DE2446256A1 - Verfahren zur herstellung von hexahydrothieno eckige klammer auf 3,4-d eckige klammer zu -imidazol-2,4-dionen - Google Patents

Description

SUMIIOMO CHEMICAL COMPMY, LIMITED
Osaka, Japan

" Verfahren zur Herstellung von Hexahydrothieno/3_}4-d/imidazol-2,4-dionen "

Priorität: 27. September 1973, Japan, Nr. 109 021/1973

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Obzwar sämtliche Verbindungen einer Hexahydrofuro/3,4-d/irnidazol-2,4-dion-Struktur nach dem erfindungsgemäßen Verfahren in die entsprechenden Verbindungen mit Hexahydrothieno/3,4-d/ imidazol-2,4-dion Struktur umgewandelt werden können, wird die Erfindung nachstehend an Hand der Umwandlung der Verbindung der allgemeinen Formel I in eine Verbindung der allgemeinen Formel II

R-n

N-R

(II)

509815/1265

24462ob -,

in der R einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest darstellt, erläutert.

In-den Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II enthΓ;It der Alkylrest vorzugsweise höchstens 8 Kohlenstoff atome, .Spezielle Beispiele sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Butylgruppe. Als Arylreste kommen vorzugsweise Reste mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen in Frage, wie die Phenyl-, Tolyl-, Xylyl- oder Naphthylgruppe. Die Aralkylreste enthalten vorzugsweise höchstens 18 Kohlenstoffatome. Spezielle Beispiele sind die Benzyl-, 2-Phenyläthyl- und Naphthylmethylgruppe.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Thiolactone der allgemeinen Formel II sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von Arzneistoffen, v/ie Biotin, a-Dehydro·- biotin und Trimetaphan-camphersulfonat.

Zur Herstellung der Thiolactone der allgemeinen Formel II au?j den entsprechenden Lactonen der allgemeinen Formel I sind zv.-ei Verfahren bekannt; vgl. Helvetica Chimica Acta, Bd. 53 (1970) S. 991 bis 999, nachstehend als "Verfahren A" bezeichnet, sowie japanische Offenlegungsschrift Nr. 42 793/72, nachstehend als "Verfahren B" bezeichnet.

Im Verfahren A wird das Ausgangslacton der allgemeinen Formel I in Dimethylformamid oder Dimethylacetamid mit Kaliumthioacetat versetzt und auf Temperaturen über'etwa 150⁰C erhitzt. Ilan erhält das entsprechende Thiolacton der allgemeinen Formel II. In diesem Verfahren wird,eine hohe Ausbeute an Rohprodukt er- _j

509815/1265

BAD ORIGINAL

zielt. Infolge der hohen Reaktionstemperatur von über 150 C erfolgt jedoch auch eine Zersetzung des eingesetzten Kaliumthioacetats und des entstandenen Thiolactons. Dadurch wird die Reinheit des entstandenen Reaktionsproduktes erheblich verringert. Insbesondere dann, wenn das Ausgangslaeton der allgemeinen Formel I optisch aktiv ist, geht die Reinheit bezüglich der optischen Aktivität des entstehenden Thiolactons beträchtlich zurück. Darüber ?iinaus ist es vom industriellen Standpunkt ungünstig, einen so teuren Reaktionspartner_rwie Kaliumthicacetatj zu verwenden.

Gemäß dem Verfahren B v/ird das Ausgangslacton in einem polaren Lösungsmittel, wie Dimethylacetamid, mit einem Alkalimetallhydrogensulfid versetzt und auf etwa 120⁰C erhitzt. Man erhält das entsprechende Thiolacton. Zur Erhöhung der Produktausbeute ist es jedoch erforderlich, das Reaktionssystem bei Temperaturen von etwa 120 C mit Schwefelwasserstoff zu sättigen. Um die-. ■ se Reaktionsbedingungen im technischen Maßstab durchzuführen_? sind teure Vorrichtungen, wie ein mit Glas ausgekleideter Autoklav, notwendig. Darüber hinaus beträgt die Produktausbeute bestenfalls etwa 76 Prozent und ist daher nicht befriedigend.

Lrfindungsgemäß würde nun gefunden, daß das Lacton der allgemeinen Formel I in ausgezeichneter Ausbeute in das entsprechende Thiolacton der allgemeinen Formel II umgewandelt werden kann, das in hoher Reinheit anfällt, wobei die vorstehend beschriebenen Nachteile der gebräuchlichen Verfahren durch Verwendung von Dithiocarbamat als Schwefelverbindung vermieden werden.

L . J

509815/1265

BAD ORIGINAL

Als im erfindungsgemäßen Verfahren verwendbares Dithiocarbamate kann eine Verbindung der allgemeinen Formel R¹NHCSSM eingesetzt werden.. Dabei bedeutet der Rest R¹ einen Alkylrest mit vorzugs- \*eise höchstens 8 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit vorzugsweise 5 oder 6 Kohlenstoffatomen oder einen Arylrest mit vorzugsweise höchstens 12 Kohlenstoffatomen und der Rest M ein Alkalimetall. Das Dithiocarbamat kann in an sich bekannter Veise hergestellt werden, beispielsweise durch Umsetzung eines Alkalimetallhydrogensulfids, wie Natriumhydrogensulfid oder Kaliumhydrogensulfid, mit einem Isothiocyanat, wie einem Al-

\fehlQ7 kylisothiocyanat, z.B. Athylisothiocyanat oder n-Butylisofcyanat, einem Cycloalkj^lisothiocyanat, z.B. Cyclopentylisothiocyanat oder Cyclohexyl!sothiοcyanat, oder ein Arylisothiocyanat, z.B. Phenylisothiocyanat, oder durch Umsetzung eines primären Amins • mit Schwefelkohlenstoff und einem Alkalimetallhydroxid.

Wird beispielsweise Natriumhydrogensulfid eingesetzt, so' wird eine Suspension von Natriurahydrogensulfid in einem hochsiedenden polaren Lösungsmittel, wie SuIfolan, N,N-Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid, Tetramethylharnstoff oder Hexamethylphosphorsäureamid, mit einem Isothiocyanat versetzt. Anschließend wird das entstandene Gemisch unter Verwendung eines Dehydratisierungsmittels, wie wasserfreiem Natriumsulfat, wasserfreiem Magnesiumsulfat oder einem Molekularsieb, dehydrati-. siert. Man erhält das Dithiocarbamat. Anstatt durch Verwendung eines Dehydratisierungsmittels kann die Dehydratisierung auch durch Abdestillieren des Wassers als azeotrop siedendes Gemisch mit einem Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, erreicht werden. " j

509815/1265

t ι » ι · "■"· ■ !/ — «

Bei Verwendung von Kaliumhydrogensulfid wird Kaliumhydroxid in ; dem vorstehend genannten hochsiedenden polaren Lösungsmittel ! oder in dessen Gemisch mit einem Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, gelöst. Anschließend wird die entstandene Lösung mit Schwefelwasserstoff gesättigtjUnd bei Verwendung eines Alkohols wird die entstandene gesättigte Lösung zur Entfernung des Alkohols unter vermindertem Druck destilliert. Die entstandene Lösung oder Suspension des Kaliumhydrogensulfids wird sodann mit einem Isothiocyanat versetzt. Danach wird das Gemisch 1 bis 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird wie vorstehend beschrieben dehydratisiert. Man erhält das Dithiocarbamat.

Gegebenenfalls kann das auf diese Weise entstandene Dithiocarbamat ohne vorherige Isolierung mit dem Lacton der allgemeinen Formel I umgesetzt werden.

Die Umsetzung des Lactone der allgemeinen Formel I mit dem Dithiocarbamat wird gewöhnlich in einem hochsiedenden polaren Lösungsmittel, wie SuIfolan, Ν,Ν-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Tetramethylharnstoff oder Hexamethylphosphorsäure- . amid, durchgeführt. Die Reaktionszeit*beträgt etwa 4 bis 6 Stun-· den, die Reaktionstemperatur etwa 100 bis 120°C. Nach erfolgter · Umsetzung kann das Reaktionsgemisch tropfenweise mit einer verdünnten Mineralsäure, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, unter' Eiskühlung versetzt werden. Danach wird das entstandene Gemisch ' mit einem organischen Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol,extrahiert. Die organische Phase wird sodann mit Wasser gewaschen und anschließend unter vermindertem Druck eingedampft. Der _j

509815/1265

Rückstand wird mit einem Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Hexan, wasserhaltigem Methanol oder wasserhaltigem Äthanol, be-' handelt oder aus einem Lösungsmittel, wie wasserhaltigem Methanol, wasserhaltigem Äthanol oder wasserhaltigem Aceton, umkristallisiert. Man erhält das Thiolacton der allgemeinen E¹Ormel II in kristalliner Form. Der auf vorstehende Weise erhaltene Rückstand kann jedoch auch in einem Lösungsmittelj wie Pcnzol oder Toluol, gelöst oder nach dem Ansäuern mit einer verdünnten Mineralsäure mit einem Lösungsmittel, wie Benzol, ex-· trahiert werden. Die entstandene Lösung wird anschließend mit einem Gemisch von einer verdünnten Mineralsäure und Zinn, Zink oder Eisen bei Temperaturen von Raumtemperatur bis 70⁰C, vorzugsweise von etwa 60 bis 65 C, behandelt. Man erhält das Thiolacton, das in hoher Reinheit anfällt.

Wie vorstehend beschrieben, erhält man nach dem erfindungsgemäßen Verfahren in vorteilhafter V/eise das Thiolacton in nahezu quantitativer Ausbeute und in außerordentlich hoher Reinheit. Bei Verwendung optisch aktiver Lactone werden die Thiolactone in hoher optischer Reinheit erhalten. Demgemäß wird durch das erfindungsgemäße Verfahren beispielsweise ein äußerst wichtiges und wertvolles, optisch aktives Zwischenprodukt bei der Synthese des optisch aktiven Biotins, nämlich des d-Biotins, erhalten.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

509815/1265

Beispiel 1

16.0 g einer Lösung von Natrium-n-butyldithiocarbamat in 120 ml Sulfolan werden mit 10,0 g cis-1,3-Dibenzylhexahydrofuro/3",4-d7imidazol-2,4-dion (/ä/^⁰ + 61,5°, c = 2, CHCl₃) versetzt. Anschließend wird das Gemisch 6 Stunden auf 110⁰C erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 200 ml 12prozentiger Salzsäure angesäμert. Sodann wird das Reaktionr,-gemiscli mit 160 ml Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird mit Wasser gewaschen. Anschließend werden 120 ml 7prozentige Salzsäure und 10,0 g Zinkpulver zugegeben. Das entstandene Gemisch wird 2 Stunden auf 60 bis 65⁰C erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Die organische Phase des Filtrats wird mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält

12.1 g eines öligen Rückstands. Dieser Rückstand wird mit 40 ml 90prozentigem Methanol digeriert und die entstandenen Kristalle werden abfiltriert. Ausbeute 8,90 g (85,0 Prozent d. Th.) cis-1,3-Dibenzylhexahydrothieno/3,4-d7imidazol-2,4-dion vom

F. 122 bis 123⁰C /a/^⁰ + 90,8°, c = 1, CHCl₃. IR (Paraffinöl) 17ΟΟ, 1680 cm" (Carbonylbande).

Beispiel 2

Eine Suspension von 7,5 g 70prozentigem technischem Natriumhydrogensulfid in 120 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid wird mit' 11 ,.8 g n-Butylisothiocyanat versetzt. Anschließend wird das Gemisch etwa 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Gemisch 6 Stunden über 18,0 g wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und gerührt. Sodann wird das Magnesiumsulfat abfil-_Ltriert. Das Filtrat wird mit 10,0 g cis-1,3-Dibenzylhexahydro- j

509815/1265

. ORlGiNAL INSPECTED

. j ..'"' 2U6256 -

furo/3,4-d/imidazol-2,4-dion versetzt. Das entstandene Geraisch wird 6 Stunden auf 11O⁰C erhitzt und gerührt. Die anschließende Umsetzung erfolgt gemäß Beispiel 1. Ausbeute 8,98 g (85,5 Prozent d.Th.) cis-1,3-Dibenzylhexahydrothieno/3,4-d/-imidazol-2,4-dion vom F. 122 bis 123⁰C /0/2° + 91,0°,

c = 1, CHCl₃.

Beispiel 3

Eine Suspension von 7,5 g 70prozentigem technischem Natriumhydrogensulfid in 120 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid wird mit 11,8 g Isobutylisothiocyanat versetzt. Anschließend wird, das Gemisch etwa 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Ge-. misch 6 Stunden über 18,0 g wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und gerührt. Sodann wird das Magnesiumsulfat abfiltriert. Das Filtrat wird mit 10,0 g cis-1,3-Dibenzylhexahydrofuro/3,4-4/imidazol-2,4-dion versetzt. Das entstandene Gemisch wird 6 Stunden auf 11O⁰C erhitzt und gerührt. Die anschließende Umsetzung erfolgt gemäß Beispiel 1. Ausbeute 9,20 g (88,0 Prozent d. Th.) cis-1,3-Dibenzylhexahydrothieno/3,4~d/ imidazol-2,4-dion vom F. 121 bis 122,5°C /o/q° + 89,8°, c =.1, CHCl₃.

Beispiel 4

Eine Suspension von 7,5 g 70prozentigem technischem Natriumhydrogensulfid in 120 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid wird mit 9,7 g Äthylisothiocyanat versetzt. Das Gemisch wird etwa 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Gemisch 6 Stunden über 28,0 g eines Molekularsiebs des Typs 4 A getrocknet und ^gerührt. Danach wird das Molekularsieb aUfiltriert. Das Filtrat J

509815/1265

wird rait 10,0 g cis-1,3-Dibenzylhexahydrofuro/3,4-d7imidazol-2,4-dion versetzt. Das entstandene Gemisch wird 6 Stunden bei 110⁰C gerührt. Die anschließende Umsetzung erfolgt gemäß Beispiel 1. Man erhält 8,45 g (80,5 Prozent d. Th.) cis-1,3-Dibenzylhexahydrothieno/3,4-d7imidazol-2,4-dion vom F. 122 bis 123⁰C. Ausbeute 80,5 Prozent /OJ^⁰ + 90,5°, c = 1, CHCl₃.

Beispiel 5

Eine Suspension von 7,5 g 70prozentigem technischem Natriumhydrogensulfid in 120 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid wird mit 7,7 g Cyclohexylisothiocyanat versetzt. Anschließend wird das Gemisch etwa 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Gemisch 6 Stunden über 18,0 g wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und gerührt. Sodann'wird das Magnesiumsulfat abfiltriert. Das Filtrat wird mit 10,0 g cis-1,3-Dibenzylhexahydrofuro/3,4-d7imidazol-2,4-dion versetzt. Das entstandene Gemisch wird 6 Stunden auf 120⁰C erhitzt und gerührt. Die anschließende Umsetzung erfolgt gemäß Beispiel 1. Man erhält 8,39 g (80,0 Prozent d.Th.) cis-1,3-Dibenzylhexahydrothieno/3,4-d7 imidazol-2,4-dion vom F. 122 bis 123°C. /x7d° ^{+ 9O}>⁵°> c = 1, CHCl₃.

Beispiel 6 .

Eine Suspension von 7,5 g 70prozentigem technisch reinem Natriumhydrogensulfid in 120 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid wird mit 13,8·g Phenylisothiocyanat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird etwa 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Gemisch 6 Stunden über 18,0 g wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und gerührt. Danach wird das Magnesiumsulfat abfil- _j

509815/1265

triert. Das Filtrat wird mit 10,0 g cis-1,3-Dibenzylhexahydrofuro/3\4-d/.imidazol-2,4-dion versetzt. Das entstandene Gemisch wird 6 Stunden auf 120⁰C erhitzt und gerührt. Die anschließende Umsetzung erfolgt gemäß Beispiel 1. Man erhält nach der Umkristallisation aus wasserhaltigem Methanol 8,08 g (77,0 Prozent d. Th.) cis-1 ^-Dibenzylhexahydrothieno/^^-d/ imidazol-2,4-dion vom F. 126 bis 127⁰C

Beispiel 7

Eine Suspension von 7,5 g 70prozentigem technisch reinem Natriumhydrogensulfid in 120 ml SuIfolan wird mit 11,8 g n-Butylisothiocyanat versetzt. Das Gemisch wird etwa 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Gemisch 6 Stunden über 18,0 g wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und gerührt. Danach wird das Magnesiumsulfat abfiltriert. Das Filtrat wird mit 10,0 g cis-1,3-Dibenzylhexahydrofuro/3,4-d7imidazol~ 2,4-dion versetzt. Das entstandene Gemisch wird 4 Stunden auf 12O⁰C erhitzt und gerührt. Die anschließende Umsetzung erfolgt gemäß Beispiel 1. Man erhält 8,99 g (86 Prozent d. Th.) cis-1,3-Dibenzylhexahydrothieno/3,4-d7.imida2'_Jol-2,4-dion vom F. 122 bis 123°C /aj^° + 90,6°, c = 1, CIICl₇.

50981 5/1265

Claims (10)

Γ ιι Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von Hexahydrothieno/B,4-47 imidazol-2,4-diohen aus den entsprechenden Hexahydrofuro/3,4-d7 imidazol-2,4-dionen, .dadurch gekennzeichnet, daß man ein Hexahydrofuro/3,4-d/imidazol-2,4-dion mit einem Dithiocarbamat zur Umsetzung bringt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem hochsiedenden polaren Lösungsmittel durchgeführt wird. ·. .

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in SuIfolan, Ν,Ν-Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetarnid, Tetramethylharnstoff oder Hexamethylphosphorsäureamid durchgeführt wird.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen von etwa 100 bis 120⁰C durchgeführt wird,

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die · Umsetzung in einem Zeitraum von etwa 4bis 6 Stunden durchgeführt wird.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Dithiocarbamat eine Verbindung der allgemeinen Formel R¹NHC^. verwendet wird, in der R¹ einen Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aryl-

.rest bedeutet 'und II ein Alkalimetall darstellt. _j

509815/1265

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Dithiocarbamat durch Umsetzung eines Alkalimetallhydrogensulfids mit einem Isothiocyanat hergestellt worden ist.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß

als Isothiocyanat ein Alkyl-, Cycloalkyl- oder Arylisothiocyanat verwendet wird.

9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Dithiocarbamat mit dem Hexahydrofuro/j5,4-d/imidazol-2,4-dion umgesetzt wird, nachdem dieses zuvor gegebenenfalls aus dem bei dessen Herstellungsreaktion entstandenen Reaktionsgemisch isoliert worden ist.

10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Hexahydrofuro/3,4~d7imidazol-2,4-dion eine Vorbindung der allgemeinen Formel I

(D

in der R einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest darstellt, eingesetzt wird.

J 509815/1265