DE2810732A1 - 1-amino-3-aryloxy-2-propanol-derivate, ihre herstellung und verwendung - Google Patents

1-amino-3-aryloxy-2-propanol-derivate, ihre herstellung und verwendung

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DE2810732A1
DE2810732A1 DE19782810732 DE2810732A DE2810732A1 DE 2810732 A1 DE2810732 A1 DE 2810732A1 DE 19782810732 DE19782810732 DE 19782810732 DE 2810732 A DE2810732 A DE 2810732A DE 2810732 A1 DE2810732 A1 DE 2810732A1
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aryloxy
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Description

;SANDOZ-PATENT-GMBH
1-AMINO-3-ARYLOXY-2-PROPANOL-DERIVATE, IHRE HERSTELLUNG UND VERWENDUNG
809839/0770
100-4774
nt
Die Erfindung betrifft Zwischenprodukte und Verfahren, die zur Anwendung u.a. bei der Herstellung von gegebenenfalls am Amino- bzw. Hydroxyrest substituierten l-Amino-3-aryloxy-2-propanolen geeignet sind.
Die Erfindung betrifft die Verbindungen der Formel I
. CH CH
worin R1 eine inerte Gruppe und
X Sauerstoff oder Schwefel bedeuten.
R1 steht beispielsweise für Wasserstoff oder eine- a*0- Stickstoffatom der Seitenkette eines 1-Alkvlamino-3-aryloxy-2-propanol-ß-Blocker s, -Antihypertensivums oder-Antiarrhythmikums gebundene Alkylgruppe. R, bedeutet beispielsweise aliphatisches Alkyl mit 3-7 Kcl'lenstoffatomen, insbesondere eine solche in σ-Stellung verzweigte Gruppe wie Isopropyl oder tert-Butyl. R.
bedeutet beispielsweise auch eine substituierte Alkylgruppe, z.B. Phenylalkyl, Phenoxyalkyl oder Phenylthioalkyl mit 8-11 Kohlenstoffatomen, wobei der Phenylring durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom entfernt ist, z.B. Phenäthyl oder Phenoxyäthyl. Gegebenenfalls ist der Phenylring mono- oder plurisubstituiert, beispielsweise durch Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Halogen mit einer Ordnungszahl . von 9 bis 35, Cyano oder Amido, wie z.B.
in 3,4-Dimethoxyphenäthyl. R1 kann auch in 1-Stellung durch Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiertes Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen bedeuten t
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X steht vorzugsweise für Sauerstoff.
Die Verbindungen der Formel I erhält man durch intramolekulare Cyclisierung der Verbindungen der Formel II
HO.CH2.CH (OH) .CH2-NR1^ (=X) .R3 II
worin R1 und X obige Bedeutung besitzen und R2 eine Abgangsgruppe bedeutet.
Das Verfahren wird analog zu für solche intramolekularen Cyclisierüngen von z.B. Urethanen bekannten Bedingungen durchgeführt. R3 bedeutet beispielsweise Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoff?.tomen, Halogenalkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wobei das Halogenatom vorzugsweise für Fluor, ■^hxoom^ und insbesondere für Chlor steht, oder Phenoxy oder Benzyloxy, wobei die zwei letzten Reste entweder : unsubstituiert oder substituiert sind durch Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen
oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35, insbesondere durch Chlor . R_ b*c6i«-tet· vorzugsweise 2,2,2-Trichloräthoxy, insbesondere Methoxy,, Aethoxy und un- \ substituiertes Benzyloxy oder Phenoxy. Man verfährt vorzugsweise unter basischen Bedingungen, z.B. in
Gegenwart von Natriumhydroxyd, Pyridin oder Triäthyl-.. amin, I Geeignete Temperaturen betragen etwa 0 bis etwa 5Ö°C, z.B. arbeitet man bei Raumtemperatur. Geeignet als Lösungsmittel sind z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Aethanol, Methanol oder Wasser.
. Die Erfindup.g betrifft, ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel· II, dadurch gekennzeichnet, dass, man aus Verbindungen der Formel III
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nt
°\ /° in
worin A für eine Schutzgruppe steht und
R1, R2 und X obige Bedeutung besitzen, die Gruppe A abspaltet.
Die Umsetzung wird analog zu für die Abspaltung einer Schutzgruppe aus einem 1,2-Diol ohne Abspaltung des Restes -C(=X)R_ bekannten Bedingungen durchgeführt.
A steht besonders für eine wasserabstossende "—
Gruppe, vorzugsweise für eine gegenüber Basen stabile Gruppe. A bedeutet z.B. Alkyliden mit z.B.
1 bis 5 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise symmetrisches Alkyliden, wie Methylen oder insbesondere Isopropyliden. A kann besonders auch für Cycloalkyliden stehen, z.B. Cyclohexyliden oder Cyclopentyliden, oder für gegebenenfalls im Ring durch z.B. Nitro substituiertes Benzyliden. Man setzt beispielsweise mit einer organischen Säure, beispielsweise mit wässriger Essigsäure,oder vorzugsweise mit einer Mineralsäure wie wässriger Chlorwasserstoffsäure um. Gegebenenfalls arbeitet man in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels wie Methanol. Geeignete Temperaturen betragen etwa 0° bis etwa 500C, z.B. 10°C.
Die erhaltenen Verbindungen der Formel II können unmittelbar, ohne weitere Reinigung in die Verbindungen der Formel I weiterverarbeitet werden.
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-/Ά - 100-4774
/IS
Die Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel III, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel IV,
CH- CH. CH0. NHR
Λ · i1iii\.
worin A und R1 obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel V
Y.C(=X).R2 V
worin R» und X obige Bedeutung besitzen und Y für eine Gruppe steht, die bei Umsetzung mit einem primären oder sekundären Amin abgespalten wird,
umsetzt. -
Die Umsetzung wird analog zu bekannten Methoden,beispielsweise unter Schotten-Baumann-Bedingungen durchgeführt. Ybedeutet z.B. Chlor oder Alkoxy; falls R„ Alkoxy bedeutet, können R2 und Y gev/ünschtenf alls identisch sein. Die Temperatur beträgt etwa 0° bis 200C.
Die Verbindungen der Formel IV erhält man z.B. durch reduktive Aminierung der Verbindungen der Formel VI
CjH r. CH. CHO
ι 2 ι
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worin A obige Bedeutung besitzt.
Die Verbindungen der Formel VI werden wahlweise in R/ S oder racemischer Form bezüglich des Kohlenstoffatoms in 4-Steilung, das die -CHO-Gruppe trägt, eingesetzt.
Die obrigen Verfahren sind daher nicht nur zur Herstellung von racemischen Verbindungen, sondern auch, und insbesondere, zur Herstellung von optisch aktiven Verbindungen in der R oder S Form geeignet, da bei Durchführung der ob igen Umsetzungen die Konfiguration erhalten bleibt.
Die Verbindungen der Formel I sind, z.B. wegen der Anwesenheit der Hydroxygruppe/wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmazeutisch aktiven Verbindungen und sind besonders geeignet zur Herstellung von racemischen und optisch aktiven l-Amino-3-aryloxy-2-propanolenf z.B. der Formel VII
Ar.OCH2.CH(OH).CH2-NHR VII
worin Ar eine Arylgruppe bedeutet und R, obige Bedeutung besitzt.
Solche Heilmittel sind bekannt. Ar steht besonders für einen monocyclischen oder bicyclischen Arylrest mit bis 10 Kohlenstoffatomen, z.B. Phenyl oder Naphthyl, und enthält gegebenenfalls 1 oder 2 Heteroatome, z.B. ein Stickstoffatom wie beim Indolrest oder ein Stickstoffatom und/oder ein Schwefelatom wie beim Thiazolylrest. Die Arylgruppe kann auch substituiert sein.
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Die Arylgruppe kann auch an zvei benachbarten Kohlenstoffatomen eine Alkylenkette tragen, wodurch ein gesättigter Ring entsteht. Ar kann z.B. Tetralin oder Tetraion darstellen.
Vorzugsweise enthält die Gruppe Ar keine alkaliempfindlichen Reste bzw. werden solche Reste vorübergehend geschützt.
Geeignete Reste Ar sind z.B.:
a) 4-Indolyl, gegebenenfalls in 2-Stellung durch Methyl substituiert?
b) Phenyl, gegebenenfalls substituiert, z.B. durch Carbamoylmethyl, Allyl in 2-, 3- oder 4-Stellung, 2-Allyloxy, 2-Cyano, 2-Chlor-5-methyl, 2-Chlor, 3,4-Dichlor, 2,5-Dichlor, 2-Aethinyl, 2-ß-Chlorallyl, ^-cis-T-Chlorallyl, Methyl in 2-,3- oder 4-Stellung, 2,3-Dimethyl, 3,5-Dimethyl, 2-Brom, 2-Propinyloxy, 2-Hydroxymethyl, 2-Methyl-3-nitro, 2-Phenoxy, Methoxy in 2-, 3- oder 4-Stellung, Methansulfonamido, 3-Cyclohexylureido, 2-Methylthio, 2~ oder 3-Tetrahydrofurfuryloxy, 3-n-butinyloxy, 2-Cyclopropyl, 2-Cyclopentyl, 4-Methoxyäthyl;
c) 2,3-Dimethyl-4-benzo[b]furyl;
d) 1-Naphthyl oder 5,8-Dihydro-l-naphthyl;
e) l,2,3,4-Tetrahydro-l,4-äthano-5-naphthyl; f) 8-Thiochromany1;
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g) 4-Indanyl;
h) 7-Indenyl;
i) 2,3-Dihydro-l-(2H)-oxo-5-naphthyl;
j) cis-2/3-Dihydroxy-l/2,3,4-tetrahydro-8-naphthyl;
k) l'-Oxo-4-spiro(cyclohexan-l,2l-indanyl).
Besonders .bevorzugte Reste Ar sind 4-Indolyl und 2-Methyl-4-indolyl.
Die Verbindungen der Formel VII erhält man z.B., indem man:
a) entweder i) Verbindungen der Formel I mit Verbindun gen der Formel VIII
Ar-Z' VIII
worin Ar obige Bedeutung besitzt und Z1 eine Abgangsgruppe bedeutet zu den Verbindungen der Formel IX
ArO. CH9. CH CH
Ί Γ
0 NR1
worin Ar, X und R obige Bedeutung besitzen, umsetzt,
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öder Ii) die Verbindungen der Formel I durch Einführung einer Abgangsgruppe Z" in die Verbindungen der Formel X
: \ : Z".CH2-CH CH2
5 worin R- und X obige Bedeutung besitzen
und
..-,.-.■ "-""■■ . Z" für eine Abgangsgruppe steht, ; ■;■■ . umwandelt,
und anschliessend die so erhaltenen
10 : Verbindungen der Formel X mit Ver
bindungen der Formel XI
> : .'./ Ar-OH XI
-:.-:■- : worin Ar obige Bedeutung besitzt
zu den Verbindungen der Formel IX 15 umsetzt
und ".
b) aus den so erhaltenen Verbindungen der Formel IX ,-■ ■ die Gruppe ""^C = X abspaltet.
- Stufe a) kann analog zu bekannten Methoden erfolgen. 20 . Z1 und Z" werden unter Berücksichtigung der Art
der in Stufen i) bzw. ii) verwendeten Verbindungen gewählt. Z1 und Z" bedeuten beispielsweir^ Chlor,Brom, jJod, insbesondere Mesyloxy oder Toxyloxy. Z' kann "- -" aüsserdem Fluor oder Jodosyl bedeuten. Falls Ar für 25 eine durch einen Nitrosubstituenten aktivierte Aryl-
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gruppe steht, kann Z' ausserdem Nitro bedeuten. Gewünschtenfalls können die Verbindungen der Formel VIII Aryldiazoniumsalze darstellen.
Stufe b) kann ebenfalls analog zu bekannten Methoden erfolgen, z.B. unter basischen Bedingungen, beispielsweise mi£ Alkalimetallhydroxiden. Zweckmässig kann auch unter stark sauren. oder reduktiven Bedingungen gearbeitet werden.
Gewünschtenfalls wird die Hydroxygruppe des erhaltenen l-Amino-3-aryloxy-2-propanols verestert, z.B. mit einer aromatischen, aliphatischen oder alicyclischen Carbonsäure mit z.B. bis 10 Kohlenstoffatomen.
Ein Rest R, kann gewünschtenfalls auch in einen anderen Rest R, umgewandelt werden. Beispielsweise kann man eine Verbindung der Formel VII oder IX, worin R, Wasserstoff bedeutet zu einer Verbindung der Formel VII oder IX, worin R. Alkyl bedeutet, alkylieren.
Die obengenannten Verfahrensstufen ergeben im allgemeinen optisch aktive oder racemische Produkte in guten Ausbeuten und mit Entstehung von wenigen Verunreinigungen bzw. von solchen-die leicht mit konventionellen
Reinigungsmethoden abtrennbar sind;
wie beispielsweise durch Kristallisation, Chromatographie oder Destillation.
Selbstversfändlich können zwei oder mehrere der obengenannten Verfahrensstufen ohne Isolierung und/oder Reinigung des Zwischenproduktes bzw. der Zwischenprodukte durchgeführt werden. Besonders vorteilhaft
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ist es jedoch, wenn die Verbindungen der Formel I isoliert und gereinigt und die Verbindungen der Formell II, IX und X direkt, ohne Reinigung verwendet werden.
Ein besonderer Vorteil des obigen Gesamtverfahrens liegt darin, dass die Zwischenprodukte der Formeln III und IV v/eniger wasserlöslich sind als die entsprechenden Diole, falls A eine wasserabstossende Gruppe darstellt. Daraus erfolgt, dass die Aufarbeitung der erhaltenen Reaktionsgemische durch Extraktion von wässrigen Lösungen mittels organischen Lösungsmitteln bzw. von organischen Lösungen mittels wässrigen Lösungsmitteln glatter verläuft als mit den entsprechenden Diolen. Dies ist besonders vorteilhaft, falls die Zwischenprodukte der Formeln III und IV bei Zimmertemperatur als OeI auftreten.
Wie oben erwähnt,ist das Verfahren besonders vorteilhaft zur Herstellung von optisch aktiven Verbindungen. So werden z.B. 2S-l-Alkylamino-3-aryloxy-2-propanole mit der Konfiguration
.C
erhalten, die im allgemeinen die aktivere Form bezüglich der ß-blockierenden Aktivität darstellen.
Ein weiterer Vorteil des Verfahrens ,falls ßd, zur Her-
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Stellung von l-Amino-3-aryloxy-2-propanolen verwendet wird, liegt darin, dass die letzte Stufe, die Abspaltung der Gruppe ^C = X, unter verschiedenen Bedingungen, z.B. sauer, basisch oder reduktiv erfolgen kann.
Soweit die Herstellung einer Verbindung nicht besonders beschrieben ist, ist diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
Bestimmte oben beschriebene Verbindungen sind neu und bilden ebenfalls Gegenstand vorliegender Anmeldung, ZmDm I
a) Die optisch aktiven Verbindungen der Formeln I und X, worin R- Isopropyl oder tert-Butyl und X Schwefel, oder R, Isopropyl und X Sauerstoff bedeuten und die S-Konfiguration besteht;
b) Die optisch aktiven Verbindungen der Formel II, worin R17R9 und X obige unter a)angegebene Bedingung besitzen und die_S-Konfiguration besteht,mit der Einschränkung dass, falls X Sauerstoff bedeutet und R1 für tert-Butyl steht, R2 nicht für Aethoxy steht;
c) Die Verbindungen der Formel III;
d) Die Verbindungen der Formel IV, worin R, Isopropyl bedeutet.
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In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturen in Celsiusgraden und sind unkofrigiert. Falls nicht anders angegeben, gelten die optischen Drehwerte für eine l%ige (w/v)-Lösung in Methanol.
Beispiel 1:
(Verbindung der Formel I)
a) (4S) -4-IsopropylaminOmethyl-2 , 2-dimethyl-l,3- : dl oxo lan -. ■-
52,5 g (4R)-2,2-Dimethyl-l,3-dioxolan-4-carbaldehyd in 400 ml Methanol (erhalten durch Umsetzung von 1,2,5,6-Diisopropyliden-D-mannit mit Bleitetraacetat) werden zu einer Suspension von 5,25 g 10% Palladium auf Kohle, 150 ml Methanol, und 86 ml Isopropylamin unter Wasserstoff während zwei Stunden zugetropft.
Das Gemisch wird bei 1 Atu hydriert, bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wird, der Katalysator abfiltriert und das Methanol abdestilliert. Der Rückstand wird fünf Minuten mit einer Lösung von 95 g Na C0_ in 500 ml Wasser gerührt, dreimal mit Me-
tftylenchiorid extrahiert, die organischen Phasen mit : Na2SO4 getrocknet und das Filtrat eingeengt. Das
gelbliche OeI wird anschliessend bei 42° (0,lmmHg)
20 -destilliert. Man erhält ein farbloses OeI [cc] -7,2°
(2% Methanol) .
• b) N-E(4S)-2,2-Dimethyl-l,3-dioxolan-4-ylmethyl]-N-isopropylcarbaminsäureäthy!ester (Verbindung der Formel III)
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150 g (4S)-4-Isopropylaminomethy1-2,2-dimethy1-1,3-dioxolan werden in 1,5 1 Methylenchlorid gelöst und auf 0° abgekühlt. Zu dieser Lösung werden während einer Stunde gleichzeitig 92 ml Chlorameisensäureaethy!ester und 240 ml 4N Natronlauge zugetropft und die Suspension 30 Minuten bei 0° kräftig gerührt. Anschliessend wird sie mit kalter lOliger Weinsäure sauer gestellt, die Phasen getrennt und die wässerige Phase dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen v/erden zweimal mit kaltem 2N NaOH ausgeschüttelt, mit Wasser gewaschen, über Na3SO4 getrocknet und eingeengt. Destillation des Rückstandes ergibt das reine N-[(4S)-2,2-Dimethy1-1,3-dioxolan-4-y!methyl]-N-isopropylcarbaminsäureäthylester (Sdp c 96°), —Λ . ο,b mmHg
c) (2S)-N-(2,3-Dihydroxypropyl)-N-isopropylcarbaminsäureäthy!ester
(Verbindung der Formel II)
115,7 g N-[(4S)-2,2-Dimethyl-l,3-dioxolan-4-ylmethylJ-N-isopropylcarbaminsäureäthylester werden in 500 ml Methanol und 115 ml 4N HCl während zwei Stunden bei 10° gerührt und im Vakuum eingeengt. Man erhält das (2S)-N-(2,3-Dihydroxypropyl)-N-isopropylcarbaminsäureäthylester [aJD - 19,9° (roh weiterverarbeitet).
d) (5S) -S-Fydroxymethyl^-isopropyl^-oxazolidinon (Verbindung der Formel I)
98,7 g rohes (S)-N-(2,3-Dihydroxypropyl)-N-isopropylcarbaminsäureäthylester werden mit 4N NaOH auf pH 13
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.gebracht, zwei Stunden bei 20° stehengelassen und mit Methylenchlorid dreimal extrahiert. Die organischen Phasen werden mit 6M NaCl gewaschen, über Na3SO. getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Man erhält die Titelverbindung (Smp. 56-59° - aus Methylenchlorid/Aether). [cc] ^0 + 49,1°.
In Stufe b) kann man anstelle von Chlorameisensäureäthylester den Chlorameisensäurebenzylester bzw.-phenyl ester verwenden und erhält somit den Benzylester der Formel III (Sdp^ ^ 130-133°,
[a]ß - 20,1° (2% Methanol) bzw. den Phenylester der Formel III (Sdp„ , __„_ 123-125°, [a]*° - 33,7°), deren Weiterumsetzung gemäss Stufen c) und d) die Titelverbindung ergibt.
Beispiel 2: (5S)_-3-tert-ButYl-5-hYdroxvmethYl-2-
(Verbindung der Formel I)
Man verfährt analog zu Beispiel 1 ausgenena von tert-Butylämin und erhält die Titelverbindung.Die entsprechend erhaltenen Zwischenprodukte werden wir folgt charakterisiert:
45°; [cc]!?0 - 8,7° ;
Stufe A): Sdp0fl ^119 Stufe b): (Aethylester)
Stufe c): roh weiterverarbeitet
Stufe d) : Smp. 82-83°; \.a]^° + 33,7
60° :[α]
23,1°;
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Beispiel 3:
(Verbindung der Formel VII)
a) (5S) -3--IsOPrOPyI-5-tosyloxymethyl-2-oxazolidinon (Verbindung der Formel X)
32,8 g p-Toluolsulfonylchlorid werden während 30 Minuten zu einer Lösung von 24,8 g (5S)-5-Hydroxymethyl-3-isopropyl-2-oxazolidinon in 60 ml Pyridin bei -5° zugegeben und über Nacht bei 0° aufbewahrt.
Das Gemisch wird auf Eis gegossen, das OeI mit Methylenchlorid extrahiert, und die organischen Phasen mit 2N HCl und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Na2SO. wird das Methylenchlorid entfernt und der Rückstand aus Methylenchlorid-Aether kristalli-
siert. Man erhält das. (5S) -S-Isopropyl-S-tOßyloxymethyl-2-oxazolidinon (Smp. 77-79°) [σ]^° + 51,8°.
b) (5S) -5- (Indol-4-yloxymethyl) -S-isopropyl^-oxazolidinon
(Verbindung der Formel IX)
Eine Lösung von 17,4 g 4-Hydroxyindol in 100 ml N, N-Dimethylformamid wird zu einer Suspension von 6,3 g Natriumhydrid (50% Dispersion) und 50 ml Ν,Ν-Dimethylformamid unter Argon während einer Stunde zugetropft. Die Temperatur darf 35° nicht übersteigen.
Die Suspension wird 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, 41 g (5S)-3-Isopropyl-5-to.syloxymethyl-2-oxazolidinon in 50 ml N,N-DimethyIformamid eingetropft und bei 80° über Nacht unter Argon gerührt.
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- #ζ - 100-4774
■:..;■"- Pie Suspension wird auf Eis gegossen, mit Methylenchloridausgeschüttel, die organischen Phasen mit 2N :.-■ ; NaOH und Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und
am Rotorvapor eingeengt. Der Rückstand wird aus Me- -..- thylenchlorid-Äether kristallisiert. Man erhält das ; (5S)-5-(Indol-4-yloxymethyl)-3-isopropyl-2-oxazoli-",Λ,' dinon CSmp. 139-142°) [cc]£° + 56,7°.
g) (2S)-l-(Indol-4-yloxy) ^-isopropylamino^-propanol
ΊΕΙηε Suspension von 19,5 g (5S)-5-(Indol-4-yloxyinethyl)-3-isopropyl-2-oxazolidinon/ 200 ml Aethanol und
180 ml 4N NaOH wird über Nacht unter Rückfluss erhitzt, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand in Methylenehlorid-Wasser aufgenommen. Die wässerige ; ,Phase wird mit Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten, organischen Phasen mit Wasser neutral gewaschen, über.Na3SO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wir-d aus Benzol kristallisiert. Man erhält das (2S)-1-(indol-4-yloxy)-3-isopropylamino-2-pro-
20
546
on
panol (Smp. 93-94,5°) ; [cc] ^i - 4,8° (l%Methanol) ;
[a]^°6 - 7,8° (1% CHCl3).
Beispiel 4; ii
groganol
{Verbindung der Formel VII)
Man verfährt analog zu Beispiel 1, ausgehend von 4S-2,2-Dimethyl-l,3-dioxolan-4-carbaldehyd und erhält das
(5R)-5-Hydroxymethyl-3-isopropyl-2-oxazolidinon, welches analog zu Beispiel 3 in die Titelverbindung umgesetzt wird \: tSmp; 93-95°; [a]^4& + 4,8° (1% CH^OH) ; [α] ^g+7,7° (1% CHCl3],
809839/0770
100-477 4
Beispiel 5: 1
groganol
(Verbindung der Formel VII)
Man verfährt analog zu Beispiel 4, ausgehend von racemischem 2,2-Dimethyl-l,3-dioxolan-4-carbaldehyd und erhält die Titelverbindung (Smp. 171-173° - aus Aethanol).
Beispiel 6: J2§izi.lzΙ3棧£ΪΖ§Η£Γΐίϊ5ϊΐ22Ζ.ζ!}Υ.:ϊ
~i!Zon
(Verbindung der Formel VII)
Man verfährt analog zu Beispiel 3: durch Umsetzung von (5S) ^-tert-Butyl-S-hydroxymethyl^-oxazolidinon mit p-Toluolsulfonylchlorid erhält man dessen Tosylat (Smp 117-119°), das anschliessend mit 4'-Hydroxyspiro(cyclohexan-1,2'-indan)-1'-on umgesetzt wird; als Produkt von·Stufe c) erhält man die Titelverbindung (Smp. des solvatierten Hydrogenmaleinats 6 4-66° aus Aethanol/Aether) [ccj^0 - 12,0° (2% in CHCl3).
SANDOZ-PATENT-GMBH 3700/VA/DK
809839/0770

Claims (1)

  1. Lörrach; λ ν - Case ioo-4774
    Patentansprücheι
    1. Verfahren zur Eerstellung der Verbindungen der ■ ■; formel· II ;
    II
    R^ ein inerte Gruppe, :; : ;■- X Sauerstoff oder Schwefel und ν ;> ~ R^ eine Äbgangsgruppe bedeuten, dadiireh g-ekennzeichnet, dass man aus Verbindungen der Formel III :
    CH-CH2-
    1 2
    28107
    - 2 - 100-4774
    worin A für eine Schutzgruppe steht und
    R^, Rj und X obige Bedeutung besitzen r die Gruppe A abspaltet.
    2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel III
    Ill ■~A"
    worin R,, R„, X und A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel IV
    CH „ CH . CH o. NIIR1
    OO IV
    worin A und R, die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel V
    Y-CC=X). R2 V
    worin R_ und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und
    Y für eine Gruppe steht, die bei Umsetzung mit einem primären oder sekundären Amin abgespalten wird,
    umsetzt.
    809830/0775
    - 3 - 100-4774
    Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen der Formel III durch Umsetzung der Verbindungen der Formel IV, worin A und R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel V, worin R„ und X die in Anspruch 1 und Y die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt.
    4. Verfahren nach den Ansprüchen 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen der Formel IV durch reduktive Aminierung der Verbindungen der Formel VI
    CH0- CH.CHO
    worin A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, erhält.
    5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch qekenizeichnet, dass A Isopropyliden bedeutet.
    6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5,dadurch gekennzeichnet, dass X Sauerstoff bedeutet.
    7. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekenr· zeichnet, dass R, Alkyl mit 3-7 Kohlenstoffatomen oder Phenylalkyl, Phenoxyalkyl oder Phenylthioalkyl mit 8-11 Kohlenstoffatomen, wobei der Phenylring durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom entfernt ist, bedeutet.
    809839/0770
    - 4 - 100-4774
    8. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch qekennzeichnet, dass die erhaltenen Verbindungen in optisch aktiver Form mit folgender Konfiguration erhalten werden:
    9. Verbindungen der Formel 11, dadurch gekennzeichnet, dass man sie durch Durchführung der Verfahren gemäss Anspruch 1 oder Ansprüche 3 bis 8, falls diese mittelbar oder unmittelbar auf Anspruch 1 bezogen sind, herstellt.
    10. Verbindungen der Formel III, dadurch gekennzeichnet, dass man sie durch Durchführung der Verfahren gemäss Anspruch 2 oder Ansprüche 3 bis 8f falls diese mittelbar oder unmittelbar auf Anspruch 2 bezogen sind, herstellt.
    11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I
    HOCH2-CH
    worin X und R, die in Anspruch 1 angegebene Be-
    809839/0770
    - 5 - 100-4774
    deütüng. besitzen, dadurch gekennzeichnet, dass man V eine gemäss Anspruch 9 erhaltene Verbindung der ■ /Formel II, einer intramolekularen Cyclisierung ; unterwirft.
    12» Verbindungen der Formel I, worin R, und X die in Anspruch1 angegebene Bedeutung besitzen, dadurch gekennzeichnet, dass man sie durch Durchführung des Verfahrens gemäss Anspruch 11 herstellt.
    - 13. Verbindungen der Formel I, worin R, und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen , dadurch gekennzeichnet, dass man sie unter Verwendung der gemäss Anspruch 1 oder 10 erhaltenen Verbindungen der Formel III herstellt.
    14. Verfahren zur Herstellung von l-Amino-3-aryloxy-2-propanolen, dadurch gekennzeichnet, dass man sie unter Verwendung von gemäss Anspruch 9 erhaltenen Verbindungen der Formel II herstellt.
    15;. Verfahren zur Herstellung von l-Amino-3-aryloxy-2-propanolon, dadurch gekennzeichnet, dass man sie unter Verwendung der gemäss Anspruch 10 erhaltenen Verbindungen der Formel III herstellt.
    16. Verfahren zur Herstellung von l-Amino-2-aryloxy-2~ /propanolon, dadurch gekennzeichnet, dass man
    a) entweder I) die gemäss Anspruch 12 oder 13 erhaltenen Verbindungen der Formel I
    mit Verbindungen der Formel VIII
    / Ar-Z' VIII
    809833/0770
    100-4774
    worin Ar eine Arylgruppe und Z' eine Abgangsgruppe bedeuten, zu den Verbindungen der Formel IX
    ArO. CH2 . CH CH,
    IX
    0 NRn
    10
    worin Ar die in diesem Anspruch und X und R. die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt
    oder ii)die gemäss Anspruch 12 oder 13 erhaltenen Verbindungen der Formel I durch Einführung einer Abgangsgruppe Z" in die Verbindungen der Formel X
    Z".CH0.CH
    2
    CH
    20
    worin X und R, die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und Z" für eine Abgangsgruppe steht, umwandelt,
    und anschliessend die so erhaltenen Verbindungen der Formel X mit Verbindungen der Formel XI
    809839/0770
    - 7 - 100-4774
    Ar-OH XI
    worin Ar die in diesem Anspruch angegebene Bedeutung besitzt, zu den Verbindungen der Formel IX umsetzt
    und
    b) aus den so erhaltenen Verbindungen der Formel IX die Gruppe ^C = X abspaltet.
    17. Verfahren nach den Ansprüchen 14 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Arylgruppe für 4-Indolyl oder 2-Methyl-4-indolyl steht.
    18. l-Amino-3-aryloxy-2-propanole, dadurch gekennzeichnet, dass sie unter Verwendung der Verfahren gemäss den Ansprüchen 14 bis 17 erhalten werden.
    ^19. Verbindungen der Formel IX, dadurch gekennzeichnet, dass sie unter Verwendung des Verfahrens a) gemäss Anspruch 16 erhalten werden.
    20. Verbindungen der Formel Ha
    H
    OH
    (=X) .R2 Ha
    worin R1, R„ und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen mit der Einschränkung dass, falls X Sauerstoff und R1 tert-Butyl bedeutet, R5 nicht für Aethoxy steht.
    809839/0770
    - 8 - 100-4774
    21. Verbindungen der Formel III, worin A, R1, R und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen»
    22. Verbindungen gemäss Anspruch 19 oder 21, dadurch gekennzeichnet, dass sie die Konfiguration
    r ^
    - O.CH„.C.CH_.NCT
    2A 2
    besitzen.
    23. Verbindungen der Formel Ia
    HO. CH2. C
    NR* Ia
    worin entweder R1 Isopropyl oder tert-Butyl und X Schwefel
    oder R, Isopropyl und
    X1 Sauerstoff
    bedeuten.
    24. Verbindungen der Formel Xa
    809839/0770
    - 9 - 100-4774
    Z.CH_.C CH0
    2 , ι 2
    0. NR? Xa
    worin R, und X die in Anspruch 23 angegebene
    Bedeutung besitzen und
    Z den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters bedeutet.
    25. Verbindungen gemäss den Ansprüchen 19 bis 24, dadurch gekennzeichnet, dass R1 bzw. R1 Isopropyl bedeutet.
    26. Verbindungen der Formel IVa
    ΟΗγ——CH.CH2.NHCH (CH ) j I IVa
    worin A und R1 die in Anspruch 1 angegebene Be-.-""■-■" deutung besitzen.
    27. Verbindungen gemäss Anspruch 26, dadurch, gekenn- ; zeichnet, dass A Isopropyliden bedeutet.
    28. Verbindungen gemäss den Ansprüchen 26 und 27, dadurch gekennzeichnet, dass sie die R Konfiguration besitzen. . ·
    809839/0770
    - 10 - 100-4774
    29. l-Amino-S-aryloxy^-propanole, dadurch gekennzeichnet, dass sie unter Verwendung der gemäss den Ansprüchen 19 bis 28 erhaltenen Verbindungen hergestellt werden.
    30. l-Amino-3-aryloxy-2-propanole gemäss den Ansprüchen 18 und 29/dadurch gekennzeichnet, dass die Hydroxygruppe verestert ist.
    31. Verbindungen gemäss den Ansprüchen 18, 29 und 30, dadurch gekennzeichnet, dass sie die 2S-Konfiguration besitzen.
    32. Das 5-(Indol-4-yloxymethyl)-3-isopropyl-2-oxazolidinon in racemischer oder optisch aktiver Form.
    809839/0770
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