DE2331244C3 - Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven ( + ^Lactonen bzw. (+)-Thiolactonen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven ( + ^Lactonen bzw. (+)-ThiolactonenInfo
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Description
X 1S
in der die Ringe A und B in cis-Stellung miteinander
verbunden sind und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, dadurch g e k e n η - _>o
zeichnet, daß man eine Dicarbonsäurc der
allgemeinen Formel
allgcRtcinen | Formel | \ | IV | \ / |
/ | O U |
(IV) | ||
H2-N | y \ A N CH, |
|||
^=- | ^—^■11 | |||
b)-o | ||||
\ / O |
||||
mit einem Alkalimelallhydrosullid und Schwefelkohlenstoff oder mit Phosphorpentasulfid und
Imidazol in das entsprechende Thiolaclon überführt.
2. Verfahren nach Anspruch I. dadurch gekennzeichnet, daß man die erste Verfahrensstufe mit
(R)-I- Phenäthylamin. (IS.2S) - (+·) - threo - I (p-Nitrophenyl)-2-amino-1,3-propandiol
oder (1 S,2S · +) - Ihrco -1 -(p - Mclhyisulfonylphcnyh-2-amino-l,3-propandiol
als optisch aktives primäres Amin durchführt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man die Reduktion mit einem Metallhydrid, insbesondere Natriumnorhydrid, durchführt.
CH, N
HOOC
N CH,
COOH
oder deren reaktionsfähiges Derivat mit einem optisch aktiven primären Amin der allgemeinen
Formel R' - NH, umsetzt, in der R1 den Rest
eines optisch aktiven primären Amins bedeutet, das erhaltene Trion der allgemeinen Formel
CH,
in der R1 die vorstehende Bedeutung hat. reduziert,
den erhaltenen Amidalkohol der allgemeinen Formel
> CH2-N
IIOII.C
N CH2 f
C NH R1
I!
ο
in der R' die vorstehende Bedeutung hat, hydrolysiert
und gegebenenfalls das erhaltene l.acton der Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
von neuen optisch aktiven ( \- I-Lactoncn
bzw. ( f (-Thiolactonen, die ihrerseits wertvolle Zwi-
^ schcnproduktezur Herstellung von Biotin (Vitamin H)
darstellen.
Biotin hat eine wachstumslordernde Wirkung, und es dient zur Verhinderung und Behandlung von
Dermatosen.
^o Zur Herstellung von d-Biotin hat S.A.Harris
und Mitarbeiter ein Verfahren entwickelt, bei dem zunächst dl-Biotin hergestellt und anschließend mit
I-Arginin als optisch aktivem Hilfsstoff gespalten
wird; vergleiche J. Am. Chem. Soc. Bd. 66 (1944),
4;i S. 1756, und Bd. 67 (I945>, S. 2096. Dieses Verfahren
ist jedoch umständlich und verlustreich.
Es ist ferner ein von M. W. Cl ο I d b c r g und Mitarbeiter
entwickeltes Verfahren bekannt, bei dem d-Biotin unter Verwendung eines optisch aktiven
so HilfsstolTes hergestellt wird; vgl. US-PS 24 S9 232.
24 89 233, 24 89 235, 24 89 236. 24 S9 238. 25 19 720
und 25 79 82. Dieses Verfahren wird nachstehend als Verfahren (A) bezeichnet. Bei diesem Verfahren wird
ein Thiophaniumhalogcnid mit einem Salz der
ss d-Kampfersulfonsäure umgesetzt und das erhaltene
diasteromere d-Kampfersulfonat fraktioniert umkrislallisiert.
Man erhält als Vorstufe des d-Biotins das l-Thiophanium-d-Kampfersulfonat.
M. Murakami und Mitarbeiter hat ein ver-
(,o besscrtes Verfahren zur Herstellung -von dl-Biolin
entwickelt, das nachstehend als Methode (D) bezeichnet
wird: vgl. JA-PS 31 669/1970. 37 775/1«)70.
37 776/1970 und 3 580/1971. Die Verbesserung besieht
in der Einführung eine: Carboxybulylgruppe in die
(,s 4 - Stellung des dl - 1.3 - Dibenzylhrxahydrothieno-
|3,4-djimidazol-2,4-dions. Diese Verbindung wird
nachstehend als Verbindung der allgemeinen Formel V wiedergegeben. Dieses Dion wird mit einem
1,4-DihaIogenmagnesiumbutan umgesetzt und anschließend
mit Kohlendioxid carboxyliert.
Bezüglich der Methoden (A) und (B) hat M. Ci erecke
und Mitarbeiter ein verbessertes Verfahren entwickelt, bei dem d-Biotin aus der optisch aktiven
Verbindung der allgemeinen Formel V hergestellt
Reaktionsschema 1
C)
CC)C)H
CC)C)H
wird, die ihrerseits durch optische Spaltung auf einer frühen Stufe der Synthese von d-Biotin erhalten wird;
vgl. HeIv. Chim. Acta, Bd. 53 (1970), S. 991. Dieses
Verfahren wird nachstehend a!s Methode (C) bezeichnet. Das Verfahren verläuft nach folgendem
Reaktionsschema I.
CC)OH
CC)O-R1
Optische Spaltung (optisch aktiver Monoester)
(Vila) > O
R-N
NR
MCH2),O-R2
S \)\\
(VIII)
R-N
N-R
CC)O-R1
/
S
S
(X)
) (CH2)(CH
COO-R'
R C)
(V)
R N
N R
HN
-(C-H,)4CO()H
S \)H
(IX)
NH
(C H2I4COOH
(C H2I4COOH
Biotin (Xl)
(R = Benzyl; R1 = Cholesteryl oder Cyclohexyl.) R2 = niederer Alkylrest; R1 niederer Alkylrest.)
Aus dem Reaktionsscheina I ist ersichtlich, daß das
aus der Dicarbonsäiire der allgemeinen Formel I hergestellte
Anhydrid der allgemeinen Formel Vl mit einem Alkohol, wie Cyclohexanol, zum Monoester
der allgemeinen Formel VII einer 2-()xoimida/olidin-4.5-dicarbonsäure umgesetzt wird. Diese Verbindung
23 3i
wird mil Ephedrin zum optisch aktiven Monoester der allgemeinen Formel VIIa gespalten Die Verbindung
der allgemeinen Formel Vila kann auch durch optische Spaltung des Trialhylammo.niumsalz.es des
Reaktionsprodukts der Verbindung der allgemeinen Formel Vl mit einem optisch aküven Alkohol, wie
Cholesterin, hergestellt werden. Die optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel Vila wird mit
Lithiumborhydrid zum optisch aktiven Laclin der
allgemeinen Formel IV reduziert, das seinerseits in ein optisch aktives Thiolacton der allgemeinen Formel
V durch Behandlung mit Kaliuinthioacclal in
Ν,Ν-Dimethylformamid oder Ν,Ν-Dimethylacctamid
oder mit einer Verbindung, die ein Lacton in ein Thiolacton umwandeln kann, überführt. Die erhaltene
Verbindung der allgemeinen Formel V wird hierauf gemäß Methode (A) oder (B) in d-Biotin umgewandelt.
Wie vorstehend bereits erwähnt, hat die Methode (C) gegenüber den Methoden (A) und (B) den
Vorteil, daß ein optisch aktives Zwischenprodukt durch optische Spaltung auf einer frühen Stufe der
Herstellung von d-Bioliii erfolgt. Die Methode (C)
Reaktionsschema II
hat jedoch den Nacnlcil. daß zur Spaltung teure
optisch aktive Verbindungen, wie Hphcdrin oder Cholesterin, verwendet werden müssen. Ferner hat
diese Methode den Nachteil, daß das Anhvdrid der
s allgemeinen Forme! Vl als Zwischenprodukt isoliert werden muli und Lilhiumborhydrid bzw. Kaliuinthioacetat
als Reagentien erfordert. Somit ist die Methode (C) Für ein technisches Verfahren noch unbefriedigend.
ίο Aufgabe der Erfindung ist es, ein neues Verfahren
zur Herstellung von optisch aktiven ( + (-Lactonen der allgemeinen Forme! IV und Thiolacloncn der allgemeinen
Formel V in guten Ausbeulen und hoher Reinheil zu schaffen, die sich ihrerseits als Zwischcn-
is produkte für ein verbessertes Verfahren zur Herstellung
von d-Biotin eignen, bei dem die Nachteile der bekannten Methoden, insbesondere der Methode
(C). vermieden werden. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst. Das erfindungsgemäße
Verfahren wird durch folgendes Reaktionsschema 11 erläutert.
R
(I)
(I)
C(X)H
'Nk/
(R1 ----NH,)
COOH
, N / '
O ! NR'
O ! NR'
R O
(II)
(II)
CONH R1
CH,OH
(III)
R O
(IV)
R O
N
R
(V)
R
(V)
(R = Benzyl,; R' = Rest eines optisch aktiven primären Amins.)
Als Reduktionsmittel wird im erfindungsgemäßcn (,<
> Verfahren vorzugsweise ein Metallhydrid, insbesondere Natriumborhydrid, verwendet. Die Reduktion
desTrionsder allgemeinen Formel Il mit dem Metallhydrid
verläuft stereoselckliv und liefer! den Amidalkohol
der allgemeinen Formel III in optisch aktiver (,s
Form. Die Hydrolyse des erhaltenen Amidalkohols der allgemeinen Formel III liefert ebenfalls das Lacton
der allccmcincn Formel IV in optisch aktiver turm.
Bei der Reduktion des Trions der allgemeinen Formel Il kann man zwei Diasterconiere erwarten,
doch wird tatsächlich überwiegend und in einigen lrällcn ausschließlich nur ein Fnantiomcr gebildet.
Beispielsweise liefert die Reduktion des Trions der allgemeinen Formel II. in der R' den (R)-I-Phcnüthylaminrcsl
bedeutet, mit Nairiuniborlndrid in lJ5pro-/cniigcm
Äthanol den entsprechenden Aniidalkohol
der allgemeinen Formel III in einer optischen Aus-
beute (asymmetrischen Ausbeule) von etwa 30 Prozent.
Dutch fraktionierte Uinkrislallisalion dieser Verbindung aus wäßrigem Isopropaiiol wird die
optisch reine Verbindung in einer Ausbeute von elwa 50 bis 55 Prozent, bezogen auf das Trion. erhallen, s
Die Hydrolyse des erhaltenen optisch aktiven Ainidalkohols
mil einer Säure liefert quantitativ das entsprechende l.aclon der allgemeinen Formel IV in
optisch reiner I oim. l'einei liefen die Reduktion des
Trions der allgemeinen Formel II. in der R' den i<> (IS.2S|-( + |- liiico- I -(p- Niliophenyl)- 2-amino-
!.3-propandiolres! bedeutet, mil Natriuniborhydriel
in 95piwcnligeni Äthanol den entsprechenden Ainidalkohol
(III) in einer optischen Ausheule von elwa 75 bis XO Prozeui. Durch fraktionierte Umkristallisation
aus Isopropaiiol wird die optisch reine Verbindung in einer Ausbeule von elwa W) bis 65 Prozent
erhallen. Die Hydrolyse des erhaltenen optisch akliven Amidalkohols mil Salzsäure liefert das einsprechende
l.aclon (IV) quantitativ in optisch reiner Form.und es liil.il sieh gleichzeitig das (IS.2SH4 )-ihreo-1
-(p- Nilrophenyl|-2-aniino- 1.3- propandiolhydrochlorid
in einer Ausheule von mehr als 90% der Theorie wiedergewinnen.
Die Umwandlung des l.aclons der allgemeinen Formel IV in dasThinlacton der allgemeinen l'ormel V
kann in guter Ausbeule mil einem »Thiolaetonisierungsmiliel«.
z. B. einem Alkalinictallhydrosulfid. wie
Natriiimhydrosiillid oder Kaliunihydrosulfid. in Kombination mil Schwefelkohlenstoff oder mit Phosphorpentasullid
und Imidazo! durchgeführt werden. Dabei ist bemerkenswert, daß das I.acton der allgemeinen
l'ormel IV in optisch aktiver Form in d-is einsprechende
Thiolaclon der allgemeinen Formel V ohne Fpimerisierung in der 3a-Stellung überführt werden 3s
kann.
Ein weilerer Vorteil isl. dall die Umwandlung des Laclons in das Thiolactou mit leicht zugänglichen
und billigen Reagenlien durchgeführt werden kann.
Aus dem Vorstehenden ist ersichtlich, daß das erlindungsgcmäße
Verfahren die sogenannte asymmetrische Synthese benutzt und elie Herstellung des
Laclons der allgemeinen l'ormel IV und des Thiolactons der allgemeinen l'ormel V in guten Ausbeulen
ohne umständliche Stufen zur optischen Spaltung ermöglicht. Da diese Verbindungen wichtige Zwischenprodukte
zur Herstellung von Biotin und verwandter Verbindungen sind, wie -»-Dehydrobiolin
und Λ-Mclhyldesthiobiotin. stellt die Erfindung ein
vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung dieser Vcr- v> bindungcn in optisch aktiver Form zur Verfugung.
In der ersten Stufe des crfiiidiingsgcmäßcn Verfahrens
wird die Dicaibonsäure der allgemeinen Formel
1 oder ihr reaktionsfähiges Derivat, wie ein Säurcanhydrid. Ester oder Halogenid, mit einem optisch s.s
aktiven primären Amin. wie (R)-l-Phcnälhylamin oder (lS.2S)-(-f )-thrco-1 -(p-Nilrophcnyll-2-amino-1.3-propandioL
in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels, z. B. eines aromatischen Kohlenwasserstoffs,
wie Benzol oder Toluol, oder eines so Äthers, wie Dioxan. und vorzugsweise in Gegenwart
einer Base. z.B. eines tertiären Amins, wie Pyridin,
Triethylamin oder n-Tribulylamin. umgesetzt. Beim Arbeiten ohne Lösungsmittel wird das Gemisch der
Rcaklionsteilnchmcr geschmolzen. In einigen Fällen f.s
kann ein günstiges Ergebnis auch erhallen werden, wenn man die Umsetzung in einem organischen Lösungsmittel
durchführt, bis sich ein Zwischenprodukt
der allgemeinen Formel XII
O
O
Il
\
U(H)C
N CH,-
C NH R1
(XII)
bildet, in der R' die vorsiehende Bedeutung hai. Nacli
Abtrennung des Lösungsmittels wird der Rückstand geschmolzen.
Die Umsetzung kann innerhalb eines verhältnismäßig breiten Temperaturbereichs durchgeführt werden.
Gewöhnlich arbeitet man beim Sicdcpunkl de angewandten Lösungsmittels oder der Riickflußlcmperalur
des Reaklionsgemischcs. Vorzugsweise wird da; bei der Umsetzung gebildete Wasser durch azeotropi
Destillation aus dem Reaklionsgcinisch abgetrennt Die Reaktionszeit hängt unter anderem von der An
der Rcaktionstcilnchmci. dem Lösungsmittel und dei
Rcaklionstcmpcralur ab. Wenn die Umsetzung lintel
Rückflußkochcn durchgeführt wird, isl sie gcwöhnlicl
innerhalb I bis 20 Stunden beendet. Aus dem Reak tionsgcmiscb kann das Trion der allgemeinen For
mcl Il in an sich bekannter Weise isoliert werden Beispielsweise wird das Reaklionsgcmisch abgekühlt
und die gebildeten Kristalle werden ahlillricrl. Sofcn
sieh das Trion beim Abkühlen nicht kristallin ab scheidet, wird das Lösungsmittel abdcslillierl und de:
Rückstand aus einem Lösungsmittel umkristallisierl Die Ausbeute in dieser Slufc isl nahezu quantitativ.
In der zweiten Stufe wird das Trion der allgemeiner
l'ormel Il mit einem Mctallhydrid gewöhnlich ir einem inerten Lösungsmittel, z. B. einem Alkohol
wie Methanol. Äthanol oder Isopropaiiol. einen Äther, wie Diälhyläthcr. Tetrahydrofuran oder Di
oxan. einem aromalischen Aniin. wie Pyridin odci
Picolin. einem Amid, wie N.N-Dimcthylformamit oder N.N-Dimcthylacelamid. oder Wasser, bzw. cincir
Gemisch aus Wasser und den vorstehend genannter Lösungsmitteln bei Temperaturen von — W) C um
dem Sicdcpunkl der angewandten Lösungsmittel vorzugsweise bei Raumtemperatur, rcduz.icrl. In einigen
!"allen wird die Umsetzung vorzugsweise ir Gegenwart eines organischen tertiären Amins, wie
Triäthylamin. N-Mcthy !piperidin oder N-Mclhylniorpholin.
einer anorganischen Base, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, oder einem anorganischen
Salz, wie Natriumcarbonat. Kaliumcarbonat zweibasischem Natriumphosphal oder dreibasischem
Natriumphosphat, durchgeführt. Als Metallhydride können 7. B. Alkaümclallborhydridc. wie Lithiumborhydrid.
Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid oder Calciumborhydrid. die Kombination eines Alkaliborhydrids.
wie Nalriumborhydrid und Aluminiumchlorid. ein Alkalimetallalkoxyborhydrid. wie Natriumtrimclhoxyborhydrid.
ein Alkalimclallalkoxyaluminiumhydrid.
wie Natriumälhoxyaluminiumhydrid oder Lilhiumäthoxyaluminiumhydrid. verwendet werden.
Als Rcduktionsmiltcl kann ferner Diboran vcrwendet werden, das durch Umsetzung eines der vorgenannten
Metallhydride, wie Natriumborhydrid, mit Bortrifiuorid. erhallen wird. Der Amidalkohol der
allgemeinen Formel III wird in guter Ausbeute er-
lullten, wenn die Reduktion bei verhältnismäßig
hohen Temperaturen. /. B. bei Temperaturen /wischen 0 C" und dem Siedepunkt des angewandten I.ösungsmitlels.
durchgeführt wird. Wenn andererseits die Reduktion bei verhältnismäßig niedrigen Temperaturen.
z.H. bei Temperaturen von M) bis IO C. durchgeführt wird, erhall man in guter Ausheule ein
Dion der allgemeinen Formel XIII
/CH, N N CH,<
\ /
O --< \-.= o IXIIIl
O --< \-.= o IXIIIl
N
R1
R1
in der R1 die vorstehende Bedeutung hai. Dieses Dion
läßt sich durch Behandlung mit einem Metallhydrid der vorgenannten Art bei Temperaturen von 0 C
bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise bei Raumtemperatur, in guter Ausbeute
in den Amidalkohol umwandeln. Der Amidalkohol (III) oder das Dion (XIlI) kann aus dem Reaktionsgemisch in an sich bekannter Weise isoliert werden.
z. B. durch Abkühlen des Reaktionsgemisches unterhalb Raumtemperatur, Zusatz einer Säure zur Zersetzung
des Me'alihydrids, Zugabe von Wasser und Abfiltrieren Jes ausgefällten Produkts. Man kann das
Reaktionsgemisch auch mit einem Lösungsmittel extrahieren, den Extrakt eindampfen und das im Rückstand
verbliebene Produkt aus einem Lösungsmittel Umkristallisieren.
In der Stufe (3) des erlindungsgemäßen Verfahrens
kann die Hydrolyse des Amidalkohols (IH) unter sauren oder basischen Bedingungen durchgeführt
werden. Vorzugsweise wird eine Säure verwendet, weil hierbei nicht nur Ringschluß zum Laclon (IV),
sondern auch Salzbildung des optisch aktiven primären Amins mit der Säure erfolgt. Dies ist Tür eine
leichte Wiedergewinnung des primären Amins vorteilhaft. Beispiele für verwendbare Säuren sind anorganische
Säuren, wie Salzsäure und Bromwasserstoffsäure, sowie organische Säuren, wie Essigsäure
und Ameisensäure.
In der Stufe (4) des erfindungsgemäßen Verfahrens kann die Umwandlung des Lactons (IV) in das Thio-Iacton
(V) mit einem Thiolactonisierungsmittel, z. B. der Kombination eines Alkalimetallhydrosulfids und
Schwefelkohlenstoff oder der Kombination von Phosphorpentasulfid und lmidazol, durchgeführt werden.
Nach einem bevorzugten Verfahren wird ein Alkalimetallhydrosulfid,
wie Natriumhydrosulfid oder Kaliumhydrosulfid, in einem polaren Lösungsmittel, wie
N,N - Dimethylformamid, N,N - Dimethylacetamid, Tetramethylharnstoff, Hexamethylphosphorsäurctriamid
oder Sulfolan, gelöst und nach dem Trocknen über Natriumsulfat, Magnesiumsulfat oder einem
Molekularsieb mit Schwefelkohlenstoff in mindestens äquimolarer Menge, bezogen auf das Alkalimetallhydroxid,
bei Raumtemperatur versetzt. Danach wird das Lacton (IV) eingetragen, und das Gemisch mehrere
Stunden auf 100 bis 150 C erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit verdünnter
Säure, ζ. B. verdünnter Salzsäure, verselzt und mit
einem Lösungsmittel, wie Allylacetat oiler Toluol,
extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Wasser oder verdünnter Säure gewaschen, z. U. über Magnesiumsulfat
getrocknet und eingedampft. Das in hoher Ausbeute zurückbleibende Thiolacton (V) wird
aus einem lösungsmittel, wie I)iälh}lälhn oder
η-Hexan, iimkrislallisierl. Man kann den Exlrakl
auch mil verdünnter Salzsäure und /inkpulver oder
ίο Essigsäure und Zink pulver kurze Zeil behandeln Auf
diese Weise wird das Thiolacton (V) in besserer \usbeutc und höherer Reinheit erhalten.
Bei Verwendung von Phosphorpenlasullid und lmidazol wird die Umsetzung vorzugsweise folgcmlcr-
is maßen durchgerührt. Das Lacton (IV) und imida/ol
oder 2-Mcthylimida/ol werden in einem Lösungsmittel,
wie Sulfolan, Pyridin oder Λ-Pieolin. gelöst. Sodann wird ein tertiäres Aniiii, wie Triälhylamin
oder Tri-terl.-butylamin. und Phosphorpentasulfid.
jo zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird einige Stunden
bei Raumtemperatur ueriihrl und anschließend 20 bis 50SlIIiKIeIi bei etwa HK) C unter Rückfluß
gekocht. Hierauf wird das Reaklionsgemisch auf die vorstehend beschriebene Weise aufgearbeitet. Das
js Thiolacton (V) wird in guter Ausbeute und hoher Reinheit erhallen.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
\o Ein Gemisch aus 50,0 g cis-l,3-Diben/>l-2-o\oimidazlin
- 4.5 - dicarbonsäure. 17,9 g (R)-I-Phcnälhylamin und 200 ml Toluol wird 15 Minuten unter
RückIlUB gekocht und gerührt. Danach wird das
Toluol abdestilliert und das Gemisch I Stunden auf
is 220 bis 240 C erhitzt. Der Rückstand wird in 6(Kl ml
Äthanol gelöst. Danach wird die Lösung in einem Hisbad abgekühlt, die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert
und mit 2(K) ml Äthanol ucwnschcn. Ausbeule
50.2 g (81% der Theorie) cis-I,3-Dibenzyl-5-[(R)-l-
4» phenälhyl] - hexahydropyrro[3,4-d]imida/ol - 2.4,6-irion
vom F. 157 bis 159 C: H f 48.0 (C = 2 in
ClICi3). IR (Paraffinöl) 1780. 1705 und 1680cm '
(C = O).
Ein Gemisch aus 30.0 g des Anhydrids der cis-1,3 - Dibenzyl - 2 - oxoimidazolidin - 4,5 - dicarbonsäure,
11,36g (R)-I-Phenäthylamin und 90 ml Toluol wird
I Stunde auf 60 bis 65 C erwärmt und gerührt. Da-
so nach wird das Reaktionsgcmisch abgekühlt und die gebildeten Kristalle abfillriert. Ausbeute 34.6 g cis-U
- Dibcnzyl - 4- [N - (R) - 1 - phenäthylcarbamoyl]-5-cafboxy-2-oxoimidazolidin
vom F. 193 bis 194 C. Ausbeute 84,7% der Theorie. IR(Paraffinöl)332()cm '
(NH); 1738, 1655Cm"1 (C=O). 25.0g dieser Verbindung
werden I Stunde auf 220 bis 240 C erhitzt und geschmolzen. Der Rückstand wird aus 3(K) ml
Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 21,0 g (87,4% der Theorie) eis - 1,3 - Dibenzyl - 5 - [(R) - I - phenäthyl]-
(lo hexahydropyrro[3,4-d]imidazol - 2,4,6. - trion vom
F. 157 bis 159 C. [»J?·5 + 48,8 (C = I in CHCl3).
IR (Paraffinöl) 1780, 1705, 1680 cm"1 (C = O).
Eine Lösung von 65,5 g des gemäß Beispiel I hergestellten Trions in 5(X) ml Äthanol wird unterhalb
Raumtemperatur mit 23,3 g 97prozentigem Nalriumborhydrid versetzt. Das Gemisch wird 15 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Umsetzung
wird das Gemisch durch Zusatz, von Essigsäure neutralisiert
und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 500 ml Wasser suspendiert
und 1X) Minuten gerührt. Danach wird das Produkt s
ahfiltrierl und mit 2(M) ml Wasser und 150 ml Äther
gewaschen. Ausbeute 64.1 g (97% der Theoriel eis-1 ,3-Dibenzyl
-4-[N-(R)-1 - phenälhylcarbanioyl] - 5 - hydroxymethyltetrahydroimidazol
- 2 - on vom I'. 121 bis 123 Ch]/, f 25.6 (C = I in CIICI,). IR (I'araf- l(,
linöl) 3450, 33(H) cm ' (OH und NH); 160, 1650 cm '
(C=O). IO g des Produkts werden zweimal aus einem Gemisch aus 70 ml Isopropyl und 20 ml Wasser
umkrisiallisicrl. Ausbeute 5,0 g der optisch reinen Verbindung; H -9.6 (C = 2 in CHCI.,). ls
Eine Lösung von 20,0 g cis-l,3-Dibenzyl-5-[(R)-I - phenäthyl] - hexahydropyrro[3,4'-d]iniidazol - 2,4,
6-trion in 2(K) ml Methanol wird unter Eiskühlung >o
mit 3,55 g 97proz.entigem Nalriumborhydrid versetzt. Das Gemisch wird 7 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt und danach durch Zusatz von IO ml Essigsäure neutralisiert. Hierauf werden 200 inI Wasser
zugegeben und die gebildete Fällung abfiltriert. Aus- :s
beute 6,0 g (30% der Theorie) cis-l,3-Dibenzvl-5-[(R)-I - phenäthyl] - 6 - hydroxyhexahydropyrro[3,4-d]-imi'lazol-2,4-dion
vom F. 170 C. [x] . f- 58,0 (C -= I
in CHCl,). IR (Paraflinöl) 3350 cm" ' (OFI); 1690 bis
1670 cm ' (C=C)). Das Filtrat wird unter vermin- to
dertem Druck eingedampft, der Rückstand mit 200 ml Wasser versetzt und das Produkt mit 3(X) ml Chloroform
extrahiert. Der Chloroformextrakt wird -mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet
und zur Trockene eingedampft. Der ölige Rückstand t.-i
wird an 150 g Kieselgcl mit einem I : I-Gemisch aus
Benzol und Äthylacelat chromatographisch fraktioniert. Man erhält 5,3 g (26% der Theorie) eis-1,3-Dibciizyl
- 5 - [(R)-1 - phenäthyl] - 6- hydroxyhexahydropyrro-[3,4-d]imidazoI
- 2,4-dion sowie 6,9 g (34% der Theorie) eis-1,3-Dibenzyl-4-[N-(R)-I - phenäthylcarbamoyl]
- 5 - hydroxymelhyltelrahydroimidazol-2-on vom F. 114 bis 116 C. Das IR-Snektrum
beider Proben stimmt mit dem von authentischen Proben überein. ^5
Eine Lösung von 10,0 g des erhaltenen Dions in KH) ml Methanol wird im Eisbad abgekühlt und mit
3,75 g Natriumborhydrid versetzt. Das Gemisch wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, danach
durch Zusatz von IO ml Essigsäure neutralisiert und so
mit 150 ml Wasser verdünnt. Die gebildete Fällung wird abfiltriert. Ausbeute 9,5 g eis-l,3-DibenzyI-4-[N-(R)-
1 -phenäthylcarba.Tioyn-S-hydroxymelnyitetrahydroimidazol-2-on
vom F. 113 bis 116 C. Das IR-Absorptionsspektrum
der Probe ist mit dem einer authentischen Probe identisch.
Ein Gemisch aus 20,0 g cis-l,3-Dibenzyl-4-[N-(R)-
1 -phenälhylcarbamoylj-S-hydroxymethyllctrahydroimidazol-2-on
([,x],. -9,6 ; C = 2 in CHCI3), 250 ml
Dioxan und 150 g 20prozentiger Schwefelsäure wird
2 Stunden unter Rückfluß gekocht und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf ein Drittel seines
ursprünglichen Volumens eingedampft und mit KK) ml (15
Wasser verdünnt. Die gebildete Fällung wird abfillriert. Ausbeute 13,8 g (95% der Theorie) cis-l,3-Dibenzylhexahydrofuro[3,4
- d]imidazol - 2,4 - dion vom
F. 113 bis 115 C. [x| f 59.5 (C 2 in CHC I1). IR-Ahsorplionsspeklrum
in Paraflinöl: 1775, 1690 bis 1710 cm ' (C = -O).
Fin Gemisch aus 50.0g eis-l,3-Dibenzyl-2-oxoimida/olidin
- 4,5 - dicarbonsaiireanhydrid, 18.9 g |R)-I-Phcnälhylamin und 200 ml Toluol wird 2 Stunden
bei 105 bis IK) C unter Rückfluß gekocht und
gerührt. Danach wird das Toluol abdestilliert und der Rückstand I Stunde auf 210 bis 220 C erhitzt. Das
zurückbleibende eis-1,3 - Dibenz.yI-5-[(R)- I -phenäthyl]
- hexahydropyrro[3,4 - d ] - imidazol - 2,4,6 - Irion
wird in 750 ml Äthanol gelöst und unterhalb IO C mit 23,3 g 97prozcntigem Natriumhydrid versetzt. Das
Gemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach vollständiger Reduktion wird das Gemisch
durch Zusatz von 35 ml Essigsäure neutralisiert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der
eis- l,3-Dibcnzyl-4-[N-(R)-1 -phenäthylcarbamoyl]-5-hydromethyltetrahydroimidazol
- 2 - on enthaltende Rückstand wird in einem Gemisch aus 5(K) m! n-Bulanol
und KK) ml 35prozentiger Salzsäure 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach beendeter Umsetzung
wird das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, die n-Bulanolschicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen
und unte.· vermindertem Druck eingedampft. Die gebildete Fällung wird abliltriert. Ausbeute 44,6 g
(93,1% der Theorie) eis-1,3-Dibenzylhexahydrofuro-[3.4-d]imidazol-2,4-dion
vom F. 96 bis K)I C; [x]' f- .13,8 (C = 2 in CHCI1). IR-Absorplionsspeklrum
in Paraffinöl: 1775. 1690 bis 17(K) cm ' (C= O).
Ein Gemisch aus 10,0g cis-l,3-Dibenz.yl-2-oxoimidazolidin
- 4,5 - dicarbonsaiireanhydrid, 7.55 g I +)-l-Phenyl-2-(p-tolyl)-äthylamin und 40ml Xylol
wird auf etwa 60 C erwärmt und geschmolzen. Das gebildete Zwischenprodukt kristallisiert bei 120 bis
130 C und schmilzt bei 160 bis 170 C. Die Umsetzung wird durch 2stündiges Erhitzen auf 240 bis 250 C vervollständigt.
Nach dem Abkühlen wird der Rückstand in Äthanol gelöst, mit Aktivkohle entfärbt und zur
Trockene eingedampft. Es hinterbleiben 17,5 g eisl,3-DibenzyI-5-[(
+ )-l-phenyl-2-(p-tolyl)-äthyl]-hexahydropyrro[3,4-d]imidazol- 2,4,6- trion als viskoses
öl. IR-Absorptionsspektrum in Paraffinöl:
1780, 17(K) bis 1710 cm"1 (C =O).
Eine Lösung von 7,89 g des gemäß Beispiel 7 hergestellten Trions in 50 ml 95prozentigem Äthanol wird
unter Eiskühlung mit 2,3 g 97prozentigem Natriumborhydrid versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur
15 bis 18 Stunden gerührt, durch Zusatz von 17,5 g Salzsäure neutralisiert und mit 50 ml Eiswasser
verdünnt. Die gebildete Fällung wird abfiltrier«. Man erhält 6,18 g optisch aktives cis-l,3-Dibcnzyl-4-iN-[(
+ )-l-phenyl-2-(p-tolyl)-äthy!]-carbamoyU-5-hydroxymethyltetrahydroimidazoI-2-on
vom F. 124 bis 125 C. [λ]ϊ -33,8" (C = I in CHCI3). IR-Absorptionsspektrum
in Paraffinöl: 34(X), 3280 cm ' (OH und NH); 1686. 1654 cm"1 (C=O).
Ein Gemisch aus 3,0 g des gemäß Beispiel 8 hergestellten Amidalkohols, 30 ml Dioxan und 20 ml
2()prozentiger Schwefelsäure wird I Stunde unter
Rückfluß gekocht und gerührt. Nach beendeter Umsetzung
wird das Gemisch auf ein Drittel seines ursprünglichen Volumens eingedampft und mit 50 ml
Wasser verdünnt. Die gebildete Fällung wird ab-(illriert.
Ausbeule 1.53 g (84.5% der Theorie) cisl.3-Dioen/ylhcxahydiofiiro[
3,4-d]imida/ol-2.4-dion vom I". 106,5 bis 104 C: | *] I 2.6 (C 2 in
CHCI,). Das IR-Absorplionsspcktriim der Verbindung
ist identisch mit dem einer authentischen Probe.
Beispiel IO
Hin Gemisch aus 15.7 g cis-l.3-Diben/yl-2-ox(iimidazolidin
- 4.5 - dicarbonsäurcanhydrid, 8.4 g ( + )-1-(2-NaphthyD-älhylamin ([\], +26.2 ) und
!00 m! Toluol wird I Stunde unter Rückfluß gekocht
und gerührt. Danach wird das Toluol abdestilücit
und der Rückstand I Stunde auf etwa 210 C cihitzt.
Nach dem Abkühlen wird der kristalline Rückstand aus 8(K) ml Äthanol umkristallisicrt. Ausbeute 20.17 g
(88% der Theorie) cis-l.>Dibcnzyl-5-[( + )-l-(2-naphtliyl)
- äthylj - hcxahydropyrro[3,4- d]imida7.ol - 2.4.6-trion
vom I". 174 bis 175 C; [λ] 4 82.5 (C = 2 in
CHCI,). IR-Absorptionsspektrum in Paraffmöl: 178Ο.
1705, 1680 cm ' (C= O).
Beispiel Il
Fine Suspension von 5,0 g des gemäß Beispiel IO
hergestellten Trions in 90 ml Äthanol wird auf -5 C abgekühlt und mit 1.55 g Natriumborhydrid versetzt.
Das Gemisch wird 22 Stunden bei einer Temperatur zwischen -5 und +6 C. 20 Stunden bei 6 bis
11 C und hierauf 3 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen.
Nach beendeter Umsetzung wird das Gemisch durch Zusatz von Essigsäure aufcinen pH-Wert
von 6 bis 7 eingestellt und mit 200 ml Wasser verdünnt.
Die gebildete Fällung wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Ausbeute 4,75 g (94,3% der Theorie)
eis-1,3- Dibcnzyl -4- {N -[( + )-1 -(2-naphthyl)-älhyl]
- carbamoyll - 5 - hydroxymelhyltctrahydroimidazol-2-on vom I". 170 bis 175C; [>] +49.5
(C = 2 in CHCIj). IR-Absorpiionsspcktrum in Paraffinöl:
3350. 3310. 3270 cm"1 (OH und NH):
1670. 1645 cm ' (C=O).
Beispiel 12
Ein Gemisch aus 4.0 g des gemäß Beispiel 11 hergestellten
Tctrahydroimidazol-2-ons. 50 ml Dioxan und 30.0 g 20prozenliger Schwefelsäure wird 2 Stunden
unter Rückfluß gekocht und gerührt. Danach wird das Gemisch unter vermindertem Druck auf ein
Drittel seines ursprünglichen Volumens eingedampft und mit HX) ml Wasser verdünnt. Die gebildete Fällung
wird abfiltriert. Ausbeute 1.26 g (96.5% der Theorie) optisch aktives ( + rcis-U-Dibcnzylhcxahydrofuro[3,4-d]imidazol-2,4-dion
vom F. 106 bis 109 C: [«];," +16,0 (C = 2 in CHCl3). Das IR-Absorptionsspeklrum
dieser Verbindung ist mit dem einer authentischen Probe identisch.
Beispiel 13
Ein Gemisch aus 6.10 g cis-l,3-Dibcnzyl-2-oxoimidazolidin
- 4,5 - dicarbonsäurc, 2,30 g (+) - 1 - (2-ThienyDäthylamin ([»]; + 6,46 ; C = 2 in CHCI,)
und 50 ml Toluol wird 30 Minuten unter Rückfluß gekocht und gerührt. Danach wird das Toluol abdcstillicrt
und der Rückstand auf etwa 2(X) C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Produkt aus Äthanol
umkristallisicrt. Ausbeute 6.64 g (87% der Theorie) eis- l.3-I)iben/yl-5-| I -(2-lhicnyll-äthyl]-he\ah\dropyrni|
3.4 - dlimida/ol - 2.4.6 - trion vom 1.143 his
146 C: Μ i 34.0 (C 2 in CHCI1I IR-Absorptionsspektrum
in Paraffinöl: I 7SO. 1710 und 1680 cm '
·> (C- O).
Beispiel 14
Fin Gemisch aus 25.Og eis-l.3-Diben/\l-4-!N-| I-(2-thienyl)
- äthyl] - carbamoyli - 5 - carboxy - 2 - o\o-
Hi imida/olidin und 2(X) ml Toluol wird in einen Kolben
gegeben, der mil einem Wasserabscheider versehen ist. und 15 Stunden unter Rückfluß gekocht. Gleichzeilig
wird das gebildete Wasser aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt. Das Toluol wird abdeslilliert und
!<, der kristalline Rückstand aus Alh.ano! umkristallisicrl.
Ausbeute 20.5 g (85.3% der Theorie) des im Beispiel 13 erhaltenen Trions vom I·'. 143 bis 146 C.
Beispiel 15
Fine Suspension von 7.66 g des gemäß Beispiel 13 hergestellten Trums in 100 ml Äthanol wird in einem
Fisbad mit 2,69 g Natrtumborhydrid versetzt und 4 Stunden bei 0 bis 5 C sowie 21 Stunden bei 20 bis
25 C gcrührl. Danach wird das Reaktionsgemisch
:s durch Zusatz von 6 ml Essigsäure neutralisiert und
mit 1 Fiter Wasser verdünnt. Die gebildete Fällung wird abfillrierl. Ausheule 7.0 g (90.6% der Theorie)
eis -1.3- Diben/yl - 4 -1N -1 1 -(2^- thienyl) - älliy 1] - carbamoyl!
- 5 - hvdroxytclrahydioimida/ol - 2 - on vom
,n F. K)S bis 129 C: I λ] 4 17.7 (C 2 in CHCI,).
IR - Absorptionsspektrum in Paraflinöl: 34(K). 3240 cm ' (OH und NH); 1670. 1640 cm ' (C - Ol
is Beispiel 16
Fin Gemisch aus 2.0 g des gemäß Beispiel 15 hergestellten
Amidalkohols. 50 ml Dioxan und 30.0 g 2()prozentigC! Schwefelsaure wird I Stunde bei 88
Ao bis 89 C unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Danach
wird das Reaklionsgemisch auf ein Drittel seines ursprünglichen Volumens eingedampft, mit 50 ml Wasser
verdünnt und in einem Eisbad abgekühlt. Die gebildete Fällung wird ablillricrt. Ausbeute 1.36 g (95%
4S der Theorie) eis- 1.3-Dibenzylhcxahydrofiiro[ 3.4-d]-imidazol-2,4-dion
vom F. KM) bis 103 C:[*] 16.4
(C = 2 in CHCl,). Das IR-Absorptionsspektrum dieser Verbindung ist mil dem einer authentischen Probe
identisch.
>" B c i s ρ i e I 17
Ein Gemisch aus 50.0 g cis-1.3-Dibcnzyl-2-oxoimidazolidin-4.5-dicarbonsäure.
29.8Sg (I S.2S)-( + )-thrco-1
-(p-NilrophcnyI)-2-amino- 1.3-propandiol.
ss 560 ml Toluol und 130 ml Pyridin wird 15 Stunden unter Rückfluß gekocht und gerührt. Danach wird
das Toluol abdestillierl. bis sich 5 ml Wasser aus dem
Destillat abgeschieden haben. Dies erfordert etwa 3 Stunden. Hierauf wird das Gemisch unter vermin-
(K) dertem Druck eingedampft. 76.40 g des Rückstands
werden aus 95prozenligcm Äthanol umkrislallisiert. Ausbeute 59.94 g (80% der Theorie) cis-',3-Dibcnzyl-5-[(l
S.2S)-( + )-threo-1-hydroxymcthyl-2-(p-niirophenyl)
- 2 - hydroxyäthyl] - hexahydropyrrof 3.4 - d]-
(is imidazol-2,4,6-trion vom F. 200 bis 202 C; |>]
+ 28.0 C (C = 2 in Ν,Ν-Dimethylformamid). IR-Absorptionsspektrum
in Paraffinöl: 1780. 1720 bis 1675 cm"1 (C= O); 1530. 1350 cm"1 (NO,).
Beispiel 18
Eine Suspension von 59,0 g des gemäß Beispiel 17
hergestellten Trions in 560 ml 95prozentigem Äthanol wird unterhalb 5"C mit I6,<!7g Natriumborhydrid
versetzt. Das Gemisch wird 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt, hierauf durch Zusatz von 33 ml Essigsäure neutralisiert und unter vermindertem Druck
unterhalb 60"C eingedampft. Der Rückstand wird mit 560 ml Äthylacetat und 450 ml Wasser versetzt.
Die Äihylacelatschicht wird abgetrennt und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleiben
55,83 g eines Öls, das mit 170 ml Isopropanol digeriert wird. Es erfolgt sofortige Kristallisation. Das
Produkt wird abfiltriert. Ausbeute 37,35 g (62,7% der
Theorie) cis-l,3-DibenzyI-4-{N-[(l S,2S)-( + )-threo-1 - hydroxymethyl - 2 - (p - nitrophenyl) - 2 - hydroxyäthyl] - carbamoyl} - 5 - hydroxymethyltetrahydroimidazol-2-on vom F. 181,5 bis 183 C; [a] S1 +18,20
(C = 2 in Ν,Ν-Dimethylformamid). IR-Absorptionsspektrum in Paraifinöl: 3450 bis 3240 cm"1 (OH und
NH); 1685 bis 1645 cm"1 (C=O); 1540, 1350 cm1
(NO2).
Beispiel 19
Eine Suspension von 59,0 g des gemäß Beispiel 17 hergestellten Trions in 600 ml 95prozentigem Äthanol
wird in einem Eisbad mit 16,87 g Natriumborhydrid versetzt. Das Gemisch wird 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt, sodann durch Zusatz von 33 ml Essig-
säure neutralisiert und unter vermindertem Druck unterhalb 60"C eingedampft. Der Rückstand wird
mit 560 ml Äthylacetat und 450 ml Wasser versetzt. Die Athylacetatschicht wird abgetrennt und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hintcrblciben 58,3 g
eis-1,3-Dibenzyl-4-{ N- [(1 S,2S)-( + )-threo-1 -hydroxymethyl - 2 - (p - nitrophenyl) - 2 - hydroxyäthyl] - carbamoyl}-5-hydroxymethyltetrahydroimidazol-2-on als
öl. Dieses öl wird mit 280 ml 17,5prozentiger Salzsäure versetzt und 2 Stunden unter Rückfluß gekocht
und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde auf eine Temperatur unterhalb 5"C abgekühlt. Die gebildete Fällung wird abfiltriert. Ausbeute
30,0 g (84% der Theorie) cis-i^-Dibenzylhexahydrofuro[3,4-d]imidazol-2,4-dion vom F. 98 bis 10O0C;
[«]? +44,1° (C = 2 in CHCI3). Das IR-Absorptiohsspektrum der Verbindung ist mit dem einer authentischen Probe identisch.
B e i s ρ i e 1 20 ^0
Ein Gemisch aus 50,0 g des gemäß Beispiel 19 hergestellten Amidalkohols ([<*]? +18,2°; C = 2 in
Ν,Ν-Dimethylformamid) und 250 ml 17,5prozentiger Salzsäure wird 2 Stunden unter Rückfluß gekocht und
gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde auf eine Temperatur unterhalb 5°C abgekühlt. Die
gebildete Fällung wird abfiltriert. Ausbeute 29,5 g (97,8% der Theorie) cis-l^-Dibenzylhexahydrofuro-[3,4 - d]imidazol - 2,4 - dien vom F. 115 bis 116°C;
ja]S1 +59.2° (C = 2 in CHCl3). IR-Absorptionsspek- So
trum in Paraffinöl: 1775, 1700 cm"1 (C=O).
Beispiel 21
Ein Gemisch aus 50,0 g eis-l,3-Dibenzyl-2-oxo- f>5
imidazolidin - 4,5 - dicarbonsäure, 34,59 g (IS,2S)-(+) - threo - 1 - (p - Methylsulfonylphenyl) - 2 - amino-1,3-propandiol und 800 ml Dioxan wird 15 Stunden
bei 101 bis 102°C unter Rückfluß gekocht und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleiben
79,35 g (99,7% dei Theorie) cis-l,3-Dibenzyl-5-[(lS,
2S)-(+)-threo-l-hydroxymethyl-2-(p-methyIsulfonylphenyl) - 2 - hydroxyäthyl] - hexahydropyrro[3,4 - d]-imidazol-2,4,6-trion als viskoser Rückstand; [«]?
+29,0" (C = 2,0 in Ν,Ν-Dimethylformamid). IR-Absorplionsspeklrum (flüssiger Film): 1775, 1710 bis
1670 cm1 (C=O).
Eine Suspension von 78,2 g cis-13-Dibenzyl-5-[(I S,
2S) - (+) - threo - 1 - hydroxyäthyl] - hexahydropyrro-[3,4-d]imidazol-2,4,6-trion in 95prozentigem Äthanol
wird mit 35,7 g 97prozentigem Natriumborhydrid versetzt. Das Gemisch wird 4 Tage bei Raumtemperatur
gerührt und gemäß Beispiel 18 aufgearbeitet. Ausbeute 47,,92 g (61% der Theorie) cis-l,3-Dibenzyl-4-{N-[(lS,2S)-( + )-threo-l-hydroxymelhyl-2-(p-meihylsulfonylphenyl) - 2 - (hydroxy) - äthy'carbamoyl]}-5 - hydroxymethyltetrahydroimidazol - 2 - on vom F.
138,5 bis 14O,5°C; [«]? +6,0° (C = 2 in Methanol).
IR-Absorptionsspektrum als flüssiger Film: 3340 bis 3300 cm1 (OH und NH); »665, 1642 cm"1 (C=O).
50,0 g cis-l,3-Dibenzyl-4-!N-[(lS,2S)-( + )-threo-1 - hydroxymethyl - 2 - (p - methylsulfonyl) - 2 - hydroxyäthyl] - carbamoyl} - 5 - hydroxymethyltetrahydroimidazol-2-on ([«]? +6,0°; C = 2 in Methanol) werden in 250 ml 17,5prozentige Salzsäure eingetragen
und das Gemisch 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Aufarbeiten gemäß Beispiel 20 werden
26,93 g (95% der Theorie) cis-l^-Dibenzylhexahydrofuro[3,4-d]imidazol-2,4-dion vom F. 115 bis !!6"C
erhalten: WS1 +59,8° (C = 2 in CHCI3). Das IR-Absorptionsspektrum dieser Verbindung ist mit dem
einer authentischen Probe identisch.
Ein Gemisch aus 50,5 g cis-l,3-Dibenzyl-2-oxoimidazolidin - 4,5 - dicarbonsäureanhydrid, 22,65 g
(S)-Phcnylalaninol und 750 ml Dioxan wird 24 Stunden bei 101 bis 102° C unter Rückfluß gekocht und
gerührt. Nach dem Eindampfen unter vermindertem Druck hinterbleibt eine halbkristalline Masse, die aus
250 ml 66prozentigem Äthanol umkristallisiei t wird.
Ausbeute 54,0 g (77% der Theorie) cis-l,3-Dibenzyl-5 - [(S)-(I - benzyl - 2 - hydroxyäthyl)] - hcxahydropyrror3,4-d]imidazol-2,4,6-trion vom F. 139 bis 141'C;
[«]? -61,0 (C = 1,0 in N,N- Dimethyl formamid).
IR-Absorptionsspektrum als flüssiger Film: 1770, 1700, 1650 cm1 (C = O).
Eine Suspension von 50,0 g cis-l,3-Dibenzyl-5-[(S)-(I -benzyl-2-hydroxyäthyl)]-hexahydropyrro[3,4-d]-imidazol-2,4,6-trion in 500 ml 95prozentigem Äthanol
wird mit 16,1 g 97prozentigem Natriumborhydrid versetzt. Das Gemisch wird 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt und gemäß Beispiel 18 aufgearbeitet.
Ausbeute 26,9 g (53,4% der Theorie) cis-l,3-Dibenzyl-
4 - [N - (S) - 1 - benzyl - 2 - hydroxyäthylcarbamoyl]-
5 - nydroxymcthyltctrahydroimida/ol - 2 - on vom F.
142,5 bis 145 C. IR-Absorplionsspcklrum des flüssigen
Films: 3300cm"' (OH und NH); 1695. 1655 cm '
(C = O)
809 603/216
Beispiel 26
Ein Gemisch aus 50,Og cis-l,3-Dibenzyl-4-[N-(S>-1 - benzyl - 2 - hydroxyäi hylcarbamoyl] - 5 - hydroxymethyltetrdhydroimidazol-2-on, 200 ml Dioxan und
200 ml 20prozentiger Schwefelsäure wird 1 Stunde unter Rückfluß gekocht und gerührt. Danach wird
das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit
Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleiben 33,43 g einer halbkristallinen Masse, die aus Äther umkristallisiert wird.
Ausbeute 28,89 g (84,8% der Theorie) cis-l,3-Dibenzylhexahydrofuro[3,4 - djimidazol - 2,4 - dion vom
F. 103 bis 104'C; H7 +14,0° (C = 2,0 in CHCl3).
Das IR-Absorptionsspektrum dieser Verbindung ist mit dem einer authentischen Probe identisch.
20
Ein Gemisch aus 50,0 g cis-l,3-Dibenzyl-2-oxoimidazolidin-4,5-dicarbonsäure, 23,47 g (S)-Phenylalanin und 200 ml Toluol wird 30 Minuten unter
Rückfluß gekocht und gerührt. Danach wird das Toluol abdcstilliert und der Rückstand I Stunde auf
200 bis 230' C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Rückstand aus 4(X) ml 84prozentigem Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 61,3 g (90% der Theorie) cis-1,3 - Dibenzyl - 5 -{(S) - [ 1 - carboxy - 2 - phenyl] - äthyl }-hexahydropyrro[3,4 - djimidazol - 7,4,6 - trion vom .v>
F. 146 bis I47"C. IR-Absorptionsspektrum in Paraffinöl: 1790, 1740, 1710, 1670 cm"' (C=O).
Beispiel 28
Eine Suspension von 60,0 g des in Beispiel 27 hergestellten Trions in 600 ml 95prozcntigem Äthanol
wird unterhalb Raumtemperatur mit 18,78 g 97prozentigetn Natriumborhydrid versetzt. Das Gemisch
wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, sodann mit 60 ml Essigsäure neutralisiert und mit 1200 ml
Eiswasser verdünnt. Die gebildete Fällung wird abfiltriert. Ausbeute 47,4 g (78,3% der Theorie) cisl,3-Dibenzyl-4-[N-(S)-l-carboxy-2-phenäthylcarb-
amoy] - 5 - hydroxymethyltetrahydroimidazol - 2 - on vom F. 131 bis I32"C. IR-Absorptionsspektrum in
Paraffinöl: 3410, 3270 cm' (OH und NH); 1735, 1680, 1655 cm ' (C = O).
B e i s ρ i e 1 29
Ein Gemisch aus 50,0 g des gemäß Beispiel 28 hergestellten Amidalkohols, 2(X) ml Dioxan und 20 ml
20prozentiger Schwefelsäure wird I Stunde unter Rückfluß gekocht und gerührt. Danach wird das
Reaktionsgemisch mit Eiswasser versetzt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetalextrakt wird
unter vermindertem Druck eingedampf, der Rückstand mit Äther digeriert und das kristalline Produkt
abfiltriert. Ausbeute 30,0 g (90,2% der Theorie) eis- ho l,3-Dibenzylhexahydrofurof3,4-dJimidazol-2,4-dion
vom F. 111 bis 112 C; [.·»]'„' f5,8 (C = 2 in CHCl,).
Das IR-Absoprtionsspcktrum der Verbindung ist mi! dem einer authentischen Probe identisch.
B e i s ρ i e 1 30 <>s
Eine Lösung von 7.5 μ technischem 70pro/cntigcm
Nairiumhydrosuifid in iSOmi Ν,Ν-Dimeihyiacei
amid mit 21 g wasserfreiem Natriumsulfat versetzt,
6 Stunden gerührt und 15 bis 18 Stunden stehengelassen. Sodann wird die Lösung mit 7,5 ml Schwefelkohlenstoff1 versetzt und das Gemisch etwa 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf werden
10,0 g cis-l,3-DibenzyIhexahydrofuro[3,4-d]-imidazol-2,4-dion ([«]? +62"; C = 2 in CHCI3) eingetragen. Das Gemisch wird 4 Stunden auf 1100C erhitz und gerührt. Nach beendeter Umsetzung wird das
Gemisch mit 300 ml 12prozentiger Salzsäure angesäuert und mit 200 ml Äthylacetat extrahiert. Der
Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft Es hinterbleiben etwa 11 g eines Rückstandes, der mit 50 ml Äther digeriert wird. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert. Ausbeute 9,60 g
(91,5% der Theorie) cis-l^-Dibenzylhexahydrodieno-[3,4-d]imidazol-2,4-dion vom F. 121 bis I23"C; [«]?
+ 86° (C = 1 in CHCl3). IR-Absorptionsspektrum in Paraffinöl: 1700, 1680 cm1 (C = O).
Eine Lösung von 7,5 g technischem 70prozentigem Natriumhydrosulfid in 160 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid wird mit 18 g wasserfreiem Magnesiumsulfat
versetzt, 5 Stunden gerührt und 15 bis 18 Stunden bei
Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird die Lösung mit 7,5 ml Schwefelkohlenstoff versetzt, etwa
30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und hierauf mit 10,0 g eis -1,3 - Dibenzylhexahydrofuro[3,4 - d]-imidazol-2,4-dion ([«]'„" +62°; C = 2 in CHCl3) versetzt. Das Gemisch wird 4 Stunden auf 110' C erhitzt
und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 300 ml 12prozentiger Salzsäure angesäuert und mit
200 ml Äthylacetat extrahiert. Der Athylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen und unter vermindertem
Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 200 ml Toluol gelöst, mit 100 ml 7prozentiger Salzsäure und
10 g Zinkpulver versetzt und 2 Stunden bei 60 bis 65 C gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf
Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Der Filterrücksland wird mit Toluol ausgewaschen. Die Toluollösung wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und
zur Trockene eingedampft. Ausbeute 10,44 g (99,5% der Theorie) eis - 1,3 - Dibenzylhexahydrothieno-[3,4-d]imidazol-2,4-dion als kristalliner Rückstand.
Das IR-Absorptionsspcktruin des Produkts ist identisch mit der durch Umkristallisation erhaltenen
optisch reinen Probe. Der Rückstand (10,44 g) wird aus wäßrigem Methanol umkristallisiert. Ausbeute
K.4I g (80% der Theorie) optisch reine Verbindung vom F. 123 bis 125' C; [»]■,!' +91,0"(C = I in CHCI3).
IR - Absorptionsspektrum in Paraffinöl: 17(X),
1680 cm"1 (C=O).
7,5 ml Schwefelkohlenstoff werden unter Rühren zu einer Lösung von KaliumhydrosuIFid in N1N-Dimethylacetamid gegeben. Diese Lösung wird durch
Sättigen eines Gemisches aus 5,2 g Kaliumhydroxid und 150 ml Ν,Ν-Dimelhylacelamid mit Schwefelwasserstoff und Trocknen über 21 μ wasserfreiem
Natriumsulfat hergestellt. Danach wird die Losung mit 10,0 g eis-1,3 - Dibenzylhcxahydrofnro[3,4-d]-imidazol-2,4-dion versetzt und 5 Stunden auf i IO C
erhiizi und geriihii. Das RiakiioiiNgCiiiisci'i wiiu iiiii
200 ml 2!prozentiger Salzsäure angesäuert und mit
200 ml Toluol extrahiert. Der Toluolextrakt wird mit
Wasser gewaschen und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit einem Gemisch aus 30 ml
Methanol und 10 ml Wasser digeriert, und die gebildete Fällung wird abfiltriert. Ausbeute 8,5 g (81%
der Theorie) eis - 1,3 - Dibenzylhexahydrothieno-[3,4-d]imidazol-2,4-dion
vom F. 122 bis 124" C; [*]£"
+90" (C = 1 in CHC3). Das IR-Absorptionsspektrum der Verbindung ist mit dem einer authentischen
Probe identisch.
Eine Lösung von 10,0 g eis-1,3-Dibenzylhexahydrofuro[3,4-d]imidazol-2-dion
und 10,5 g Imidazol in 100 ml Sulfolaii wird mit 60 ml Triäthylamin und
20,6 g Phosphorpentasulfid versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und anschließend
40 Stunden bei 95 bis 100" C unter Rück-Büß
gekocht. Nach beendeter Umsetzung wird das in einem Eiswasserbad abgekühlte Reaktionsgemisch
mit 300 ml Toluol und 5 g Diatomeenerde und hierauf mit 18prozentiger Salzsäure versetzt und filtriert. Die
organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser und z5
verdünnter Säure gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleiben 11,5 g eines Öls,
das mit einem Gemisch aus Äther und Petroläther digeriert wird. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert. Ausbeute 8,5 g (81% der Theorie) cis-l,3-Di- ρ
benzylhexahydrothieno[3,4-d]imidazol-2,4-dion vom F. 121 bis 123"C; [*]?," +85' (C = I in CHCl3). Das
IR-Absorptionsspektrum dieser Verbindung ist mit dem einer authentischen Probe identisch.
Beispiel 34
300 ml Triäthylamin und 41 g Piiosphorpentasulfid
werden in eine Lösung von 10,0 g cis-l,3-DibenzyI-hexahydrofuro[3,4-d]imidazol-2,4-dion
(|>]UD +62°, C = 2 in CHCl3) und 21 g Imidazol in 150 ml <*-Pico-Hn
eingetragen. Das Gemisch wird I Stunde bei Raumtemperatur gerührt und 48 Stunden bei etwa
IOO°C unter Rückfluß gekocht. Danach wird das in einem Eiswasserbad abgekühlte Reaktionsgemisch
mit 300 ml Äthylacetat und 5 g Diatomeenerde und hierauf mit 150 ml Wasser und 100 ml einer gesättigten
Kochsalzlösung versetzt und filtriert. Die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen und unter vermindertem
Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 200 ml Toluol gelöst und mit 100 ml 7prozentiger
Salzsäure sowie 10 g Zinkpulver versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei 60 bis 65' C gerührt, danach
auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Die Toluollösung wird mit Wasser gewaschen und unter
vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther digeriert, und die gebildeten Kristalle
werden abfillricrt. Ausheilt·; 8,9 g (85% der Theorie)
eis - 1,3 - Dibenzylhexahydrolhieno[3,4 - d]imidazol-2,4-dion vom F. 124 bis 126 C; O]," + 86 (C = 2 in fto
CHCl3).
Beispiel 35
!■"ine Cirignard-Lösung aus 41,7 μ .VAthoxypropyl- (,$
bromid, 11,2 g Magnesiumspänen und 0,2 μ Jod in 111 ml wasserfreiem Äther und 30 ml wasserfreiem
benzylhexahydrothieno[3,4 - d]imidazol - 2,4 - dion (WS1 +91") in 700 ml wasserfreiem Benzol während
21I2 Stunden bei 25 bis 40" C unter Rühren versetzt.
Das Gemisch wird anschließend 5 Stunden bei 68 bis 73" C unter Rückfluß gekocht und gerührt. Danach
wird das Reaktionsgemisch unterhalb 20" C mit 280 g 3 η-Schwefelsäure versetzt. Die organische Lösung
wird mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute 76 g cis-l,3-Dibenzyl
- 4 - hydroxy - 4 - (3 - äthoxypropyl) - hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-2-on
als öl; [α] 7S +17° (C
= 1 in CHCl3). IR-Absorptionsspektrum in Paraffin-01:3350
cm-1 (OH); 1690 cm"1 (C=O).
Ein Gemisch aus 65,0 g der erhaltenen Verbindung, 300 ml Toluol und 1,0 g 95prozentiger Schwefelsäure
wird 1 1I2 Stunden unter Rückfluß gekocht, sodann
auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 200 ml Wasser verdünnt. Die Toluollösung wird mit lOprozentiger
wäßriger Natriumcarbonatlösung und zweimal mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck
eingedampft. Es hinterbleiben 62 g cis-l,3-Dibenzyl-4 - (3 - äthoxypropyliden) - hexahydrodieno[3,4 - d]-imidazol-2-on
als öl. Die Verbindung wird in 600 ml Isopropanol gelöst und in Gegenwart von 3,1 g
Palladiumoxid während 1 Stunde bei Raumtemperatur und 15 bis 20 at hydriert. Danach wird der Katalysator
abSltriert und die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute 62 g eis-1,3-Dibenzyl-4-(3-äthoxypropyl)-hexahydrothieno[3,4-d]-imidazol-2-on
als öl. Die Verbindung wird in einem Gemisch aus 180 ml Essigsäure und 210 ml 35prozentiger
Salzsäure gelöst und 3 Stunden auf 70 bis 75°C erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch
unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand mit wenig Toluol versetzt und so lange
zur Trockene eingedampft, bis der größte Teil der Essigsäure und Salzsäure abgetrennt sind. Der Rückstand
wird mit 200 ml Toluol und 600 ml Wasser versetzt und mit Aktivkohle entfärbt. Die wäßrige Lösung
wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit 80 ml Aceton digeriert. Die
gebildeten Kristalle werden abfiltriert. Ausbeute 51,2 g (84% der Theorie) eis-1,3 - Dibenzyl-2-oxodecahydroimidazo[4,5
- c]thieno[l,2 - a]thioliumchlorid vomF. \3Sbisn9aC;l<xyD 0 -23°(C = 1 in Methanol).
IR - Absorptionsspektrum in Paraffinöl: 1710 bis 1700 cm"1 (C = O).
Ein Gemisch aus 50,0 g des erhaltenen Thioliumchlorids, 200 ml wasserfreiem Toluol und dem aus
140 g Malonsäurediäthylester hergestellten Natriumsalz sowie 20,7 g 98prozentigem Natriummethylat
wird 3 Stunden bei 95 bis 1000C unter Rückfluß gekocht und gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch
unterhalb 10°C mit einem Gemisch aus 19,3 g 95prozentiger Schwefelsäure und 200 ml Wasser angesäuert.
Hierauf werden 200 ml Toluol zugegeben, die Toluolschicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen
und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleiben etwa 67 g cis-l,3-Dibenzyl-4-(4,4-dicarboxybutyl)-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol
- 2 - on als Sirup, die in 540 ml 47prozentiger Bromwasserstoffsäure gelöst werden. Das Gemisch wird 10 Stunden
bei 120 bis 125 C unter Rückfluß gekocht und gerührt. Danach werden 210 ml Toluol zugegeben und
die Toluolschicht abgetrennt. Die wäßrige Lösung wird unterhalb 8()"C unter vermindertem Druck eingedampft,
der Rückstand mit 30 ml Wasser und 60 ml
uCm/wi vvirti ίπίί einer lösung ν«!» 60,0 g c!s-i,3-Ds- Toluol versetz! und das Gemisch mit 75 m! 20pro-
zenliger Natronlauge neutralisiert. Das erhaltene Theorie) Rohprodukt. Nach Umkristallisation aus
Gemisch wird durch Eintropfen von 75 ml einer 30prozentigen Lösung von Phosgen in Toluol und 60 ml
20prozentiger Natronlauge phosgeniert. Danach wird das Reaktionsgemisch unterhalb 20" C mit 30 ml
35prozentiger Salzsäure angesäuert. Die gebildete Fällung wird abfiltriert. Ausbeute 28,2 g (91% der
Wasser werden 25,4 g (83% der Theorie) reines d-Biotin vom F. 228 bis 230"C erhalten; [a]f +91,0
(C = 1 in 0,1 η-Natronlauge). Das IR-Absorptionsspektrum
der Verbindung ist mit dem einer authentischen Probe identisch.
Claims (1)
- Patentansprüche:I. Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven (+ (-Lactonen bzw. ( i- /-Thiolactonen der allgemeincn FormelCH2-NΛ ΝCH,
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0173185A1 (de) * | 1984-08-25 | 1986-03-05 | MERCK PATENT GmbH | Verfahren zur Herstellung von (3a5,6aR)-und/oder(3aR,6a5)-1,3-Dibenzyl-hexahydro-1H-furo(3,4-d)imidazol-2,4-dion |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5315076B2 (de) * | 1973-09-27 | 1978-05-22 | ||
JPS603387B2 (ja) * | 1980-07-10 | 1985-01-28 | 住友化学工業株式会社 | 新規光学活性イミダゾリジン−2−オン誘導体およびその製法 |
CH670644A5 (de) * | 1986-12-18 | 1989-06-30 | Lonza Ag | |
DE4107121C1 (de) * | 1991-03-06 | 1992-06-11 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt, De | |
US6495125B2 (en) * | 1999-01-08 | 2002-12-17 | The Procter & Gamble Company | Topical compositions comprising protected functional thiols |
CN100381443C (zh) * | 2003-10-23 | 2008-04-16 | 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 | 一种酰亚胺衍生物的制备方法 |
CN103242342B (zh) * | 2013-04-27 | 2015-09-16 | 浙江新和成股份有限公司 | 1,3-烷基四氢噻吩并[3,4-d]咪唑-2(3H)-4-二酮化合物的制备方法 |
WO2018025722A1 (ja) | 2016-08-04 | 2018-02-08 | 株式会社トクヤマ | ビオチンの中間体の製造方法、およびビオチンの製造方法 |
CN107686488B (zh) * | 2016-08-05 | 2020-04-28 | 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 | 一种生物素中间体的合成方法 |
JP6856471B2 (ja) * | 2017-01-04 | 2021-04-07 | 株式会社トクヤマ | ラクトン化合物の製造方法、および該ラクトン化合物を使用したビオチンの製造方法 |
JPWO2021066043A1 (de) * | 2019-10-01 | 2021-04-08 | ||
CN115557958B (zh) * | 2021-07-02 | 2024-05-28 | 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 | 一种制备生物素中间体光学活性内酯的方法 |
CN114790211B (zh) * | 2022-04-22 | 2023-11-17 | 浙江花园营养科技有限公司 | 一种生物素及其制备方法 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3687967A (en) * | 1969-02-24 | 1972-08-29 | Hoffmann La Roche | {60 -dehydrobiotin synthesis |
US3700659A (en) * | 1970-11-17 | 1972-10-24 | Hoffmann La Roche | (+)-cis - 1,3-dibenzyl-hexahydro-1h-furo-(3,4-d)imidazole - 2,4 - dione,processes and intermediates |
-
1973
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- 1973-06-22 AT AT548973A patent/AT325038B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-06-22 HU HUSU821A patent/HU167852B/hu not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0173185A1 (de) * | 1984-08-25 | 1986-03-05 | MERCK PATENT GmbH | Verfahren zur Herstellung von (3a5,6aR)-und/oder(3aR,6a5)-1,3-Dibenzyl-hexahydro-1H-furo(3,4-d)imidazol-2,4-dion |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AT325038B (de) | 1975-09-25 |
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PL90072B1 (en) | 1976-12-31 |
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DE2331244B2 (de) | 1977-07-14 |
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DK137333B (da) | 1978-02-20 |
GB1420510A (en) | 1976-01-07 |
HU167852B (de) | 1975-12-25 |
FR2197887A1 (de) | 1974-03-29 |
DD107932A5 (de) | 1974-08-20 |
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
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C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) |