DE2810732A1 - 1-amino-3-aryloxy-2-propanol-derivate, ihre herstellung und verwendung - Google Patents
1-amino-3-aryloxy-2-propanol-derivate, ihre herstellung und verwendungInfo
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Description
;SANDOZ-PATENT-GMBH
1-AMINO-3-ARYLOXY-2-PROPANOL-DERIVATE, IHRE
HERSTELLUNG UND VERWENDUNG
809839/0770
100-4774
nt
Die Erfindung betrifft Zwischenprodukte und Verfahren, die zur Anwendung u.a. bei der Herstellung von gegebenenfalls
am Amino- bzw. Hydroxyrest substituierten l-Amino-3-aryloxy-2-propanolen geeignet sind.
Die Erfindung betrifft die Verbindungen der Formel I
. CH CH
worin R1 eine inerte Gruppe und
X Sauerstoff oder Schwefel bedeuten.
R1 steht beispielsweise für Wasserstoff oder eine-
a*0- Stickstoffatom der Seitenkette eines 1-Alkvlamino-3-aryloxy-2-propanol-ß-Blocker
s, -Antihypertensivums oder-Antiarrhythmikums gebundene Alkylgruppe. R,
bedeutet beispielsweise aliphatisches Alkyl mit 3-7 Kcl'lenstoffatomen,
insbesondere eine solche in σ-Stellung verzweigte Gruppe wie Isopropyl oder tert-Butyl. R.
bedeutet beispielsweise auch eine substituierte Alkylgruppe, z.B. Phenylalkyl, Phenoxyalkyl oder Phenylthioalkyl mit
8-11 Kohlenstoffatomen, wobei der Phenylring durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom entfernt
ist, z.B. Phenäthyl oder Phenoxyäthyl. Gegebenenfalls
ist der Phenylring mono- oder plurisubstituiert, beispielsweise durch Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen,
Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Halogen mit einer Ordnungszahl . von 9 bis 35, Cyano oder Amido, wie z.B.
in 3,4-Dimethoxyphenäthyl. R1 kann auch in 1-Stellung
durch Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiertes
Cycloalkyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen bedeuten t
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X steht vorzugsweise für Sauerstoff.
Die Verbindungen der Formel I erhält man durch intramolekulare Cyclisierung der Verbindungen der Formel II
HO.CH2.CH (OH) .CH2-NR1^ (=X) .R3 II
worin R1 und X obige Bedeutung besitzen und
R2 eine Abgangsgruppe bedeutet.
Das Verfahren wird analog zu für solche intramolekularen
Cyclisierüngen von z.B. Urethanen bekannten Bedingungen
durchgeführt. R3 bedeutet beispielsweise Alkoxy mit 1-4
Kohlenstoff?.tomen, Halogenalkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen,
wobei das Halogenatom vorzugsweise für Fluor, ■^hxoom^ und insbesondere für Chlor steht, oder Phenoxy
oder Benzyloxy, wobei die zwei letzten Reste entweder
: unsubstituiert oder substituiert sind durch Alkyl mit 1-4
Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen
oder Halogen mit einer Ordnungszahl von 9 bis 35, insbesondere
durch Chlor . R_ b*c6i«-tet· vorzugsweise 2,2,2-Trichloräthoxy,
insbesondere Methoxy,, Aethoxy und un-
\ substituiertes Benzyloxy oder Phenoxy. Man verfährt
vorzugsweise unter basischen Bedingungen, z.B. in
Gegenwart von Natriumhydroxyd, Pyridin oder Triäthyl-..
amin, I Geeignete Temperaturen betragen etwa 0 bis etwa
5Ö°C, z.B. arbeitet man bei Raumtemperatur. Geeignet als Lösungsmittel sind z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan,
Aethanol, Methanol oder Wasser.
. Die Erfindup.g betrifft, ein Verfahren zur Herstellung
von Verbindungen der Formel· II, dadurch gekennzeichnet, dass, man aus Verbindungen der Formel III
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nt
°\ /° in
worin A für eine Schutzgruppe steht und
R1, R2 und X obige Bedeutung besitzen,
die Gruppe A abspaltet.
Die Umsetzung wird analog zu für die Abspaltung einer Schutzgruppe aus einem 1,2-Diol ohne Abspaltung des
Restes -C(=X)R_ bekannten Bedingungen durchgeführt.
A steht besonders für eine wasserabstossende "—
Gruppe, vorzugsweise für eine gegenüber Basen stabile Gruppe. A bedeutet z.B. Alkyliden mit z.B.
1 bis 5 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise symmetrisches
Alkyliden, wie Methylen oder insbesondere Isopropyliden. A kann besonders auch für Cycloalkyliden stehen, z.B.
Cyclohexyliden oder Cyclopentyliden, oder für gegebenenfalls
im Ring durch z.B. Nitro substituiertes Benzyliden. Man setzt beispielsweise mit einer organischen Säure,
beispielsweise mit wässriger Essigsäure,oder vorzugsweise
mit einer Mineralsäure wie wässriger Chlorwasserstoffsäure
um. Gegebenenfalls arbeitet man in Gegenwart eines geeigneten
Lösungsmittels wie Methanol. Geeignete Temperaturen betragen etwa 0° bis etwa 500C, z.B. 10°C.
Die erhaltenen Verbindungen der Formel II können unmittelbar, ohne weitere Reinigung in die Verbindungen
der Formel I weiterverarbeitet werden.
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-/Ά - 100-4774
/IS
Die Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur
Herstellung der Verbindungen der Formel III, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel IV,
CH- CH. CH0. NHR
Λ · i1iii\.
worin A und R1 obige Bedeutung besitzen,
mit Verbindungen der Formel V
Y.C(=X).R2 V
worin R» und X obige Bedeutung besitzen und Y für eine Gruppe steht, die bei Umsetzung mit
einem primären oder sekundären Amin abgespalten wird,
umsetzt. -
umsetzt. -
Die Umsetzung wird analog zu bekannten Methoden,beispielsweise
unter Schotten-Baumann-Bedingungen durchgeführt. Ybedeutet z.B. Chlor oder Alkoxy; falls R„
Alkoxy bedeutet, können R2 und Y gev/ünschtenf alls
identisch sein. Die Temperatur beträgt etwa 0° bis 200C.
Die Verbindungen der Formel IV erhält man z.B. durch reduktive Aminierung der Verbindungen der Formel VI
CjH r. CH. CHO
ι 2 ι
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worin A obige Bedeutung besitzt.
Die Verbindungen der Formel VI werden wahlweise in R/ S oder racemischer Form bezüglich des Kohlenstoffatoms
in 4-Steilung, das die -CHO-Gruppe trägt, eingesetzt.
Die obrigen Verfahren sind daher nicht nur zur Herstellung von racemischen Verbindungen, sondern auch,
und insbesondere, zur Herstellung von optisch aktiven Verbindungen in der R oder S Form geeignet, da bei Durchführung
der ob igen Umsetzungen die Konfiguration erhalten bleibt.
Die Verbindungen der Formel I sind, z.B. wegen der Anwesenheit der Hydroxygruppe/wertvolle Zwischenprodukte
zur Herstellung von pharmazeutisch aktiven Verbindungen und sind besonders geeignet zur Herstellung von racemischen
und optisch aktiven l-Amino-3-aryloxy-2-propanolenf z.B. der Formel VII
Ar.OCH2.CH(OH).CH2-NHR VII
worin Ar eine Arylgruppe bedeutet und R, obige Bedeutung besitzt.
Solche Heilmittel sind bekannt. Ar steht besonders für
einen monocyclischen oder bicyclischen Arylrest mit bis 10 Kohlenstoffatomen, z.B. Phenyl oder Naphthyl, und
enthält gegebenenfalls 1 oder 2 Heteroatome, z.B. ein
Stickstoffatom wie beim Indolrest oder ein Stickstoffatom und/oder ein Schwefelatom wie beim Thiazolylrest.
Die Arylgruppe kann auch substituiert sein.
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Die Arylgruppe kann auch an zvei benachbarten Kohlenstoffatomen
eine Alkylenkette tragen, wodurch ein
gesättigter Ring entsteht. Ar kann z.B. Tetralin oder Tetraion darstellen.
Vorzugsweise enthält die Gruppe Ar keine alkaliempfindlichen Reste bzw. werden solche Reste vorübergehend
geschützt.
Geeignete Reste Ar sind z.B.:
a) 4-Indolyl, gegebenenfalls in 2-Stellung durch
Methyl substituiert?
b) Phenyl, gegebenenfalls substituiert, z.B. durch Carbamoylmethyl, Allyl in 2-, 3- oder 4-Stellung,
2-Allyloxy, 2-Cyano, 2-Chlor-5-methyl, 2-Chlor,
3,4-Dichlor, 2,5-Dichlor, 2-Aethinyl, 2-ß-Chlorallyl,
^-cis-T-Chlorallyl, Methyl in 2-,3- oder 4-Stellung,
2,3-Dimethyl, 3,5-Dimethyl, 2-Brom, 2-Propinyloxy,
2-Hydroxymethyl, 2-Methyl-3-nitro, 2-Phenoxy, Methoxy in 2-, 3- oder 4-Stellung,
Methansulfonamido, 3-Cyclohexylureido, 2-Methylthio,
2~ oder 3-Tetrahydrofurfuryloxy, 3-n-butinyloxy,
2-Cyclopropyl, 2-Cyclopentyl, 4-Methoxyäthyl;
c) 2,3-Dimethyl-4-benzo[b]furyl;
d) 1-Naphthyl oder 5,8-Dihydro-l-naphthyl;
e) l,2,3,4-Tetrahydro-l,4-äthano-5-naphthyl;
f) 8-Thiochromany1;
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g) 4-Indanyl;
h) 7-Indenyl;
i) 2,3-Dihydro-l-(2H)-oxo-5-naphthyl;
j) cis-2/3-Dihydroxy-l/2,3,4-tetrahydro-8-naphthyl;
k) l'-Oxo-4-spiro(cyclohexan-l,2l-indanyl).
Besonders .bevorzugte Reste Ar sind 4-Indolyl und 2-Methyl-4-indolyl.
Die Verbindungen der Formel VII erhält man z.B., indem man:
a) entweder i) Verbindungen der Formel I mit Verbindun gen der Formel VIII
Ar-Z' VIII
worin Ar obige Bedeutung besitzt und Z1 eine Abgangsgruppe bedeutet
zu den Verbindungen der Formel IX
ArO. CH9. CH CH
Ί Γ
0 NR1
worin Ar, X und R obige Bedeutung besitzen, umsetzt,
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öder Ii) die Verbindungen der Formel I durch Einführung
einer Abgangsgruppe Z" in die Verbindungen der Formel X
: \ : Z".CH2-CH CH2
5 worin R- und X obige Bedeutung besitzen
und
..-,.-.■ "-""■■ . Z" für eine Abgangsgruppe steht,
; ■;■■ . umwandelt,
und anschliessend die so erhaltenen
10 : Verbindungen der Formel X mit Ver
bindungen der Formel XI
> : .'./ Ar-OH XI
-:.-:■- : worin Ar obige Bedeutung besitzt
zu den Verbindungen der Formel IX 15 umsetzt
und ".
b) aus den so erhaltenen Verbindungen der Formel IX ,-■ ■ die Gruppe ""^C = X abspaltet.
- Stufe a) kann analog zu bekannten Methoden erfolgen.
20 . Z1 und Z" werden unter Berücksichtigung der Art
der in Stufen i) bzw. ii) verwendeten Verbindungen gewählt. Z1 und Z" bedeuten beispielsweir^ Chlor,Brom,
jJod, insbesondere Mesyloxy oder Toxyloxy. Z' kann
"- -" aüsserdem Fluor oder Jodosyl bedeuten. Falls Ar für 25 eine durch einen Nitrosubstituenten aktivierte Aryl-
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gruppe steht, kann Z' ausserdem Nitro bedeuten. Gewünschtenfalls
können die Verbindungen der Formel VIII Aryldiazoniumsalze darstellen.
Stufe b) kann ebenfalls analog zu bekannten Methoden erfolgen, z.B. unter basischen Bedingungen, beispielsweise
mi£ Alkalimetallhydroxiden. Zweckmässig kann auch unter stark sauren. oder reduktiven Bedingungen gearbeitet
werden.
Gewünschtenfalls wird die Hydroxygruppe des erhaltenen l-Amino-3-aryloxy-2-propanols verestert, z.B. mit einer
aromatischen, aliphatischen oder alicyclischen Carbonsäure mit z.B. bis 10 Kohlenstoffatomen.
Ein Rest R, kann gewünschtenfalls auch in einen anderen Rest R, umgewandelt werden. Beispielsweise kann man
eine Verbindung der Formel VII oder IX, worin R, Wasserstoff bedeutet zu einer Verbindung der Formel VII
oder IX, worin R. Alkyl bedeutet, alkylieren.
Die obengenannten Verfahrensstufen ergeben im allgemeinen optisch aktive oder racemische Produkte in guten
Ausbeuten und mit Entstehung von wenigen Verunreinigungen bzw. von solchen-die leicht mit konventionellen
Reinigungsmethoden abtrennbar sind;
wie beispielsweise durch Kristallisation, Chromatographie oder Destillation.
Selbstversfändlich können zwei oder mehrere der obengenannten Verfahrensstufen ohne Isolierung und/oder
Reinigung des Zwischenproduktes bzw. der Zwischenprodukte durchgeführt werden. Besonders vorteilhaft
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ist es jedoch, wenn die Verbindungen der Formel I isoliert und gereinigt und die Verbindungen der
Formell II, IX und X direkt, ohne Reinigung verwendet werden.
Ein besonderer Vorteil des obigen Gesamtverfahrens liegt darin, dass die Zwischenprodukte der Formeln
III und IV v/eniger wasserlöslich sind als die entsprechenden Diole, falls A eine wasserabstossende Gruppe
darstellt. Daraus erfolgt, dass die Aufarbeitung der erhaltenen Reaktionsgemische durch Extraktion von
wässrigen Lösungen mittels organischen Lösungsmitteln bzw. von organischen Lösungen mittels wässrigen
Lösungsmitteln glatter verläuft als mit den entsprechenden Diolen. Dies ist besonders vorteilhaft,
falls die Zwischenprodukte der Formeln III und IV bei Zimmertemperatur als OeI auftreten.
Wie oben erwähnt,ist das Verfahren besonders vorteilhaft
zur Herstellung von optisch aktiven Verbindungen. So werden z.B. 2S-l-Alkylamino-3-aryloxy-2-propanole
mit der Konfiguration
.C
erhalten, die im allgemeinen die aktivere Form bezüglich der ß-blockierenden Aktivität darstellen.
Ein weiterer Vorteil des Verfahrens ,falls ßd, zur Her-
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Stellung von l-Amino-3-aryloxy-2-propanolen verwendet wird,
liegt darin, dass die letzte Stufe, die Abspaltung der Gruppe ^C = X, unter verschiedenen Bedingungen, z.B.
sauer, basisch oder reduktiv erfolgen kann.
Soweit die Herstellung einer Verbindung nicht besonders beschrieben ist, ist diese bekannt oder nach an sich
bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
Bestimmte oben beschriebene Verbindungen sind neu und bilden ebenfalls Gegenstand vorliegender Anmeldung,
ZmDm I
a) Die optisch aktiven Verbindungen der Formeln I und X,
worin R- Isopropyl oder tert-Butyl und X Schwefel, oder R, Isopropyl und X Sauerstoff bedeuten und die S-Konfiguration
besteht;
b) Die optisch aktiven Verbindungen der Formel II, worin R17R9 und X obige unter a)angegebene Bedingung besitzen
und die_S-Konfiguration besteht,mit der Einschränkung dass,
falls X Sauerstoff bedeutet und R1 für tert-Butyl
steht, R2 nicht für Aethoxy steht;
c) Die Verbindungen der Formel III;
d) Die Verbindungen der Formel IV, worin R, Isopropyl bedeutet.
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In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturen
in Celsiusgraden und sind unkofrigiert. Falls
nicht anders angegeben, gelten die optischen Drehwerte für eine l%ige (w/v)-Lösung in Methanol.
(Verbindung der Formel I)
a) (4S) -4-IsopropylaminOmethyl-2 , 2-dimethyl-l,3-
: dl oxo lan -. ■-
52,5 g (4R)-2,2-Dimethyl-l,3-dioxolan-4-carbaldehyd
in 400 ml Methanol (erhalten durch Umsetzung von 1,2,5,6-Diisopropyliden-D-mannit mit Bleitetraacetat)
werden zu einer Suspension von 5,25 g 10% Palladium auf Kohle, 150 ml Methanol, und 86 ml Isopropylamin
unter Wasserstoff während zwei Stunden zugetropft.
Das Gemisch wird bei 1 Atu hydriert, bis kein Wasserstoff
mehr aufgenommen wird, der Katalysator abfiltriert und das Methanol abdestilliert. Der Rückstand
wird fünf Minuten mit einer Lösung von 95 g Na C0_ in 500 ml Wasser gerührt, dreimal mit Me-
tftylenchiorid extrahiert, die organischen Phasen mit
: Na2SO4 getrocknet und das Filtrat eingeengt. Das
gelbliche OeI wird anschliessend bei 42° (0,lmmHg)
20 -destilliert. Man erhält ein farbloses OeI [cc] -7,2°
(2% Methanol) .
• b) N-E(4S)-2,2-Dimethyl-l,3-dioxolan-4-ylmethyl]-N-isopropylcarbaminsäureäthy!ester
(Verbindung der Formel III)
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150 g (4S)-4-Isopropylaminomethy1-2,2-dimethy1-1,3-dioxolan
werden in 1,5 1 Methylenchlorid gelöst und auf 0° abgekühlt. Zu dieser Lösung werden
während einer Stunde gleichzeitig 92 ml Chlorameisensäureaethy!ester
und 240 ml 4N Natronlauge zugetropft und die Suspension 30 Minuten bei 0° kräftig
gerührt. Anschliessend wird sie mit kalter lOliger Weinsäure sauer gestellt, die Phasen getrennt und
die wässerige Phase dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen v/erden
zweimal mit kaltem 2N NaOH ausgeschüttelt, mit Wasser gewaschen, über Na3SO4 getrocknet und eingeengt.
Destillation des Rückstandes ergibt das reine N-[(4S)-2,2-Dimethy1-1,3-dioxolan-4-y!methyl]-N-isopropylcarbaminsäureäthylester
(Sdp c 96°), —Λ . ο,b mmHg
c) (2S)-N-(2,3-Dihydroxypropyl)-N-isopropylcarbaminsäureäthy!ester
(Verbindung der Formel II)
115,7 g N-[(4S)-2,2-Dimethyl-l,3-dioxolan-4-ylmethylJ-N-isopropylcarbaminsäureäthylester
werden in 500 ml Methanol und 115 ml 4N HCl während zwei Stunden bei
10° gerührt und im Vakuum eingeengt. Man erhält das (2S)-N-(2,3-Dihydroxypropyl)-N-isopropylcarbaminsäureäthylester
[aJD - 19,9° (roh weiterverarbeitet).
d) (5S) -S-Fydroxymethyl^-isopropyl^-oxazolidinon
(Verbindung der Formel I)
98,7 g rohes (S)-N-(2,3-Dihydroxypropyl)-N-isopropylcarbaminsäureäthylester
werden mit 4N NaOH auf pH 13
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.gebracht, zwei Stunden bei 20° stehengelassen und mit Methylenchlorid dreimal extrahiert. Die organischen
Phasen werden mit 6M NaCl gewaschen, über Na3SO. getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert.
Man erhält die Titelverbindung (Smp. 56-59° - aus
Methylenchlorid/Aether). [cc] ^0 + 49,1°.
In Stufe b) kann man anstelle von Chlorameisensäureäthylester
den Chlorameisensäurebenzylester bzw.-phenyl ester verwenden und erhält somit den Benzylester
der Formel III (Sdp^ ^ 130-133°,
[a]ß - 20,1° (2% Methanol) bzw. den Phenylester der
Formel III (Sdp„ , __„_ 123-125°, [a]*° - 33,7°),
deren Weiterumsetzung gemäss Stufen c) und d) die Titelverbindung ergibt.
Beispiel 2: (5S)_-3-tert-ButYl-5-hYdroxvmethYl-2-
(Verbindung der Formel I)
Man verfährt analog zu Beispiel 1 ausgenena von tert-Butylämin
und erhält die Titelverbindung.Die entsprechend erhaltenen
Zwischenprodukte werden wir folgt charakterisiert:
45°; [cc]!?0 - 8,7° ;
Stufe A): Sdp0fl ^119
Stufe b): (Aethylester)
Stufe c): roh weiterverarbeitet
Stufe d) : Smp. 82-83°; \.a]^° + 33,7
60° :[α]
23,1°;
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(Verbindung der Formel VII)
a) (5S) -3--IsOPrOPyI-5-tosyloxymethyl-2-oxazolidinon
(Verbindung der Formel X)
32,8 g p-Toluolsulfonylchlorid werden während 30
Minuten zu einer Lösung von 24,8 g (5S)-5-Hydroxymethyl-3-isopropyl-2-oxazolidinon
in 60 ml Pyridin bei -5° zugegeben und über Nacht bei 0° aufbewahrt.
Das Gemisch wird auf Eis gegossen, das OeI mit Methylenchlorid
extrahiert, und die organischen Phasen mit 2N HCl und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen
über Na2SO. wird das Methylenchlorid entfernt und der Rückstand aus Methylenchlorid-Aether kristalli-
siert. Man erhält das. (5S) -S-Isopropyl-S-tOßyloxymethyl-2-oxazolidinon
(Smp. 77-79°) [σ]^° + 51,8°.
b) (5S) -5- (Indol-4-yloxymethyl) -S-isopropyl^-oxazolidinon
(Verbindung der Formel IX)
(Verbindung der Formel IX)
Eine Lösung von 17,4 g 4-Hydroxyindol in 100 ml N, N-Dimethylformamid
wird zu einer Suspension von 6,3 g Natriumhydrid (50% Dispersion) und 50 ml Ν,Ν-Dimethylformamid
unter Argon während einer Stunde zugetropft. Die Temperatur darf 35° nicht übersteigen.
Die Suspension wird 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, 41 g (5S)-3-Isopropyl-5-to.syloxymethyl-2-oxazolidinon
in 50 ml N,N-DimethyIformamid eingetropft
und bei 80° über Nacht unter Argon gerührt.
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- #ζ - 100-4774
■:..;■"- Pie Suspension wird auf Eis gegossen, mit Methylenchloridausgeschüttel,
die organischen Phasen mit 2N :.-■ ; NaOH und Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und
am Rotorvapor eingeengt. Der Rückstand wird aus Me-
-..- thylenchlorid-Äether kristallisiert. Man erhält das
; (5S)-5-(Indol-4-yloxymethyl)-3-isopropyl-2-oxazoli-",Λ,'
dinon CSmp. 139-142°) [cc]£° + 56,7°.
g) (2S)-l-(Indol-4-yloxy) ^-isopropylamino^-propanol
ΊΕΙηε Suspension von 19,5 g (5S)-5-(Indol-4-yloxyinethyl)-3-isopropyl-2-oxazolidinon/
200 ml Aethanol und
180 ml 4N NaOH wird über Nacht unter Rückfluss erhitzt, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand in
Methylenehlorid-Wasser aufgenommen. Die wässerige ; ,Phase wird mit Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten,
organischen Phasen mit Wasser neutral gewaschen, über.Na3SO4 getrocknet und eingeengt. Der
Rückstand wir-d aus Benzol kristallisiert. Man erhält
das (2S)-1-(indol-4-yloxy)-3-isopropylamino-2-pro-
20
546
546
on
panol (Smp. 93-94,5°) ; [cc] ^i - 4,8° (l%Methanol) ;
panol (Smp. 93-94,5°) ; [cc] ^i - 4,8° (l%Methanol) ;
[a]^°6 - 7,8° (1% CHCl3).
Beispiel 4; ii
groganol
{Verbindung der Formel VII)
Man verfährt analog zu Beispiel 1, ausgehend von 4S-2,2-Dimethyl-l,3-dioxolan-4-carbaldehyd
und erhält das
(5R)-5-Hydroxymethyl-3-isopropyl-2-oxazolidinon, welches analog zu Beispiel 3 in die Titelverbindung umgesetzt wird
\: tSmp; 93-95°; [a]^4& + 4,8° (1% CH^OH) ; [α] ^g+7,7° (1% CHCl3],
809839/0770
100-477 4
Beispiel 5: 1
groganol
(Verbindung der Formel VII)
(Verbindung der Formel VII)
Man verfährt analog zu Beispiel 4, ausgehend von racemischem
2,2-Dimethyl-l,3-dioxolan-4-carbaldehyd und
erhält die Titelverbindung (Smp. 171-173° - aus Aethanol).
Beispiel 6: J2§izi.lzΙ3棧£ΪΖ§Η£Γΐίϊ5ϊΐ22Ζ.ζ!}Υ.:ϊ
~i!Zon
(Verbindung der Formel VII)
Man verfährt analog zu Beispiel 3: durch Umsetzung von (5S) ^-tert-Butyl-S-hydroxymethyl^-oxazolidinon mit
p-Toluolsulfonylchlorid erhält man dessen Tosylat
(Smp 117-119°), das anschliessend mit 4'-Hydroxyspiro(cyclohexan-1,2'-indan)-1'-on
umgesetzt wird; als Produkt von·Stufe c) erhält man die Titelverbindung
(Smp. des solvatierten Hydrogenmaleinats 6 4-66° aus
Aethanol/Aether) [ccj^0 - 12,0° (2% in CHCl3).
SANDOZ-PATENT-GMBH 3700/VA/DK
809839/0770
Claims (1)
- Lörrach; λ ν - Case ioo-4774Patentansprücheι1. Verfahren zur Eerstellung der Verbindungen der ■ ■; formel· II ;IIR^ ein inerte Gruppe, :; : ;■- X Sauerstoff oder Schwefel und ν ;> ~ R^ eine Äbgangsgruppe bedeuten, dadiireh g-ekennzeichnet, dass man aus Verbindungen der Formel III :CH-CH2-1 228107- 2 - 100-4774worin A für eine Schutzgruppe steht undR^, Rj und X obige Bedeutung besitzen r die Gruppe A abspaltet.2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel IIIIll ■~A"worin R,, R„, X und A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel IVCH „ CH . CH o. NIIR1OO IVworin A und R, die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel VY-CC=X). R2 Vworin R_ und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen undY für eine Gruppe steht, die bei Umsetzung mit einem primären oder sekundären Amin abgespalten wird,
umsetzt.809830/0775- 3 - 100-4774Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen der Formel III durch Umsetzung der Verbindungen der Formel IV, worin A und R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel V, worin R„ und X die in Anspruch 1 und Y die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt.4. Verfahren nach den Ansprüchen 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen der Formel IV durch reduktive Aminierung der Verbindungen der Formel VICH0- CH.CHOworin A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, erhält.5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch qekenizeichnet, dass A Isopropyliden bedeutet.6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5,dadurch gekennzeichnet, dass X Sauerstoff bedeutet.7. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekenr· zeichnet, dass R, Alkyl mit 3-7 Kohlenstoffatomen oder Phenylalkyl, Phenoxyalkyl oder Phenylthioalkyl mit 8-11 Kohlenstoffatomen, wobei der Phenylring durch mindestens 2 Kohlenstoffatome vom Stickstoffatom entfernt ist, bedeutet.809839/0770- 4 - 100-47748. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch qekennzeichnet, dass die erhaltenen Verbindungen in optisch aktiver Form mit folgender Konfiguration erhalten werden:9. Verbindungen der Formel 11, dadurch gekennzeichnet, dass man sie durch Durchführung der Verfahren gemäss Anspruch 1 oder Ansprüche 3 bis 8, falls diese mittelbar oder unmittelbar auf Anspruch 1 bezogen sind, herstellt.10. Verbindungen der Formel III, dadurch gekennzeichnet, dass man sie durch Durchführung der Verfahren gemäss Anspruch 2 oder Ansprüche 3 bis 8f falls diese mittelbar oder unmittelbar auf Anspruch 2 bezogen sind, herstellt.11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel IHOCH2-CHworin X und R, die in Anspruch 1 angegebene Be-809839/0770- 5 - 100-4774deütüng. besitzen, dadurch gekennzeichnet, dass man V eine gemäss Anspruch 9 erhaltene Verbindung der ■ /Formel II, einer intramolekularen Cyclisierung ; unterwirft.12» Verbindungen der Formel I, worin R, und X die in Anspruch1 angegebene Bedeutung besitzen, dadurch gekennzeichnet, dass man sie durch Durchführung des Verfahrens gemäss Anspruch 11 herstellt.- 13. Verbindungen der Formel I, worin R, und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen , dadurch gekennzeichnet, dass man sie unter Verwendung der gemäss Anspruch 1 oder 10 erhaltenen Verbindungen der Formel III herstellt.14. Verfahren zur Herstellung von l-Amino-3-aryloxy-2-propanolen, dadurch gekennzeichnet, dass man sie unter Verwendung von gemäss Anspruch 9 erhaltenen Verbindungen der Formel II herstellt.15;. Verfahren zur Herstellung von l-Amino-3-aryloxy-2-propanolon, dadurch gekennzeichnet, dass man sie unter Verwendung der gemäss Anspruch 10 erhaltenen Verbindungen der Formel III herstellt.16. Verfahren zur Herstellung von l-Amino-2-aryloxy-2~ /propanolon, dadurch gekennzeichnet, dass mana) entweder I) die gemäss Anspruch 12 oder 13 erhaltenen Verbindungen der Formel Imit Verbindungen der Formel VIII/ Ar-Z' VIII809833/0770100-4774worin Ar eine Arylgruppe und Z' eine Abgangsgruppe bedeuten, zu den Verbindungen der Formel IXArO. CH2 . CH CH,IX0 NRn10worin Ar die in diesem Anspruch und X und R. die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, umsetztoder ii)die gemäss Anspruch 12 oder 13 erhaltenen Verbindungen der Formel I durch Einführung einer Abgangsgruppe Z" in die Verbindungen der Formel XZ".CH0.CH
2CH20worin X und R, die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und Z" für eine Abgangsgruppe steht, umwandelt,und anschliessend die so erhaltenen Verbindungen der Formel X mit Verbindungen der Formel XI809839/0770- 7 - 100-4774Ar-OH XIworin Ar die in diesem Anspruch angegebene Bedeutung besitzt, zu den Verbindungen der Formel IX umsetztundb) aus den so erhaltenen Verbindungen der Formel IX die Gruppe ^C = X abspaltet.17. Verfahren nach den Ansprüchen 14 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Arylgruppe für 4-Indolyl oder 2-Methyl-4-indolyl steht.18. l-Amino-3-aryloxy-2-propanole, dadurch gekennzeichnet, dass sie unter Verwendung der Verfahren gemäss den Ansprüchen 14 bis 17 erhalten werden.^19. Verbindungen der Formel IX, dadurch gekennzeichnet, dass sie unter Verwendung des Verfahrens a) gemäss Anspruch 16 erhalten werden.20. Verbindungen der Formel HaH
OH(=X) .R2 Haworin R1, R„ und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen mit der Einschränkung dass, falls X Sauerstoff und R1 tert-Butyl bedeutet, R5 nicht für Aethoxy steht.809839/0770- 8 - 100-477421. Verbindungen der Formel III, worin A, R1, R und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen»22. Verbindungen gemäss Anspruch 19 oder 21, dadurch gekennzeichnet, dass sie die Konfigurationr ^- O.CH„.C.CH_.NCT2A 2besitzen.
23. Verbindungen der Formel IaHO. CH2. CNR* Iaworin entweder R1 Isopropyl oder tert-Butyl und X Schwefeloder R, Isopropyl undX1 Sauerstoffbedeuten.24. Verbindungen der Formel Xa809839/0770- 9 - 100-4774Z.CH_.C CH02 , ι 20. NR? Xaworin R, und X die in Anspruch 23 angegebeneBedeutung besitzen undZ den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters bedeutet.25. Verbindungen gemäss den Ansprüchen 19 bis 24, dadurch gekennzeichnet, dass R1 bzw. R1 Isopropyl bedeutet.26. Verbindungen der Formel IVaΟΗγ——CH.CH2.NHCH (CH ) j I IVaworin A und R1 die in Anspruch 1 angegebene Be-.-""■-■" deutung besitzen.27. Verbindungen gemäss Anspruch 26, dadurch, gekenn- ; zeichnet, dass A Isopropyliden bedeutet.28. Verbindungen gemäss den Ansprüchen 26 und 27, dadurch gekennzeichnet, dass sie die R Konfiguration besitzen. . ·809839/0770- 10 - 100-477429. l-Amino-S-aryloxy^-propanole, dadurch gekennzeichnet, dass sie unter Verwendung der gemäss den Ansprüchen 19 bis 28 erhaltenen Verbindungen hergestellt werden.30. l-Amino-3-aryloxy-2-propanole gemäss den Ansprüchen 18 und 29/dadurch gekennzeichnet, dass die Hydroxygruppe verestert ist.31. Verbindungen gemäss den Ansprüchen 18, 29 und 30, dadurch gekennzeichnet, dass sie die 2S-Konfiguration besitzen.32. Das 5-(Indol-4-yloxymethyl)-3-isopropyl-2-oxazolidinon in racemischer oder optisch aktiver Form.809839/0770
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