DE2331244B2

DE2331244B2 - Verfahren zur herstellung von optisch aktiven (+)-lactonen bzw. (+)-thiolactonen

Info

Publication number: DE2331244B2
Application number: DE19732331244
Authority: DE
Inventors: Yasuhiko Toyonaka Osaka Suzuki Hiroyuki Takarazuka Akiyama Hisao Nishinomiya Okano Shigeru Kawanishi Hyogo Aoki, (Japan)
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1972-06-22
Filing date: 1973-06-19
Publication date: 1977-07-14
Also published as: GB1420510A; NL7308766A; CH602740A5; GB1420509A; HU167852B; DK137333B; US3876656A; DE2331244A1; DD107932A5; DE2331244C3; AT325038B; DD111577A5; FR2197887A1; SE413245B; CH593286A5; CA1020561A; PL90072B1; FR2197887B1; DK137333C

Description

in der die Ringe Λ und B in cis-Stellung miteinander verbunden sind und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Dicarbonsäuren der allgemeinen Formel

VW₁ N
H"

IK)OC

N (Il
«Η
COOH

oder deren reaktionsfähiges Derivat mit einem optisch aktiven primären Amin der allgemeinen l-'ormcl R¹ NH₂ umsetzt, in der R' den Rest eines optisch aktiven primären Amins bedeutet, das erhaltene Trion der allgemeinen Formel

CH₁-N

N CII₁

A O

R'

in der R¹ die vorstehende Bedeutung hat, reduziert, den erhaltenen Amidalkohol der allgemeinen Formel

VW₂ N N VW₁

HOH₁C C NH R¹

Ii ο

in der R¹ die vorstehende Bedeutung hat. hydrolysiert und gegebenenfalls das erhaltene Lacton der allgemeinen Formel IV
O

,. CH.. N Λ Ν (

IHJr-^II

■ B / O

HVi

mil einem Alkulimelallhydrosiilfid und Schwefelkohlenstoff oder mit Phosphnrpenlusulfid und imida/ol in das entsprechende Thiolaclon überführt.

2. Verfahren nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß man die erste Verfahrensslufe mit IR)- 1 - Phenälhylamin. HS.2S)-( f )- thrco - I Ip- Nilrophcnyl)-2-amino- 1.3 - propandiol oder (I S.2S · + )- Ihreo - I - Ip- Methylsulfonylphenyli-2-amino-l,3-propandiol als optisch aktives primäres Amin durchführt

3. Verfahren nach Anspruch I. dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion mit einem Metallhydrid. insbesondere Natriumhorh\drid.durchführt.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung vi:η neuen optisch aktiven ( + !-Lactonen bzw. (+(-Thiolaetonen. die ihrerseits wertvolle Zwi-

ö sehcnprodukte zur Herstellung von Biotin (Vitamin H) darstellen.

Biotin hat eine wachslumsfördernde Wirkung, und es dient zur Verhinderung und Behandlung von Dermaloscn.

uj Zur Herstellung von d-Biolin hat S.A.Harris und Mitarbeiter ein Verfahren entwickelt, bei dem zunächst dl-Biotin hergestellt und anschließend mit 1-Arginin als optisch aktivem Hilfssloff gespalten wird; vergleiche J. Am. Chcm. Soc, Bd. 66 (1944).

S. 1756, und Bd. 67 (1945), S. 2096. Dieses Verfahren ist jedoch umständlich und verlustreich.

Es ist ferner ein von M.W. Goldberg und Mitarbeiter entwickeltes Verfahren bekannt, bei dem d-Biotin unter Verwendung eines optisch aktiven

so Hilfsstoffes hergestellt wird; vgl. US-PS 24 89 232. 24 89 233, 24 89 235, 24 89 236, 24 89 238, 25 19 720 und 25 79 82. Dieses Verfahren wird nachstehend als Verfahren (A) bezeichnet. Bei diesem Verfahren wird ein Thiophaniumhalogcnid mit einem Salz der

ss d-Kampfcrsulfonsäure umgesetzt und das erhaltene diasteromere d-Kampfersulfonat fraktioniert umkristallisicrl. Man erhält als Vorstufe des d-Biotins das 1-Thiophanium-d-K.umpfersulfonat.

M. Murakami und Mitarbeiter hat ein ver-

(K) bessertes Verfahren zur Herstellung von dl-Biotin entwickelt, das nachstehend als Methode (B) bezeichnet wird; vgl. JA-PS 31 669/1970. 37 775/1970, 37 776/1970 und 3 580/!97I. Die Verbesserung besteht in der Einführung einer Carboxybulylgruppe in die

ds 4 - Stellung des dl - 1,3 - Dibenzylhexahydrothieno-[ 3,4-d]imidazol - 2,4-dions. Diese Verbindung wird nachstehend als Verbindung der allgemeinen Formel V wiedergcgebe'i. Dieses Dion wird mit einem

ihalogcnmagncsiumbulan umgcset/t und aii-Uend mit Kühlcndioxid carboxyliert, 'üglieh der Methoden (Λ) und (B) hai M.Cie- i c und Mitarbeiter ein verbessertes Verfahren ekelt, bei dem d-Biolin aus der optisch aktiven ndung der allgemeinen Formel V hergestellt

tionsschema

COOH

wird, die ihrerseits durch optische Spaltung auf einer frühen Slufe der Synthese von d-Biotin erhalten wird; vgl. HeIv. Chim. Acta, Bd. 53 (1970), S. 991. Dieses Verfahren wird nachstehend als Methode (C) bezeichnet. Das Verfahren verläuft nach folgendem Reaktionsschema 1.

R

> ο-< I

R

(Vl)

COOH

COO-R¹

(VII)

Optische Spaltung (optisch aktiver Monoesler)

(Vila)

R O

I Ii

.•N./\

(IV)

N-.
-N

R N

oh

(VIII) (X)

(V)

N-R

COO-R¹

(CH,),CH

r ' /"V f \ ti 1

(IXl

= Benzyl; R¹ = Cholcsteryl oder Cyclohexyl.) = niederer Alkylrcsi; R¹ = niederer Alkylrest.)

-R	OOH	HN	S	NH	¹OOH
(CH;		> H	Biotin	■Η (CHj)₄C
OH
		(Xl)

^Us dem Reaktionsschema I ist ersichtlich, daß das der Dicarbonsäure der allgemeinen Formel I herlellte Anhydrid der allgemeinen Formel Vl mit einem Alkohol, wie Cyclohexanol, zum Monoester der allgemeinen Formel VII einer 2-Oxoimidazolidin-4.5-dicarbonsäure umgesetzt wird. Diese Verbindung

wird mit Ephcdrin zum optisch aklivcn Monoestcr der allgemeinen Formel Vila gespuden. Die Verbindung der allgemeinen Formel Vila kann auch durch optische Spaltung des Triälhyliv.nmoniumsalzcs des Rcaktionsprodukls der Verbindung der allgemeinen Formel Vl mit einem optisch aktiven Alkohol, wie Cholesterin, hergestellt werden. Die optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel Vila wird mit Lithiumborhydrid zum optisch aktiven Luctun der allgemeinen Formel IV reduziert, das seinerseits in ein optisch aktives Thiolacton der allgemeinen Formel V durch Behandlung mit Kaliumlhioaeetat in N.N-Dimethylformamid oder Ν,Ν-Dimcthylaeclamid oder mit einer Verbindung, die ein Lacton in ein Thiolaclon umwandeln kann, überführt. Die erhaltene Verbindung der allgemeinen Forme¹ V wird hieruuC gemäß Methode (A) oder (B) in (!-Biolin umgewandelt. Wie vorstehend bereits erwähnt, hat die Methode (C) gegenüber den Methoden (A) und (B) den Vorteil, daß ein optisch aktives Zwischenprodukt durch optische Spaltung auf einer frühen Slufc der Herstellung von d-ßiolin erfolgt. Die Methode (Cl hut jedoch den Nachteil, daß zur Spaltung teure opiisch aktive Verbindungen, wie P.phedrin oder Cholesterin, verwendet werden müssen. Ferner hat diese Methode den Nachteil, daß das Anhydrid der allgemeinen Formel Vl als Zwischenprodukt isoliert werden muß und Lithiumborliydrid bzw. Kaliuinthioacelat als Reagculien erfordert. Somit ist die Methode (C) für ein technisches Verfahren noch unbefriedigend.

Aufgabe der Erfindung ist es, ein neues Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven (4- l-I.aeloncn der allgemeinen Formel IV und Thiolnctoiicn der allgemeinen Formel V in guten Ausbeuten und hoher Reinheit zu schaffen, die sich ihrerseits als Zwischenprodukte für ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von d-Biolin eignen, bei dem die Nachteile der bekannten Methoden, insbesondere der Methode (C), vermieden werden. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst. Das crfinduiigsgemüße Verfahren wird durch folgendes Reaklionsschema Il erläutert.

Reaktionsschema II

COOII

N /

(R¹ NIl,)

COOII

R O

^r N R¹

R O
(II)

R¹ NIh)

R O

- I I..

(IV)

COMI R¹

CH, Oll

R O

N
N
R

Benzyl.: R¹ Rest eines optisch aktiven primären Amins.)

AK Reduktionsmittel wird im erlindiingsgemäßen (., Verfahren vorzugsweise ein Melallhydrid. insbesondere Nalriumborhydrid. verwendet. Die Reduktion des Ί rions der allgemeinen Formel 11 mildem MeIaII-huliid vcrlüuli stereoselektiv und liefen den \midaikohol der allgemeinen l-ormel IM in optisch aktiver r,. l-urin. Die Mvdrolvsc des erhaltenen Amidalkohols der allgemeinen I oimel III liefen ebenfalls das l.aelon dei allgemeinen I ormcl I V in optisch aktiver ICi m Hei der Reduktion des I rions ilei allgemeinen Formel Il kanu man zwei Diasiereomere erwarten, doch wird tatsächlich überwiegend und in einigen Fällen ausschließlich nur ein Fuanliomcr gehililel. Beispielsweise Helen die Reduktion des I nnns dei allgemeinen I ormel II. in der R¹ denlR I-1 ■ l'henäihv I-,iminresi bedciiiel. mil Nail iumhoi hvtlrul in ^lJ5pro-/eiiiigem Äthanol den entsprechenden \midalkoh<>| der alh-'emeinen I i'iniel III in einei optischen \us-

beute (asymmetrischen Ausheule) \on etwa it) Prozent. Diuvh fraktionierte Umkristallisaiion dieser Verbindung aus wäßrigem Isopiopaiiol wird die optisch reine Verbindung in einer Ausheule von etwa 51) bis 55 Prozent, bezogen auf das Ί rinn, erhalten. Die Hydrolyse des erhaltenen optisch aktiven Amylalkohols mil einer Säure liefert quantitativ das entsprechende I.aclon der allgemeinen Formel IV in optisch reiner Form. Ferner liefert die Reduktion des Trions der allgemeinen Formel II. in der R' den 11 S.2S) -IfI- thrco - I - Ip- Nitrophenyi)- 2 - amino-1.3-propandiolresl bedeutet, mit Nalriumborbydrid in y5pro/enliiiem Äthanol den entsprechenden Amidalkohol (III) in einer optischen Ausheule von etwa 75 bis SO Prozent. Durch fraktionierte I !mkrisiallisation aus Isopropanol wird die optisch reine Verbindung in einer .Ausheute von etwa W) bis 65 Prozent erhalten. Die Hydrolyse ties erhaltenen optisch aktiven Amidalkohols mil Salzsäure liefen das entsprechende I.aclon (IV) quantitativ in optisch reiner l'orm.und es läßt sich gleichzeitig das (lS.2S)-( I )-threo-I -Ip- Nilrophenyll- 2 -amino- 1.3- propandiolhydrochloriil in einer Ausheule von mehr als ⁽)()"1, der Theorie wiedergewinnen.

Die Umwandlung ties 1.actons tier allgemeinen Formel IV in dasThiolacton der allgemeinen l'ormel V kann in guter Ausheule mit einem »Thiolaelonisierungsmittel". z. B. einem Alkalimelallhulrosullid. wie Natriumhvdrosullid oiler KaliumhvdrosuHid. in Kombination mit Schwefelkohlenstoff oder mit Phosphorpentasullid und Imitlazol durchgeführt werden. Dabei ist bemerkenswert, daH das Lacton der allgemeinen Formel IV in optisch aktiver 1 orm in das entsprechende Thiolacton der allgemeinen l'ormel V ohne Lpimerisierung in der Ja-Stellung überführt werden kann

hin weiterei Vm teil ist. dall die Umwandlung ties I.actons in das I hiolaclou mil leicht zugänglichen unil billigen Reagentien durchgeführt weiden kann

Aus dem Vorstehenden ist ersichtlich, dall das erliuduugsgcmälV Vcrlahren die sogenannte asymme-U ische Synthese benutzt und die Herstellung des I aclons tier allgemeinen I orniel l\' und ties Tinolacloiis der allgemeinen I oimcl V in guten \usbeulen ohne umsläntlhche Stuten zur opiischen Spaltung ermöglicht \^λ these Veihindungcn wuhiigc Auschenpiotlukle /in lleisielluug von Bioiin uml umwandlet¹ Verbindungen siiul. wie \-|)ehvdiobioim und vMclhyldcMhiobioiin, stellt die ΙίιΤιικΙιιημ ein vorteilhaftes Verfahren /ur Herstellung dieser Vcrbindiingcn in optisch aktiver Form /ur Verfligunt!

Iu der eisten Slufe des eilindtmjjsgcmühen Verfahrens wird die Dicaihonsilurc tlei allgemeinen I ormel I oder ihr reaktionsfähiges Derivat, wie ein Sllureanhulrid. Isler oder Halogenid, mit einem optisch aktiven pnmüren Amin. wie iRl-IPhenatlnlamin oder |IS.2S|-| t i-ihieo-1 (p-Nitiophenyll-2-.iniino· I.J-propandiol, in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten I osungxniiltcls, ζ |] eines aromatischen Kohlen wassersioffs. wie Henzol oder Toluol, odei eines Äthers, wie Dioxun. und voi/ugsweise in (iegenvsari einer Hase. / H eines teiiiüien Amins, wie Puidin. Iriüthylamin oder n-lribuislamin. umueseizi Heim Arbeiten ohne I osungsmillel wird das (iemisch der Rcaklionsieilnehmei geschnni|zen Iu einigen I allen kann ein günstiges t.rpebnis auch erhallen werden wenn man die Umset/ung in einem organisiheu I ο Hiinus'iiillcl duiclifuhrl. bis sich ein /wischenprodiikt der allgemeinen I ormel XIl
O

(H, N
HOOC

N CII,,

C Nil W

iXlll

bildet, in der R' die vorstehende Bedeutung hat Nach Abtrennung des Lösungsmittels wird tier Rückstand geschmolzen.

Die Umsetzung kann innerhalb eines verhältnismäßig breiten Temperaturbereichs durchgeführt werden. Gewöhnlich arbeitel man beim Siedepunkt ties angewandten Lösungsmittels oder der Rüeklluütemperatur des Reaklionsgemisches. Vorzugsweise wird tlas bei der Umsetzung gebildete Wasser durch azeolrope Destillation aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt Die Reaktionszeit hängt unler anderem von der Art der Reakiionsieilnehmei". dem Lösungsmittel und der Reaklionsiemperalur ab. Wenn die Umsetzung unter Rückflußkochen durchgeführt wird, ist sie gewöhnlieh innerhalb I bis 20 Stunden beendet. Aus dem Reaktionsgemisch kann das Trion tier allgemeinen l'ormel Il in an sich bekannter Weise isoliert werden. Beispielsweise wird tlas Reaklionsgemisch abgekühlt, und die gebildeten Kristalle weiden ahlillrierl Sofern sich das Trion beim Abkühlen nicht kristallin abscheidet, wird tlas Lösungsmittel abdestillierl und tier Rückstand aus einem Lösungsmittel umkrislallisiert Die Ausheute in dieser Stufe ist nahezu quantitativ.

In der zweiten Stufe wird tlas Trion tier allgemeinen L'ormel Il mit einem Mclallhydnd gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel, ζ Β einem Alkohol, wie Methanol, A'lhanol odei Isopropanol. einem Alher. wie Diälhvlälher. Teliahydrol'uraü oder Diovan. einem aromatischen \niin. wie Pyridin oder Pieolin. einem Amid, wie \.Ν·Ι)ιηκιΙινΙΙοι mamid oder N.N-Dimelhy !acetamid, oder Wassei. bzw einem Gemisch aus Wassei und den vorstehend genannten lösungsmitteln bei Ί einperaluien von W) ( und dem Siedepunkt dei angewandten I ösungsinillel. vorzugsweise bei Raumlempei.ilur. reduziert. In einigen Lallen wird die Umsetzung voizugsweise in Gegenwart eines organischen lciliäieu \nuns. wie Ί riaihyl.innn. N Melhylpipeiidin odei N-Methylmoiphohn. CHK¹I anoiganischen Base, wie Natriumhydroxid odei Kahumhydio\id. oder einem anorganischen Salz, wie Natriumcarbonat. Kaliumeaihouai. /sveibasjschem Nalriumphosphai oder dreibasischem Natriimiphosphat. durchgeführt Als Metallhydride können / B Alkalimelallhoihydride. wie I ilhiumhoilmliid. N.itiuimhorhvdrid. Kaliumhoi ImImI odei Ciikuiinhoihydiid. die Kombination eines Alkaliborhulnds, wie Nulriumhorlmlrul und Aluminiumchlorid. ein Alkalimelallalko\yhoihuhid. wie Natriumirimelhoxyboihydiul.em MkalinieialLilkowalu minuimhytlntl. wie Nalnumilihoxyalumimumhydiul oder I ilhiumülhoxyaluminiumhuliul. verwendet werden AN Reduktionsmittel kann ferner Diboran vei wendel weiden, das diiuh Umsel/ιιιιμ eines dei \oi-(genannten Metallhydride, wie Nattiumboihyilnd. mit lloiliilluond eihalten wird Dei Nimdalkohol dei allgemeinen I ormel III wild in lhiIci \usbeuie ei

hallen, wenn die Reduktion bei verhältnismäßig hohen Temperaturen. z. B. bei Temperaluren zwischen 0 C uiul ileni Siedepunkt des angewandten I ösungsmillels. durchgeführt wird. Wenn andererseits die Reduktion bei vcrhältnismäLlig niedrigen Temperaluren. /.H. bei Temperalliren \on 60 his It) C. durchgeführt wird, ei hält man in guter Ausheule ein Dion der allgemeinen l'ormcl XIII

CTI, N

N CH,.

C)

in der R¹ die vorstellende Bedeutung hai. Dieses Dion läßt sieh durch Behandlung mit einem Melallhulrid der vorgenannten Art bei Temperaturen \on 0 C bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise bei Raumtemperatur, in guter \i:.\hcuie in den Amidalkohol umwandeln. De- \midalkohi)! llll) oder das Dion (XIII) kann aus dem Reaktionsgemisch in an sich bekannter Weise isoliert werden. /. B. durch Abkühlen des Reaklionsgemisehes unterhalb Raumtemperatur. Zusatz einer Säure zur Zersetzung des Mctallhydrids, Zugabe von Wasser und Abliltrieren des ausgefällten Produkts Man kann das Reaklionsgemisch auch mit einem Lösungsmittel extrahieren, den Lxtrakt eindampfen und das im Rückstand verbliebene Produkt aus einem Lösungsmittel Umkristallisieren.

In der SIuTeU) des erlindungsgemäßen Verfahrens kann die Hydrolyse des Amidalkohols (III) unter sauren oder basischen Bedingungen durchgeführt werden. Vorzugsweise wird eine Säure verwendet, weil hierbei nidil nur RingschluB zum Laclon(IV|, sondern auch Salzhildung des optisch aktiven primären Amins mit der Säure eifolgl. Dies ist für eine leichte Wiedergewinnung des primären Amins vorteilhaft. Heispiele für verwendbare Säuren sind anorganische Säuren, wie Salzsäure und BromwasscrstolTsäure, sowie organische Säulen, wie Lssigsäure und Ameisensäure.

In der Stufe (4) des erlindungsgcmälkn Verfahrens kann die Umwandlung des Laelons(IV) in das Thio- laclon (V) mit einem Thiolaelonisierungsmillcl. / B der Kombination eines Alkalimctullhydrosulfids und Schwefelkohlenstoff oder der Kombination von Phosphorpentasullld und Imida/ol. durchgcTilhrt werden Nach einem bevorzugten Verfahren wird ein AlkalimetallhydmsuUid. wie Nairiumhydrosulfld oder Kaliumhyjrosullld, in einem polaren Lösungsmittel, wie N.N · Dimethylformamid. N₁N · Dimcihylacciamid. TctramethylharnstolT. HexamelhylphosphorsHureiri· amid oder SulTolan. gelöst und nuch dem Trocknen fiber Natriumsulfat, Magncsiutmulful oder einem Molekularsieb mit Schwefelkohlenstoff in mindcHtcns Uquimolarer Menge, bezogen auf das Alkalimetallhydroxid, bei Raumtemperatur versetzt. Danach wird das LiICtOIi(IV) eingetragen, und das Gemisch mehrere Stunden auf 100 bis 15!) C erhil/l Nach beendeter Umsetzung wird das Reaklionsgemisch mit verdünnter Säure. /. H. verdünnter Salzsäure, versetzt und mi einem Lösungsmittel, wie Allylacetat oder Toluol extrahiert. Der oiganische Lxtrakl wird mil Wasse oder verdünnter Säure gewaschen, z. B. über Ma ■> gnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das ii hoher Ausbeute zurückbleibende Thiolacton (V) win aus einem Lösungsmittel, wie Diälhv lather ode η-Hexan, iimkrisiallisiert. Man kann den Lxirak auch mit verdünnter Salzsäure und /inkpulver ode

πι Essigsäure und Zinkpulver kurze Zeit behandeln. Au diese Weise wird das Thiolacton |V| in besserer .Aus beute und höherer Reinheil erhallen.

Bei Verwendung von Phosphorpeniasulfid um Imidazo! wird die Umsetzung vorzugsweise folgender

κ maßen durchgeführt. Das Laclon (IV) und Imidazo oder 2-Methylimidazol werden in einem Lösungs mittel, wie Sulfolan. Pvridin oder \-Picolin, gelöst Sodann wird ein tertiäres Amin. wie Triälhylamii oder Tri- tert.-bulylamin. und PhosphorpentasuHid

jo zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird einige Stun den bei Raumtemperatur gerührt und anschließen 20 bis 50 Stunden bei etwa K)O C unter Rückllul gekocht. Hierauf wird das Reaklionsgemisch auf du vorstehend beschriebene Weise aufgearbeitet. Da-

:> Thiolacton (V) wird in guter Ausbeute und hohei Reinheit erhalten.

Die Beispiele erläutern die Lrliiulung.

B e i s ρ i e I I

Vi F.in Geniisch aus 50,0 g cis-l.3-L)ihenz\l-2-oxo· imidazlin - 4.5 - dicarbonsäure, 17,¹J g (R)-I-Phen äthylamin und 200 ml Toluol wird 15 Minuten uniei Rückfluß gekocht und gerührt. Danach wird da* Toluol abdestilliert und das Gemisch I Stunden aul

>s 220 bis 240 C erhitzt. Der Rückstand wird in WM) ml Äthanol gelöst. Danach wird die Lösung in einem I'is bail ahgckühl*. die ausgeschiedenen Kristalle ab liltricri und mit 200 ml Äthanol uewasehen. Ausbeute. 50.2g ISI",, der Theorie) cis-Ü-Dibenzyl-5-llRl-l

φι phenälhyll - he\ahydropyrro[3.4-d|imidazol - 2,4.(>· tiion vom L. 157 bis 159 '('; |>| ) 4S.0 (C 2 ir CHCI,). IR (Paraflinöll 17SO, 1705 und U.SO cm ' <("-■■ O).

Beispiel 2

Lm Gemisch aus 10.0 t; des Anhvdrids der eis I,} - Dihenzv I - 2 - oxoimidazolidin - 4,5 - dicarbonsäure 11.36 g (Rl-I-Phenäthjlamin und ¹XImI Toluol wird I Stunde auf 60 bis 65 C erwürmt und gerührt. Da'

so nach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und die gebildeten Kristalle abliltrierl. Ausbeute 34.6 g eis-1.3 · Diben/yl - 4 · [N · (R) · I - phenüthylcarbamoyl]-5-earboxy-2-oxoimida/olidin vom F. 193 bis 194 C Ausbeute K4.7°o der Theorie. IR (Parafriniil)332Ocin '

S5 (NII); 1738. 1655 cm ' (C-O). 25.0 μ dieser Verbindung werden I Stunde auf 220 bis 240 C erhitz) und geschmolzen. Der Rückstand wird aus 3(K) ml Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 21,0 μ (87.4% der Theorie) eis ■ 1.3 - Dilvn/yl · s · TiR) - ι · phcnllihyl]·

du hexahydropyrro[3.4-djimida/oi · 2,4.6 · trion vom I· 157 bis 159 C [λ]?·» ♦ 48.K (C I in CHCIj). IR iPararnnol) 17KO. 1705. 1680 cm ' (C «■ O).

Beispiel 3

M Mine Lösung von 65.5 μ des μβπΊΐΙβ Beispiel I hergestellten Trains In 500 ml Äthanol wird unterhalb RaumtempeMlur mti 23.3 μ 97prn/cniigem Natriumborhydrid vcrscl/l Das Gemisch wird 15 Stunden hei

Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter I nisetzung wird das Gemisch durch Zusatz von Essigsaure neutralisiert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 500 ml Wasser suspendiert

E. I 13 bis 115 ChV t 59.5 (C 2 in Cl ICI₁). IR-Absorpiionsspeklrum in Paraflinöl: 1775. 1690 bis 1710 cm ' (C =·()!.

und 90 Minuten uerührl. Danach wird

Vodukl

ablillriert und mit 200 ml Wasser und 150 ml Äther gewaschen. Ausbeute 64.1 g (97% der Theorie) cis-1.3-i)iben/\l-4-j N-(R)- I -phcnäthylcarbanunI] - 5 - hydroxy metln Iteirahydroiniidazol - 2 - on vom F. 121 bis 123 ChV f "25,6 (C - 1 in CHCl₁). IR (Paraflinöl) 3450. 3300 cm ' (OH und NH); 160. 1650 cm ' (C=O). 10 JJ des Produkts werden zweimal aus einem Gemisch aus 70 ml Isopropyl und 20 ml Wasser umkristallisiert. Ausbeute 5.0 μ der optisch reinen Verbindung: [\] ' -9.6(C 2InCHCI,). _h

Beispiel 4

Eine Losung von 20,0 μ eis-l,3-[)ibenz\l-5-| IR)-1 - phenülhyl] - hcxahydropyrro| 3.4-d Jimidazol - 2.4. 6-irion in 200 ml Methanol wird unter Eiskiihlung _:o mit 3,55 μ 97pro/enligem Nairiumborhydrid versetzt. Das Gemisch wird 7 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach durch Zusatz von 10 ml Essigsäure neutralisiert. Hierauf werden 200 ml Wasser zugegeben und die gebildete Fällung ablilirierl. Aus- :s beute 6.0 g (30% der Theorie) cis-l.3-Dibenzyl-5-[(R)-

1 - phenülhyl] - 6 - hydroxyhexahydropyrro[3,4-dlimidazol-2.4-dion vom F. 170 C. | x] t 5K.0 (C I in CHCI,). IR (Paraflinöl) 3350cm ' (OH); 1690 bis 1670 cm ' (C-O). Das Fillrat wird unter vermin- μ> dertem Druck eingedampft, der Rückstand mit 200 ml Wasser versetzt und das Produkt mit 300 ml Chloroform extrahiert. Der Chhroformexirakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der ölige Rückstand ^s wird an 150 g Kieselgel mil einem I I-Gemisch aus Benzol und Allylacetat ehromatogta|thisch fraktioniert. Man erhält 5,3 μ (26% der Theorie) eis-l.3-Dibenz)l - 5-1(R)- 1 - phenälhyl]-6- hydroxyhexahydiopyrro -1 3,4 - d ]imidazol - 2.4- dion sowie 6.9 g (34% ₍o der Theorie) eis- 1.3 - Dibenzyl-4-[N-(R)- l-phonälh >lcarbamoyl] - 5 - hydroxymethylletralmlroimidazol-2-on vom !■'. 114 bis 116 C. Das IR-Spektrum beider Proben stimmt mit dem von authentischen Proben übereiu. is

Eine Lösung von 10,0 g des erhaltenen Dions in KM) ml Methanol wird im Eisbad abgekühlt und mil 3,75 μ Nati'iumhoihydnd versetzt. Das Gemisch wird 15 Stunden bei Kuurmcmpcruiur gerührt, danach durch /.usiit/ von IO ml Essigsaure neutralisiert und iu mit ISOmI Wasser verdünnt. Die gebildete Füllung wird abfiltricrt. Ausbeute 9,5 μ cis-l,3-Dibcn/yl-4-[N· (R)-I- phcnUlhylearnanioyl] · 5 - hydroxymcthyHctrahydroimidazoU2-on vom F. 113 bis lift CV Das IR-Absorptionsspektrum der Probe ist mit dem einer ^s authentischen Probe identisch.

Beispiel 5

Ein Gemisch aus 20.0 μ cis-l.3-Diben/yl-4-[ N-(R)-l-phenUthylairbamoyll-S-hydroxymclliyltctrahydro-(*> imida/ol-2-on (hV 9.6 ; C 2 in CHC¹I.,!. 250 ml Dioxan und ISOg 20pro/enligcr Schwefelsäure wird

2 Stunden unter RUckfluU gekocht und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch aurcin Drittel seines ursprünglichen Volumens eingedampft und mil KX) ml cn Wasser verdünnt. Die gebildete Fllllung wird ablillriert Ausbeute 13.8 g (95% der Theorie) eis-1.3-Diben/ylhexahydrofuro| 3,4 · d |imida/ol · 2.4 · dion vom

Beispiel 6

Elin Gemisch aus 50.0g cis-l.3-Dibenzyl-2-oxoimida/olidin - 4.5 - dicarhonsäureanhydrid. 18,9 g (Rl-1-Phenäthylamin und 200 ml Toluol wird 2 Stunden bei 105 bis 110 C unter Rückfluß gekocht und gerührt. Danach wird das "Toluol abdestillierl und der Rückstand i Stunde auf 210 bis 220 C erhitzt. Das zurückbleibende eis- 1,3- Dibenzyl - 5- |(R)- 1 - phenäthyT] - he\ahydropyrro[ 3,4 -d] - imida/ol - 2.4.6- trion wird in 750 ml Äthanol gelöst und unterhalb IO C mil 23.3 g 97prozentigcm Nalriumhulrid versetzt. Das Gemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach vollständiger Reduktion wird das Gemisch durch Zusatz von 35 ml Essigsäure neutralisiert und unier vermindertem Druck eingedampft. Der eis- 1.3-Dibenzyl-4-1 N-(R)-I-phenäthylcarbamoyl )-5-hyclroinethyltetrahydroimidaz.ol-2-on en'hallende Rückstand wird in einem Gemisch aus 500 ml n-Bulanol und 100 ml 35prozenliger Salzsäure 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach beendeter Umsetzung wird das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, die n-Buianolschichl abgetrennt, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft. Die gebildete Füllung wird abfillricri. Ausheute 44.6 g (93,1% der Theorie) eis- 1,3-Dihenz\lhexah\drol'uio- |3,4-d]imidazol-2.4-dion vom E. 96" bis 101 C; hl' ι 13.S (C 2 in CHCI,). IR-Absorptionsspekirum in Paraflinöl: 1775. 1690 bis 17(H) cm ' (C ■= O).

Beispiel 7

Ein Gemisch aus 10,0g cis-l,3-Dibcnz)l-2-o\i>imidazolidin - 4.5 - dicnrbonsüurcanlndrid, 7.55 g ( f )-l-Phen>!-2-(p-to!yU-a!hylamin und 40 ml Xylol wird auf etwa 60 C erwärmt und geschmolzen. Das gebildete Zwischenprodukt kristallisiert bei 120 bis 130 C und schmilzt bei 160 bis 170 C. Die Umsetzung wird durch 2siündiges Erhitzen auf 240 bis 250 C vervollständigt. Nach dem Abkühlen winl der Rückstand in Äthanol gelöst, mit Aktivkohle entfärbt und zui Trockene eingedampft. Es hinterbleiben 17.5 g cis-1,3-Diben/\l-5-|( t )-1 - phen>'-2-(p-tol\liäth>l ]■ hevahydiop\ rro| 3,4 · d |imidazol - 2,4,6 - trion als viskoses Ul IR-Absorplionsspektium in PaialTinöl 17S0, 1700 bis 1710 cm ' (C O).

Beispiel K

Eine Lösung von 7.89 g des gcmilU Beispiel 7 her gestellten Trions in 50 ml 95pro/entigetn Äthanol winl unter Eiskühlung mit 2.3 g 97pro/cntigcm Natrium· borhydrid versetzt. Dus Gemisch wird bei Raum· temperatur 15 bis 18 Stunden gerührt, durch Zusat; von 17.5 g Sal/silurc neutralisiert und mit SOmI Fis· wasser verdünnt Die gebildete Füllung wird abliltriert Man erhllli 6.18 g optisch aktives cis-l,3-Dibcnzyl 4·|Ν·|( ♦ )· 1 -phcnyl-2-(p*tolyl)-UihylJ-cuthanioyll 5-h>dro\>melhyltctrahydroimida/ol-2-on vom F. I2<i bis 125 C h] -33.8 (Γ = I in CHCI₁). IU-Ab sorptionsspeklriim in ParaDintil: 34(X). 32KO cm (OH und NII); 1686, 1654 cm ' (C-»()).

Beispiel 9

Ein Gemisch aus 3,0 μ des gcmlllJ Beispiel 8 her gestellten Amidalkohok 30 ml Dioxan und 20 m 20pro/entiger Schwefelsllure wird I Stunde tinte

Rückfluß gekocht und gerührt. Nach beendeter Fmsetzung wird das Gemisch auf ein Drille! seines ursprünglichen Volumens eingedampft und mn 50 ml Wasser verdünnt. Die gebildete Füllung wird abfilmen. Ausbeute 1.53 g |S4,5"„ der Theorie) eisl.3-Diben/ylhexahvdrofuro[ 3.4-d]imida/ol-2.4 du mi vom I 106,5 bis "[09 C; [\| t 2.d IC : in CHCl₁I Das IR-Absorplionsspektrum der Verbindung isl identisch mil dem einer authentischen l'rnbe.

Beispiel 10

I-in (iemisch aus 15.7 μ cis-l,3-Dihenzsl-2-o\oimida/olidin - 4.5 - dicarbonsäiireanhsdiid. S.4 μ ( r )- 1 -|2- Naphthyh-älhviamin l[\] ( 2(i.2 ) und IOD ml Toluol wird I Stunde unter Rückfluß gekocht und gerührt. Danach wird das Toluol ahdesiilliert und der Rückstand 1 Stunde auf etwa 210 C erhil/t. Nach dem Abkühlen wird der kristalline Rückstand aus XOO ml Äthanol umkrislallisiert. Ausheute 20.17 μ (SS",, der Theoriel cis-1.3-Dibenzyl-5-| I I >-l-(2-naphthyl) - äthyl] - hexahydropyrro| 3.4 - d ]imidazol - 2.4.dirion vom F. 174 bis I75C; |x] t 82.5 IC 2 in CHCI,). IR-Absorptionsspektrum in Paraflinöl: 17S0. 1705. KiSO cm ' IC =- O).

Beispiel 11

Fine Suspension \on 5.0 μ des gemäß Beispiel IO hergestellten Trions in ¹JO ml Äthanol wird auf 5 ( abgekühlt und mit 1.55 μ Nalriumhoihulrid \ ersetzt. Das Gemisch wird 22 Stunden bei einer Temperatur /wischen 5 und ld C. 20 Stunden bei d bis IIC und hierauf 3 'I'sijic bei Raumtemperatur stehengelassen Nach beendeter Umsetzung wird das (iemisch durch Zusal/ von Fssigsaure auf einen pH-Wert \on d bis 7 eingestellt und mit 200 ml Wasser uiili'mnl. Die gebildete Füllung wird ahüliriert und mti Wasser gewaschen Ausbeule 4.75 g (^l)4,3"„ dei 1 heonel eis-" 1.3- DiF.enzyl - 4 · :N-|I I I- I -|2 naphllnlläihsl] - caibanu'\l; - 5 ■ hwhowmelhslleiiahulio iiiiiduzol-2-oii \oiii F. 170 bis 175 C; j>] >>>,s IC 2 in CMCI₁). IR-Ahsoiptiousspektrum in l'ai.illiiiol 3350. 3310. 3270cm ' K)II und NIIl. I ft70. I(i45 cm ' IC Öl.

Beispiel 12

I in (iemisch aus 4.0g des gemäß Beispiel Il hei '.'cstelllen I ctiahulioinuda/ol-2-ons, 50 ml Dim.iu und 30.1) μ 20pio/entigei Schwefelsaure wird 2 Stun den iinlet Rückfluß gekoehl iiiul geiiihil Dan.ich wird das (iemisch unter vermindertem Druck .ml cm Drittel seines ursprünglichen Volumens eingedampft und mit KK) ml Wasser verdünnt Die gebildete Füllung wird abnilriert. Ausbeute 1.26g (%.V'« der Theorie) optisch aktives I t )-eis-I.VDiben/>lhc\a· liydiofuro| V4-illimicla/ol-2.4-dion vom I Idft bis HW C; hl ι 16.0 (C 2 in CIICI.,). Das IR-Absiii'piionsspckirum dieser Verbindung ist mn dem einer authentischen Probe identisch

Hei spiel 13

I in (iemisch aus 6.Id μ us-l.3-l)ihen/>l-2-o\o· imiila/olklin · 4.5 ■ dicaibonslhiie. 2.10 j> I ♦ ι · I ■ |]-lhien\llülh\l.imin l|\] t M(> . C 2 in ( MCl,I und 50 ml loluol wird V) Minuten unter Rtlckliiih L'ekoihl und geruhii Danach wird das Toluol abdestilliert und der Rückstand auf etwa 200 ( erhil/l \,uli dem Abkühlen wild ilas Produkt aus Äthanol umkiislallisk'il Atisbeiile nfi4(.' (K7"n tier Iheonei eis- 1.3- Diben/yl-5-| i -i2-lhien>l)-ülh\l ]- hcvahuli op\no| 3.4 - d'|imiila/ol - 2.4.() - irion \om 1.143 bis Ι4Λ ( : |\] ι 34.0 (C 2 in CHCl₁I IR-Absorplionsspektium in l'araffinöl: I 7S0. 1710 und UiS(I cm ' IC Ol

Beispiel 14

Fin (iemisch .ms 25.ng eis-1. i-|)iben/\l-4-:N-| I-l2-lhien\ll - a'llnl j - carbanioyl; ■ 5 - carboxy ■ 2 - oxo-imida/olidin und 200 ml Toluol wird in einen Kolben gegeben, tier mn einem Wasserabscheider versehen ist. und 15 Stunden unter Rückfltiü gekocht. Gleichzeitig wird das gebildete Wasser aus dein Reaktionsgemisch abgctrenni. Das Toluol wird abdcstillicrl und ^ der kristalline Rückstand aus Äthanol umkristallisierl Ausbeute 20.5 g (S5,3"„ der Theoriel des im Beispiel 13 erhaltenen Trions \om F 143 bis I4f> (

Beispiel 15

.ή Fine Suspension \on 7,dii g des gemäll Beispiel 13 hergestellten Trions in 100 ml Äthanol wird in einem Fisbad mil 2.M .: Nan iumhorhulrid versetzt und 4 Stunden hei 0 bis 5 C sowie 21 Stunden bei 20 bis 25 C gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch

■-, durch Zusatz \on f> ml Fssigsiiure neutralisiert und mit 1 l.ilei Wassei seidüunt. Die gebildete Iϋΐΐιιηυ wild abhltriert. Ausbeule 7,0 g l'JO.fi",, dei l'heoriel eis- 1.3-Dibenz>l-4-!N-| I -l2-thien\li-ülh\l |-carbamo\l| - 5 - h\drox\lelrah\droimida/ol - 2 - on vom

j. I H)S bis I2^;) C; "| x| '· I7."¹ (C 2 in CHCI₁I. IK ■ Absoiplionsspektrum in l'aiaHinol: 3400. '240 cm ' (OM und NMi: ICi7(). lfi40 cm '(C O).

;. B e i s ρ ιe I Id

Fm Gemisch aus 2.0 g ¹^ gemiih Beispiel 15 lieigestellten Aniulalkohols. 50 ml Dioxan und '0.0 g 20piozenliger Schwefelsäure wild I Stuiule bei SS

in bis S⁽) ( unter KiicklWil.t erhitzt und gerührt. Danach wild das Reaktionsgemisch auf ein Drittel seines ursprünglichen Volumens eingedampft, mit 50 ml Wassei verdünnt und in einem Fisbad abgekühlt Die gebildete Füllung wild abliltrieri. Ausbeule I. Ui g i^l>s"„

is du fheoriel eis I.' I)ibenzylhexahvdroluio| ',4-d )■ imida/ol-2.4 diou \oui I lOObis 103 ('. | χ | IM

IC 2 in CIICI₁I I )as IR-Absoiplionsspekii um diesel Verbindung isl mil dem einei authentischen l'iobe ulentiscti

<" Beispiel 17

Fm Gemisch aus 50.0 g eis-I..V|)ihenzyl-2-o\o· imidazolidin-4,s.dicarbonsllure, 2⁽J.«H y (I S,2 S)-I ι >threo-I -Ip- Nitrophenyl)-2-umino· 1.3-propandiol.

<,<, 560 ml loluol und 130 ml l'yridin wird 15 Stunden unter Rückfluß gekocht und gerührt. Danach wird das loluol abdesiilliert. bis sieh 5 ml Wasser aus dem Destillat abgeschieden haben. Dies erfordert etwa 3 Stunden Hierauf wird das Gemisch unter vermin-

f«i derlcm Druck eingedampft. 76.40 g des Rückstands werden aus 95pro/enligcin Äthanol umkristallisiert Ausbeute VJ.94 g 180% der Theorie) cis-U-Dibenzyl-5-[(I S.2 Si-I 4 i-threo· I •hydroxymethyl-2-(p-nitrophenyl)· 2· liydroxylllhyl) ■ hexuhydropyrroj 3,4 - d]-

in imida/ol-2.4.6-irion vom F 200 bis 202 C; hj ι 2K.0 C (C 2 in N.N-Dimethylformamid). IR-Absorplionsspeklnim in ParaflinoF I7K0. 1720 bis |67Si-m ' IC O); I VK). 1350 cm '

Beispiel 18

Eine Suspension von 59,Og des gemäß Beispiel 17 hergestellten Trions in 560 ml 95prozcnligcm Äthanol wild unterhalb 5 C mit 16,87 g Natriumborhydrid s versetzt. Das Gemisch wird 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt, hierauf durch Zusatz von 33 ml Essigsäure neutralisiert und unter vermindertem Druck unterhalb 60 C eingedampft. Der Rückstand wird mil 560 ml Äthylacetat und 450 ml Wasser versetzt. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hintcrbleiben 55,83 g eines Öls, das mit 170 ml lsopropanol digeriert svird. Es erfolgt sofortige Kristallisation. Das Produkt wird abfiHriert. Ausbeute 37,35 g (62,7% der Theorie) cis-l,3-Dibenzyl-4-<N-[(lS,2S)-( + )-thrco-1 - hydroxymelhyl - 2 - (p - nilrophenyl) - 2 - hydroxyälhyl] - carbamoyli - 5 - hydroxymcthyllclrahydroimidazol-2-on vom F. 181,5 bis 183 C: [>] +18,20 (C = 2 in N.N-Dimethylformamid). IR-Absorptionsspcktrum in Paraffinöl: 3450 bis 3240 cm ' (OH und NH); 1685 bis 1645 cm ' (C=O); 1540. 1350 cm ' (NO₃).

Beispiel 19

Eine Suspension von 59,0 g des gemäß Beispiel 17 hergestellten Trions in 600 ml 95prozcntigcm Äthanol wird in einem Eisbad mit 16,87 g Natriumborhydrid versetzt. Das Gemisch wird 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt, sodann durch Zusatz von 33 ml Essig- ^o säure ncutralisierl und unter vermindertem Druck unterhalb 60 C eingedampft. Der Rückstand wird mit 560 ml Äthylacetat und 450 ml Wasser versetzt. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hintcrbleiben 58,3 g eis-1,3-Dibenzyl-4-{N-[( I S,2S)-( + )-threo-1 -hydroxymelhyl - 2 - (p - nitrophenyl) - 2 - hydroxyälhyl] - carbamoyli- 5-hydroxy methyl lctrahydroimidazol-2-on als öl. Dieses öl wird mit 280 ml I7,5prozentigcr Salzsäure versetzt und 2 Stunden unter Rückfluß gekocht und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde auf eine Temperatur unterhalb 5 C abgekühlt. Die gebildete Fällung wird abfiltriert. Ausbeute 30.0 g (84% der Theorie) eis-U-Dibcnzylhcxahydroruro[3,4-d]imidazol-2,4-dion vom F. 98 bis 100 C: h] +44,1 (C = 2 in CHCl₃). Das lR-Absorpiionsspcklrum der Verbindung ist mit dem einer authentischen Probe identisch.

B c i s ρ i c 1 20

Ein Gemisch aus 50,0 g des gemäß Beispiel 19 hergestellten Amidalkohols ([■■*]■ +18.2 ; C - 2 in N.N-Dimcthylformamid) und 250 ml 17.5piozeniigcr Salzsäure wird 2 Stunden unter Rücknuß gekocht und gerührt. Hierauf wird das Reaklionsgemisch ! Stunde auf eine Temperatur unterhalb 5 C abgekühlt. Die gebildete Fällung wird abfiltricrl. Ausbeute 29.5 g (97,8%> der Theorie) eis-!..VDibcn/ylhcxahulrofuro-[3.4-d]imidazol - 2,4-dion vom F. 115 bis 116 C; [λ] +59.2 (C = 2 in CHCI,). iR-Absorptionsspck- ><> trum in Pararfinöl: 1775. 1700 cm ' (C = O).

Beispiel 21

Ein Gemisch aus 50.0 g eis- l,3-Dibcnzyl-2-oxo- ^r.s imida/.olidin - 4,5 - diearbonsäurc. 34.59 g ( IS.2S)-( +)- thrco - I - (ρ- Mcthylsulfonylphenyl)- 2 - aminol Vnronandiol und 800 ml Dioxan wird I 5 Stunden bei 101 bis 102 C unter Rückfluß gekocht und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Es hintcrbleiben 79,35g (99,7% der Theorie) cis-l,3-Dibcnzyl-5-[(lS. 2S)-( + Hhreo-1 -hydroxymelhyl-2-(p-methylsulfonylphenyl) - 2 - hydroxyälhyl] - hcxahydropyrro[3.4 - d]-imida/ol-2,4,6-trion als viskoser Rückstand; [<χ]ό' + 29.0 (C = 2,0 in Ν,Ν-Dimeihylformamid). IR-Absorpiionsspektrum (flüssiger Film): 1775, 1710 bis 1670 cm ' (C=O).

Beispiel 22

Eine Suspension von 78.2 g cis-l,3-Dibcnzyl-5-[(l S, 2S) - (+) - Ihrco - 1 - hydroxyälhyl] - hexahydropyrro-[3,4-d]imidazol-2,4,6-trion in 95prozcntigem Äthanol wird mil 35,7 g97prozentigem Natriumborhydrid versetzt. Das Gemisch wird 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt und gemäß Beispiel 18 aufgearbeilcl. Ausbeute 47,92 g (61% der Theorie) cis-l,3-Dibcnzyl-4-iN-[( I S,2S)-( + )-threo-1 -hydroxymethyl-2-(p-mcihylsulfonylphcnyl) - 2 - (hydroxy) - äthylcarbamoyl]!- 5 - hydroxymethyltetrahydroimidazol - 2 - on vom F. 138,5 bis 140,5 C; [ ^ ' +6,0 (C = 2 in Methanol). IR-Absorptionsspektrum als flüssiger Film: 3340 bis 3300cm ' (OH und NH); 1665. 1642 cm ' (C=O).

Beispiel 23

50,0 g cis-1.3-Dibcn/yl-4-!N-[(lS,2S)-( +)-thrco-I - hydroxy methyl - 2 - (ρ - mcthylsulfonyl) - 2 - hydroxyäthyl] - carbamoyli - 5 - hydroxymcthyltctrahydro· imidazol-2-on ([<*], + 6,0 ; C = 2 in Methanol) werden in 250 ml 17,5prozcntigc Salzsäure eingetragen und das Gemisch 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Aufarbeiten gemäß Beispiel 20 werden 26,93 g (95% der Theorie) cis-l.-VDibenzylhcxahydrofuro[3.4-d]imida/ol-2.4-dion vom F. 115 bis 116 C erhalten; [Vj +59.8 (C - 2 in CHCI.,). Das IR-Absorptionsspcklrum dieser Verbindung ist mit dem einer authentischen Probe identisch.

Beispiel 24

Ein Gemisch aus 50.5 g eis-l.3-Diben/yl-2-oxoimida/olidin - 4,5 - dicarbonsäureanhydrid. 22.65 g (S)-Phcnylalaninol und 750 ml Dioxan wird 24 Stunden bei 101 bis 102 C unter Rückfluß gekocht und gerührt. Nach dem Eindampfen unter vermindertem Druck hintcrblcibt eine haibkristallinc Masse, die aus 250 ml 66prozcniigcm Äthanol umkrislallisiert wird. Ausbeute 54.Og (77"/(I der Theorie) cis-l,3-Dibcn/yl-5-[(S)-(I -bcn/yl-2-hydro\\äth>l)]-hc\ah\drop\no-[3,4-d]imida/ol-2.4.6-irion vom F. 139 bis 14"l C: (>]£' 61.0 (C 1,0 in N.N-Dimcthvlformamid). IR-Absorpiionsspektrum als flüssiger Film: 1770. 1700. 165(Um ' (C= O).

Beispiel 25

Eine Suspension von 50.0 g eis-1.3-Diben/>l-5-| (Sill -bcn/yl-2-h\dro\yätli\i)]-he\;ihuliopsno| 3.4-d]-imidazol-2.4,6-lrion in 500 ml 95pro/enligcm Äthanol wird mit 16.1 μ 97pro/entigem Nalriumborhydrid versel/.l. Das Gemisch wird 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt und gemäß Beispiel IS aufgearbeitet. Ausbeute 26.9 μ (53.4% der Theorie) eis-U-Dihen/yl-4 - I N - (S) - I - bcn/\l - 2 - hulro\\ütli\lcarhamo\l |- 5- hulf owinelhvllelialndioiinida/ol - 2 - on vom I 142.5 bis 145 C. IR-Absoi plinnsspckii um des flüssigen Films: 3300 cm ' |O1I und NIIl: 1695. 1655 ein ' (C —Öl.

17
Beispiel 26

/Io

Ein Gemisch aus 50,Og cis-l,.l-Dibcn/yl-4-[ N-(S)-1 - benzyl - 2 - hydroxyälhylcarbamoyl] - 5 - hydroxymethyllelrahydiOimidazo|-2-on, 200 ml Dioxan und <> 200 ml 20prozentigcr Schwefelsäure wird I Stunde unter Rückfluß gekocht und gerührt. Danach wird das Rcaklion.sgcmisch auf Eis gegossen und mil Äthylacetat extrahiert. Der Alhylacclulcxlrakl wird mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hintcrbleibcn 33,43 g einer halbkristallinen Masse, die aus Äther umkrislallisierl wird. Ausheule 28,89 g (84,8% der Theorie) cis-l,3-Dibcnzylhcxahydrofuro[3.4 - d]imidazol - 2,4 - dion vom F. 103 bis 104 C: [λ] +14.0 (C = 2,0 in CHCI.,). i> Das IR-Absorplionsspcktrum dieser Verbindung ist mit dem einer authentischen Probe identisch.

Beispiel 27

Ein Gemisch aus 50.0g cis-l,3-Dibenzyl-2-oxoimidazolidin-4,5-dicarbonsäurc, 23.47 g (S)- Phenylalanin und 200 ml Toluol wird 30 Minuten unter Rückfluß gekocht und gerührt. Danach wird das Toluol abdestilliert und der Rückstand I Stunde auf ns 200 bis 230 C erhitzt. Nach dem Abkühlen "!id der Rückstand aus 400 ml 84prozentigem ',inanol umkristallisiert. Ausbeute 61.3 g (90"„ der Theorie) cis-1,3 - Dibenzyl - 5 -{(S) - [ I - carboxy - 2 - phenyl] - äthyl I-hexahydropyrro[3,4 - d]imidazol - 2,4.6 - trion vom .v> F. 146 bis 147 C. IR-Absorpiionsspektrum in Paraffinöl: 1790, 1740, 1710. 1670 cm'¹ (C=O).

Beispiel 28

Eine Suspension von 60,0 g des in Beispiel 27 hergestellten Trions in 6(M) ml 95prozentigem Äthanol wird unterhalb Raumtemperatur mit 18,78 g 97prozcntigem Natriumborhydrid versetzt. Das Gemisch wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, sodann mit 60 ml Essigsäure neutralisiert und mit 12(X) ml Eiswasser verdünnt. Die gebildete Fällung wird ab filtriert. Ausbeute 47.4g^k(78,3% der Theorie) cisl,3-Dibenzyl-4-[N-(S)-1-carboxy· 2-phenäthylcarbamoy] - 5 - hydroxymelhyltctrahydroimidazol - 2 - on vom F. 131 bis 132 C. IR-Absorptionsspcktrum in Paraffinöl: 3410, 3270cm ' (OH und NH); 1735, 1680. 1655 cm ' (C=O).

B c i s ρ i e 1 29 s°

Ein Gemisch aus 50,0 g des gemäß Beispiel 28 hergestellten Amidalkohols. 200 ml Dioxan und 20 ml 20prozenligcr Schwefelsäure wird I Stunde unter Rückfluß gekocht und gerührt. Danach wird das ss Reaktionsgemisch mit Eiswasser versetzt und mit Äthylacctal extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird unter vermindertem D.uck eingcdampf. der Rückstand mit Äther digeriert und das kristalline Produkt abfiltriert. Ausbeute 30,0 y (90.2% der Theorie) eis· (>o I,3-Dibenzylhexahydrofuio| 3.4-djimidazol-2,4-dion vom F. 111 bis 112 C: [χ]ϊ +5.8 (C -= 2 in CHCI.,). Das IR-Absopriionsspekmim der Verbindung ist mit dem einer authentischen Probe identisch.

B e i s ρ i e 1 30

Eine Lösung von 7.5 g technischem 70pro/entigem Natriumhydrosulfid in 150 ml N.N-Dimethvlacetamiil mit 21 g wasserfreiem Natriumsulfat versei/i. 6 Stunden gerührt und 15 his I «.Stunden stehengelassen. Sodann wird die I ösung mit 7,5 ml Schwefelkohlenstoff versetzt und das Gemisch etwa 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf werden 100 g eis- l,3-Dibcn/ylhexahydrofuiOf3.4-d]-imida/ol-2.4-dion (fx] +62 : C = 2 in CHCI.,) eingetragen. Das Gemisch wird 4 Stunden auf 110 C erhitz und gerührl. Nach beendeter Umsetzung wird das Gemischt mit 300 ml I2prozenligcr SalzsäJic angesäuert und mit 200 ml Allylacetat extrahiert. Der Äthylacetalextrakt wird mil Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene cinucdampft. Es hinterblcibcn etwa 11 g eines Rückstandes, der mil 50 ml Älher digeriert wird. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert. Ausbeule 9,60 g (91,5% der Theorie) cis-U-Dibenzylhcxahydrodieno-[3.4-d]imidazol-2,4-dion vom F. I2i bis 123 C: \\]
+ 86 (C = I in CHCI.,). IR-Absorplionsspeklrum in Paraffinöl: 1700, 1680 cm ' (C=O).

Beispiel 31

Eine Losung von 7,5 g technischem 70prozcntigem Natriumhydrosulfid in 160 ml N.N-Dimethylacetamid wird mit 18 g wasserfreiem Magnesiumsulfat versetzt, 5 Stunden gerührt und 15 bis 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird die Lösung mit 7.5 ml Schwefelkohlenstoff versetzt, etwa 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und hier.iuf mit 10,0 u eis - 1,3 - Dibcnzylhexahydrofuro[3,4 - d]-imidazol-2.4-dion (N +62 : C = 2 in CHCI,) versetzt. Das Gemisch wird 4 Stunden auf 110 C erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaklionsgcmisch mit 300 ml 12prozentiger Salzsäure angesäuert und mit 200 ml Äthylacetaf extrahiert. Der Älhylacelatcxtraki wird mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 200 ml Toluol gelöst, mit 100 ml 7prozcntiger Salzsäure und 10 g Zinkpulver versetzt und 2 Stunden bei 60 bis 65 C gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Der Filterrückstand wird mit Toluol ausgewaschen. Die Toluollösung wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und zur Trockene eingedampft. Ausbeute 10,44 g (99.5% der Theorie) eis - 1,3 - Dibenzylhexahydrothieno-[3,4-d]imidazol-2,4-dion als kristalliner Rückstand. Das IR-Absorptionsspcklrum des Produkts ist identisch mit der durch Umkristallisation erhaltenen optisch reinen Probe. Der Rückstand (10,44 g) wird aus wäßrigem Methanol umkristallisiert. Ausbeute 8.41 g (80% der Theorie) optisch reine Verbindung vom F. 123 bis 125 C; [V]- +91,0 (C = 1 in CHCl₃). IR - Absorptionsspektrum in Paraffinöl: 1700. 1680 cm ' (C =O).

Beispiel 32

7,5 ml Schwefelkohlenstoff weiden unter Rühren zu einer Lösung von Kaliumhydrosulfid in N₁N-Dimethylucctamid gegeben. Diese Lösung wird durch Sättigen eines Gemisches aus 5,2 g Kaliumhydroxid und 150 ml N.N-Dimethylacclamid mit Schwefelwasserstoff und Trocknen über 21 g wasserfreiem Natriumsulfat hergestellt. Danach wird die Lösung mit 10,0 g eis- 1.3 - Dibenzylhexahydrofuro[3,4 - d]-imidazol-2,4-dion versetzt und 5 Stunden auf I K) C erhitzt und uerührt. Das Reaktionsuemisch wird mit

200 ml 21pi'ozenligcr Salzsäure angesäuert und mil 200 ml Toluol extrahiert. Der Toluolcxtrakl wird mit Wasser gewaschen und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mil einem Gemisch aus 30 ml Methanol und 10 ml Wasser digeriert, und die ge- > bildete Füllung wird abfillricrl. Ausbeule 8,5 g (81% der Theorie) eis - 1,3 - Dibenzylhcxahydrolhieno- |3,4-d]imidazol-2,4-dion vom F. 122 bis 124 C; f x]
+ 90 (C = 1 in CHC.j). Das IR-Absorptionsspekirum der Verbindung ist mit dem einer autheniischen Probe identisch.

Beispiel 33

Eine Lösung von 10,0 g eis-l^-Dibcnzylhexahydro- ^ furo[3,4-d]imidazol-2-dion und 10,5 g Imida/ol in 100 ml Sulfolan wird mit 60 ml Triälhylamin und 20.6 g Phosphorpentasulfid versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und anschließend 40 Stunden bei 95 bis 100 C unter Rückflufi gekocht. Nach beendeter Umsetzung wird das in einem Eiswasserbad abgekühlte Reaklionsgemisch mit 300 ml Toluol und 5 g Diatomecncrde und hierauf mit lSpro/entigcr Salzsäure versetzt und filtriert. Die organische Schicht wird abgetrennt, mil Wasser und verdünnter Säure gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft. Es (unterbleiben 11,5 g eines UIs, das mit einem Gemisch aus Äther und Peiroläthcr digeriert wird. Die gebildeten Kristalle weiden abfiltriert. Ausbeute 8,5 g (81% der Theorie) eis-1,3-Di- _w benzylhexahydrolhicno[3,4-d]imidazol-2.4-dion vom F. 121 bis 123 C: [*] +85 (C ■-- 1 in CHCI,). Das IR-Absorptionsspcktrum d'cscr Verbindung ist mit dem einer authentischen Probe identisch.

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Beispiel 34

300 ml Triäthylamin und 41 g Phosphorpentasulfid werden in eine Lösung von 10,0 g cis-l,3-Dibcnzylhe\ahydrofuro[3.4-d]imidazol-2,4-dion ([>] +62 , C = 2 in CHCl,) und 21 g Imidazol in 150 ml \-Pieolin eingetragen. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und 48 Stunden bei etwa 100 C unter Rückfluß gekocht. Danach wird das in einem Eiswasserbad abgekühlte Reaklionsgemisch mit 300 ml Äthylacetat und 5 g Diatomecnerde und hierauf mit 150 ml Wasser und KK) ml einer gesättigten Kochsalzlösung versetzt und filtriert. Die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 200 ml Toluol gelöst und mit 100 ml 7prozentiger Salzsäure sowie 10 g Zinkpulver versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei 60 bis 65 C gerührt, danach auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Die Toluollösung wird mit Wasser gewaschen und unter ss vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther digeriert, und die gebildeten Kristalle werden abfiltriert. Ausbeute 8,9 g (85% der Theorie) eis - 1.3 - Diben/ylhexahydrothicno[3.4 - djimidazol-2,4-dion vom F. 124 bis 126 C; [λ] +86 (C = 2 in fm

Beispiel 35

Eine Grignard-Lösung aus 41.7 g 3-Ätho\ypropylbromid, 11,2g Magnesiunispänen und 0.2 g .Iod in 111 ml wasserfreiem Äther und 30 ml wasserfreiem Benzol wird mit einer Lösiinu von 60.Ou cis-1.3-Dibcnzylhexahydrothicno[3,4 - d]imidazol - 2,4 - dion ([λ] +91 ) in 7(K) ml wasserfreiem Benzol während 2'/i Stunden bei 25 bis 40 C unter Rühren versetzt. Das Gemisch wird anschließend 5 Stunden bei 68 bis 73 C unter Rückfluß gekocht und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch unterhalb 20 C mit 280 g 3 n-Schwcfclsäurc vcrsetzl. Die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute 76 g eis-1,3-Dibenzyl - 4 - hydroxy - 4 - (3 - äthoxypropyl) - hexahydrolhicno[3,4-d]imidazol-2-on als öl; [λ] +17 (C = 1 in CHCI,). IR-Absorptionsspcktrum in Paraflinol:335() cm MOH); 1690Cm"¹ (C=O).

Ein Gemisch aus 65,0 g der erhaltenen Verbindung, M)O ml Toluol und 1,0 g 95prozenligcr Schwefelsäure >vird Vl₂ Stunden Uiitcr Rückfluß gekocht, sodann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 200 ml Wasser verdünnt. Die Toluollösung wird mit lOpro/cntii;er wäßriger Nalriumcarbonallösung und zweimal mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hintcrbleibcn 62 g cis-l,3-Diben/yl-4 - (3 - aliio\\propylidenl - hexahydrodieno[3,4 - d]-imidazol-2-on als öl. D:ie Verbindung wird in 600 ml Isopropanol gelöst und in Gegenwart von 3,1 g PalladiumoAid während 1 Stunde bei Raumtemperatur und 15 bis 20 al hydriert. Danach wird der Katalysator abfiltriert und die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute 62 g cis-l,3-Dibenzyl-4-(3-äthoxypropyl)-hexahydrolhicno[3,4-d]- imidazol-2-on als öl. Die Verbindung wird in einem Gemisch aus 180 ml Essigsäure und 2i0ml 35pro-'.entiger Salzsäure gelöst und 3 Stunden auf 70 bis 75 C erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand mit wenig Toluol versetzt und so lange zur Trockene eingedampft, bis der größte Teil der Essigsäure und Salzsäure abgetrennt sind. Der Rückstand wird mit 200 ml Toluol und 600 ml Wasser versetzt und mit Aktivkohle entfärbt. Die wäßrige Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit 80 ml Aceton digeriert Die gebildeten Kristalle werden abültriert. Ausbeute 51,2 g (84% der Theorie) eis - 1,3 - Dibenzyl - 2 - oxodeeahydroimidazo[4,5 - c]thieno[l,2 - a]thioliumchlorid vom F. 138 bis 139 C;[*]Γ -23 (C = 1 in Methanol). IR - Absorptionsspektrum in l'araffinöl: 1710 bis 1700 cm"¹ (C = O).

Ein Gemisch aus 50,0 g des erhaltenen Thioliumchlorids, 200 ml wasserfreiem Toluol und dem aus 140 g Malonsäurediäthylester hergestellten Natriumsalz sowie 20,7 g 98prozentigem Natriummethylat wird 3 Stunden bei 95 bis 100°C unter Rückfluß gekocht und gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch unterhalb 10 C mit einem Gemisch aus 19,3 g 95prozentiger Schwefelsäure und 200 ml Wasser angesäuert. Hierauf werden 200 ml Toluol zugegeben, die Toluolschicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleiben etwa 67 g cis-l,3-Dibenzyl-4-(4,4-dicarboxybutyl)-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-2-on als Sirup, die in 540 ml 47prozentiger Bromwasscrsloffsäure gelöst werden. Das Gemisch wird 10 Stunden bei 120 bis 125"C unter Rückfluß gekocht und gerührt. Danach werden 210 ml Toluol zugegeben und die Toluolschicht abgetrennt. Die wäßrige Lösung wird unterhalb 80"C unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand mit 30 ml Wasser und 60 ml Toluol versetzt und das Gemisch mit 75 ml 20pro-

zcntigcr Natronlauge neutralisiert. Das erhaltene Gemisch wird durch Eintropfen von 7.5 ml einer 30prozentigen Lösung von Phosgen in Toluol und 60 ml 20prozentiger Natronlauge phosjwnicrt. Danach wird das Reaktionsgemisch unterhalb 20 C mit 30 ml 35prozcntiger Salzsäure angesäuert. Die gebildete Fällung wird abfiltriert. Ausbeute 28,2 g (9!% der

Theorie) Rohprodukt. Nach Umkristallisation aus Wasser werden 25,4 g (83% der Theorie) reines d-Biotin vom F. 22« bis 230'¹C erhallen; [x]/ +91,0 (C - I in 0,1 η-Natronlauge). Das IR-Absorpiionsspektrum der Verbindung ist mit dem einer authentischen Probe identisch.

Claims

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Patentansprüche:

I. Verfahren zur Herstellung von opiivch aktiven I + »-Lactonen bzw. (+ (-Thiolaetonen der allgemeincn Formel

CU, N Λ N (H₂