DE2446256C3

DE2446256C3 - Verfahren zur Herstellung von Hexahydrothieno [3,4- d] -imidazol-2,4-dionen

Info

Publication number: DE2446256C3
Application number: DE2446256A
Authority: DE
Inventors: Hisao Akiyama; Yasuhiko Toyonaka Osaka Aoki; Shigeru Kawanishi Okano; Hiroyuki Suzuki
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1973-09-27
Filing date: 1974-09-27
Publication date: 1978-05-24
Also published as: HU167855B; DK143231B; SE401923B; DE2446256B2; DK508874A; GB1448311A; US3931219A; BE820047A; JPS5058088A; FR2245658A1; DK143231C; CH605968A5; DE2446256A1; JPS5315076B2; NL7412869A; FR2245658B1; SE7412146L; CA1029381A

Description

in der R einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest darstellt, durch Umsetzung von entsprechenden Hexahydrofuro[3,4-d]-imidazoI-2,4-dionen mit einer Schwefel enthaltenden Verbindung, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung mit einem Dithiocarbamat als Schwefel enthaltende Verbindung bei etwa 100 bis 120⁰C in einem hochsiedenden polaren Lösungsmittel durchführt

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Sulfolan, N,N-Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid, Tetramethylharnstoff oder Hexamethylphosphorsäureamid durchführt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung innerhalb von etwa 4 bis 6 Stunden durchführt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung mit einem .i.s Dithiocarbamat der allgemeinen Formel

R NI IC

•40

SM²

in der R' einen Alkyl-, Cycloalkyl- oder Arylrest is bedeutet und M ein Alkalimetall darstellt, durchführt.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung mit einem Dithiocarbamat, das durch Umsetzung eines Alkalimetallhydrogensulfids mit einem Alkyl-, Cycloalkyl- oder Arylisothiocyanat hergestellt worden ist, durchführt.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man das Dithiocarbamat mit einem Hexahydrofuro[3,4-d]imidazol-2,4-dion der allgemeinen Formel I

R -N N R

(I)

O O

(So

('S welches gegebenenfalls aus dem bei dessen Herstellungsreaktion entstandenen Reaktionsgemisch isoliert worden ist, umsetzt.

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Die Erfindung wird nachstehend an Hand der Umwandlung der Verbindung der allgemeinen Formel I in eine Verbindung der allgemeinen Formel II

R-N N-R

O O O

R-N N—R

dl)

S O

in der R einen Alkyl-. Aryl- oder Aralkylrest darstellt, erläutert

In den Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II enthält der Alkylrest vorzugsweise höchstens 8 Kohlenstoffatome. Spezielle Beispiele sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Butylgruppe. Als Arylreste kommen vorzugsweise Reste mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen in Frage, wie die Phenyl-, ToIyI-, Xylyl- oder Naphthylgruppe. Die Aralkylreste enthalten vorzugsweise höchstens 18 Kohlenstoffatome. Spezielle Beispiele sind die Benzyl-, 2-Phenylethyl- und Naphthylmethylgruppe.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Thiolactone der allgemeinen Formel II sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Arzneistoffen, wie Biotin, «-Dehydrobiotin und Trimetaphan-camphersulfonat

Zur Herstellung der Thiolactone der allgemeinen Formel H aus den entsprechenden Lactonen der allgemeinen Formel I sind zwei Verfahren bekannt (vgl. Helvetica Chimica Acta, Bd. 53 [1970], S. 991 bis 999, nachstehend als »Verfahren A« bezeichnet, sowie japanische Offenlegungsschrift Nr. 42 793/72, nachstehend als »Verfahren B« bezeichnet).

Im Verfahren A wird das Ausgangslacton der allgemeinen Formel I in Dimethylformamid oder Dimethylacetamid mit Kaliumthioacetat versetzt und auf Temperaturen über etwa 150⁰C erhitzt. Man erhält das entsprechende Thiolacton der allgemeinen Formel II. In diesem Verfahren wird eine hohe Ausbeute an Rohprodukt erzielt Infolge der hohen Reaktionstemperatur von über 150° C erfolgt jedoch auch eine Zersetzung des eingesetzten Kaliumthioacetais und des entstandenen Thiolactons. Dadurch wird die Reinheit des entstendenen Reaktionsproduktes erheblich verringert Insbesondere dann, wenn das Ausgangslacton der allgemeinen Formel I optisch aktiv ist, geht die Reinheit

Thiolactons beträchtlich zurück. Darüber hinaus ist es vom industriellen Standpunkt ungünstig, einen so teuren Reaktionspartner, wie Kaliumthioacetat zu verwenden.

Gemäß dem Verfahren B wird das Ausgangslacton in einem polaren Lösungsmittel, wie Dimethylacetamid, > mit einem Alkalimetallhydrogensulfid versetzt und auf etwa 120⁰C erhitzt Man erhält das entsprechende Thiolacton. Zur Erhöhung der Produktausbeute ist es jedoch erforderlich, das Reaktionssystem bei Temperaturen von etwa 120⁰C mit Schwefelwasserstoff zu ι ο sättigen. Um diese Reaktionsbedingungen im technischen Maßstab durchzuführen, sind teure Vorrichtungen, wie ein mit Glas ausgekleideter Autoklav, notwendig. Darüber hinaus beträgt die Produktausbeute bestenfalls etwa 76 Prozent und ist daher nicht befriedigend.

Erfindungsgemäß wurde nun gefunden, daß aas Lacton der allgemeinen Formel 1 in ausgezeichneter Ausbeute in das entsprechende Thiolacton der allgemeinen Formel II umgewandelt werden kann, das in hoher Reinheit anfällt, wobei die vorstehend beschriebenen Nachteile der gebräuchlichen Verfahren durch Verwendung von Dithiocarbamat als Schwefelverbindung vermieden werden.

Als im erfindungsgemäßen Verfahren verwendbares Dithiocarbamat kann eine Verbindung der allgemeinen Formel R'NHCSSM eingesetzt werden. Dabei bedeutet der Rest R' einen Alkylrest mit vorzugsweise höchstens 8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit vorzugsweise 5 oder 6 Kohlenstoffatomen oder einen Arylrest (o mit vorzugsweise höchstens 12 Kohlenstoffatomen und der Rest M ein Alkalimetall. Das Dithiocarbamat kann in an sich bekannter Weise hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung eines Alkalimetallhydrogensulfids, wie Natriumhydrogensulfid oder Kalium- is hydrogensuifid, mit einem Isothiocyanat, wie einem Alkylisothiocyanat, z. B. Äthylisothiocyanat oder n-Butylisothiocyanat, einem Cycloalkylisothiocyanat, z. B. Cyclopentylisothiocyanat oder Cyclohexylisothiocyanat oder ein Arylisothiocyanat, z. B. Cyclopentylisothiocyanat der Cyclohexylisothiocyanat, oder ein Arylisothiocyanat, z. B. Phenylisothiocyanat, oder durch Umsetzung eines primären Amins mit Schwefelkohlenstoff und einem Alkalimetallhydroxid.

Wird beispielsweise Natriumhydrogensulfid eingesetzt, so wird eine Suspension von Natriumhydrogensulfid in einem hochsiedenden polaren Lösungsmittel, wie Sulfolan, N,N-Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid, Tetramethylharnstoff oder Hcxamethylphosphorsäureamid, mit einem Isothiocyanat versetzt. Anschlie-Bend wird das entstandene Gemisch unter Verwendung eines Dehydratisierungsmittels, wie wasserfreiem Natriumsulfat, wasserfreiem Magnesiumsulfat oder einem Molekularsieb, dehydratisiert. Man erhält das Dithiocarbamat. Anstatt durch Verwendung eines Dehydratisierungsmittels kann die Dehydratisierung auch durch Abdestillieren des Wassers als azeotrop siedendes Gemisch mit einem Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, erreicht werden.

Bei Verwendung von Kaliumhydrogensulfid wird fio Kaliumhydroxid in dem vorstehend genannten hochsiedenden polaren Lösungsmittel oder in dessen Gemisch mit einem Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, gelöst. Anschließend wird die entstandene Lösung mit Schwefelwasserstoff gesättigt, und bei Verwendung eines (>s Alkohols wird die entstandene gesättigte Lösung zur Entfernung des Alkohols unter vermindertem Druck destilliert. Die entstandene Lösung oder SusDension des Kaliumhydrogensulfids wird sodann mit einem Isothiocyanat versetzt Danach wird das Gemisch 1 bis 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird wie vorstehend beschrieben dehydratisiert Man erhält das Dithiocarbamat

Gegebenenfalls kann das auf diese Weise entstandene Dithiocarbamat ohne vorherige Isolierung mit dem Lacton der allgemeinen Formel I umgesetzt werden.

Die Umsetzung des Lactons der allgemeinen Formel I mit dem Dithiocarbamat wird in einem hochsiedenden polaren Lösungsmittel, vorzugsweise Sulfolan, N,N-Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetatamid, Tetramethylharnstoff oder Hexamethylphosphorsäureamid bei etwa 100 bis 120⁰C durchgeführt. Die Reaktionszeit beträgt vorzugsweise etwa 4 bis 6 Stunden. Nach erfolgter Umsetzung kann das Reaktionsgemisch tropfenweise mit einer verdünnten Mineralsäure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, unter Eiskühlung versetzt werden. Danach wird das entstandene Gemisch mit einem organischen Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, extrahiert. Die organische Phase wird sodann mit Wasser gewaschen und anschließend unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit einem Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Hexan, wasserhaltigem Methanol oder wasserhaltigem Äthanol, behandelt oder aus einem Lösungsmittel, wie wasserhaltigem Methanol, wasserhaltigem Äthanol oder wasserhaltigem Aceton, umkristallisiert. Man erhält das Thiolacton der allgemeinen Formel II in kristalliner Form. Der auf vorstehende Weise erhaltene Rückstand kann jedoch auch in einem Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, gelöst oder nach dem Ansäuern mit einer verdünnten Mineralsäure mit einem Lösungsmittel, wie Benzol, extrahiert werden. Die entstandene Lösung wird anschließend mit einem Gemisch von einer verdünnten Mineralsäure und Zinn, Zink oder Eisen bei Temperaturen von Raumtemperatur bis 70⁰C, vorzugsweise von etwa 60 bis 65° C, behandelt. Man erhält das Thiolacton, das in hoher Reinheit anfällt.

Wie vorstehend beschrieben, erhält man nach dem erfindungsgemäßen Verfahren in vorteilhafter Weise das Thiolacton in nahezu quantitativer Ausbeute und in außerordentlich hoher Reinheit. Bei Verwendung optisch aktiver Lactone werden die Thiolactone in hoher optischer Reinheit erhalten. Demgemäß wird durch das erfindungsgemäße Verfahren beispielsweise ein äußerst wichtiges und wertvolles, optisch aktives Zwischenprodukt bei der Synthese des optisch aktiven Biotins, nämlich des d-Biotins, erhalten.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

16,0 g einer Lösung von Natrium-n-butyldithiocarbamat in 120 ml Sulfolan werden mit 10,0 g cis-l,3-Dibenzylhexahydrofuro[3,4-d]imidazol-2,4-dion ([λ] # + 61,5°, c= 2, CHCb) versetzt. Anschließend wird das Gemisch 6 Stunden auf 110⁰C erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 200 ml 12prozentiger Salzsäure angesäuert und hierauf das Ruaktionsgemisch mit 160 ml Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird mit Wasser gewaschen. Anschließend werden 120 ml 7prozentige Salzsäure und 10,0 g Zinkpulver zugegeben. Das entstandene Gemisch wird 2 Stunden auf 60 bis 65°C erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Die organische Phase des Filtrats wird mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck einge-

dampft. Man erhält 12,1 g eines öligen Rückstands. Dieser Rückstand wird mit 40 ml 90prozenligem Methanol digeriert, und die entstandenen Kristalle werden abfiltriert Ausbeute 8,90 g (85,0 Prozent der Theorie) cis-l,3-Dibenzylhexahydrolhieno[3,4-d]imida- s zol-2,4-dion vom F. 122 bis 123°C. [α]?+90,8°, c=l, CHCh IR (Paraf f inöl) 1700,1680 cm -' (Carbonylbande).

Beispiel 2

Eine Suspension von 7,5 g 70prozentigem techni- ι ο schem Natriumhydrogensulfid in 120 ml N,N-Dimethylacetamid wird mit 11,8 g n-Butylisothiocyanat versetzt. Anschließend wird das Gemisch etwa 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Gemisch 6 Stunden über 18,0 g wasserfreiem Magnesiumsulfat κ getrocknet und gerührt. Sodann wird das Magnesiumsulfat abfiltriert und das Filtrat mit 10,0 g cis-l,3-DibenzyIhexahydrofuro[3,4-d]imidazol-2,4-dion versetzt. Das entstandene Gemisch wird 6 Stunden auf 110⁰C erhitzt und gerührt. Die anschließende Umsetzung erfolgt gemäß Beispiel 1. Ausbeute 8,98 g (85,5 Prozent der Theorie) cis-l,3-Dibenzylhexahydrothieno[3,4-d]imidazol-2,4-dion vom F. 122 bis 123⁰C. [«]ff+91,0°, C= 1, CHCI₃.

Beispiel 3

Eine Suspension von 7,5 g 70prozen;igem technischem Natriumhydrogensulfid in 120 ml N,N-Dimethylacetamid wird mit 11,8 g Isobutylisothiocyanat versetzt. Anchließend wird das Gemisch etwa 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Gemisch 6 Stunden über 18,0 g wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und gerührt. Sodann wird das Magnesiumsulfat abfiltriert. Das Filtrat wird mit 10,0 g cis-l,3-Dibenzylhexahydrofuro[3,4-d]imidazol-2,4-dion versetzt vs und das entstandene Gemisch 6 Stunden auf 110⁰C erhitzt und gerührt. Die anschließende Umsetzung erfolgt gemäß Beispiel 1. Ausbeute 9,20 g (88,0 Prozent der Theorie) cis-l,3-Dibenzylhexahydrothieno[3,4-d]imidazol-2,4-dion vom F. 121 bis 122,5° C. [«] f + 89,8°, C=I₁CHCI₁.

Beispiel 4

Eine Suspension von 7,5 g 70pror.entigem techni- _1S schem Natriumhydrogensulfid in 120 ml N,N-Dimethylacetatnid wird mit 9,7 g Äthylisothiocyanat versetzt. Das Gemisch wird etwa 30 Minuten bei Raumtemperfttur gerührt. Anschließend wird das Gemisch 6 Stunden über 28,0 g eines Molekularsiebs des Typs 4 A getrock- so net und gerührt. Danach wird das Molekularsieb abfiltriert. Das Filtrat wird mit 10,0 g cis-l,3-Dibenzyl-¹ hexahydrofuro[3,4-d]imidazol-2,4-dion versetzt. Das entstandene Gemisch wird 6 Stunden bei 11O⁰C gerührt. Die anschließende Umsetzung erfolgt gemäß Beispiel 1. Man erhält 8,45 g (80,5 Prozent der Theorie) cis-13-Dibenzylhexahydrothieno[3,4-d]imidazol-2,4-dion vom F. 122 bis 123°C. Ausbeute 80,5 Prozent [α]? +90,5", c= 1, CHCI₃-

Beispiel 5

Eine Suspension von 7,5 g 70prozentigem technischem Natriumhydrogensulfid in 120 ml N,N-Dimethylacetamid wird mit 7,7 g Cyclohexylisothiocyanat versetzt. Anschließend wird das Gemisch etwa 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Gemisch 6 Stunden über 18,0 g wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und gerührt. Sodann wird das Magnesiumsulfat abfiltriert Das Filtrat wird mit 10,0 g cis-l^-Dibenzylhexahydrofuro[3,4-d]imidazol-2,4-dion versetzt. Das entstandene Gemisch wird 6 Stunden auf 120⁰C erhitzt und gerührt Die anschließende Umsetzung erfolgt gemäß Beispiel 1. Man erhält 839 g (80,0 Prozent der Theorie) cis-l,3-Dibenzylhexahydrothieno[3,4-d]imidazol-2,4-dion vom F. 122 bis 123° C. [«]?' + 90.5° C=I₁CHCl₃.

Beispiel 6

Eine Suspension von 7,5 g 70proi:entigem technisch reinem Natriumhydrogensulfid in 120 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid wird mit 13,8 g Phenylisothiocyanat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird etwa 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Gemisch 6 Stunden über 18,0 g wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und gerührt. Danach wird das Magnesiumsulfat abfiltriert und das Filtrat mit 10,0 g cis-l,3-Dibenzylhexahydrofuro[3,4-d]imidazol-2,4-dion versetzt. Das entstandene Gemisch wird 6 Stunden auf 120°C erhitzt und gerührt. Die anschließende Umsetzung erfolgt gemäß Beispiel 1. Man erhält nach der Umkristallisation aus wasserhaltigem Methanol 8,08 g (77,0 Prozent der Theorie) cis-l^-Dibenzylhexahydrothieno[3,4-d]!midazol-2,4-dion vom F. 126bis127°C.

Beispiel 7

Eine Suspension von 7,5 g 70prozentigem technisch reinem Natriumhydrogensulfid in 120 ml Sulfolan wird mit 11,Gg n-Butylisothiocyanat versetzt. Das Gemisch wird etwa 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Gemisch 6 Stunden über 18,0 g wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und gerührt. Danach wird das Magnesiumsulfat abfiltriert. Das Filtrat wird mit 10,0g cis-l,3-Dibenzylhexahydrofuro[3,4-d]imidazol-2,4-dion versetzt. Das entstandene Gemisch wird 4 Stunden auf 120°C erhitzt und gerührt Die anschließende Umsetzung erfolgt gemäß Beispiel'.. Man erhält 8,99 g (86 Prozent der Theorie) eis-U-Dibenzylhexahydrothieno[3,4-d]imidazol-2,4-dion vom F. 122 bis 123° C. [λ] ; +90,6",C=I₁CHCl₃.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Hexahydrothieno[3,4-d]-imidazoI-2,4-d.^;r?nen der allgemeinen Formelll

R-N N—R

S O