /ithylacetat und 450 ml Wasser versetzt. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt und unter vermindertem Druck eingedampft. ■ Es hinterbleiben 50,3 g cis-1,3-Dibenzyl-4-[N-/( IS,2S)-00-threo-1-hydroxymethyl-2-(p-nitrophenyl) ~2-hydroxyäthyl/-carbamoylj -5-hydroxy-

methyltetrahydroimidazol-2-on als 01. Dieses 01 wird,280 ml 17,5prozentiger Salzsäure versetzt und 2 Stunden unter Rückfluß 'gekocht und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde auf eine Temperatur unterhalb 5°C abgekühlt. Die gebildete Fällung wird abfiltriert. Ausbeute 30,0 g (84 % d. Th.) cis-1,3-Di.benzylhexahydr0fu.r0/3,4 - d7imidazol-2,4-dion vorn • F. 98 bis 100⁰C; /o7q° +44,1° (C = 2 in CHCl₃). Das IR-Absorptionsspektrum der Verbindung ist mit dem einer authentischen Probe identisch.

Beispiel 20

Ein Gemisch aus 50,0 g des gemäß Beispiel 19 hergestellten Amidalkohols (/o/q⁰ + 10,2°; C = 2 .in Ν,Ν-Dimethylformamid) und 250 ml 17,5prozentiger Salzsäure wird 2 Stunden unter Rückfluß gekocht und gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde auf eine Temperatur unterhalb 5°C abgekühlt. Die gebildete- Fällung wird abfiltriert. Ausbeute 29,5 g (97,0 % d. Th.) cis-1,3-Dibenzylhexahydrofuro/3,4-d7imidazol-2_l4-dion vom F. 115 bis ,

309882/U37 BADORiQlNAL

116⁰C; /Oy⁷Q⁰ + 59,2° (C = 2 in CHCl₃). IR-Absorptionsspektrum in Paraffinöl: 1775, 1700 cm"¹ (C=O).

Bei.spiel 21

Ein Geraisch aus 50,0 g cis-1,3-Dibenzyl-2-oxoimidazolidin-4,5-dicarbonsäure, 34,59 g (iS,2S)-(+)-threo-1-(p-Methylsulfonylphenyl)-2-amino-1,3~propandiol und 800 ml Dioxan wird 15 Stunden bei 101 bis 102⁰C unter Rückfluß gekocht und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleiben 79,35 g (99,7 % d. Th.) cis-1,3-Dibenzyl-5-/(1S,2S)-(+)-threo-1-hydroxymethyl-2-(p-methylsulfonyl- phenyl) -2~hydroxyäthy:i/ -hexahydropyrro/5,4-d_7imidazol-2,4,6-trion als viskoser Rückstand; /o^¹ + 29,0° (C = 2,0 in N,N-Dimethylformamid). IR-Absorptionsspektrum (flüssiger Film): 1775, 1710 bis 1670 cm"¹ (C=O).

Beispiel 22

Eine Suspension von 78,2 g cis-1,3-Dibenzyl-5-/~(1S,2S)-(+)-threo-1-hydroxyäthylj-hexähydropyrro/^,4-d/imidazol-2,4,6-trion in 95prozentigem Äthanol v/ird mit 35,7 g 97prozentigem Natriumborhydrid versetzt. Das Gemisch wird 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt und gemäß Beispiel 18 aufgearbeitet. Ausbeute 47,92 g (61 % d. Th.) cis-1,3-Dibenzyl-4-{N~/(1S,2S)-(+)-threo-1-hydroxymethyl-2-(p-rnethylsulf onylphenyl) -.2- (hydroxy) -äthylcarbamoyl/^ 5~hydroxymethyltetrahydroimidazol-2-on vom F. 138,5 bis 140,5⁰C; /a/r, + 6,0° (C = 2 in Methanol). IR-Absorptionsspektrum als flüssig
(C=O).

flüssiger Film: 3340 bis 3300 cm"*¹ (OH und NH); 1665, 1642 c;if¹

309882/1437

B e ί S pi el 23

50,0 g cis-1, 3-Dibenzyl~4~{N-/OS,2S)-( + ) thyl-2-(p-methylsulfonyl)-2-hydroxyäthyl7-carbanioyl} -5-hydroxymethyl tetrahydroimidazol r-2-on (/~a/t +6,0°; C = 2 in Methanol) werden in 250 ml 17,5prozentige Salzsäure eingetragen, und das Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Ua cn dem Aufarbeiten gemäß Beispiel 20 werden 26,93 g (95 % d. Th.) cic-1,3-Dibenzylhexahydrofuro/3i4-d7-imidazol-2,4-dion vorn F. 115 bis 116⁰C erhalten; /a/^° + 59,6° (C - 2 in CKCl₇). Das IR-Äbsorp-

tionsspektrum dieser Verbindung ist mit dem einer authentischen Probe identisch.

Beispiel 24

Ein Gemisch aus 50,5 g cis-1,3~Dibenzyl-2~oxoimiäazolidin-4,5~ dicarbonsäureanhydrid, 22,65 g (S)-Phenylalaninol und 750 ml Dioxan wird 24 Stunden bei 101 bis 102⁰C unter Rückfluß gekocht und gerührt. Nach dem Eindampfen unter vermindertem Druck hinterbleibt eine halbkristalline Masse, die aus 250 ml 66prozentigem Äthanol umkristallisiert wird. Ausbeute 54,0 g (77 % d. Th.) cis-1, 3-Dibenzyl-5--/(S)- (1 -bßnzyl^-hydroxyäthyl^-hexahydropyrro/3,4-d/imidazol-2,4,6-trion vom F. 139 bis 141°C; ¹ - 61,0° (C = 1,0 in Ν,Ν-Dimethylformamld). IR-Absorptions-

spektrum als flüssiger Film: 1770, 1700, 1650 ein" (C=O).

Beispiel 25

Eine Suspension von 50,0 g cis-1,3-Dibenzyl~5-/(S)-(i-benzyl-2-hydroxyäthyl )_/-he>:ahydropyrro/3,4-d/i.midazol-2,4, 6-trj on in 500 ml 95prozentigern Äthanol v/ird mit 16,1 g 97prozentigem Matriumborhydrid versetzt. Das Gemisch wird 4 Teige bei Raumtempe·- ,

309Ö82/U37 BAD ORfOiNAL

r ^

- 27 -

raltur gerührt und gemäß Beispiel 18 aufgearbeitet. Ausbeute 26,9 g (53,4 % d.Th.) cis-1,3-Dibenzyl-4~/N-(S)-1-benzyl~2-hydroxyäthylcarbamoyl/-5-hydroxymethyltetrahydroimidazol-2-on vom F. 142,5 bis 145°C. IR-Absorptionsspektrum des flüssigen Films: 3300 cm"¹ (OH und NH); 1695, 1655 cm"¹ (C=O).

Beispiel 26

Ein Gemisch aus 50,0 g cis-1,3-Dibenzyl-4-/N-(S)-1 -benzyl-2-^hydroxyäthylcarbamoyl7-5-hydroxymethyltetrahydroimidazöl-2-on, 200 ml Dioxan und 200 ml 20prozentiger Schwefelsäure wird 1 Stunde unter Rückfluß gekocht und gerührt. Danach wird das Reaktionsgeraisch auf Eis gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleiben 33,43 g einer halbkristallinen Masse, die aus Äther umkristallisiert wird.· Ausbeute 28,39 g (84,8 % d. Th.) cis-1,3-Dibenzylhexahydrofuro/3,4-d7imidazol-2,4-dion vom F. 103 bis 104⁰C; /ά_/β° + 14,0° (C = 2,0 in CHCl·,). Das IR-Absorptionsspektrum dieser Verbindung ist mit dem einer authentischen Probe identisch.

Beispiel 27

Ein Gemisch aus 50,0 g cis-1,3-Dibenzyl-2-oxoimidazolidin-4,5-dicarbonsäure, 23,47 g (S)-Phenylalanin und 200 ml Toluol wird 30 Minuten unter Rückfluß gekocht und gerührt. Danach wird das Toluol abdestilliert und der Rückstand 1 Stunde auf 200 bis 230°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Rückstand aus 400 ml 84prozentigem Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 61,3 g (90 % d. Th.) cis-1,3-Dibenzyl-5-i(S)-/i-carboxy-2-phenyl/-_t_äthyl}-hexahydropyrro/*3,4-d/imidazol-2,4,6-trion vom F. 146 J

309882/U37

bis 147⁰C IR-Absorptionsspektrum in Paraffinöl: 1790, 1740, 1710, 1670 cm""¹ (C=O).

Beispiel 28

Eine Suspension von 60,0 g des in Beispiel 27 hergestellten Triuns in 600 ml 95prozentigem Äthanol wird unterhalb Raumtemperatur mit 18,78 g 97prozentigem Natriumborhydrid versetzt. Das Gemisch wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, sodann mit 60 ml Essigsäure neutralisiert und mit 1200 ml Siswasser verdünnt. Die gebildete Fällung wird abfiltriert. Ausbeute ^7»'+ S (78,3 % d. Th.) cis-1,3-Dibenzyl-4-/N-(S)-1-carboxy-2-phenäthylcarbamoyl/-5-hydroxymethyltetrahydroimidazol-2~on vom F. 131 bis 132°C. IR-Absorptionsspektrum in Paraffinöl: 3410, 3270 cm"¹ (OH und NH); 1735, 1630, 1655 cm"¹ (C=O).

Beispiel 29

Ein Gemisch aus 50,0 g des gemäß Beispiel 28 hergestellten Amidalkohols, 200 ml Dioxan und 20 ml 20prozentiger Schwefelsäure wird 1 Stunde unter Rückfluß gekocht und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Eiswasser versetzt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand mit Äther digeriert und das kristalline Produkt abfiltriert. Ausbeute 30,0 g (90,2 % d. Th.) cis-1,3-Dibenzylhexahydrofuro/3,4-d7imidazol~2,4-dion vom F. 111 bis 112°C; /ä7§¹ + 5,8° (C = 2 in CHCl₃). Das IR-Absorptionsspektrum der Verbindung ist mit dem einer authentischen Probe identisch.

309B82/U37

233T244

Beispiel 30

Eine Lösung von 7,5 g technischem 70prozentigem Natriumhydrosulfid in .150 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid mit 21 g wasserfreiem Natriumsulfat versetzt, 6 Stunden gerührt und 15 bis 18 Stunden stehengelassen. Sodann wird die Lösung mit 7,5 ml Schwefelkohlenstoff versetzt und das Gemisch etwa 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf werden 10,0 g cis-1,3-Dibenzylh hydrofuro/3,4-d7imidazol-2,4-dion (A⁷D⁰ + 62°; C = 2 in eingetragen. Das Gemisch wird 4 Stunden auf 11O⁰C erhitzt und gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das Gemisch mit 300 ml 12prozentiger Salzsäure angesäuert und mit 200 ml Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Eshinterbleiben etwa 11g eines Rückstandes, der mit 50 ml Äther digeriert wird. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert. Ausbeute 9,60 g (91,5 % d. Th.) cis-1,3-Dibenzylhexahydrodieno-/3,4-d7imidazol~2,4-dion vom F. 121 bis 123°C; /aj^° + 86° (C = 1. in CHCl₃). IR-Absorptionsspektrum in Paraffinöl: 1700, 1680 cm"¹ (C=O).

Beispiel *31

Eine Lösung von 7,5 g technischem 70prozentigem Natriumhydrosulfid in 160 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid wird mit 18 g wasserfreiem Magnesiumsulfat versetzt, 5 Stunden gerührt und 15 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird die Lösung mit 7,5 ml Schwefelkohlenstoff versetzt, etwa 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und hierauf mit 10,0 g· cis-1,3-Dibenzylhexahydrofuro/3,4-d7imidazol-2,4-dion (/o7q⁰ + 62°;

_LC = 2 in CHCl₃) versetzt. Das Gemisch wird k Stunden auf 110⁰C

23312U

erhitzt und gerührt. Danach v/ird das Reaktionsgemisch mit 300 ml 12prozentiger Salzsäure angesäuert und mit 200 ml Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt v/ird mit Iv'asser gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 200 ral Toluol gelöst, mit 100 ml 7prozentiger Salzsäure und 10 g Zinkpulver versetzt und 2 Stunden bei 60 bis 65⁰C gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Der Filterrückstand v/ird mit Toluol ausgewaschen. Die Toluollösung wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und zur Trockene eingedampft. Ausbeute 10,44 g (99,5 % el. Th.) cis-1,3-Dibenzylhexahydrothieno/3,4-d/imidazol-2,4-dion als kristalliner Rückstand. Das IR-Absorptionsspektrum des Produkts ist identisch mit der durch Umkristallisation erhaltenen optisch reinen Probe. Der Rückstand (10,44 g) wird aus wäßrigem Methanol umkristallisiert. Ausbeute 8,41 g (80 % d» Th.) optisch reine Verbindung vom F.123 bis 125°C; /ö/g⁰ + 91,0° (C = 1 in CHCl,). IR-Absorptionsspektrum in Paraffinöl:1700, 1600 cm"*¹ (C=O).

Beisp. iel 32

7,5 ml Schwefelkohlenstoff werden unter Rühren zu einer Lösung von Kaliumhydrosulfid in Ν,Ν-Dimethylacetamid gegeben. Diese Lösung v/ird durch Sättigen eines Gemisches aus 5,2 g Kaliumhydroxid, und 150 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid.mit Schwefelwasserstoff und Trocknen über 21 g wasserfreiem Natriumsulfat hergestellt. Danach v/ird die Lösung mit 10,0 g cis-1,3-D.ibenzylhexahydrof uro-/3,4-d7imidazol-2,4-dion versetzt und 5 Stunden auf 110⁰C erhitzt und gerührt. Das Reaktionsgemisch v/ird mit 200 ml 2'lprczentiger Salzsäure angesäuert und mit 200 ml Toluol extrahier!. . _j

30 9 8 82/U37

BAD ORiGtNAL

Γ "1

- 31 -

Der Toluolextrakt wird mit Wasser gewaschen und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit einem Gemisch aus 30 ml Methanol und 10 ml Wasser digeriert, und die gebildete Fällung wird abfiltriert. Ausbeute 8,5 g (81 % d. Th.) cis-1,3-Dibenzylhexahydrothieno/3,4-d7imidazol-2,4-dion vom F. 122 bis 124⁰C; /öjß⁰ + 90° (C = 1 in CHCl,). Das IR-AbsorptionsSpektrum der Verbindung ist mit dem einer authentischen Probe identisch.

Beispiel 33

Eine Lösung von 10,0 g cis-1 ,3-Dibenzylhexahydrofuro/3,4-d7-imidazol-2,4-dion und 10,5 g Imidazol in 100 ml SuIfolan wird mit 60 ml Triethylamin und 20,6 g Phosphorpentasulfid versetzt. Das Gemisch v/ird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und anschließend 40 Stunden bei 95 bis 10O⁰C unter Rückfluß gekocht. Nach beendeter Umsetzung wird das in einem Eiswasserbad abgekühlte Reaktionsgemicch mit 300 ml Toluol und 5 g Diatorreenerde und hierauf mit 18prozentiger Salzsäure versetzt und filtriert. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser und verdünnter Säure gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleiben 11,«5 g eines Öls, das mit einem Gemisch, aus Äther und Petroläther digeriert wird. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert. Ausbeute 8,5 g (81 % d. Th.) cis-1,3-Dibenzylhexahydrothieno/3,4-d7imidazol-2,4-dion vom F. 121 bis 123°C; IaJ^⁰ + 85° (C = 1 in CHCl₃), Das IR-Absorptionsspektrum dieser Verbindung ist mit dem einer authentischen Probe identisch.

Beispiel 34 L_300 ml Triethylamin und 41 g Phosphorppntasulfid werden in ^ _λ 309882/U37 bad ORfQlNAU

Lösung von 10,0 g cis-1 ^-Dibenzylhexahydrofuro/^^-d/imidazol-2,4-dion (/Ö/q⁰ + 62°, C = 2 in CHCl₇) und 21 g Imidazol in 150 ml a-Picolin eingetragen. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und 48 Stunden bei etwa 100⁰C unter Rückfluß gekocht. Danach wird das in einem Eiswasserbad abgekühlte Reaktionsgemisch mit 300 ml Äthylacetat und 5 g Diatomeenerde . und hierauf mit 150 ml Wasser und 100 ml einer gesättigten Kochsalzlösung versetzt und filtriert. Die organische Lösung wird mit V/asser gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft, Der Rückstand wird in 200 ml Toluol gelöst und mit 100 ml 7prozentiger Salzsäure sowie 10 g Zinkpulver versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei 60 bis 65⁰C gerührt, danach auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Die Toluollösung wird mit V/asser gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther digeriert, und die gebildeten Kristalle werden abfiltriert. Ausbeute 8,9 g (85 % d. Th.) cis-1,3-Dibenzylhexahydrothieno/3,4-d7imidazol-2,4-dion vom F. 124 bis 126°C; fa/^° + 86° (C = 2 in CHCl₃).

Beispiel 35

Eine Grignard-Lösung aus 41,7 g 3-Äthoxypropylbromid, 11,2 g Magnesiumspänen und 0,2 g Jod in 111 ml wasserfreiem Äther und 30 ml wasserfreiem Benzol wird mit einer Lösung von 60,0 g cis-1,3-Dibenzylhexahydrothieno/3_f4-d/imidazol-2,4-dion (/a/|° + 91°)in 700 ml wasserfreiem Benzol während 2 1/2 Stunden bei 25 bis 40°C unter Rühren versetzt. Das Gemisch wird anschließend 5 Stunden bei 68 bis 73⁰C unter Rückfluß gekocht und gerührt. .Danach wird das Reaktionsgemisch unterhalb 20⁰C mit 280 g 3 η Schwefelsäure versetzt. Die organische Lösung wird

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BAD 0RK3INAL

Γ "1

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mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Dx-uck eingedampft. Ausbeute 76 g cis-1,3-Dibenzyl-4-hydroxy-4-(3-äthoxyprQpyl)~ hexahydrothieno/3_f4~47ia>ida2ol-2-on als öl; /α/^° +17° (C = 1 in CHCl-ζ). IR-Absorptionsspektrum in Paraffinöl: 3350 cm"¹ (OH)·; 1690 caf¹ (C-O).

Ein Gemisch aus 65_r0 g der erhaltenen Verbindung, 300 ml Toluol und 1,0 g 95prozentiger Schwefelsäure wird 1 1/2 Stunden unter Rückfluß gekocht, sodann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 200 ml Wasser verdünnt.Die Toluollösung wird mit lOprozentiger wäßriger Hatriuacarboiiatlösung und zweimal mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleiben 62 g cis-1,3-Diben.2yl —''-(3-äthoxypropyliden)~hexahydrodieno-· /3,^-d7imidazol-2-on als öl. Die Verbindung wird in 600 ml Isopropanol gelöst und in Gegenwart von 3,1 g Palladiumoxid während 1 Stunde bei Raumtemperatur und 15 bis 20 at hydriert. Danach wird der Katalysator abfiltriert und die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute 62 g cis-1, 3--Dibenzyl-4-(3-äthoxypropyl)-hexahydΓothieno/3,4~cL·7i^Iddazol-2 als öl. Die Verbindung wird in einem- Gemisch aus 180 ml Essigsäure und 210 ml 35prozentiger Salzsäure gelöst und 3 Stunden auf 70 bis 75°C erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand mit wenig Toluol versetzt und zur Trockene eingedampft, bis der größte Teil der Essigsäure und Salzsäure abgetrennt sind. Der Rückstand wird mit 200 ml Toluol und 600 ml Wasser versetzt und mit Aktivkohle entfärbt. Die wäßrige Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit 80 ml Aceton digeriert. Die gel_bildetcn Kristalle werden abfiltriert. Ausbeute 51,2 g .j

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(84 % d. Th.) cis~1,3-Diben2yl-2-oxodecahydroiniida2o/4,5-c/~ thieno/i,2-a/thioliumchlorid vom F. 133 bis 139°C; /o/q⁰ -2.3° (C = 1 in Methanol). IR-Absorptionsspektrum in Paraffinöl: 1710 bis 1700 cm""¹ (C=O).

Ein Gemisch aus 50,0 g des erhaltenen Thioliumchlorids, 200 ml wasserfreiem Toluol und dem aus 140 g llalonsäurediäthylcster hergestellten Natriumsalz sowie 2Ό,7 g 98prozentigem Natriummethylat wird 3 Stunden bei 95 bis 100⁰C unter Rückfluß gekocht und gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch unterhalb 10⁰C mit einem Gemisch aus 19,3 g 95prozentiger Schwefelsäure und 200 ml Wasser angesäuert. Hierauf werden 200 ml Toluol zugegeben, die-Toluolschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleiben etv;a 67 g cis-1,3-Dibenzyl-4-(4,k-dicarboxybutyl)-hexahydrothieno /3,4-d7imidazol-2-on als Sirup, die in 540 ml 47prozentiger Bromwasserstoffsäure gelöst werden. Das Geraisch wird 10 Stunden bei 120 bis 125⁰C unter Rückfluß gekocht und gerührt. Danach v/erden 210 ml Toluol zugegeben, und die Toluolschicht wird abgetrennt. Die wäßrige Lösung wird unterhalb 8O⁰C unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand mit 30 ml Wasser und 60 ml Toluol versetzt und das Gemisch mit 75 ml 20prozentiger Natronlauge neutralisiert. Das erhaltene Gemisch wird durch Eintropfen von 75 ml einer 30prozentigen Lösung von Phosgen in Toluol und 60 ml 20prozentiger Matronlauge phosgeniert. Danach wird das Roaktionsgemisch unterhalb 20⁰C mit 30 ml 35prozentiger Salzsäure angesäuert. Die gebildete Fällung wird, abfiltriert. Ausbeute 20,2 g (91 % d. Th.) Rohprodukt. Nach !^kristallisation aus Was-

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BAD

-55-

Ger werden 25,4 Λ^δ3, 5 % d. Th.) reines d-Biotin vom F. 228 bis 230⁰C erhalten; faj^° + 91,0° (C--= 1 in 0,1 η Natronlauge).Das IR-Absorptionsspektrum der Verbindung ist mit dem einer authentischen Probe identisch.

L ;

3 09882/ UW

Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven (+)-Lactonen der allgemeinen Formel IV oder V

oder

(IV) (V)

in der die Ringe A und B in cis-Stellung miteinander verbunden sind und R eine,Benzylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Dicarbonsäure der allgemeinen Formel I

GOOH

COOH

(D

in der R die vorstehende Bedeutung hat, oder deren reaktionsfähiges Derivat mit einem optisch aktiven primären Amin der allge-

1 1

meinen Formel R -KHp umsetzt, in der R den Rest eines optisch aktiven primären Amins bedeutet, das erhaltene Trion der allgemeinen Formel II

(II)

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23312«

in der R xaad M die v©rsi^n©ntLe Bedeutimg ha"ben_;, reäxiziert,, erhaltenen ÄmIäal3cQhol äer allgemeinen Formel III

X V ¹N ^,

In der £ saal B¹

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5. Verfahren nach Anspruch l_f dadurch gekennzeichnet, daß man die Thiolactonisierung mit einem Alkalxmetallhydrosulfid und Schwefelkohlenstoff durchführt.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Thiolactonisierung mit Phosphorpentasulfid und Imidazol durchführt.

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