CN113330002A - 用于在水性介质中制备1,4-脱水山梨糖醇的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种通过使D‑山梨糖醇脱水在水性介质中制备1,4‑脱水山梨糖醇的方法，其中除去一当量的水并且发生环化，随后用乙醇和异丙醇处理。
Description
技术领域
本发明公开了一种通过使D-山梨糖醇脱水在水性介质中制备1,4-脱水山梨糖醇的方法，其中除去一当量的水并且发生环化，随后用乙醇和异丙醇处理。
背景技术
1,4-脱水山梨糖醇用于生产药物，诸如某些前列腺素类似物，并用于生产用于药物制剂的赋形剂，诸如聚山梨醇酯80。
S.Stolzberg,《美国化学学会杂志(J.Am.Chem.Soc.)》,1946,68,919-921公开了一种通过在约140℃下在浓硫酸和水的存在下使100g山梨糖醇脱水30分钟来制备1,4-脱水山梨糖醇的方法，该方法的最后一步是从异丙醇中重结晶的步骤，报道的产量为33g；计算的摩尔产率为36.6％。
CN 101948451A公开了一种用于制备高纯度1,4-脱水山梨糖醇的方法，其特征在于以山梨糖醇为原料，经两次脱水和三次结晶。已经在第二次脱水之后，将碱加入到反应混合物中以用于中和，然后过滤反应混合物以除去在第二脱水反应中使用的酸催化剂，通过加入活性炭进行脱色，这需要再次过滤以除去活性炭。用甲醇进行结晶，在每个结晶步骤之后进行过滤。1,4-脱水山梨糖醇的含量在脱色后为73.7％，在第一次脱色后为87％，在第二次脱色后为94％，在第三次结晶后为99.2％。脱色后的产率为70％，第三次结晶后的产率为19％，因此总产率为13％。
化合物用于或在药物应用的任何用途需要确定的纯度，并且通常还需要高纯度。
需要一种以高产率、高纯度、低含量的异山梨糖醇或D-山梨糖醇制备1,4-脱水山梨糖醇的方法。该方法应该尽可能经济，诸如使用少量步骤诸如过滤，或使用少量不同的所用化学品，该方法也应该适于以“一锅”进行，这意味着可以使用仅一个反应器。
出乎意料地，发现了一种方法，其产生高产率、高纯度、低含量的异山梨糖醇、低含量的D-山梨糖醇。该方法是经济的，具有少量步骤诸如过滤，并且使用少量的不同化学品。该方法可以在一个反应器中进行。
缩写
equiv,eq当量
异山梨糖醇式(3)的化合物，MW 146,1g/mol，CAS 652-67-5
1,4-脱水山梨糖醇式(1)的化合物，MW 164,2g/mol，CAS 27299-12-3
D-山梨糖醇式(2)的化合物，MW 182.2g/mol，CAS 50-70-4
MW 分子量
TBAB 四丁基溴化铵
％如果未另外指出，百分比是重量百分比(重量％)
发明内容
本发明的主题是以三个连续步骤STEP1、STEP2和STEP3制备1,4-脱水山梨糖醇的方法，其中
在STEP1中，在对甲苯磺酸和四丁基溴化铵的存在下，在脱水反应DEHYDREAC中使D-山梨糖醇脱水，STEP1提供混合物MIX1；
在STEP2中，将乙醇与MIX1混合，STEP2提供混合物MIX2；
在STEP3中，将异丙醇与MIX2混合，STEP3提供混合物MIX3；并且
D-山梨糖醇以D-山梨糖醇与水的混合物的形式用于STEP1。
具体实施方式
优选地，D-山梨糖醇以D-山梨糖醇与水的混合物的形式用于并进料到STEP1中。
用于STEP1的D-山梨糖醇与水的混合物可以是D-山梨糖醇在水中的溶液或悬浮液。
优选地，D-山梨糖醇以D-山梨糖醇与水的混合物用于STEP1，其中D-山梨糖醇的含量为20至80重量％，更优选地40至80重量％，甚至更优选地60至80重量％，尤其地65至75重量％，特别地70重量％的D-山梨糖醇，重量％基于D-山梨糖醇与水的混合物的总重量。
优选地，TBAB以TBAB与水的混合物用于STEP1；并且
更优选地，TBAB以TBAB与水的混合物用于并进料到STEP1中。
TBAB与水的混合物可以是TBAB在水中的溶液或悬浮液。
更优选地，TBAB以TBAB与水的混合物用于STEP1，其中TBAB的含量为20-80重量％，甚至更优选地40-80重量％，尤其地60-80重量％，更尤其地60-75重量％，甚至更尤其地60-70重量％，特别地65重量％的TBAB，重量％基于TBAB与水的混合物的总重量。
优选地，STEP1包括三个步骤STEP1A、STEP1B和STEP1C。
在STEP1A中，将D-山梨糖醇与水的混合物、TBAB和对甲苯磺酸混合，得到混合物MIXT1A；
在STEP1B中，从来自MIX1A的蒸馏DIST1A中蒸馏出水，得到混合物MIX1B；并且
在STEP1C中，搅拌MIX1B，得到MIX1。
MIX1A包含D-山梨糖醇、TBAB和水。
优选地，DIST1A在40至100℃，更优选地50至90℃，甚至更优选地55至85℃，特别地60至80℃的温度TEMP1A下进行。
优选地，DIST1A在减压PRESS1A下进行，以使得DIST1A在TEMP1A下发生的方式调节PRESS1A。
优选地，在STEP1A中从MIX1A中蒸馏出所有的水。
优选地，使DIST1A进行这样的时间段直到从MIX1A中蒸馏出所有的水。
优选地，在STEP1C中，MIX1B的搅拌在温度TEMP1C下进行；TEMP1C为80至120℃。
优选地，TEMP1C为90至110℃，更优选地100至110℃，特别地105℃。
优选地，在STEP1C中，使MIX1B的搅拌进行时间TIME1C，得到MIX1，TIME1C为2至10小时。
优选地，TIME1C为4至8小时，更优选地5至7小时，特别地6小时。
优选地，TIME1C期间的搅拌在减压PRESS1C下进行。在一个实施例中，调节PRESS1C以便搅拌在回流条件下在选择的TEMP1C下进行，在另一个实施例中，PRESS1C为40至100毫巴，更优选地40至60毫巴，特别地50毫巴。
优选地，在TIME1C之后，通过插入氮气将压力从PRESS1C恢复到大气压。
优选地，STEP2、STEP3和STEP4在大气压下进行。
优选地，对甲苯磺酸以对甲苯磺酸一水合物的形式使用；因此在提及对甲苯磺酸的任何实施例中，优选的实施例是对甲苯磺酸一水合物。
DEHYDREAC发生在STEP1B、STEP1C或两者中；并且
优选地，DEHYDREAC发生在STEP1B中，并且也可以扩展到STEP1C。
优选地，DEHYDREAC中不存在或不使用有机溶剂，更优选地除水之外没有溶剂。
优选地，在STEP1中不存在或不使用有机溶剂，更优选地除水之外没有溶剂。
优选地，在DEHYDREAC中，仅三种组分D-山梨糖醇、对甲苯磺酸和四丁基溴化铵用于并进料到DEHYDREAC，其中D-山梨糖醇以D-山梨糖醇与水的混合物形式使用和进料，还更优选地TBAB以TBAB与水的混合物形式使用和进料。
优选地，对甲苯磺酸在DEHYDREAC酸中的摩尔当量为D-山梨糖醇摩尔当量的0.2至1.6％，更优选地0.4至1.4％，甚至更优选地0.6至1.2％，尤其地0.6至1.0％，更尤其地0.8至1.0％，特别地0.9％。
优选地，四丁基溴化铵在DEHYDREAC酸中的摩尔当量为D-山梨糖醇摩尔当量的1至3％，更优选地1.2至2.5％，甚至更优选地1.4至2％，尤其地1.6至1.8％，特别地1.7％。
优选地，在STEP2中混合的乙醇的重量为D-山梨糖醇重量的0.2至5倍，更优选地0.2至2倍，甚至更优选地0.2至1倍，尤其地0.2至0.8倍，更尤其地0.2至0.6倍，甚至更尤其地0.3至0.5倍，特别地0.4倍。
优选地，在STEP2中混合的异丙醇的重量是D-山梨糖醇重量的0.2至5倍，更优选地0.2至2倍，甚至更优选地0.2至1倍，尤其地0.2至0.8倍，更尤其地0.2至0.6倍，甚至更尤其地0.3至0.5倍，特别地0.4倍。
优选地，STEP2在60至90℃，更优选地60至85℃，甚至更优选地65至80℃，特别地70至75℃的温度TEMP2下进行。
优选地，STEP1包括在DEHYDREAC之后优选在STEP1C之后冷却COOL1，其中将MIX1从TEMP1C冷却到TEMP2。
优选地，COOL1在时间TIME1-2进行，TIME1-2为10分钟至10小时，更优选地15分钟至5小时，甚至更优选地15分钟至2小时，尤其地20分钟至1.5小时，更尤其地30至60分钟，特别地45分钟。
如果STEP1包括COOL1并且SETP1C已在PRESS1C下进行，则可以在COOL1之前、期间或之后将压力从PRESS1C恢复到大气压。
优选地，在将乙醇与MIX1混合后，STEP2包括将MIX2搅拌STIRR2持续时间TIME2-1，TIME2-1为30分钟至10小时，更优选地1至8小时，甚至更优选地1至6小时，尤其地1至4小时，更尤其地1.5至3小时，特别地2小时。
优选地，STIRR2在TEMP2下进行。
优选地，向MIX2中加入1,4-脱水山梨糖醇的晶种；
优选地，加入0.1至2重量％，更优选地0.2至1.5重量％，甚至更优选地0.3至1重量％，尤其地0.4至0.7重量％，特别地0.5重量％的1,4-脱水山梨糖醇的晶种，重量％基于D-山梨糖醇的重量；并且
优选地，在STIRR2之后向MIX2中加入1,4-脱水山梨糖醇的晶种。
优选地，MIX2是澄清溶液；
更优选地，在加入1,4-脱水山梨糖醇晶种之前MIX2是澄清溶液；
更优选地，在STIRR2之后MIX2是澄清溶液；并且
甚至更优选地，在STIRR2之后和在将1,4-脱水山梨糖醇的晶种加入到MIX2之前MIX2是澄清溶液。
优选地，在STEP3中异丙醇与MIX2的混合在20至70℃，更优选地30至60℃，甚至更优选地40至55℃，特别地45至50℃的温度TEMP3-1下进行。
优选地，在将乙醇与MIX1混合之后，STEP2包括冷却COOL2，其中将MIX2从TEMP1C或TEMP2冷却至TEMP3-1。
优选地，在STIRR2之后进行COOL2。
更优选地，在向MIX2中加入1,4-脱水山梨糖醇的晶种之后进行COOL2。
优选地，从TEMP2至TEMP3-1进行COOL2。
优选地，STEP2包括STIRR2和向MIX2中添加1,4-脱水山梨糖醇的晶种以及COOL2，并且在向MIX2中添加1,4-脱水山梨糖醇的晶种之后进行COOL2。
优选地，COOL2在时间TIME2-2内进行，TIME2-2为1至10小时，更优选地1至8小时，甚至更优选地1至6小时，尤其地1至4小时，更尤其地1至3小时，特别地2小时。
优选地，在STIRR2之后和COOL2之前将1,4-脱水山梨糖醇的晶种加入MIX2中。
优选地，STEP2中使用的乙醇量使得在将乙醇与MIX1混合后优选地在TEMP2下获得1,4-脱水山梨糖醇在乙醇中的澄清溶液；
优选地，乙醇的量使得所述澄清溶液是在TEMP2下的1,4-脱水山梨糖醇在乙醇中的澄清溶液和在低于TEMP2的温度优选诸如TEMP3-2更优选诸如TEMP3-1下的1,4-脱水山梨糖醇在乙醇中的过饱和溶液；并且
更优选地，乙醇的量使得所述澄清溶液是在TEMP2下的1,4-脱水山梨糖醇在乙醇中的过饱和溶液。
优选地，在STIRR2之后获得所述澄清溶液；更优选地在STIRR2之后和在向MIX2中添加1,4-脱水山梨糖醇的晶种之前。
优选地，乙醇的量使得在COOL2期间开始结晶；
更优选地，乙醇的量使得
·在将乙醇与MIX1混合后，优选地在TEMP2下获得1,4-脱水山梨糖醇在乙醇中的澄清溶液；和
·在COOL2期间开始结晶；
甚至更优选地，乙醇的量使得
·在将乙醇与MIX1混合后，优选地在TEMP2下获得1,4-脱水山梨糖醇在乙醇中的澄清溶液；和
·所述澄清溶液是在TEMP2下的1,4-脱水山梨糖醇在乙醇中的澄清溶液和在低于TEMP2的温度优选诸如TEMP3-2，更优选诸如TEMP3-1下的1,4-脱水山梨糖醇在乙醇中的过饱和溶液；以及
·在COOL2期间开始结晶。
优选地，在COOL2之后MIX2是悬浮液。
优选地，在将异丙醇与MIX2混合之后，STEP3包括将MIX3冷却COOL3至-5至10℃、更优选地-2.5至7.5℃、甚至更优选地-1℃至6℃，特别地0至5℃的温度TEMP3-2。
优选地，COOL3在时间TIME3-1内进行，TIME3-1为1至10小时，更优选地1至8小时，甚至更优选地1至6小时，尤其地2至6小时，更尤其地2至4小时，特别地3小时。
优选地，在将异丙醇与MIX2混合之后，STEP3包括MIX3的搅拌STIRR3。
优选地，STIRR3在TEMP3-2进行。
优选地，使STIRR3进行时间TIME3-2，TIME3-2为1至12小时，更优选地1至10小时，甚至更优选地1至8小时，尤其地2至6小时，更尤其地3至5小时，特别地4小时。
优选地，在COOL3之后进行STIRR3。
更优选地，在COOL3之后进行STIRR3并且在TEMP3-2下进行STIRR3。
优选地，MIX3是悬浮液。
优选地，该方法包括STEP4，STEP4在STEP3之后进行，在STEP4中从MIX3中分离1,4-脱水山梨糖醇。
在STEP4中从MIX3中分离1,4-脱水山梨糖醇可以通过本领域技术人员已知的任何方式进行，诸如蒸发MIX3中的任何液体、过滤、离心、干燥或其组合，优选地通过过滤进行分离。
优选地，在STEP4中通过过滤从MIX3中分离1,4-脱水山梨糖醇，得到滤饼，优选地随后用异丙醇洗涤滤饼，优选地随后干燥经洗涤的滤饼，优选地干燥在30至70℃，更优选地35至65℃，甚至更优选地40至60℃，特别地45至55℃的温度下进行。
在一个实施例中，
STEP1连续包括连续进行DEHYDREAC和COOL1；
STEP2包括在乙醇混合后连续进行STIRR2和COOL2；
STEP3包括在异丙醇混合后连续进行COOL3和STIRR3；
优选地，
STEP1包括连续进行STEP1A、STEP1B、STEP1C和COOL1；
STEP2包括在乙醇混合后连续进行STIRR2和COOL2；
STEP3包括在异丙醇混合后连续进行COOL3和STIRR3；
更优选地，
STEP1包括连续进行STEP1A、STEP1B、STEP1C和COOL1；
STEP2包括在乙醇混合后连续进行STIRR2，向MIX2中添加1,4-脱水山梨糖醇的晶种，以及COOL2；
STEP3包括在异丙醇混合后连续进行COOL3和STIRR3。
优选地，STEP1、STEP2和STEP3在同一个反应器中连续进行。
实例
材料
如果没有另外说明，材料以以下量使用：
TsOH-H2O 99重量％
乙醇 99重量％
异丙醇 99重量％
GC方法
仪器参数
柱DB-1HT(30m*0.25mm*0.1μm)，美国加利福尼亚州圣克拉拉的安捷伦科技(Agilent Technologies)
温度程序：
最初的；时间100℃；0分钟
速率1；最终1；时间1 8℃/分钟；350℃；保持10分钟
运行时间 41.25分钟
平衡时间 0.5分钟
模式 连续流
载气 H2
流速 1.5ml/分钟
分流比 10:1
入口温度 350℃
注射体积 1微升
检测器温度 350℃
样品制备
样品原液
将2g样品加入到螺旋盖瓶(25mL)中的5ml吡啶和10ml乙酸酐中，并在搅拌下加热至120℃，持续2小时。
样品溶液
将0.5ml样品原液与1ml二氯甲烷一起加入自动采样瓶中并混合
在大约12.3分钟检测到1,4-脱水山梨糖醇。
实例1
将500g 70重量％的D-山梨糖醇水溶液进料到反应器A中，然后进料3.17g对甲苯磺酸一水合物，然后进料16.52g 65重量％的TBAB水溶液。然后在60至80℃下在减压下通过逐渐增加真空度蒸馏出水，直到蒸馏出所有的水。将反应混合物在105℃在50毫巴的减压下以300rpm搅拌6小时。然后通过插入N2至1巴来破坏真空。
将混合物在约45分钟内冷却至70至75℃。进料141.61g EtOH。将混合物在70至75℃搅拌2小时。获得澄清溶液。进料1.58g 1,4-脱水山梨糖醇的晶种。在2小时内将混合物冷却至45至50℃。在冷却至45至50℃的这段时间内开始结晶。进料141.44g i-PrOH。在3小时内将混合物冷却至0至5℃。将混合物在0至5℃搅拌4小时。过滤混合物。用141.44g i-PrOH洗涤滤饼。将滤饼在45至55℃下在真空下干燥20小时。
获得141.95g 1,4-脱水山梨糖醇。
产率为45％。
GC 面积-％：
1,4-脱水山梨糖醇 97.9％
异山梨糖醇 0.09％
D-山梨糖醇 0.10％。
Claims (15)
1.一种以三个连续步骤STEP1、STEP2和STEP3制备1,4-脱水山梨糖醇的方法，其中
在STEP1中，在对甲苯磺酸和四丁基溴化铵的存在下，在脱水反应DEHYDREAC中使D-山梨糖醇脱水，STEP1提供混合物MIX1；
在STEP2中，将乙醇与MIX1混合，STEP2提供混合物MIX2；
在STEP3中，将异丙醇与MIX2混合，STEP3提供混合物MIX3；并且
D-山梨糖醇以D-山梨糖醇与水的混合物的形式用于STEP1。
2.根据权利要求1所述的方法，其中
TBAB以TBAB与水的混合物用于STEP1。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中
STEP1包括三个步骤STEP1A、STEP1B和STEP1C；
在STEP1A中，进料D-山梨糖醇与水的混合物、TBAB和对甲苯磺酸，得到混合物MIXT1A；
在STEP1B中，从来自MIX1A的蒸馏DIST1A中蒸馏出水，得到混合物MIX1B；并且
在STEP1C中，搅拌MIX1B，得到MIX1。
4.根据权利要求3所述的方法，其中
在STEP1A中从MIX1A中蒸馏出所有的水。
5.根据权利要求3或4所述的方法，其中
在STEP1C中，MIX1B的搅拌在温度TEMP1C下进行；
TEMP1C为80至120℃。
6.根据权利要求1至5中一项或多项所述的方法，其中
DEHYDREAC中不存在或不使用有机溶剂。
7.根据权利要求1至6中一项或多项所述的方法，其中
对甲苯磺酸在DEHYDREAC酸中的摩尔当量为D-山梨糖醇摩尔当量的0.2至1.6％。
8.根据权利要求1至7中一项或多项所述的方法，其中
四丁基溴化铵在DEHYDREAC酸中的摩尔当量为D-山梨糖醇摩尔当量的1至3％。
9.根据权利要求1至8中一项或多项所述的方法，其中
在STEP2中混合的乙醇的重量为D-山梨糖醇重量的0.2至5倍。
10.根据权利要求1至9中一项或多项所述的方法，其中
在STEP2中混合的异丙醇的重量是D-山梨糖醇重量的0.2至5倍。
11.根据权利要求1至10中一项或多项所述的方法，其中
STEP2在60至90℃的温度TEMP2下进行。
12.根据权利要求1至11中一项或多项所述的方法，其中
MIX2是澄清溶液。
13.根据权利要求1至12中一项或多项所述的方法，其中
向MIX2中加入1,4-脱水山梨糖醇的晶种。
14.根据权利要求1至13中一项或多项所述的方法，其中
在STEP3中异丙醇与MIX2的混合在20至70℃的温度TEMP3-1下进行。
15.根据权利要求1至14中一项或多项所述的方法，其中
在将异丙醇与MIX2混合之后，STEP3包括将MIX3在-5至10℃的温度TEMP3-2下搅拌STIRR3。
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