CN114450261A

CN114450261A - 三酮化合物的制造方法

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Publication number: CN114450261A
Application number: CN202080067909.2A
Authority: CN
Inventors: 关雅彦
Original assignee: Tokuyama Corp
Current assignee: Tokuyama Corp
Priority date: 2019-10-01
Filing date: 2020-09-30
Publication date: 2022-05-06
Anticipated expiration: 2040-09-30
Also published as: JPWO2021066043A1; CN114450261B; EP4039667A4; WO2021066043A1; EP4039667A1

Abstract

根据本发明，提供一种三酮化合物的制造方法，其特征在于，从在沸点为100℃以上的非质子性极性有机溶剂中混合选自下式(I)(式中，R¹和R²各自为氢原子或脲基保护基，它们可以相同或不同)表示的二羧酸化合物和下式(II)(式中，R¹和R²与上述式(I)中的定义相同)表示的无水化合物中的至少1种原料化合物与下式(III)(式中，R³为烷基、芳烷基或芳基，Ar为可具有取代基的芳族环基)表示的光学活性胺化合物而得到的混合液中除去水，由此制造下式(IV)(式中，R¹和R²与上述式(I)中的定义相同，R³和Ar与上述式(III)中的定义相同)表示的三酮化合物。

Description

三酮化合物的制造方法

技术领域

本发明涉及三酮化合物的新的制造方法。

背景技术

三酮化合物是含有3个羰基的化合物。该化合物可用作各种领域的材料、合成中间体和原料。

作为利用三酮化合物作为合成中间体的合成方法之一，已知有以下表示的生物素(水溶性维生素的一种)的制造方法(参照专利文献1)。

[化1]

以往，上述三酮化合物例如通过以下的方法制造(参照专利文献1、2和3)。

专利文献1和2的实施例中记载了在含有二羧酸化合物的无水化合物的甲苯中添加光学活性胺化合物，在回流温度下混合。另外，专利文献2的该实施例中记载在含有二羧酸化合物的无水化合物的均三甲苯中添加光学活性胺化合物，在回流温度下混合。

另外，除了上述方法以外，在专利文献3的实施例中，还记载了将二羧酸化合物、光学活性胺化合物和邻二甲苯的混合物在回流温度下混合。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：美国专利第3876656号说明书

专利文献2：日本特开2018-108978号公报

专利文献3：国际公开第2018/025722号小册子

发明内容

发明要解决的课题

然而，根据本发明人等的研究可知，在通过上述专利文献记载的方法制造三酮化合物时，在以下方面存在改善余地。

即，如上所述，三酮化合物的以往的制造方法通常在芳族烃系有机溶剂中实施反应。然而，这些溶剂的闪点低。因此，从工业用途的观点考虑，期望在安全性优异、处理容易的溶剂中实施反应。予以说明，均三甲苯的闪点为49℃，邻二甲苯的闪点为32℃，甲苯的闪点为4℃。予以说明，上述闪点的值都是以密闭式测定的值。

此外，作为三酮化合物的原料的化合物(二羧酸化合物、作为其脱水物的无水化合物等)在上述有机溶剂中的溶解性低。因此，如果不使用想对大量的有机溶剂，则有时作为上述原料的化合物在反应体系中析出而无法进行均匀的反应。

而且，如果使用大量的有机溶剂，则原料浓度降低，为了使原料彼此充分接触，需要进行较长时间的反应。另外，在反应后将三酮化合物从反应体系中取出时，有时需要花费大量的劳力来除去大量的有机溶剂。

因此，本发明的目的在于提供解决上述课题的三酮化合物的新的制造方法。

解决课题的手段

本发明人等为了解决上述课题而反复进行了深入研究。结果发现，通过在特定的有机溶剂中进行上述反应，能够安全性高地、稳定地制造三酮化合物。进而发现，通过使用该有机溶剂，能够相对缩短反应时间，后处理也变得容易，至此完成了本发明。

即，本发明包括：

三酮化合物的制造方法，其包括：从在沸点为100℃以上的非质子性极性有机溶剂(以下也称为反应溶剂)中混合

选自下式(I)表示的二羧酸化合物(以下也简称为二羧酸化合物)和下式(II)表示的无水化合物(以下也简称为无水化合物)中的至少1种原料化合物，和

下式(III)表示的光学活性胺化合物(以下也简称为光学活性胺化合物)

而得到的混合液中除去水，由此制造下式(IV)表示的三酮化合物(以下也简称为三酮化合物)。

[化2]

(式中，R¹和R²各自为氢原子或脲基保护基，它们可以相同或不同)。

[化3]

(式中，R¹和R²与上述式(I)中的定义相同)。

[化4]

(式中，R³为烷基、芳烷基或芳基，Ar为可具有取代基的芳族环基)。

[化5]

(式中，R¹和R²与上述式(I)中的定义相同，R³和Ar与上述式(III)中的定义相同)。

发明效果

根据本发明的制造方法，能够高效地制造三酮化合物。

具体实施方式

本发明是通过从在特定的有机溶剂中混合原料化合物和光学活性胺化合物而得到的混合液中除去水来制造三酮化合物的方法。

以下，详细说明本发明。

<沸点为100℃以上的非质子性极性有机溶剂(反应溶剂)＞

本发明的特征在于，作为反应溶剂，使用沸点为100℃以上、不含质子供给性基团且具有极性基团的溶剂。尽管没有特别限制，优选闪点为超过50℃的温度的溶剂，更优选闪点为55℃以上的温度的溶剂。

在本发明中，通过使用具有上述沸点的反应溶剂，在以下详述的<从混合液中除去水>中，主要可以容易地将水取出到反应体系外。因此，反应溶剂的沸点越高越好，更优选为110℃以上，进一步优选为120℃以上，更进一步优选为140℃以上。该沸点的上限没有特别限制，从容易除去该溶剂本身等的实用上的观点考虑，优选为300℃以下。在使用沸点低于100℃的有机溶剂的情况下，存在水难以气化、水的除去变得困难的倾向。

反应溶剂的种类只要是满足上述要件、不影响反应、且溶解上述原料化合物和上述光学活性胺化合物的溶剂，就没有特别限制。因此，可以利用通常市售的有机溶剂。作为这样的有机溶剂，例如可举出酰胺类、亚砜类、砜类等。

作为酰胺类，可举出二甲基乙酰胺(DMA，沸点：165℃，闪点(密闭式)：66℃)、二甲基甲酰胺(DMF，沸点：153℃，闪点(密闭式)：58℃)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP，沸点：204℃，闪点(密闭式)：86℃)、N,N-二甲基咪唑烷酮(DMI，沸点：222℃，闪点(密闭式)：95℃)等。

作为亚砜类，可举出二甲基亚砜(DMSO，沸点：189℃，闪点(密闭式)：89℃)等。

作为砜类，可举出四氢噻吩1,1-二氧化物(环丁砜，沸点：285℃，闪点(开放式)：177℃)等。

其中，考虑到稳定性、收率、价格等，优选酰胺类，特别优选二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮。

予以说明，反应溶剂可以使用由多种构成的混合溶剂，也可以使用单独种类的溶剂。考虑到操作性等，优选使用单独的溶剂。

反应溶剂的使用量没有特别限制，从反应速度、经济性、处理的方面考虑，优选反应溶剂的使用量尽可能地少。但是，如果过少，则在以下详述的<后处理>中，存在过滤等操作变得困难的倾向。因此，具体地，反应溶剂的使用量相对于1g原料化合物，优选为0.5～5mL，更优选为0.7～3mL，进一步优选为1～2mL。予以说明，反应溶剂可以使用2种以上的上述溶剂的混合溶剂，此时，混合溶剂的总量满足上述范围即可。

<原料化合物(底物)＞

本发明中，使用选自二羧酸化合物和无水化合物中的至少1种作为原料(底物)。

(二羧酸化合物)

二羧酸化合物是由下式(I)表示的化合物。

[化6]

[R¹和R²的说明]

式中，R¹和R²各自为氢原子或脲基保护基，它们可以相同或不同。脲基是指-NHCONH-基，脲基保护基是指取代与该脲基的氮原子键合的氢原子而将该脲基转化为在目标反应中不活泼的官能团的保护基。该脲基保护基只要在目标反应结束后能够从该脲基的氮原子上脱离，就没有特别限定。作为该脲基保护基，可举出烷基、芳基、芳烷基或酰基。其中，可举出碳数1～10的烷基、碳数6～10的芳基、碳数7～11的芳烷基、或碳数1～11的酰基。特别优选各自为苄基(Bn基)。

该二羧酸化合物是公知的化合物，是专利文献1～3中例示的化合物。

[适宜的二羧酸化合物]

本发明中，为了制造更有用的三酮化合物，若例示特别适宜的二羧酸化合物，则可举出下式(I-A)的化合物(即，上述式(I)中，R¹和R²为苄基(Bn基)的化合物)。

[化7]

(无水化合物)

无水化合物是由下式(II)表示的化合物。。

[化8]

式中，R¹和R²与上述式(I)中的定义相同。

无水化合物的制造方法没有特别限制。例如，可以通过将上述二羧酸化合物脱水而环化来制造。

[适宜的无水化合物]

本发明中，为了制造更有用的三酮化合物，若例示特别适宜的无水化合物，则可举出下式(II-A)的化合物(即，上述式(II)中，R¹和R²为苄基(Bn基)的化合物)。

[化9]

(原料化合物)

本发明中，将选自二羧酸化合物和无水化合物中的至少1种作为原料化合物。因此，可以将单独的二羧酸化合物、单独的无水化合物或它们的混合物作为原料化合物。在使用混合物的情况下，总量为原料化合物的使用量(质量，摩尔数)。

在将上述无水化合物用作原料化合物的一部分或全部的情况下，如上所述，可以使用通过将上述二羧酸化合物脱水环化而制造的无水化合物。因此，向反应容器中导入上述二羧酸化合物和有机溶剂后加热脱水，得到的无水化合物可直接用作原料化合物。予以说明，此时使用的有机溶剂没有特别限制，考虑到操作性等，优选使用上述＜沸点为100℃以上的非质子性极性有机溶剂(反应溶剂)＞中记载的反应溶剂。另外，将上述二羧酸化合物脱水而获得的无水化合物一旦从反应溶剂中取出即刻使用。

[适宜的原料化合物]

如果将无水化合物预先放置在环境大气中，它会逐渐与该环境大气中含有的水分反应而恢复成二羧酸化合物。因此，优选单独使用二羧酸化合物作为原料化合物。由此，无需从反应溶剂中取出无水化合物和严格管理无水化合物的保存状态等，操作性变得优异。另外，在这种情况下，由于不使用不稳定的化合物，反应能够稳定地进行。因此，首先优选将反应溶剂和二羧酸化合物混合。

<光学活性胺化合物(底物)＞

在本发明中，作为另一种原料(底物)的光学活性胺化合物是由下式(III)表示的化合物。

[化10]

[Ar的说明]

在上述式(III)中，Ar为可具有取代基的芳族环基。

作为Ar的芳族环基，为1～4环式、优选1～3环式、更优选1或2环式的芳族环基。芳族环基中的成环碳原子的数为6～18，优选为6～14，更优选为6～10。作为上述芳族环基，既可以是单环式(1环式)的芳族环基，也可以是稠合多环式的芳族环基。上述芳族环基为稠合多环式时，可以是部分饱和的稠合多环式的芳族环基。

Ar的上述芳族环基可具有的取代基的数可以根据芳族环基的碳数、元数(成员数)等而适当确定。上述芳族环基可具有的取代基的数优选为0～3，更优选为0～2，进一步优选为0或1。

Ar优选为以下的式(III-a)或(III-b)表示的基团。

[化11]

R⁴、R⁵和R⁶各自为氢原子、烷基、烷氧基、卤素原子。其中，优选为氢原子、碳数1～3的烷基、碳数1～3的烷氧基、或卤素原子。其中，优选R⁴、R⁵和R⁶全部为氢原子。

[R³的说明]

R³为烷基、芳烷基、芳基。其中，优选碳数1～10的烷基、碳数7～11的芳烷基、或碳数6～10的芳基。其中，更优选碳数1～10的烷基，特别优选甲基。

[适宜的光学活性胺化合物]

本发明中，为了制造更有用的三酮化合物，若例示特别适宜的光学活性胺化合物，则可举出下式(III-aa)的化合物(即，在上述式(III)中，R³为甲基，Ar为苯基(在上述式(III-a)中，R⁴、R⁵和R⁶全部为氢原子))。

[化12]

所使用的光学活性胺化合物的量没有特别限制，相对于原料化合物1摩尔，优选使用1～2摩尔，更优选使用1～1.5摩尔。

<反应溶剂中，原料化合物与光学活性胺化合物的混合>

本发明中，在上述反应溶剂中混合上述原料化合物和上述光学活性胺化合物的方法没有特别限制。例如，可举出向具有搅拌功能的反应器内导入上述原料化合物和上述反应溶剂，再向该反应器内加入上述光学活性胺化合物来进行搅拌混合的方法。

将它们混合时的温度(混合温度)没有特别限制。具体而言，从操作容易性的观点考虑，优选在10～60℃，特别优选在15～40℃的温度范围内实施。

另外，混合时的压力也没有特别限制。具体而言，可以在大气压下、减压下、加压下的任一气氛下实施。另外，混合时的气氛也没有特别限制。具体而言，可以在空气气氛下、非活性气体气氛下实施。

将它们混合的时间(混合时间)可以通过确认上述原料化合物和上述光学活性胺化合物的混合状态而适当确定。只要在上述混合条件下，只要将它们全部导入上述反应器内，然后搅拌混合0.5～1小时即可。予以说明，这个时间只是脱水前的混合时间。因此，该混合时间与后述的反应时间不同。

通过以上方法得到混合液后，可以进行以下详述的<从混合液中除去水>。

<从混合液中除去水(反应)＞

本发明中，通过从上述混合液中除去水，进行反应，能够制造上述式(IV)表示的三酮化合物。予以说明，该水认为是使原料混合物与光学活性胺化合物反应时生成的水，例如二羧酸化合物变为无水化合物时生成的水、无水化合物与光学活性胺化合物反应而得到的酰胺化合物闭环而形成三酮化合物时生成的水。

上述除去水的操作优选在反应体系内充分混合的状态下进行，优选一边搅拌混合一边除去水。

另外，上述水的除去(反应)优选在加热上述混合液的状态下实施。更优选从均匀溶解了上述混合液中含有的原料化合物等的溶液中除去水。从这些事实出发，优选一边将上述除去水时的温度(反应温度)维持在100～200℃的温度范围、更优选100～180℃的温度范围一边进行。只要反应温度在该温度范围内，即可在大气压下充分地脱水，进行反应。

一边维持这样的温度范围一边除去的水从上述混合液中主要以含水的蒸气的形式脱离。因此，例如，能够使用具备冷却器的装置(例如，Dean-Stark脱水装置)来实施水的去除。

上述除去水的时间(反应时间)没有特别限制，可以一边用HPLC等分析设备确认三酮化合物的生成状态一边适当确定。根据本发明，反应在比以往更短的时间内进行，因此反应时间为0.5～5小时，优选1～3小时就足够了。

予以说明，在上述＜反应溶剂中，原料化合物与光学活性胺化合物的混合＞中，当混合温度为100～200℃的温度范围时，一边将上述原料化合物与上述光学活性胺化合物搅拌混合一边维持该反应温度即可。此时的混合时间包括在反应时间内。另外，当上述混合温度低于100℃时，将它们全部搅拌混合后，一边搅拌混合一边升温(温度调整)至得到的混合液达到100～200℃的温度范围即可。此时的混合时间不包括在反应时间中。反应时间是该混合液的温度达到100～200℃的温度范围并保持在该温度范围的时间。

<后处理>

在本发明中，从上述混合液中除去水后，优选进行以下的后处理。具体而言，优选在使得到的反应液的温度为75～130℃、优选75～100℃的温度范围后，将该反应液与水混合，使固体(三酮化合物)析出。由此，难溶于水的三酮化合物在反应液中析出，从而可以通过过滤等已知操作容易得到目标物。

予以说明，优选在反应液和水的上述混合过程中，该反应液满足上述温度范围。由此，能够有效地进行固体(三酮化合物)的析出。

此时使用的水的量没有特别限制，只要是能够使得到的三酮化合物充分析出的量即可。具体而言，相对于1g原料化合物，优选使用3～6mL、更优选3.5～5mL的水。另外，相对于1mL反应溶剂，该水的量优选为2～4mL，更优选为2.5～3.5mL。

另外，反应液和水的上述混合既可以一次性混合固体(三酮化合物)析出所需的水量，也可以任意分批间歇地混合。

一次性混合上述量的水时，例如可以通过向上述反应液中一次性添加相对于1g原料化合物为3～6mL量的水来实施。

在将上述量的水任意分批间歇地混合时，例如可以通过用0.5～2小时左右的时间向上述反应液中滴加上述量的水来实施。另外，例如可以通过如下方式来实施：向上述反应液中滴加相对于1g原料化合物为0.1～0.6mL量的水后，搅拌5～15分钟，然后滴加相对于1g原料化合物为0.3～1.3mL量的水后，进一步一次性添加相对于1g原料化合物为2.6～4.1mL量的水，搅拌5～15分钟。

其中，优选间歇地混合上述量的水。由此，该反应液的温度容易满足上述温度范围。另外，花费时间缓慢地进行固体(三酮化合物)的析出。由此能够有效地进行该析出。

另外，通过间歇地混合上述量的水，析出的固体(三酮化合物)容易松散，能够简便地进行过滤等分离操作。这样，从制造容易性的观点考虑，优选间歇地混合水。

将得到的反应液与水混合后，优选将该反应液的温度进一步设定为15～35℃的温度范围，搅拌混合0.5～1.5小时。

将析出的固体(三酮化合物)过滤、干燥。

当得到的三酮化合物的纯度足够高时，可直接用于后续反应，也可以进一步精制。作为此时的精制方法，例如可举出将得到的三酮化合物和溶剂搅拌混合并洗涤的方法。作为此时使用的溶剂，可举出水、乙醇等醇类。其中，从获得溶剂所需的费用和得到的三酮化合物的收率的方面考虑，优选为水。

本发明制造方法的适宜的一例由反应式表示时，如下所述。

[化13]

通过进行以上方法，能够以高收率制造可用于药物的原料和中间体等各种用途的三酮化合物。特别是，通过这种方法得到的三酮化合物可适合用作在作为生物素的合成中间体即下述酰胺醇化合物的制造方法中使用的原料。

[化14]

实施例

以下举出实施例，详细说明本发明，但本发明并不限定于这些具体例。

予以说明，实施例和比较例中的评价通过以下方法进行。

<高效液相色谱(HPLC))的测定条件＞

装置：高效液相色谱(HPLC)。

检测器：紫外吸光光度计(测定波长：254nm)。

色谱柱、填充剂：X Bridge C18 5μm(4.6×150)

柱温：30℃

流动相：[A液]乙腈、[B液]乙酸：水＝1：400

如下表1那样改变流动相A、B的混合比来控制浓度梯度。

[表1]

时间	A液	B液
			0→20分钟	40→80％	60→20％
20→30分钟	80→100％	20→0％

流速：0.6mL/分钟。

予以说明，在上述HPLC的测定条件下，在约18.0分钟确认了三酮化合物的峰。

在以下的实施例和比较例中，三酮化合物的纯度值是由各化合物的峰面积值相对于根据上述HPLC的测定条件测定的所有峰的总面积值(不包括来自溶剂的峰)的比例求得的值。

[实施例1]

从下式表示的二羧酸化合物制造三酮化合物时的例子。

[化15]

<反应溶剂中，原料化合物与光学活性胺化合物的混合>

在500mL四口烧瓶中加入顺式-1,3-二苄基-2-氧代-4,5-咪唑烷二羧酸(50.00g，0.141mol；二羧酸化合物)和N-甲基-2-吡咯烷酮(65mL；反应溶剂)，在室温(25℃左右)下搅拌。在相同温度下向得到的悬浮液中加入(R)-α-甲基苄胺(17.10g，0.141mol；光学活性胺化合物)和N-甲基-2-吡咯烷酮(10mL；反应溶剂)，搅拌10分钟，得到混合液。予以说明，上述混合液中含有的反应溶剂(N-甲基-2-吡咯烷酮)的量为75mL(相对于1g二羧酸化合物为1.5mL)。

<从混合液中除去水>

在上述四口茄形瓶上安装Dean-Stark管和冷却管，让氮气流通1分钟进行氮气置换。将上述混合液升温至160℃，搅拌1小时。及时除去Dean-Stark管中滞留的水。

<后处理>

搅拌后，将得到的反应液的温度降温至100℃，用30分钟向其中滴加225mL水(上述水的使用量相对于1g二羧酸化合物为4.5mL，相对于1mL反应溶剂为3mL)。进而，将反应液的温度冷却至室温(25℃左右)附近，在相同温度下搅拌1小时，过滤固体(三酮化合物)。将过滤后的晶体用乙醇(50mL)洗涤2次。将洗涤后的固体(三酮化合物)在60℃下风干48小时，得到三酮化合物(57.28g，收率92.4％，HPLC纯度98.85％)。

[实施例2]

<反应溶剂中，原料化合物与光学活性胺化合物的混合>

在实施例1的＜反应溶剂中，原料化合物与光学活性胺化合物的混合＞中，将反应溶剂变更为二甲基乙酰胺。除此以外，进行与实施例1的＜反应溶剂中，原料化合物与光学活性胺化合物的混合＞同样的操作。

<从混合液中除去水>

在实施例1的<从混合液中除去水>中，将上述混合液升温至140℃，搅拌2小时。除此以外，进行与实施例1的<从混合液中除去水>同样的操作。

<后处理>

在实施例1的<后处理>中，搅拌后，将得到的反应液的温度降温至120℃，用60分钟向其中滴加225mL水。另外，将用乙醇洗涤后的湿体在60℃下风干8小时。除此以外，进行与实施例1的<后处理>同样的操作。

结果，得到三酮化合物(58.21g，收率93.9％，HPLC纯度99.23％)。

[实施例3]

<反应溶剂中，原料化合物与光学活性胺化合物的混合>

在实施例1的＜反应溶剂中，原料化合物与光学活性胺化合物的混合＞中，将四口烧瓶的容量设为100mL，将二羧酸化合物设为10.00g(0.028mol)，将反应溶剂及其使用量(混合液中含有的反应溶剂)设为二甲基乙酰胺15mL，将光学活性胺化合物的使用量设为3.42g(0.028mol)。除此以外，进行与实施例1的＜反应溶剂中，原料化合物与光学活性胺化合物的混合＞同样的操作。

<从混合液中除去水>

<后处理>

搅拌后，将得到的反应液的温度降温至85℃，一边维持相同温度一边向其中缓慢滴加4mL水(相对于1g二羧酸化合物为0.4mL)。进一步在相同温度下搅拌10分钟。然后，一边维持相同温度一边进一步缓慢滴加11mL水(相对于1g二羧酸化合物为1.1mL)。然后，进一步一次性加入30mL水(相对于1g二羧酸化合物为3.0mL)，在相同温度下搅拌10分钟。此时使用的水的量为45mL(相对于1g二羧酸化合物为4.5mL)。

然后，用30分钟将反应液的温度冷却至室温(25℃左右)附近，在相同温度下搅拌1小时，过滤固体(三酮化合物)。

将过滤后的晶体用乙醇(10mL)洗涤2次。将洗涤后的固体(三酮化合物)在60℃下风干17小时，得到三酮化合物(11.10g，收率89.5％，HPLC纯度99.23％)。

[实施例4]

<反应溶剂中，原料化合物与光学活性胺化合物的混合>

在实施例1的＜反应溶剂中，原料化合物与光学活性胺化合物的混合＞中，将四口烧瓶的容量设为100mL，将二羧酸化合物设为10.00g，将反应溶剂及其使用量(混合液中含有的反应溶剂)设为二甲基乙酰胺15mL，将光学活性胺化合物的使用量设为3.42g(0.028mol)。除此以外，进行与实施例1的＜反应溶剂中，原料化合物与光学活性胺化合物的混合＞同样的操作。

<从混合液中除去水>

在实施例1的<从混合液中除去水>中，将上述混合液升温至150℃，搅拌2小时。除此以外，进行与实施例1的<从混合液中除去水>同样的操作。

<后处理>

搅拌后，将得到的反应液的温度降温至85℃，一边维持相同温度一边向其中缓慢滴加水3.5mL(相对于1g二羧酸化合物为0.35mL)。进一步在相同温度下搅拌10分钟。然后，一边维持相同温度一边进一步缓慢滴加水0.45mL(相对于1g二羧酸化合物为0.045mL)。然后，进一步一次性加入水37mL(相对于1g二羧酸化合物为3.7mL)，在相同温度下搅拌10分钟。此时使用的水的量为40.95mL(相对于1g二羧酸化合物为4.10mL)。

将过滤后的晶体用水(20mL)洗涤。将洗涤后的固体(三酮化合物)在60℃下风干4小时，得到三酮化合物(11.37g，收率91.7％，HPLC纯度98.83％)。

[实施例5]

将实施例2中的二甲基乙酰胺的量设为50mL(相对于1g二羧酸化合物为1.0mL)，除此以外，在相同条件下进行反应和后处理，得到三酮化合物(59.44g，收率95.88％，HPLC纯度96.23％)。

[实施例6]

将实施例2中的二甲基乙酰胺的量设为100mL(相对于1g二羧酸化合物为2.0mL)，除此以外，在相同条件下进行反应和后处理，得到三酮化合物(43.66g，收率70.43％，HPLC纯度99.53％)。

[参考例1]

<反应溶剂中，原料化合物与光学活性胺化合物的混合>

在四口茄形瓶中混合顺式-1,3-二苄基-2-氧代-4,5-咪唑烷二羧酸(100g，282mmol；二羧酸化合物)、(R)-α-甲基苄胺(90.2g，737mmol；光学活性胺化合物)和邻二甲苯(400mL，相对于1g二羧酸化合物为4mL)，得到混合液。

<从混合液中除去水>

在四口茄形瓶上安装Dean-Stark管和冷却管，让氮气流通1分钟进行氮气置换。将上述混合液升温至回流温度(154℃)，搅拌10小时。及时除去Dean-Stark管中滞留的水，将水不再滞留时判断为反应结束时。

<后处理>

将得到的反应液减压蒸馏除去后，将浓缩残渣在220℃下加热1小时后，加入2-丙醇使之结晶，过滤，由此得到三酮化合物(112g，收率90％)。

[参考例2]

将通过与参考例1相同的反应得到的反应混合物冷却至室温，然后加入400mL水(相对于1g二羧酸化合物为4.0mL，相对于1mL反应溶剂为1mL)而欲进行晶析时，搅拌变得困难，无法进行后处理。

Claims

1.三酮化合物的制造方法，其特征在于，从在沸点为100℃以上的非质子性极性有机溶剂中混合

选自下式(I)表示的二羧酸化合物和下式(II)表示的无水化合物中的至少1种原料化合物，和

下式(III)表示的光学活性胺化合物

而得到的混合液中除去水，由此制造下式(IV)表示的三酮化合物，

式中，R¹和R²各自为氢原子或脲基保护基，它们可以相同或不同，

式中，R¹和R²与上述式(I)中的定义相同，

式中，R³为烷基、芳烷基或芳基，Ar为可具有取代基的芳族环基，

式中，R¹和R²与上述式(I)中的定义相同，R³和Ar与上述式(III)中的定义相同。

2.权利要求1所述的三酮化合物的制造方法，其中，上述沸点为100℃以上的非质子性极性有机溶剂为酰胺类有机溶剂。

3.权利要求1或2所述的三酮化合物的制造方法，其中，上述沸点为100℃以上的非质子性极性有机溶剂的使用量相对于上述原料化合物1g为0.5～5mL。

4.权利要求1～3任一项所述的三酮化合物的制造方法，其中，上述原料化合物为上述式(I)表示的二羧酸化合物。

5.权利要求1～4任一项所述的三酮化合物的制造方法，其特征在于，在上述沸点为100℃以上的非质子性极性有机溶剂中制造上述式(IV)表示的三酮化合物后，将含有上述三酮化合物和上述有机溶剂的溶液与水混合，使上述三酮化合物析出。