KR20210135995A

KR20210135995A - 수성 매질에서 1,4-소르비탄의 제조 방법

Info

Publication number: KR20210135995A
Application number: KR1020217024083A
Authority: KR
Inventors: 제핑 웨이; 게자 파라디스; 벤야민 바일러; 디터 쉐러; 얀링 양; 샤오롱 장; 웨이청 지앙; 레타 주
Original assignee: 론자 광저우 파마슈티컬 리미티드; 론자 리미티드
Priority date: 2019-01-16
Filing date: 2020-01-16
Publication date: 2021-11-16
Also published as: WO2020148404A1; CA3126742A1; SG11202107531PA; EP3911635A1; JP2022518029A; CN113330002A; US20220064135A1

Abstract

본 발명은 수성 매질에서 D-소르비톨의 탈수에 의한 1,4-소르비탄의 제조 방법을 개시하고, 1 당량의 물이 제거되고 고리화가 일어나고, 이어서 에탄올 및 이소프로판올로 처리된다.

Description

수성 매질에서 1,4-소르비탄의 제조 방법

1,4-소르비탄은 약제, 예컨대 특정 프로스타글란딘 유사체의 생산, 및 약제, 예컨대 폴리소르베이트 80의 제형에 사용된 부형제의 생산에 사용된다.

문헌[S. Stolzberg, J. Am. Chem.Soc., 1946, 68, 919-921]은, 30분 동안 약 140℃에서 농축 황산 및 물의 존재에서 100 g의 소르비톨의 탈수에 의한 1,4-소르비탄의 제조 방법을 개시하며, 방법은 마지막 단계로서 이소프로탄올로부터 재결정화 단계를 가지며, 보고된 수율은 33 g이고; 계산된 몰 수율은 36.6%이다.

CN 101948451 A는 2회의 탈수 및 3회의 결정화를 통해 소르비톨을 원료로 하는 것을 특징으로 하는 고순도 1,4-소르비탄의 제조 방법을 개시한다. 제2 탈수 후에, 염기를 중화를 위해 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 여과하여 제2의 탈수 반응에서 사용되는 산 촉매를 제거하고, 활성탄을 첨가하여 탈색을 수행하고, 이는 다시 활성탄을 제거하기 위한 여과를 필요로 한다. 메탄올을 사용하여 결정화를 수행하고, 각각의 결정화 단계 후에 여과를 수행한다. 1,4-소르비탄의 함량은 탈색 후 73.7%이고, 제1 결정화 후 87%이고, 제2 결정화 후 94%이고, 그리고 제3 결정화 후 99.2%이다. 탈색 후의 수율은 70%였고, 3개의 결정화 후의 수율은 19%였고, 이로써 전체 수율은 13%였다.

약제학적 적용을 위한 또는 약제학적 적용에서의 화합물의 임의의 용도는 정의된 순도 및 통상적으로 또한 고순도를 필요로 한다.

높은 수율, 높은 순도, 낮은 함량의 이소소르바이드 또는 D-소르비톨을 갖는 1,4-소르비탄의 제조 방법에 대한 필요성이 존재하였으며; 상기 방법은 가능한 한 경제적이어야 하고, 예컨대 여과와 같은 적은 수의 단계 또는 사용된 적은 수의 상이한 화학물질을 사용하고, 또한 방법은 "하나의 포트(one pot)에서" 수행하기에 적합해야 하며, 이는 단 하나의 반응기만이 사용될 수 있음을 의미한다.

예상외로, 높은 수율, 높은 순도, 낮은 함량의 이소소르바이드, 적은 함량의 D-소르비트를 제공하는 방법이 밝혀졌고; 상기 방법은 경제적이고, 여과와 같은 적은 수의 단계를 갖고, 적은 수의 상이한 화학물질을 사용한다. 상기 방법은 하나의 반응기에서 수행될 수 있다.

약어

equiv, eq 당량

이소소르바이드 화학식 (3)의 화합물, MW 146,1 g/mol, CAS 652-67-5

1,4-소르비탄 화학식 (1)의 화합물, MW 164,2 g/mol, CAS 27299-12-3

D-소르비톨 화학식 (2)의 화합물, MW 182.2 g/mol, CAS 50-70-4

MW 분자량

TBAB 테트라부틸암모늄 브로마이드

% 달리 언급되지 않으면 퍼센트는 중량 퍼센트 (wt%)이다

발명의 요약

본 발명의 주제는 3개의 연속 단계들 STEP1, STEP2 및 STEP3으로 1,4-소르비탄을 제조하는 방법이며, 여기서

STEP1에서 D-소르비톨은 p-톨루엔설폰산 및 테트라부틸암모늄 브로마이드의 존재에서 탈수 반응 DEHYDREAC에서 탈수되고, STEP1은 혼합물 MIX1을 제공하고;

STEP2에서 에탄올은 MIX1과 혼합되고, STEP2는 혼합물 MIX2를 제공하고;

STEP3에서 이소프로판올은 MIX2와 혼합되고, STEP3은 혼합물 MIX3을 제공하고;

D-소르비톨은 STEP1을 위해 D-소르비톨과 물과의 혼합물의 형태로 사용된다.

바람직하게는, D-소르비톨은 D-소르비톨과 물과의 혼합물의 형태로 STEP1를 위해 사용되고 STEP1에서 충전된다.

STEP1을 위해 사용된 D-소르비톨과 물과의 혼합물은 물 중의 D-소르비톨의 용액 또는 현탁액일 수 있다.

바람직하게는, D-소르비톨은 D-소르비톨과 물과의 혼합물으로서 STEP1을 위해 사용되고, D-소르비톨의 함량은 20 내지 80 wt%, 더 바람직하게는 40 내지 80 wt%, 더욱 더 바람직하게는 60 내지 80 wt%, 특히 65 내지 75 wt%, 특히 70 wt%이고, wt%는 D-소르비톨과 물과의 혼합물의 총 중량을 기준으로 한다.

바람직하게는, TBAB는 STEP1을 위해 TBAB와 물과의 혼합물로서 사용되고;

더 바람직하게는, TBAB는 TBAB와 물과의 혼합물로서 STEP1를 위해 사용되고 STEP1에서 충전된다.

TBAB와 물과의 혼합물은 물 중의 TBAB의 용액 또는 현탁액일 수 있다.

더 바람직하게는, TBAB는 TBAB와 물과의 혼합물으로서 STEP1를 위해 사용되고, TBAB의 함량은 20 내지 80 wt%, 더욱 더 바람직하게는 40 내지 80 wt%, 특히 60 내지 80 wt%, 더욱 특히 60 내지 75 wt%, 더욱더 특히 60 내지 70 wt%, 특히 65 wt%이고, wt%는 TBAB와 물과의 혼합물의 총 중량을 기준으로 한다.

바람직하게는, STEP1은 3개의 단계들 STEP1A, STEP1B 및 STEP1C를 포함한다.

STEP1A에서 D-소르비톨과 물과의 혼합물, TBAB 및 p-톨루엔설폰산은 혼합되어 혼합물 MIXT1A를 제공하고;

STEP1B에서 물은 MIX1A로부터 증류 DIST1A에서 증류 제거되어, 혼합물 MIX1B을 제공하고;

STEP1C에서 MIX1B는 교반되어 MIX1을 제공한다.

MIX1A는 D-소르비톨, TBAB 및 물을 포함한다.

바람직하게는, DIST1A는 40 내지 100℃, 더 바람직하게는 50 내지 90℃, 더욱 더 바람직하게는 55 내지 85℃, 특히 60 내지 80℃의 온도 TEMP1A에서 수행된다.

바람직하게는, DIST1A는 감압 PRESS1A에서 수행되고; PRESS1A는, DIST1A가 TEMP1A에서 일어나는 방식으로 조정된다.

바람직하게는, 모든 물은 STEP1A에서 MIX1A로부터 증류 제거된다.

바람직하게는, DIST1A는, 모든 물이 MIX1A에서 증류 제거될 때까지의 기간 동안 수행된다.

바람직하게는, STEP1C에서 MIX1B의 교반은 온도 TEMP1C에서 수행되고; TEMP1C는 80 내지 120℃이다.

바람직하게는, TEMP1C는 90 내지 110℃, 더 바람직하게는 100 내지 110℃, 특히 105℃이다.

바람직하게는, STEP1C에서 MIX1B의 교반은 시간 TIME1C 동안 수행되어, MIX1을 제공하고, TIME1C는 2 내지 10 h이다.

바람직하게는, TIME1C는 4 내지 8 h, 더 바람직하게는 5 내지 7 h, 특히 6 h이다.

바람직하게는, TIME1C 동안의 교반은 감압 PRESS1C 하에 수행되고; 일 구현예에서 PRESS1C는, 교반이 선택된 TEMP1C에서 환류 조건 하에 수행되도록 조정되고, 또 다른 구현예에서, PRESS1C는 40 내지 100 mbar, 더 바람직하게는 40 내지 60 mbar, 특히 50 mbar이다.

바람직하게는, TIME1C 후 압력은 질소의 삽입에 의해 PRESS1C에서 대기압으로 복귀된다.

바람직하게는, STEP2, STEP3 및 STEP4는 대기압에서 수행된다.

바람직하게는, p-톨루엔 설폰산은 p-톨루엔설폰산 일수화물의 형태로 사용되고; p-톨루엔 설폰산이 언급된 임의의 구현예서와 같이, 바람직한 구현예는 p-톨루엔설폰산 일수화물이다.

DEHYDREAC는 STEP1B에서, STEP1C에서 또는 둘 다에서 일어나고;

바람직하게는 DEHYDREAC는 STEP1B에서 일어날 수 있고 또한 STEP1C로 확장될 수 있다.

바람직하게는, 물을 제외한 유기 용매, 더 바람직하게는 용매는 DEHYDREAC 에 존재하지 않거나 DEHYDREAC를 위해 사용되지도 않는다.

바람직하게는, 물을 제외한 유기 용매, 더 바람직하게는 용매는 STEP1에 존재하지 않거나 STEP1를 위해 사용되지도 않는다.

바람직하게는, DEHYDREAC에서 단지 3개의 구성요소 D-소르비톨, p-톨루엔설폰산 및 테트라부틸암모늄 브로마이드는 DEHYDREAC를 위해 사용되고 충전되고, D-소르비톨은 D-소르비톨과 물과의 혼합물의 형태로 사용되고 충전되고, 더 바람직하게는 또한 TBAB는 TBAB와 물과의 혼합물의 형태로 사용되고 충전된다.

바람직하게는, DEHYDREAC 산 중의 p-톨루엔설폰산의 몰 당량은 D-소르비톨의 몰 당량의 0.2 내지 1.6%, 더 바람직하게는 0.4 내지 1.4%, 더욱 더 바람직하게는 0.6 내지 1.2%, 특히 0.6 내지 1.0%, 더욱 특히 0.8 내지 1.0%, 특히 0.9%이다.

바람직하게는, DEHYDREAC 산 중의 테트라부틸암모늄 브로마이드의 몰 당량은 D-소르비톨의 몰 당량의 1 내지 3%, 더 바람직하게는 1.2 내지 2.5%, 더욱 더 바람직하게는 1.4 내지 2%, 특히 1.6 내지 1.8%, 특히 1.7%이다.

바람직하게는, STEP2에서 혼합된 에탄올의 중량은 D-소르비톨의 중량의 0.2 내지 5 배, 더 바람직하게는 0.2 내지 2배, 더욱 더 바람직하게는 0.2 내지 1배, 특히 0.2 내지 0.8배, 더욱 특히 0.2 내지 0.6배, 더욱더 특히 0.3 내지 0.5 배, 특히 0.4배이다.

바람직하게는, STEP2에서 혼합된 이소프로판올의 중량은 D-소르비톨의 중량의 0.2 내지 5 배, 더 바람직하게는 0.2 내지 2배, 더욱 더 바람직하게는 0.2 내지 1배, 특히 0.2 내지 0.8배, 더욱 특히 0.2 내지 0.6배, 더욱더 특히 0.3 내지 0.5 배, 특히 0.4배이다.

바람직하게는, STEP2는 60 내지 90℃, 더 바람직하게는 60 내지 85℃, 더욱 더 바람직하게는 65 내지 80℃, 특히 70 내지 75℃의 온도 TEMP2에서 수행된다.

바람직하게는, STEP1은 DEHYDREAC 후, 바람직하게는 STEP1C 후 냉각 COOL1을 포함하고, MIX1은 TEMP1C에서 TEMP2로 냉각된다.

바람직하게는, COOL1은 시간 TIME1-2에서 수행되고, TIME1-2는 10 min 내지 10 h, 더 바람직하게는 15 min 내지 5 h, 더욱 더 바람직하게는 15 min 내지 2 h, 특히 20 min 내지 1.5 h, 더욱 특히 30 내지 60 min, 특히 45 min이다.

STEP1이 COOL1을 포함하고, SETP1C가 PRESS1C에서 수행되는 경우, 압력은 COOLl의 전, 동안 또는 후에 PRESS1C에서 대기압으로 복귀될 수 있다.

바람직하게는, 에탄올과 MIX1과의 혼합 후, STEP2는 시간 TIME2-1 동안 MIX2의 교반 STIRR2를 포함하고, TIME2-1은 30 min 내지 10 h, 더 바람직하게는 1 내지 8 h, 더욱 더 바람직하게는 1 내지 6 h, 특히 1 내지 4 h, 더욱 특히 1.5 내지 3 h, 특히 2 h이다.

바람직하게는, STIRR2는 TEMP2에서 수행된다.

바람직하게는, 1,4-소르비탄의 결정 씨드는 MIX2에 첨가되고;

바람직하게는, 1,4-소르비탄의 결정 씨드의 0.1 내지 2 wt%, 더 바람직하게는 0.2 내지 1.5 wt%, 더욱 더 바람직하게는 0.3 내지 1 wt%, 특히 0.4 내지 0.7 wt%, 특히 0.5 wt%가 첨가되고, wt%는 D-소르비톨의 중량을 기준으로 하고;

바람직하게는, 1,4-소르비탄의 결정 씨드는 STIRR2 후 MIX2에 첨가된다.

바람직하게는, MIX2는 맑은 용액이고;

더 바람직하게는, MIX2는 1,4-소르비탄의 결정 씨드의 첨가 전의 맑은 용액이고;

더 바람직하게는, STIRR2 후의 MIX2는 맑은 용액이고;

더욱 더 바람직하게는, STIRR2 후 및 1,4-소르비탄의 결정 씨드의 MIX2에의 첨가 전의 MIX2는 맑은 용액이다.

바람직하게는, STEP3에서 이소프로판올과 MIX2와의 혼합은 20 내지 70℃, 더 바람직하게는 30 내지 60℃, 더욱 더 바람직하게는 40 내지 55℃, 특히 45 내지 50℃의 온도 TEMP3-1에서 수행된다.

바람직하게는 에탄올과 MIX1과의 혼합 후, STEP2는 냉각 COOL2를 포함하고, MIX2는 TEMP1C 또는 TEMP2에서 TEMP3-1로 냉각된다.

바람직하게는, COOL2는 STIRR2 후에 수행된다.

더 바람직하게는, COOL2는 1,4-소르비탄의 결정 씨드의 MIX2에의 첨가 후에 수행된다.

바람직하게는, COOL2는 TEMP2에서 TEMP3-1로 수행된다.

바람직하게는, STEP2는 STIRR2 및 1,4-소르비탄의 결정 씨드의 MIX2 및 COOL2에의 첨가를 포함하고, 그리고 COOL2는 1,4-소르비탄의 결정 씨드의 MIX2에의 첨가 후에 수행된다.

바람직하게는, COOL2는 시간 TIME2-2에서 수행되고, TIME2-2는 1 내지 10 h, 더 바람직하게는 1 내지 8 h, 더욱 더 바람직하게는 1 내지 6 h, 특히 1 내지 4 h, 더욱 특히 1 내지 3 h, 특히 2 h이다.

바람직하게는, 1,4-소르비탄의 결정 씨드는 STIRR2 후 및 COOL2 전에 MIX2에 첨가된다.

바람직하게는, STEP2에서 사용된 에탄올의 양은, 에탄올과 MIX1과의 혼합 후 바람직하게는 TEMP2에서 에탄올 중 1,4-소르비탄의 맑은 용액이 수득되도록 하는 양이고;

바람직하게는 에탄올의 양은, 상기 맑은 용액이 TEMP2에서 에탄올 중 1,4-소르비탄의 맑은 용액 및 TEMP2, 바람직하게는 예컨대 TEMP3-2, 더 바람직하게는 예컨대 TEMP3-1 하의 온도에서 에탄올 중 1,4-소르비탄의 과포화 용액이 되도록 하는 양이고;

더 바람직하게는 에탄올의 양은, 상기 맑은 용액이 TEMP2에서 에탄올 중 1,4-소르비탄의 과포화 용액인 되도록 하는 양이다.

바람직하게는 상기 맑은 용액은 STIRR2 후; 더 바람직하게는 STIRR2 후 그리고 1,4-소르비탄의 결정 씨드의 MIX2에의 첨가 전 수득된다.

바람직하게는, 에탄올의 양은, 결정화가 COOL2 동안 시작되도록 하는 양이고;

더 바람직하게는, 에탄올의 양은,

● 에탄올과 MIX1과의 혼합 후 바람직하게는 TEMP2에서 에탄올 중 1,4-소르비탄의 맑은 용액이 수득되고; 그리고

● 결정화가 COOL2 동안 시작되도록 하는 양이고;

더욱 더 바람직하게는, 에탄올의 양은,

● 상기 맑은 용액이 TEMP2에서 에탄올 중 1,4-소르비탄의 맑은 용액 및 TEMP2, 바람직하게는 예컨대 TEMP3-2, 더 바람직하게는 예컨대 TEMP3-1 하의 온도에서 에탄올 중 1,4-소르비탄의 과포화 용액인 되도록 하고; 그리고

● 결정화가 COOL2 동안 시작되도록 하는 양이다.

바람직하게는, COOL2 후의 MIX2는 현탁액이다.

바람직하게는, 이소프로판올과 MIX2와의 혼합 후, STEP3은 MIX3의 COOL3을 -5 내지 10℃, 더 바람직하게는 -2.5 내지 7.5℃, 더욱 더 바람직하게는 -1 내지 6℃, 특히 0 내지 5℃의 온도 TEMP3-2로 냉각시키는 것을 포함한다.

바람직하게는, COOL3은 시간 TIME3-1에 수행되고, TIME3-1은 1 내지 10 h, 더 바람직하게는 1 내지 8 h, 더욱 더 바람직하게는 1 내지 6 h, 특히 2 내지 6 h, 더욱 특히 2 내지 4 h, 특히 3 h이다.

바람직하게는, 이소프로판올과 MIX2와의 혼합 후, STEP3은 MIX3의 교반 STIRR3을 포함한다.

바람직하게는, STIRR3은 TEMP3-2에서 수행된다.

바람직하게는, STIRR3은 시간 TIME3-2 동안 수행되고, TIME3-2는 1 내지 12 h, 더 바람직하게는 1 내지 10 h, 더욱 더 바람직하게는 1 내지 8 h, 특히 2 내지 6 h, 더욱 특히 3 내지 5 h, 특히 4 h이다.

바람직하게는, STIRR3은 COOL3 후에 수행된다.

더 바람직하게는, STIRR3은 COOL3 후에 수행되고 STIRR3은 TEMP3-2에서 수행된다.

바람직하게는, MIX3은 현탁액이다.

바람직하게는, 상기 방법은 STEP4를 포함하고, STEP4는 STEP3 후에 수행되고, STEP4에서 1,4-소르비탄은 MIX3으로부터 단리된다.

MIX3으로부터 1,4-소르비탄의 STEP4에서의 단리는 당업자게에 알려진 임의의 수단, 예컨대 MIX3에서 임의의 액체의 증발, 여과, 원심분리, 건조, 또는 그의 조합에 의해 수행될 수 있고, 바람직하게는 단리는 여과에 의해 수행된다.

바람직하게는, 1,4-소르비탄은 프레스케이트(presscake)를 제공하는 여과에 의해 MIX3으로부터 STEP4에서 단리되고, 바람직하게는 그 다음 프레스케이트를 이소프로판올으로 세척하고, 바람직하게는 그 다음 세척된 프레스케이트를 건조시키고, 바람직하게는 상기 건조는 30 내지 70℃, 더 바람직하게는 35 내지 65℃, 더욱 더 바람직하게는 40 내지 60℃, 특히 45 내지 55℃의 온도에서 일어난다.

일 구현예에서,

STEP1은 DEHYDREAC 및 COOL1을 연속적으로 포함하고;

STEP2는 에탄올의 혼합 후에 STIRR2 및 COOL2을 연속적으로 포함하고;

STEP3은 이소프로판올의 혼합 후에 COOL3 및 STIRR3을 연속적으로 포함하고;

바람직하게는,

STEP1은 STEP1A, STEP1B, STEP1C 및 COOL1을 연속적으로 포함하고;

STEP2는 에탄올의 혼합 후에 STIRR2 및 COOL2를 연속적으로 포함하고;

STEP3은 이소프로판올의 혼합 후에 COOL3 및 STIRR3을 연속적으로 포함한다.

더 바람직하게는,

STEP1은 STEP1A, STEP1B, STEP1C 및 COOL1을 연속적으로 포함하고;

STEP2는 에탄올의 첨가 후에 STIRR2, 1,4-소르비탄의 결정 씨드의 MIX2에의 첨가, 및 COOL2를 연속적으로 포함하고;

바람직하게는, STEP1, STEP2 및 STEP3은 하나의 동일한 반응기에서 연속적으로 수행된다.

실시예

물질

물질은 달리 언급되지 않으면 다음의 품질로 사용되었다:

TsOH-H₂O 99 wt%

에탄올 99 wt%

이소프로판올 99 wt%

GC 방법

기구 파라미터

칼럼 DB-1 HT (30 m ^* 0.25 mm ^* 0.1 μm) Agilent Technologies, 미국, 산타클라라

온도 프로그램:

초기; 시간 100℃; 0 min

속도 1; 최종 1; 시간 1 8℃/min; 350℃; 10min 유지

실행 시간 41.25 min

평형 시간 0.5min

방식 Cons. 유동

운반 가스 H₂

유속 1.5 ml/min

분할비 10:1

유입구 온도 350℃

주사 부피 1 마이크로리터

검출기 온도 350℃

샘플 제조

샘플 스톡 용액

스크류-캡 병 (25 mL)에서 2 g의 샘플을 5 ml의 피리딘 및 10 ml의 아세트산 무수물에 첨가하고 교반 하에 2시간 동안 120℃까지 가열한다.

샘플 용액

0.5 ml의 샘플 스톡 용액을 1 ml의 디클로로메탄과 함께 자동시료주입기 바이알에 첨가하고 혼합된 1,4-소르비탄은 약 12.3 min에서 검출된다.

실시예 1

70 wt%의 D-소르비톨을 갖는 500 g의 수용액을 반응기 A에 충전하고, 그 다음 3.17 g의 p-톨루엔설폰산 일수화물을 충전하고, 그 다음 65 wt% TBAB를 갖는 16.52 g의 수용액을 충전하였다. 그 다음 모든 물이 증류 제거될 때까지 진공을 점진적으로 증가시켜서 60 내지 80℃에서 감압 하에서 물을 증류 제거하였다. 반응 혼합물을 105℃에서 6시간 동안 50 mbar의 감압 하에서 300 rpm에서 교반하였다. 그 다음 N₂를 1 bar로 삽입하여 진공을 파괴하였다.

혼합물을 약 45분 내에 70 내지 75℃로 냉각시켰다. 141.61 g의 EtOH를 충전하였다. 혼합물을 2시간 동안 70 내지 75℃에서 교반하였다. 맑은 용액을 수득하였다. 1.58 g의 1,4-소르비탄의 결정 씨드를 충전하였다. 혼합물을 2시간 내에 45 내지 50℃로 냉각시켰다. 45 내지 50℃로 냉각하는 동안 결정화가 설정되었다. 141.44 g의 i-PrOH를 충전하였다. 혼합물을 3시간 내에 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 혼합물을 4시간 동안 0 내지 5℃에서 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 프레스케이트를 141.44 g의 i-PrOH로 세척하였다. 프레스케이트를 20시간 동안 진공 하에 45 내지 55℃에서 건조시켰다.

141.95 g의 1,4-소르비탄을 수득하였다.

수율은 45%였다.

GC 면적-%:

1,4-소르비탄 97.9%

이소소르바이드 0.09%

D-소르비톨 0.10%

Claims

3개의 연속 단계들 STEP1, STEP2 및 STEP3으로 1,4-소르비탄을 제조하는 방법으로서,
STEP1에서 D-소르비톨은 p-톨루엔설폰산 및 테트라부틸암모늄 브로마이드의 존재에서 탈수 반응 DEHYDREAC에서 탈수되고, STEP1은 혼합물 MIX1을 제공하고;
STEP2에서 에탄올은 MIX1과 혼합되고, STEP2는 혼합물 MIX2를 제공하고;
STEP3에서 이소프로판올은 MIX2와 혼합되고, STEP3은 혼합물 MIX3을 제공하고;
D-소르비톨은 STEP1을 위해 D-소르비톨과 물과의 혼합물의 형태로 사용되는, 방법.
청구항 1에 있어서,
TBAB는 STEP1을 위해 TBAB와 물과의 혼합물로서 사용되는, 방법.
청구항 1 또는 2에 있어서,
STEP1은 3개의 단계들 STEP1A, STEP1B 및 STEP1C를 포함하고;
STEP1A에서 D-소르비톨과 물과의 혼합물, TBAB 및 p-톨루엔설폰산은 충전되어 혼합물 MIXT1A를 제공하고;
STEP1B에서 물은 MIX1A로부터 증류 DIST1A에서 증류 제거되어, 혼합물 MIX1B을 제공하고;
STEP1C에서 MIX1B는 교반되어 MIX1을 제공하는, 방법.
청구항 3에 있어서,
모든 물은 STEP1A에서 MIX1A로부터 증류 제거되는, 방법.
청구항 3 또는 4에 있어서,
STEP1C에서 MIX1B의 교반은 온도 TEMP1C에서 수행되고;
TEMP1C는 80 내지 120℃인, 방법.
청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서,
유기 용매는 존재하지 않거나 DEHYDREAC를 위해 사용되지 않는, 방법.
청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 있어서,
DEHYDREAC 산 중의 p-톨루엔설폰산의 몰 당량은 D-소르비톨의 몰 당량의 0.2 내지 1.6%인, 방법.
청구항 1 내지 7 중 어느 한 항에 있어서,
DEHYDREAC 산 중의 테트라부틸암모늄 브로마이드의 몰 당량은 D-소르비톨의 몰 당량의 1 내지 3%인, 방법.
청구항 1 내지 8 중 어느 한 항에 있어서,
STEP2에서 혼합된 에탄올의 중량은 D-소르비톨의 중량의 0.2 내지 5 배인, 방법.
청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 있어서,
STEP2에서 혼합된 이소프로판올의 중량은 D-소르비톨의 중량의 0.2 내지 5 배인, 방법.
청구항 1 내지 10 중 어느 한 항에 있어서,
STEP2는 60 내지 90℃의 온도 TEMP2에서 수행되는, 방법.
청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 있어서,
MIX2는 맑은 용액인, 방법.
청구항 1 내지 12 중 어느 한 항에 있어서,
1,4-소르비탄의 결정 씨드는 MIX2에 첨가되는, 방법.
청구항 1 내지 13 중 어느 한 항에 있어서,
STEP3에서 이소프로판올과 MIX2와의 혼합은 20 내지 70℃의 온도 TEMP3-1에서 수행되는, 방법.
청구항 1 내지 14 중 어느 한 항에 있어서,
이소프로판올과 MIX2와의 혼합 후, STEP3은 -5 내지 10℃의 온도 TEMP3-2에서 MIX3의 교반 STIRR3을 포함하는, 방법.