WO2021066043A1 - トリオン化合物の製造方法 - Google Patents

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雅彦 関
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株式会社トクヤマ
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    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a novel method for producing a trion compound.
  • the trion compound is a compound containing three carbonyl groups. This compound is useful as a material, a synthetic intermediate, and a raw material in various fields.
  • the trion compound has been produced by, for example, the following method (see Patent Documents 1, 2 and 3).
  • Patent Documents 1 and 2 describe that an optically active amine compound is added to toluene containing an anhydrous compound of a dicarboxylic acid compound and mixed at a reflux temperature. Further, in the example of Patent Document 2, it is described that an optically active amine compound is added to mesitylene containing an anhydrous compound of a dicarboxylic acid compound and mixed at a reflux temperature.
  • the reaction is usually carried out in an aromatic hydrocarbon-based organic solvent.
  • these solvents have a low flash point. Therefore, from the viewpoint of industrial use, it has been desired to carry out the reaction in a solvent having excellent safety and easy handling.
  • the flash point of mesitylene is 49 ° C
  • the flash point of o-xylene is 32 ° C
  • the flash point of toluene is 4 ° C.
  • the flash point values are all measured in a closed manner.
  • the compound that is the raw material of the trion compound (dicarboxylic acid compound, anhydrous compound that is a dehydrated product of the dicarboxylic acid compound, etc.) has low solubility in the organic solvent. Therefore, unless a relatively large amount of organic solvent is used, the compound as a raw material may precipitate in the reaction system and a uniform reaction may not be performed.
  • an object of the present invention is to provide a novel method for producing a trion compound, which solves the above-mentioned problems.
  • the present inventors have made extensive studies to solve the above problems. Then, they have found that by carrying out the reaction in a specific organic solvent, a highly safe and stable trion compound can be produced. Furthermore, they have found that the reaction time can be relatively shortened and the post-treatment can be facilitated by using the organic solvent, and the present invention has been completed.
  • R 1 and R 2 are hydrogen atoms or urein protecting groups, respectively, and may be the same or different groups.
  • At least one raw material compound selected from the anhydrous compounds represented by (hereinafter, also simply referred to as anhydrous compounds), and The following formula (III)
  • R 3 is an alkyl group, an aralkyl group, or an aryl group, and Ar is an aromatic ring group which may have a substituent.
  • An optically active amine compound represented by hereinafter, also simply referred to as an optically active amine compound
  • a trion compound can be efficiently produced.
  • the present invention is a method for producing a trion compound by removing water from a mixed solution obtained by mixing a raw material compound and an optically active amine compound in a specific organic solvent.
  • a feature of the present invention is that a solvent having a boiling point of 100 ° C. or higher, containing no proton donating group, and having a polar group is used as the reaction solvent.
  • a solvent having a flash point of more than 50 ° C., more preferably a solvent having a flash point of 55 ° C. or higher is preferable.
  • the reaction solvent having the boiling point by using the reaction solvent having the boiling point, mainly water can be easily taken out of the reaction system in ⁇ removal of water from the mixed solution> described in detail below. Therefore, the higher the boiling point of the reaction solvent, the better, more preferably 110 ° C. or higher, further preferably 120 ° C. or higher, and even more preferably 140 ° C. or higher.
  • the upper limit of the boiling point is not particularly limited, but is preferably 300 ° C. or lower from a practical point of view such that the solvent itself can be easily removed.
  • an organic solvent having a boiling point of less than 100 ° C. is used, water tends to be difficult to vaporize and it tends to be difficult to remove water.
  • the type of reaction solvent is not particularly limited as long as it satisfies the above requirements, does not affect the reaction, and dissolves the raw material compound and the optically active amine compound. Therefore, a normal commercially available organic solvent can be used. Examples of such an organic solvent include amides, sulfoxides, sulfones and the like.
  • amides examples include dimethylacetamide (DMA, boiling point: 165 ° C., flash point (closed type): 66 ° C.), dimethylformamide (DMF, boiling point: 153 ° C., flash point (closed type): 58 ° C.), N-methyl. -2-pyrrolidone (NMP, boiling point: 204 ° C, flash point (closed type): 86 ° C), N, N-dimethylimidazolidone (DMI, boiling point: 222 ° C, flash point (closed type): 95 ° C), etc. Can be mentioned.
  • sulfoxides include dimethyl sulfoxide (DMSO, boiling point: 189 ° C., flash point (sealed type): 89 ° C.) and the like.
  • sulfones examples include tetrahydrothiophene 1,1-dioxide (sulfolane, boiling point: 285 ° C., flash point (open type): 177 ° C.) and the like.
  • amides are preferable, and dimethylacetamide and N-methyl-2-pyrrolidone are particularly preferable, in consideration of stability, yield, price and the like.
  • reaction solvent a mixed solvent composed of a plurality of types can be used, or can be used alone. Considering operability and the like, it is preferable to use the solvent alone.
  • the amount of the reaction solvent used is not particularly limited, but it is preferable that the amount used is as small as possible in terms of reaction rate, economy, and handling. However, if the amount is too small, it tends to be difficult to perform operations such as filtration in the ⁇ post-treatment> described in detail below. Therefore, specifically, the amount of the reaction solvent used is preferably 0.5 to 5 mL, more preferably 0.7 to 3 mL, and even more preferably 1 to 2 mL with respect to 1 g of the raw material compound. As the reaction solvent, a mixture of two or more kinds of the above solvents can be used, but in this case, the total amount of the mixed solvents may satisfy the above range.
  • ⁇ Raw material compound (substrate)> at least one selected from a dicarboxylic acid compound and an anhydrous compound is used as a raw material (substrate).
  • the dicarboxylic acid compound has the following formula (I).
  • R 1 and R 2 are hydrogen atoms or urein protecting groups, respectively, and may be the same or different groups.
  • the urein group is a -NHCONH- group, and the urein group protecting group is substituted with a hydrogen atom bonded to a nitrogen atom of the urein group to convert the urein group into a functional group which is inactive in the desired reaction. It is a protecting group.
  • the urein group protecting group is not particularly limited as long as it can be eliminated from the nitrogen atom of the urein group after the desired reaction is completed. Examples of the urein group protecting group include an alkyl group, an aryl group, an aralkyl group, and an acyl group.
  • an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms an aryl group having 6 to 10 carbon atoms, an aralkyl group having 7 to 11 carbon atoms, and an acyl group having 1 to 11 carbon atoms can be mentioned.
  • each is a benzyl group (Bn group).
  • This dicarboxylic acid compound is a known compound and is a compound exemplified in Patent Documents 1 to 3.
  • Suitable dicarboxylic acid compound in the present invention, to exemplify a particularly suitable dicarboxylic acid compound in order to produce a more useful trion compound, those of the following formula (IA) (in the above formula (I), R 1 and R 2 are Benzyl group (Bn group) compounds).
  • the anhydrous compound has the following formula (II).
  • R 1 and R 2 are synonymous with those in the formula (I).
  • the method for producing the anhydrous compound is not particularly limited. For example, it can be produced by dehydrating and cyclizing the dicarboxylic acid compound.
  • anhydrous compound particularly suitable for producing a more useful trion compound are those of the following formula (II-A) (in the above formula (II), R 1 and R 2 are benzyls. Group (Bn group) compounds).
  • the dicarboxylic acid compound alone, the anhydrous compound alone, or a mixture thereof can be used as the raw material compound.
  • the total amount is the amount of the raw material compound used (mass, number of moles).
  • the anhydrous compound When used as a part or the whole amount of the raw material compound, it can be produced by dehydrating and cyclizing the dicarboxylic acid compound as described above. Therefore, the dicarboxylic acid compound and the organic solvent can be introduced into the reaction vessel and then dehydrated by heating, and the obtained anhydrous compound can be used as a raw material compound as it is.
  • the organic solvent used at this time is not particularly limited, but in consideration of operability and the like, the reaction solvent described in ⁇ Aprotic polar organic solvent having a boiling point of 100 ° C. or higher (reaction solvent)>. It is preferable to use. Further, the anhydrous compound obtained by dehydrating the dicarboxylic acid compound can be once taken out from the reaction solvent and used.
  • Suitable raw material compound When the anhydrous compound is left in the environmental atmosphere, it gradually reacts with the moisture contained in the environmental atmosphere and returns to the dicarboxylic acid compound. For this reason, it is preferable to use the dicarboxylic acid compound alone as a raw material compound. By doing so, it is not necessary to take out the anhydrous compound from the reaction solvent, strictly control the storage state of the anhydrous compound, and the like, and the operability becomes excellent. Further, in this case, since an unstable compound is not used, the reaction can proceed stably. Therefore, first, it is preferable to mix the reaction solvent and the dicarboxylic acid compound.
  • optically active amine compound (substrate) is represented by the following formula (III).
  • Ar is an aromatic ring group which may have a substituent.
  • the aromatic ring group of Ar is a 1 to 4 ring type, preferably a 1 to 3 ring type, and more preferably a 1 or 2 ring type aromatic ring group.
  • the number of ring-constituting carbons in the aromatic ring group is 6 to 18, preferably 6 to 14, and more preferably 6 to 10.
  • the aromatic ring group may be a monocyclic (single-ring) aromatic ring group or a condensed polycyclic aromatic ring group. In the case of a condensed polycyclic group, the aromatic ring group may be a partially saturated condensed polycyclic aromatic ring group.
  • the number of substituents that the aromatic ring group of Ar can have can be appropriately determined according to the number of carbon atoms, the number of members, etc. of the aromatic ring group.
  • the number of substituents that the aromatic ring group can have is preferably 0 to 3, more preferably 0 to 2, and even more preferably 0 or 1.
  • Ar is preferably a group represented by the following formula (III-a) or (III-b).
  • R 4 , R 5 , and R 6 are a hydrogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, and a halogen atom, respectively.
  • a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms, or a halogen atom is preferable.
  • R 3 is an alkyl group, an aralkyl group, or an aryl group. Of these, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an aralkyl group having 7 to 11 carbon atoms, or an aryl group having 6 to 10 carbon atoms is preferable. Of these, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms is preferable, and a methyl group is particularly preferable.
  • Suitable optically active amine compound in the present invention, to exemplify a particularly suitable optically active amine compound in order to produce a more useful trion compound, those of the following formula (III-aa) (in the above formula (III), R 3 is a methyl group, Ar is a phenyl group (in the above formula (III-a), R 4 , R 5 , and R 6 are all hydrogen atoms).
  • the amount of the optically active amine compound used is not particularly limited, but it is preferably 1 to 2 mol, and preferably 1 to 1.5 mol, per 1 mol of the raw material compound.
  • the method of mixing the raw material compound and the optically active amine compound in the reaction solvent is not particularly limited.
  • a method of introducing the raw material compound and the reaction solvent into a reactor having a stirring function, adding the optically active amine compound into the reactor, and stirring and mixing the mixture can be mentioned.
  • the temperature at which these are mixed is not particularly limited. Specifically, it is preferably carried out in a temperature range of 10 to 60 ° C., particularly preferably 15 to 40 ° C. from the viewpoint of ease of operation.
  • the pressure at the time of mixing is not particularly limited. Specifically, it may be carried out in any atmosphere of atmospheric pressure, reduced pressure, and pressurized. Further, the atmosphere at the time of mixing is not particularly limited. Specifically, it can be carried out in an air atmosphere or an inert gas atmosphere.
  • the time for mixing these may be appropriately determined by confirming the mixed state of the raw material compound and the optically active amine compound. Under the above mixing conditions, it is sufficient to stir and mix for 0.5 to 1 hour after all of these are introduced into the reactor. It should be noted that this time is only the mixing time before dehydration. Therefore, this mixing time is different from the reaction time described later.
  • the reaction proceeds and the trion compound represented by the formula (IV) can be produced.
  • This water can be obtained by reacting water generated during the reaction between the raw material mixture and the optically active amine compound, for example, water generated when the dicarboxylic acid compound becomes an anhydrous compound, or the anhydrous compound and the optically active amine compound. It is considered to be water generated when the amide compound closes to become a trion compound.
  • the operation for removing the water is preferably performed in a state where the inside of the reaction system is sufficiently mixed, and it is preferable to remove the water while stirring and mixing.
  • the removal (reaction) of the water is preferably carried out in a state where the mixed solution is heated. Furthermore, it is preferable to remove water from the solution in which the raw material compounds and the like contained in the mixed solution are uniformly dissolved. From these facts, it is preferable that the temperature (reaction temperature) at the time of removing the water is maintained in the temperature range of 100 to 200 ° C., more preferably in the temperature range of 100 to 180 ° C. If the reaction temperature is within this temperature range, sufficient dehydration is performed under atmospheric pressure, and the reaction proceeds.
  • the water removed while maintaining such a temperature range is released from the mixed solution as steam mainly containing water from the mixed solution. Therefore, for example, a device equipped with a cooler (for example, a Dean-Stark dehydrator) can be used to remove water.
  • a device equipped with a cooler for example, a Dean-Stark dehydrator
  • reaction time is not particularly limited, and may be appropriately determined while checking the production state of the trion compound with an analytical instrument such as HPLC. According to the present invention, the reaction proceeds in a shorter time than in the past, so that the reaction time is 0.5 to 5 hours, preferably 1 to 3 hours.
  • the mixing temperature when the mixing temperature is in the temperature range of 100 to 200 ° C., the raw material compound and the optically active amine compound are stirred and mixed. However, it can be maintained as it is.
  • the mixing time in this case is included in the reaction time. When the mixing temperature is less than 100 ° C., all of these are stirred and mixed, and then the temperature is raised (temperature) while stirring and mixing so that the obtained mixture is in the temperature range of 100 to 200 ° C. Adjustment) should be done.
  • the mixing time in this case is not included in the reaction time.
  • the reaction time is the time during which the temperature of the mixed solution reaches the temperature range of 100 to 200 ° C. and is maintained within the temperature range.
  • ⁇ Post-processing> it is preferable to perform the following post-treatment after removing water from the mixed solution. Specifically, after setting the temperature of the obtained reaction solution to a temperature range of 75 to 130 ° C., preferably 75 to 100 ° C., this reaction solution and water are mixed to precipitate a solid (trion compound). It is preferable to let it. By doing so, the trion compound which is sparingly soluble in water is precipitated in the reaction solution, so that the desired product can be easily obtained by a known operation such as filtration.
  • reaction solution satisfies the temperature range during the mixing of the reaction solution and water. By doing so, the precipitation of the solid (trion compound) can be effectively performed.
  • the amount of water used at this time is not particularly limited as long as the obtained trion compound can be sufficiently precipitated. Specifically, it is preferable to use 3 to 6 mL, preferably 3.5 to 5 mL of water with respect to 1 g of the raw material compound.
  • the amount of the water is preferably 2 to 4 mL, more preferably 2.5 to 3.5 mL of water with respect to 1 mL of the reaction solvent.
  • the amount of water required for the precipitation of the solid (trion compound) can be mixed at one time, or can be arbitrarily divided and mixed intermittently. Is.
  • the above amount of water is mixed at one time, for example, it can be carried out by adding 3 to 6 mL of water to 1 g of the raw material compound at one time.
  • the above amount of water When the above amount of water is arbitrarily divided and mixed intermittently, for example, it can be carried out by dropping the above amount of water into the reaction solution over a period of about 0.5 to 2 hours. Further, for example, 0.1 to 0.6 mL of water is added dropwise to 1 g of the raw material compound, and the mixture is stirred for 5 to 15 minutes, and then 0.3 to 0.3 to 1 g of the raw material compound. This can be carried out by adding 1.3 mL of water to 1 g of the raw material compound at a time, adding 2.6 to 4.1 mL of water at a time, and stirring for 5 to 15 minutes.
  • the temperature of the reaction solution tends to satisfy the temperature range. Further, the precipitation of the solid (trion compound) can be carried out slowly over time. From these things, the precipitation can be performed effectively.
  • the precipitated solid (trion compound) can be easily loosened, and a separation operation such as filtration can be easily performed. As described above, it is preferable to mix water intermittently from the viewpoint of ease of production.
  • reaction solution After mixing the obtained reaction solution and water, it is preferable to further set the temperature of the reaction solution in the temperature range of 15 to 35 ° C. and stir and mix for 0.5 to 1.5 hours.
  • the precipitated solid (trion compound) is filtered and dried.
  • the obtained trion compound When the obtained trion compound has sufficiently high purity, it may be used as it is in the next reaction, or it may be further purified.
  • the purification method in such a case include a method of stirring and mixing the obtained trion compound and a solvent for washing.
  • the solvent used at this time include alcohols such as water and ethanol. Of these, water is preferable in terms of the cost required to obtain the solvent and the yield of the obtained trion compound.
  • reaction formula A suitable example of the production method of the present invention is shown below by a reaction formula.
  • trion compound that can be used for various purposes such as raw materials and intermediates for pharmaceuticals can be produced in high yield.
  • the trion compound obtained by such a method can be suitably used as a raw material to be used in the method for producing the following amide alcohol compound, which is a synthetic intermediate of biotin.
  • the purity value of the trion compound is the peak area value of each compound with respect to the total area value of all peaks (excluding the peak derived from the solvent) measured according to the above HPLC measurement conditions. It is a value obtained from the ratio of.
  • Example 1 This is an example of producing a trion compound from a dicarboxylic acid compound represented by the following formula.
  • the amount of the reaction solvent (N-methyl-2-pyrrolidone) contained in the mixed solution is 75 mL (1.5 mL with respect to 1 g of the dicarboxylic acid compound).
  • Example 2 ⁇ Mixing of raw material compound and optically active amine compound in reaction solvent>
  • the reaction solvent was dimethylacetamide.
  • the same operation as in ⁇ Mixing of the raw material compound and the optically active amine compound in the reaction solvent> of Example 1 was carried out.
  • Example 3 ⁇ Mixing of raw material compound and optically active amine compound in reaction solvent> of Example 1, the volume of the four-necked flask was 100 mL, the dicarboxylic acid compound was 10.00 g (0.028 mol), the reaction solvent and the amount used thereof. (Reaction solvent contained in the mixed solution) was 15 mL of dimethylacetamide, and the amount of the optically active amine compound used was 3.42 g (0.028 mol). Other than this, the same operation as in ⁇ Mixing of the raw material compound and the optically active amine compound in the reaction solvent> of Example 1 was carried out.
  • reaction solution was cooled to around room temperature (about 25 ° C.) over 30 minutes, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour to filter the solid (trion compound).
  • the filtered crystals were washed twice with ethanol (10 mL).
  • the washed solid (trion compound) was air-dried at 60 ° C. for 17 hours to obtain a trion compound (11.10 g, yield 89.5%, HPLC purity 99.23%).
  • Example 4 ⁇ Mixing of raw material compound and optically active amine compound in reaction solvent>
  • the volume of the four-necked flask was 100 mL
  • the dicarboxylic acid compound was 10.00 g
  • the reaction solvent and the amount used thereof included in the mixed solution.
  • the reaction solvent used was 15 mL of dimethylacetamide
  • the amount of the optically active amine compound used was 3.42 g (0.028 mol).
  • the same operation as in ⁇ Mixing of the raw material compound and the optically active amine compound in the reaction solvent> of Example 1 was carried out.
  • reaction solution was cooled to around room temperature (about 25 ° C.) over 30 minutes, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour to filter the solid (trion compound).
  • trion compound 11.37 g, yield 91.7%, HPLC purity 98.83%).
  • Example 5 The reaction and post-treatment were carried out under the same conditions except that the amount of dimethylacetamide in Example 2 was 50 mL (1.0 mL with respect to 1 g of the dicarboxylic acid compound), and the trion compound (59.44 g, yield 95.88) was carried out. %, HPLC purity 96.23%) was obtained.
  • Example 6 The reaction and post-treatment were carried out under the same conditions except that the amount of dimethylacetamide in Example 2 was 100 mL (2.0 mL with respect to 1 g of the dicarboxylic acid compound), and the trion compound (43.66 g, yield 70.43) was carried out. %, HPLC purity 99.53%) was obtained.

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Abstract

本発明により、沸点が１００℃以上の非プロトン性極性有機溶媒中、　下記式（Ｉ）（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ、水素原子又はウレイン基保護基であり、同一であっても、異なる基であってもよい。） で表されるジカルボン酸化合物、および　下記式（ＩＩ）（式中、Ｒ１及びＲ２は、前記式（Ｉ）におけるものと同義である。） で表される無水化合物から選ばれる少なくとも１種の原料化合物と、　下記式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ３は、アルキル基、アラルキル基、又はアリール基であり、Ａｒは、置換基を有していてもよい芳香族環基である。） で表される光学活性アミン化合物と、 を混合して得られる混合液から水を除去することにより、　下記式（ＩＶ）（式中、Ｒ１及びＲ２は、前記式（Ｉ）におけるものと同義であり、Ｒ３およびＡｒは、前記式（ＩＩＩ）におけるものと同義である。） で表されるトリオン化合物を製造することを特徴とする、トリオン化合物の製造方法が提供される。

Description

トリオン化合物の製造方法
　本発明は、トリオン化合物の新規な製造方法に関する。
　トリオン化合物は、３つのカルボニル基を含む化合物である。この化合物は、様々な分野において材料や合成中間体、原料として有用である。
　トリオン化合物を合成中間体として活用した合成法の一つとして、以下に表されるビオチン（水溶性ビタミンの一種）の製造法が知られている（特許文献１参照）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　従来、前記トリオン化合物は、例えば、以下の方法で製造されてきた（特許文献１、２、および３参照）。
　特許文献１、および２の実施例には、ジカルボン酸化合物の無水化合物を含むトルエン中に、光学活性アミン化合物を添加し、還流温度で混合することが記載されている。また、特許文献２の該実施例には、ジカルボン酸化合物の無水化合物を含むメシチレン中に、光学活性アミン化合物を添加し、還流温度で混合することが記載されている。
　また、特許文献３の実施例には、前記方法の他、ジカルボン酸化合物、光学活性アミン化合物、およびｏ－キシレンの混合物を、還流温度で混合することが記載されている。
米国特許第３８７６６５６号明細書 特開２０１８－１０８９７８号公報 国際公開第２０１８／０２５７２２号パンフレット
　しかしながら、本発明者等の検討により、前記特許文献に記載の方法によりトリオン化合物を製造しようとした場合、以下の点で改善の余地があることが分かった。
　即ち、前記したとおり、トリオン化合物の従来の製造方法は、通常、芳香族炭化水素系有機溶媒中で反応を実施している。しかしながら、これらの溶媒は引火点が低い。そのため、工業的使用の観点から、安全性に優れ、取扱が容易な溶媒中での反応の実施が望まれていた。なお、メシチレンの引火点は、４９℃、ｏ－キシレンの引火点は、３２℃、トルエンの引火点は、４℃である。なお、上記引火点の値は、いずれも密閉式で測定された値である。
　加えて、トリオン化合物の原料となる化合物（ジカルボン酸化合物やこの脱水物である無水化合物等）は、前記有機溶媒に対する溶解性が低い。そのため、比較的多量の有機溶媒を使用しないと、反応系中に前記原料となる化合物が析出して均一な反応を行えない場合がある。
　しかも、多量の有機溶媒を使用すると、原料濃度が低下し、原料同士を十分に接触させるためには、比較的長時間反応させる必要がある。また、反応後にトリオン化合物を反応系から取り出す際、多量の有機溶媒を除去するのに多大な労力を費やすことがある。
　従って、本発明の目的は、前記課題を解決する、トリオン化合物の新規な製造方法を提供することにある。
　本発明者等は上記課題を解決するために鋭意検討を重ねた。そして、特定の有機溶媒中で前記反応を行うことにより、安全性が高く、安定的にトリオン化合物を製造できることを見出した。さらには、該有機溶媒を使用することにより、反応時間を比較的短くすることができ、後処理も容易となることを見出し、本発明を完成させるに至った。
　即ち、本発明は、
　沸点が１００℃以上の非プロトン性極性有機溶媒（以下、反応溶媒ともいう。）中、
　下記式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
　（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ、水素原子又はウレイン基保護基であり、同一であっても、異なる基であってもよい。）
で表されるジカルボン酸化合物（以下、単にジカルボン酸化合物ともいう。）、および
　下記式（ＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
　（式中、Ｒ１及びＲ２は、前記式（Ｉ）におけるものと同義である。）
　で表される無水化合物（以下、単に無水化合物ともいう。）から選ばれる少なくとも１種の原料化合物と、
　下記式（ＩＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　（式中、Ｒ３は、アルキル基、アラルキル基、又はアリール基であり、Ａｒは、置換基を有していてもよい芳香族環基である。）
　で表される光学活性アミン化合物（以下、単に光学活性アミン化合物ともいう。）と、
を混合して得られる混合液から水を除去することにより、
　下記式（ＩＶ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　（式中、Ｒ１及びＲ２は、前記式（Ｉ）におけるものと同義であり、Ａｒは、前記式（ＩＩＩ）におけるものと同義である。）
で表されるトリオン化合物（以下、単にトリオン化合物ともいう。）を製造することを特徴とする、トリオン化合物の製造方法
　である。
　本発明の製造方法によれば、効率よくトリオン化合物を製造できる。
　本発明は、特定の有機溶媒中、原料化合物と、光学活性アミン化合物と、を混合して得られる混合液から水を除去することにより、トリオン化合物を製造する方法である。
　以下、本発明について詳細に説明する。
　＜沸点が１００℃以上の非プロトン性極性有機溶媒（反応溶媒）＞
　本発明の特徴は、反応溶媒として、沸点が１００℃以上であって、プロトン供与性の基は含まず、かつ極性基を有する溶媒を使用する点にある。そして、特に制限されるものではないが、引火点が５０℃を超える温度となる溶媒、より好ましくは引火点が５５℃以上の温度となる溶媒が好ましい。
　本発明において、前記沸点を有する反応溶媒を使用することにより、以下に詳述する＜混合液からの水の除去＞において、主として水を反応系外に容易に取り出すことができる。そのため、反応溶媒の沸点は高いほどよく、より好ましくは１１０℃以上、さらに好ましくは１２０℃以上、一層好ましくは１４０℃以上である。該沸点の上限について特に制限はないが、その溶媒そのものを除去することが容易等の実用上の点から、３００℃以下が好ましい。沸点が１００℃未満の有機溶媒を使用した場合、水が気化し難く、水の除去が困難になる傾向にある。
　反応溶媒の種類は、上記要件を満足し、反応に影響を及ぼさず、前記原料化合物、前記光学活性アミン化合物を溶解するものであれば、特に制限されない。そのため、通常の市販の有機溶媒を利用できる。このような有機溶媒としては、例えば、アミド類、スルホキシド類、スルホン類等が挙げられる。
　アミド類としては、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ、沸点：１６５℃、引火点（密閉式）：６６℃）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、沸点：１５３℃、引火点（密閉式）：５８℃）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ、沸点：２０４℃、引火点（密閉式）：８６℃）、Ｎ，Ｎ－ジメチルイミダゾリドン（ＤＭＩ、沸点：２２２℃、引火点（密閉式）：９５℃）等が挙げられる。
　スルホキシド類としては、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、沸点：１８９℃、引火点（密閉式）：８９℃）等が挙げられる。
　スルホン類としては、テトラヒドロチオフェン１，１－ジオキシド（スルホラン、沸点：２８５℃、引火点（開放式）：１７７℃）等が挙げられる。
　中でも、安定性、収率、価格等を考慮すると、アミド類が好ましく、特にジメチルアセトアミド、Ｎ－メチル－２－ピロリドンが好ましい。
　なお、反応溶媒は、複数種類から成る混合溶媒を使用することもできるし、単独で使用することもできる。操作性等を考慮すると、溶媒を単独で使用することが好ましい。
　反応溶媒の使用量は、特に制限されるものではないが、できるだけ少ない方が、反応速度、経済性、取扱の点において好ましい。ただし、あまり少ないと、以下に詳述する＜後処理＞において、ろ過等の操作が困難になる傾向にある。そのため、反応溶媒の使用量は、具体的には、原料化合物１ｇに対して好ましくは０．５～５ｍＬ、より好ましくは０．７～３ｍＬ、一層好ましくは１～２ｍＬである。なお、反応溶媒は、２種類以上の前記溶媒を混合したものを使用できるが、この場合は、混合した溶媒の合計量が上記範囲を満足すればよい。
　＜原料化合物（基質）＞
　本発明においては、ジカルボン酸化合物および無水化合物から選ばれる少なくとも１種を原料（基質）とする。
　（ジカルボン酸化合物）
　ジカルボン酸化合物は、下記式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
　で表される化合物である。
　［Ｒ１、およびＲ２の説明］
　式中、Ｒ１、およびＲ２は、それぞれ、水素原子、又はウレイン基保護基であり、同一であっても、異なる基であってもよい。ウレイン基とは－ＮＨＣＯＮＨ－基であり、ウレイン基保護基は、該ウレイン基の窒素原子に結合する水素原子と置換して、該ウレイン基を目的の反応において不活性である官能基に変換する保護基である。該ウレイン基保護基は、目的の反応が終了した後、前記ウレイン基の窒素原子から脱離することができる限り特に限定されない。該ウレイン基保護基としては、アルキル基、アリール基、アラルキル基、またはアシル基が挙げられる。中でも、炭素数１～１０のアルキル基、炭素数６～１０のアリール基、炭素数７～１１のアラルキル基、または炭素数１～１１のアシル基が挙げられる。特に、それぞれがベンジル基（Ｂｎ基）であることが好ましい。
　このジカルボン酸化合物は、公知の化合物であり、特許文献１～３に例示されている化合物である。
　［好適なジカルボン酸化合物］
　本発明において、より有用なトリオン化合物を製造するために、特に好適なジカルボン酸化合物を例示すれば、下記式（Ｉ－Ａ）のもの（上記式（Ｉ）において、Ｒ１、およびＲ２がベンジル基（Ｂｎ基）の化合物）が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　（無水化合物）
　無水化合物は、下記式（ＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　で表される化合物である。
　式中、Ｒ１、およびＲ２は、前記式（Ｉ）におけるものと同義である。
　無水化合物の製造方法は特に制限されない。例えば、前記ジカルボン酸化合物を脱水して環化することにより製造できる。
　［好適な無水化合物］
　本発明において、より有用なトリオン化合物を製造するために、特に好適な無水化合物を例示すれば、下記式（ＩＩ－Ａ）のもの（上記式（ＩＩ）において、Ｒ１、およびＲ２がベンジル基（Ｂｎ基）の化合物）が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　（原料化合物）
　本発明においては、ジカルボン酸化合物および無水化合物から選ばれる少なくとも１種を原料化合物とする。そのため、ジカルボン酸化合物単独、無水化合物単独、またはこれらの混合物を原料化合物とすることができる。混合物の場合には、合計量を原料化合物の使用量（質量、モル数）とする。
　前記無水化合物を原料化合物の一部または全量として使用する場合、前記したように、前記ジカルボン酸化合物を脱水して環化することにより製造したものを使用できる。そのため、反応容器に前記ジカルボン酸化合物および有機溶媒を導入した後、加熱脱水し、得られた無水化合物をそのまま原料化合物とすることができる。なお、このとき使用する有機溶媒は、特に制限されるものではないが、操作性等を考慮すると、前記＜沸点が１００℃以上の非プロトン性極性有機溶媒（反応溶媒）＞に記載の反応溶媒を使用することが好ましい。また、前記ジカルボン酸化合物を脱水して得られた無水化合物は、一旦反応溶媒から取り出して使用することもできる。
　［好適な原料化合物］
　無水化合物は、環境大気中に置いておくと、該環境大気中に含まれる水分と徐々に反応しジカルボン酸化合物に戻る。このことから、ジカルボン酸化合物単独を原料化合物とすることが好ましい。こうすることによって、反応溶媒からの無水化合物の取り出し、無水化合物の保存状態の厳密な管理等を行う必要がなく、操作性に優れるようになる。また、この場合、不安定な化合物を使用することがないため、安定して反応を進行できる。そのため、先ずは、反応溶媒とジカルボン酸化合物とを混合することが好ましい。
　＜光学活性アミン化合物（基質）＞
　本発明において、もう一方の原料（基質）となる光学活性アミン化合物は、下記式（ＩＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　で表される化合物である。
　［Ａｒの説明］
　上記式（ＩＩＩ）において、Ａｒは、置換基を有していてもよい芳香族環基である。
　Ａｒの芳香族環基としては、１～４環式、好ましくは１～３環式、より好ましくは１又は２環式の芳香族環基である。芳香族環基における環構成炭素の数は、６～１８、好ましくは６～１４、より好ましくは６～１０である。前記芳香族環基としては、単環式(１環式)の芳香族環基でもよいし、縮合多環式の芳香族環基であってもよい。前記芳香族環基は縮合多環式の場合、部分的に飽和された縮合多環式の芳香族環基であってもよい。
　Ａｒの前記芳香族環基が有し得る置換基の数は、芳香族環基の炭素数、員数等に応じて適宜決定することができる。前記芳香族環基が有し得る置換基の数は、好ましくは０～３、より好ましくは０～２、より一層好ましくは０又は１である。
　Ａｒは、以下の式（ＩＩＩ－ａ）又は（ＩＩＩ－ｂ）で表される基であることが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、それぞれ、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子である。中でも、水素原子、炭素数１～３のアルキル基、炭素数１～３のアルコキシ基、またはハロゲン原子であることが好ましい。中でも、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、全てが水素原子であることが好ましい。
　［Ｒ３の説明］
　Ｒ３は、アルキル基、アラルキル基、アリール基である。中でも、炭素数１～１０のアルキル基、炭素数７～１１のアラルキル基、または炭素数６～１０のアリール基が好ましい。中でも、炭素数１～１０のアルキル基が好ましく、特に、メチル基であることが好ましい。
　［好適な光学活性アミン化合物］
　本発明において、より有用なトリオン化合物を製造するために、特に好適な光学活性アミン化合物を例示すれば、下記式（ＩＩＩ－ａａ）のもの（上記式（ＩＩＩ）において、Ｒ３がメチル基、Ａｒがフェニル基（上記式（ＩＩＩ－ａ）において、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、全てが水素原子））が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　用いる光学活性アミン化合物の量は、特に制限されるものではないが、原料化合物１モルに対して、１～２モル使用することが好ましく、１～１．５モル使用することが好ましい。
　＜反応溶媒中、原料化合物と光学活性アミン化合物との混合＞
　本発明において、前記反応溶媒中、前記原料化合物と前記光学活性アミン化合物とを混合する方法は、特に制限されるものではない。例えば、攪拌機能を有する反応器内に、前記原料化合物、および前記反応溶媒を導入し、その反応器内に、前記光学活性アミン化合物を加え、攪拌混合する方法が挙げられる。
　これらを混合する際の温度（混合温度）は、特に制限されない。具体的には、１０～６０℃、中でも、操作のし易さの観点から、１５～４０℃の温度範囲で実施することが好ましい。
　また、混合させる際の圧力も、特に制限されるものではない。具体的には、大気圧下、減圧下、加圧下の何れの雰囲気で実施してもよい。また、混合時の雰囲気も、特に制限されるものではない。具体的には、空気雰囲気下、不活性ガス雰囲気下で実施することができる。
　これらを混合する時間（混合時間）も、前記原料化合物と前記光学活性アミン化合物との混合状態を確認して適宜決定すればよい。上記混合条件であれば、これらの全量が前記反応器内に導入されてから、０．５～１時間、攪拌混合すれば十分である。なお、この時間は、脱水する前の混合する時間のみである。そのため、この混合時間は、後述する反応時間とは異なるものである。
　以上の方法により、混合液を得た後、以下に詳述する＜混合液からの水の除去＞を行うことができる。
　＜混合液からの水の除去（反応）＞
　本発明において、前記混合液から水を除去することによって、反応が進行し、前記式（ＩＶ）で表されるトリオン化合物を製造できる。なお、この水は、原料混合物と光学活性アミン化合物との反応中に生成する水、例えば、ジカルボン酸化合物が無水化合物になる際に生じる水、無水化合物と光学活性アミン化合物とが反応し得られるアミド化合物が閉環しトリオン化合物となる際に生じる水、と考えられる。
　前記水を除去する操作は、反応系内が十分に混合されているような状態で行うことが好ましく、攪拌混合しながら水を除去することが好ましい。
　また、前記水の除去（反応）は、前記混合液を加熱した状態で実施することが好ましい。さらには、前記混合液に含まれる原料化合物等が均一に溶解した溶液から水を除去することが好ましい。これらのことから、前記水を除去する際の温度（反応温度）を、１００～２００℃の温度範囲、さらには１００～１８０℃の温度範囲を維持しながら行うことが好ましい。反応温度がこの温度範囲内であれば、大気圧下で十分に脱水が行われ、反応が進む。
　このような温度範囲を維持しながら除去する水は、前記混合液から主として水を含む蒸気として前記混合液から遊離する。そのため、例えば、冷却器を備えた装置（例えば、ディーンスターク脱水装置）を使用して水の除去を実施できる。
　前記水を除去する時間（反応時間）は、特に制限されるものではなく、トリオン化合物の生成状態をＨＰＬＣ等の分析機器で確認しながら適宜決定すればよい。本発明によれば、従来に比べて短時間で反応が進行するため、反応時間は０．５～５時間、好ましくは１～３時間で十分である。
　なお、前記＜反応溶媒中、原料化合物と光学活性アミン化合物との混合＞において、混合温度が１００～２００℃の温度範囲である場合には、前記原料化合物と前記光学活性アミン化合物とを攪拌混合しながら、そのまま維持すればよい。この場合の混合時間は、反応時間に含まれる。また、前記混合温度が１００℃未満である場合には、これらの全量を攪拌混合した後、得られた混合液が１００～２００℃の温度範囲となるように、攪拌混合しながら昇温（温度調整）すればよい。この場合の混合時間は、反応時間に含まれない。反応時間は、該混合液の温度が１００～２００℃の温度範囲に達してから該温度範囲内で維持する時間である。
　＜後処理＞
　本発明において、前記混合液からの水の除去後、以下の後処理を行うことが好ましい。具体的には、得られた反応液の温度を７５～１３０℃、好ましくは７５～１００℃の温度範囲にした後、この反応液と、水と、を混合し、固体（トリオン化合物）を析出させることが好ましい。こうすることによって、水に難溶なトリオン化合物が反応液中に析出するため、ろ過等の公知の操作により、容易に目的物が得られる。
　なお、反応液と水との前記混合途中において、該反応液が前記温度範囲を満足していることが好ましい。こうすることによって、固体（トリオン化合物）の析出を効果的に行うことができる。
　このとき使用する水の量は、特に制限されるものではなく、得られるトリオン化合物が十分に析出できる量であればよい。具体的には、原料化合物１ｇに対して３～６ｍＬ、好ましくは３．５～５ｍＬの水を使用することが好ましい。また、該水の量を、反応溶媒１ｍＬに対して、２～４ｍＬの水とすることが好ましく、２．５～３．５ｍＬの水とすることがより好ましい。
　また、反応液と水との前記混合は、固体（トリオン化合物）の析出に必要な量の水を一度に混合することも可能であるし、任意に分割して間欠的に混合することも可能である。
　前記量の水を一度に混合する場合、例えば、前記反応液に、原料化合物１ｇに対して３～６ｍＬの量の水を一度に添加することにより実施できる。
　前記量の水を任意に分割して間欠的に混合する場合、例えば、前記反応液に、前記量の水を０．５～２時間程度の時間をかけて滴下することにより実施できる。また、例えば、前記反応液に、原料化合物１ｇに対して０．１～０．６ｍＬの量の水を滴下した後、５～１５分間攪拌し、その後、原料化合物１ｇに対して０．３～１．３ｍＬの量の水を滴下後、さらに原料化合物１ｇに対して２．６～４．１ｍＬの量の水を一度に添加し、５～１５分間攪拌することにより実施できる。
　中でも、前記量の水を間欠的に混合することが好ましい。こうすることによって、該反応液の温度が前記温度範囲を満足し易くなる。また、固体（トリオン化合物）の析出を、時間をかけてゆっくり行える。これらのことから、該析出を効果的に行うことができる。
　また、前記量の水を間欠的に混合することによって、析出した固体（トリオン化合物）がほぐし易く、ろ過等の分離操作が簡便に行える。このように、製造のし易さの点のおいても、間欠的に水を混合することが好ましい。
　得られた反応液と、水と、の混合後、該反応液の温度をさらに１５～３５℃の温度範囲とし、０．５～１．５時間攪拌混合することが好ましい。
　析出した固体（トリオン化合物）はろ過し、乾燥する。
　得られたトリオン化合物が十分高純度である場合、そのまま次の反応に用いても良いが、さらに精製しても良い。かかる場合の精製方法としては、例えば、得られたトリオン化合物と、溶媒と、を攪拌混合し洗浄する方法が挙げられる。このとき使用する溶媒としては、水、エタノール等のアルコール類が挙げられる。中でも、溶媒を入手するのに必要な費用、得られるトリオン化合物の収率の面から、水が好ましい。
　本発明の製造方法の好適な一例を反応式で示すと以下の通りである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
　以上の方法を行うことにより、医薬の原料・中間体など、様々な用途に使用可能なトリオン化合物を高収率で製造できる。特に、このような方法により得られたトリオン化合物は、ビオチンの合成中間体である下記アミドアルコール化合物の製造方法に供する原料として好適に使用することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
　以下に実施例を挙げて、本発明を詳細に説明するが、具体例であって、本発明は、これらにより限定されるものではない。
　なお、実施例および比較例における評価は、以下の方法で行った。
　＜高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）の測定条件＞
装置：高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）。
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２５４ｎｍ）。
カラム、充填剤：Ｘ　Ｂｒｉｄｇｅ　Ｃ１８　５μｍ（４．６×１５０）
カラム温度：３０℃
移動相：［Ａ液］アセトニトリル、［Ｂ液］酢酸：水＝１：４００
移動相A、Bの混合比を、下表１のように変えて濃度勾配制御する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000019
流速：０．６ｍＬ／分。
　なお、上記ＨＰＬＣの測定条件において、トリオン化合物は約１８．０分にピークが確認される。
　以下の実施例、比較例において、トリオン化合物の純度の値は、上記ＨＰＬＣの測定条件に準じて測定される全ピークの面積値（溶媒由来のピークを除く）の合計に対する各化合物のピーク面積値の割合から求められる値である。
　［実施例１］
　下記式で表されるジカルボン酸化合物からトリオン化合物を製造した場合の例である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
　＜反応溶媒中、原料化合物と光学活性アミン化合物との混合＞
　５００ｍＬ４つ口フラスコに、ｃｉｓ－１，３－ジベンジル－２－オキソ－４，５－イミダゾリジンジカルボン酸（５０．００ｇ、０．１４１ｍｏｌ；ジカルボン酸化合物）と、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（６５ｍＬ；反応溶媒）と、を加えて室温（２５℃程度）で撹拌した。得られた懸濁液に、同温で（Ｒ）－α－メチルベンジルアミン（１７．１０ｇ、０．１４１ｍｏｌ；光学活性アミン化合物）と、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（１０ｍＬ；反応溶媒）と、を加えて、１０分間攪拌し、混合液を得た。なお、前記混合液に含まれる反応溶媒（Ｎ－メチル－２－ピロリドン）の量は、７５ｍＬ（ジカルボン酸化合物１ｇに対して１．５ｍＬ）である。
　＜混合液からの水の除去＞
　前記４つ口ナスフラスコにＤｅａｎ－Ｓｔａｒｋ管と冷却管を取り付け、窒素を１分流し窒素置換をした。前記混合液を、１６０℃に昇温し、１時間攪拌した。Ｄｅａｎ－Ｓｔａｒｋ管に溜まった水は適時除去した。
　＜後処理＞
　攪拌後、得られた反応液の温度を１００℃まで降温し、その中に水２２５ｍＬを３０分かけて滴下した（前記水の使用量は、ジカルボン酸化合物１ｇに対して４．５ｍＬ、反応溶媒１ｍＬに対して３ｍＬである。）。さらに反応液の温度を室温（２５℃程度）付近まで冷却し、同温で１時間撹拌を行って固体（トリオン化合物）をろ過した。ろ過した結晶をエタノール（５０ｍＬ）で２回洗浄した。洗浄後の固体（トリオン化合物）を６０℃で４８時間送風乾燥して、トリオン化合物（５７．２８ｇ、収率９２．４％、ＨＰＬＣ純度９８．８５％）を得た。
　［実施例２］
　＜反応溶媒中、原料化合物と光学活性アミン化合物との混合＞
　実施例１の＜反応溶媒中、原料化合物と光学活性アミン化合物との混合＞において、反応溶媒を、ジメチルアセトアミドとした。これ以外は、実施例１の＜反応溶媒中、原料化合物と光学活性アミン化合物との混合＞と同様の操作を行った。
　＜混合液からの水の除去＞
　実施例１の＜混合液からの水の除去＞において、前記混合液を、１４０℃に昇温し、２時間攪拌した。これ以外は、実施例１の＜混合液からの水の除去＞と同様の操作を行った。
　＜後処理＞
　実施例１の＜後処理＞において、攪拌後、得られた反応液の温度を１２０℃まで降温し、その中に水２２５ｍＬを６０分かけて滴下した。また、エタノールで洗浄後の湿体を６０℃で８時間送風乾燥した。これ以外は、実施例１の＜後処理＞と同様の操作を行った。
　その結果、トリオン化合物（５８．２１ｇ、収率９３．９％、ＨＰＬＣ純度９９．２３％）を得た。
　［実施例３］
　＜反応溶媒中、原料化合物と光学活性アミン化合物との混合＞
　実施例１の＜反応溶媒中、原料化合物と光学活性アミン化合物との混合＞において、四つ口フラスコの容量を１００ｍＬ、ジカルボン酸化合物を１０．００ｇ（０．０２８ｍｏｌ）、反応溶媒とその使用量（混合液に含まれる反応溶媒）をジメチルアセトアミド１５ｍＬ、光学活性アミン化合物の使用量を３．４２ｇ（０．０２８ｍｏｌ）とした。これ以外は、実施例１の＜反応溶媒中、原料化合物と光学活性アミン化合物との混合＞と同様の操作を行った。
　＜混合液からの水の除去＞
　実施例１の＜混合液からの水の除去＞において、前記混合液を、１４０℃に昇温し、２時間攪拌した。これ以外は、実施例１の＜混合液からの水の除去＞と同様の操作を行った。
　＜後処理＞
　攪拌後、得られた反応液の温度を８５℃まで降温し、その中に同温を維持しながら水４ｍＬ（ジカルボン酸化合物１ｇに対して０．４ｍＬ）をゆっくり滴下した。さらに同温で１０分間攪拌した。その後、同温を維持しながらさらに水１１ｍＬ（ジカルボン酸化合物１ｇに対して１．１ｍＬ）をゆっくり滴下した。その後、さらに水３０ｍＬ（ジカルボン酸化合物１ｇに対して３．０ｍＬ）を一度に加えて同温で１０分間攪拌した。このとき使用した水の量は、４５ｍＬ（ジカルボン酸化合物１ｇに対して４．５ｍＬ）である。
　その後、３０分間かけて反応液の温度を室温（２５℃程度）付近まで冷却し、同温で１時間攪拌を行って固体（トリオン化合物）をろ過した。
　ろ過した結晶をエタノール（１０ｍＬ）で２回洗浄した。洗浄後の固体（トリオン化合物）を６０℃で１７時間送風乾燥して、トリオン化合物（１１．１０ｇ、収率８９．５％、ＨＰＬＣ純度９９．２３％）を得た。
　［実施例４］
　＜反応溶媒中、原料化合物と光学活性アミン化合物との混合＞
　実施例１の＜反応溶媒中、原料化合物と光学活性アミン化合物との混合＞において、四つ口フラスコの容量を１００ｍＬ、ジカルボン酸化合物を１０．００ｇ、反応溶媒とその使用量（混合液に含まれる反応溶媒）をジメチルアセトアミド１５ｍＬ、光学活性アミン化合物の使用量を３．４２ｇ（０．０２８ｍｏｌ）とした。これ以外は、実施例１の＜反応溶媒中、原料化合物と光学活性アミン化合物との混合＞と同様の操作を行った。
　＜混合液からの水の除去＞
　実施例１の＜混合液からの水の除去＞において、前記混合液を、１５０℃に昇温し、２時間攪拌した。これ以外は、実施例１の＜混合液からの水の除去＞と同様の操作を行った。
　＜後処理＞
　攪拌後、得られた反応液の温度を８５℃まで降温し、その中に同温を維持しながら水３．５ｍＬ（ジカルボン酸化合物１ｇに対して０．３５ｍＬ）をゆっくり滴下した。さらに同温で１０分間攪拌した。その後、同温を維持しながらさらに水０．４５ｍＬ（ジカルボン酸化合物１ｇに対して０．０４５ｍＬ）をゆっくり滴下した。その後、さらに水３７ｍＬ（ジカルボン酸化合物１ｇに対して３．７ｍＬ）を一度に加えて同温で１０分間攪拌した。このとき使用した水の量は、４０．９５ｍＬ（ジカルボン酸化合物１ｇに対して４．１０ｍＬ）である。
　その後、３０分間かけて反応液の温度を室温（２５℃程度）付近まで冷却し、同温で１時間攪拌を行って固体（トリオン化合物）をろ過した。
　ろ過した結晶を水（２０ｍＬ）で洗浄した。洗浄後の固体（トリオン化合物）を６０℃で４時間送風乾燥して、トリオン化合物（１１．３７ｇ、収率９１．７％、ＨＰＬＣ純度９８．８３％）を得た。
　［実施例５］
　実施例２でジメチルアセトアミドの量を５０ｍＬ（ジカルボン酸化合物１ｇに対して１．０ｍＬ）とする以外は、同じ条件で反応、及び後処理を行い、トリオン化合物（５９．４４ｇ、収率９５．８８％、ＨＰＬＣ純度９６．２３％）を得た。
　［実施例６］
　実施例２でジメチルアセトアミドの量を１００ｍＬ（ジカルボン酸化合物１ｇに対して２．０ｍＬ）とする以外は、同じ条件で反応、及び後処理を行い、トリオン化合物（４３．６６ｇ、収率７０．４３％、ＨＰＬＣ純度９９．５３％）を得た。
　［参考例１］
　＜反応溶媒中、原料化合物と光学活性アミン化合物との混合＞
　４つ口ナスフラスコ中、ｃｉｓ－１，３－ジベンジル－２－オキソ－４，５－イミダゾリジンジカルボン酸（１００ｇ、２８２ｍｍｏｌ；ジカルボン酸化合物）、（Ｒ）－α－メチルベンジルアミン（９０．２ｇ、７３７ｍｍｏｌ；光学活性アミン化合物）およびｏ－キシレン（４００ｍＬ、ジカルボン酸化合物１ｇに対して４ｍＬ）を混合し、混合液を得た。
　＜混合液からの水の除去＞
　４つ口ナスフラスコにＤｅａｎ－Ｓｔａｒｋ管と冷却管を取り付け、窒素を１分流し窒素置換をした。前記混合液を、還流温度（１５４℃）に昇温し、１０時間攪拌した。Ｄｅａｎ－Ｓｔａｒｋ管に溜まった水は適時除去し、水が溜まらなくなった時を反応終了時と判断した。
　＜後処理＞
　得られた反応液を減圧留去後、濃縮残渣を２２０℃、１時間、加熱後、２－プロパノールを加えて結晶化し、ろ過することにより、トリオン化合物（１１２ｇ、収率９０％）を得た。
　［参考例２］
　参考例１と同じ反応で得た反応混合物を室温へ冷却後、水４００ｍＬ（ジカルボン酸化合物１ｇに対して４．０ｍＬ、反応溶媒１ｍＬに対して１ｍＬ）を加えて晶析しようとしたが攪拌が困難となり後処理できなかった。
 
 

Claims (5)

  1. 　沸点が１００℃以上の非プロトン性極性有機溶媒中、
    　下記式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     　（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ、水素原子又はウレイン基保護基であり、同一であっても、異なる基であってもよい。）
    で表されるジカルボン酸化合物、および
    　下記式（ＩＩ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     　（式中、Ｒ１及びＲ２は、前記式（Ｉ）におけるものと同義である。）
    で表される無水化合物から選ばれる少なくとも１種の原料化合物と、
    　下記式（ＩＩＩ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （式中、Ｒ３は、アルキル基、アラルキル基、又はアリール基であり、Ａｒは、置換基を有していてもよい芳香族環基である。）
    で表される光学活性アミン化合物と、
    を混合して得られる混合液から水を除去することにより、
    　下記式（ＩＶ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     　（式中、Ｒ１及びＲ２は、前記式（Ｉ）におけるものと同義であり、Ｒ３およびＡｒは、前記式（ＩＩＩ）におけるものと同義である。）
    で表されるトリオン化合物を製造することを特徴とする、トリオン化合物の製造方法。
  2. 　前記沸点が１００℃以上の非プロトン性極性有機溶媒が、アミド類有機溶媒である、請求項１に記載のトリオン化合物の製造方法。
  3. 　前記沸点が１００℃以上の非プロトン性極性有機溶媒の使用量が、前記原料化合物１ｇに対して、０．５～５ｍＬである、請求項１または２に記載のトリオン化合物の製造方法。
  4. 　前記原料化合物が、前記式（Ｉ）で表されるジカルボン酸化合物である、請求項１～３の何れか一項に記載のトリオン化合物の製造方法。
  5. 　請求項１～４の何れか一項に記載の方法により、前記沸点が１００℃以上の非プロトン性極性有機溶媒中に前記式（ＩＶ）で表されるトリオン化合物を製造した後、
    　前記トリオン化合物、および前記有機溶媒を含む溶液と、水と、を混合することにより、前記トリオン化合物を析出させることを特徴とする、トリオン化合物の製造方法。
     
     
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