DE19545465A1

DE19545465A1 - Verfahren zur Herstellung von Benzothiophen-Derivaten

Info

Publication number: DE19545465A1
Application number: DE1995145465
Authority: DE
Inventors: Thomas Dr Essert
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1995-12-06
Filing date: 1995-12-06
Publication date: 1997-06-12
Also published as: AU7628196A; WO1997020837A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von bekannten Benzothiophen-Derivaten, die unter anderem als Wirkstoffe zur Bekämpfung von unerwünschten Mikroorganismen im Pflanzenschutz und im Materialschutz verwendbar sind.

Es sind bereits mehrere Methoden zur Synthese von Benzothiophen-Derivaten beschrieben worden (vgl. Tetrahedron 39, 4153-4161 (1983), Tetrahedron Letters 33, 7499-7502 (1992), Liebigs Ann. Chem. 760, 37-87 (1972), JP-A 05-155 881, US-A 5 169 961 und EP-A 0 572 712). So lassen sich in 2-Position substituierte Benzothiophene herstellen, indem man ortho-Halogen-benzaldehyde mit Mercapto essigsäureethylester im basischen Medium umsetzt. Nachteilig an diesem Ver fahren ist aber, daß störende Nebenreaktionen auftreten, wie z. B. eine Dimerisie rung der Mercaptokomponente oder Umsetzungen am ortho-Halogenatom und der Carbonyl-Gruppe des Aldehyds unter Bildung offenkettiger Produkte. Die Ausbeuten an den gewünschten Stoffen sind daher für Synthesen in technischem Maßstab nicht ausreichend.

Es wurde nun gefunden, daß man Benzothiophen-Derivate der Formel

in welcher
R¹ für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoff atomen, Halogen oder für Nitro steht,
m für die Zahlen 0, 1 oder 2 steht,
R² für Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl steht,
X für NH oder Sauerstoff steht und
n für die Zahlen 0, 1 oder 2 steht,
erhält, indem man

a) in einer ersten Stufe Verbindungen der Formel HX-R² (II)in welcher
R² und X die oben angegebenen Bedeutungen haben,
mit Chloracetylchlorid der Formel in Gegenwart eines Verdünnungsmittels umsetzt und
b) in einer zweiten Stufe die enthaltenen Chloressigsäure-Derivate der Formel in welcher
R² und X die oben angegebenen Bedeutungen haben,
mit Thioessigsäure der Formel in Gegenwart einer Base und in Gegenwart von Methanol umsetzt und
c) in einer dritten Stufe die erhaltenen Acetylthio-aceto-Derivate der Formel in welcher
R² und X die oben angegebenen Bedeutungen haben,
entweder
- α) zunächst mit einem Gemisch aus wäßrigem Ammoniak und Methanol umsetzt, dann ansäuert und die entstehenden Mercapto essigsäure-Derivate der Formel in welcher
  R² und X die oben angegebenen Bedeutungen haben,
  mit Benzaldehyd-Derivaten der Formel in welcher
  R¹ und m die oben angegebenen Bedeutungen haben und
  Hal für Fluor, Chlor oder Brom steht,
  in Gegenwart einer Base und in Gegenwart eines Verdünnungs mittels umsetzt,
  oder
- β) zunächst mit einem Gemisch aus wäßrigem Ammoniak und Methanol umsetzt und die dabei entstehenden Produkte dann ohne vorherige Isolierung mit Benzaldehyd-Derivaten der Formel in welcher
  R¹, m und Hal die oben angegebenen Bedeutungen haben,
  in Gegenwart einer Base und in Gegenwart eines Verdünnungs mittels umsetzt,
  und gegebenenfalls
d) in einer vierten Stufe die erhaltenen Benzothiophen-2-carbonsäure-Derivate der Formel in welcher
R¹, R², X und m die oben angegebenen Bedeutungen haben,
mit Oxidationsmitteln in Gegenwart eines Verdünnungsmittels umsetzt.

Es ist als äußerst überraschend zu bezeichnen, daß sich Benzothiophen-Derivate der Formel (I) nach dem erfindungsgemäßen Verfahren in hoher Ausbeute herstellen lassen. Aufgrund des bekannten Standes der Technik war nämlich damit zu rechnen, daß störende Nebenreaktionen den Ablauf des Verfahrens beeinträchtigen würden. So war z. B. davon auszugehen, daß bei der Umsetzung von Mercaptoessigsäure-Derivaten mit Benzyaldehyd-Derivaten nicht nur eine Cyclisierung erfolgt, sondern auch offenkettige Verbindungen entstehen. Außerdem waren auch Dimerisierungen von Mercaptoessigsäure-Derivaten anzunehmen. Im Gegensatz zu den Erwartungen treten aber keine störenden Nebenreaktionen auf.

Das erfindungsgemäße Verfahren zeichnet sich durch eine Reihe von Vorteilen aus. So ermöglicht es die Herstellung einer Vielzahl von Benzothiophen-Derivaten in sehr guter Ausbeute und hervorragender Reinheit. Günstig ist auch, daß sowohl die Ausgangsstoffe als auch die Reaktionskomponenten in einfacher Weise zugänglich sind und auch in größerer Menge zur Verfügung stehen. Von Vorteil ist schließlich auch, daß die Durchführung der einzelnen Reaktionsschritte und die Isolierung der Zwischen- und Endprodukte keinerlei Probleme bereiten.

Verwendet man Cyclohexylamin und Chloracetylchlorid als Ausgangsstoffe, setzt das dabei entstehende Produkt mit Thioessigsäure in Gegenwart von Natrium hydroxid um, behandelt das anfallende Zwischenprodukt nacheinander mit wäßri ger Ammoniak-Lösung und Essigsäure, läßt das gebildete Produkt mit 2-Chlor benzaldehyd reagieren und setzt anschließend mit Wasserstoffperoxid um, so kann der Verlauf des erfindungsgemäßen Verfahrens durch das folgende Formelschema veranschaulicht werden.

Die bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens als Ausgangsstoffe benötigten Verbindungen sind durch die Formel (II) allgemein definiert. In dieser Formel steht R² vorzugsweise für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl. X steht auch vorzugsweise für NH oder Sauerstoff.

Besonders bevorzugt steht R² für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Phenyl oder Benzyl. X steht auch besonders bevorzugt für NH oder Sauerstoff.

Als Beispiele für Verbindungen der Formel (II) seien genannt:

Methylamin
Methanol
Ethylamin	Ethanol
n-Propyl-amin	n-Propanol
Isopropyl-amin	Isopropanol
n-Butyl-amin	n-Butanol
iso-Butyl-amin	iso-Butanol
sek.-Butyl-amin	sek.-Butanol
tert.-Butyl-amin	tert.-Butanol
1,1-Dimethyl-propyl-amin	1,1-Dimethyl-propanol
n-Hexyl-amin	n-Hexanol
Cyclopropyl-amin	Cyclopropanol
Cyclopentyl-amin	Cyclopentanol
Cyclohexyl-amin	Cyclohexanol
Cycloheptyl-amin	Cycloheptanol
Anilin	Phenol
Benzyl-amin	Benzylalkohol

Die Verbindungen der Formel (II) sind bekannt.

Die bei der Durchführung der dritten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens als Reaktionskomponenten benötigten Benzaldehyd-Derivate sind durch die Formel (VIII) allgemein definiert. In dieser Formel steht
R¹ vorzugsweise für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlen stoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Brom oder Nitro.

m steht auch vorzugsweise für die Zahlen 0, 1 oder 2.

Hal steht auch vorzugsweise für Fluor, Chlor oder Brom.

Besonders bevorzugt verwendbar sind Benzaldehyd-Derivate der Formel (VIII), in denen
R¹ für Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Fluor, Chlor, Brom oder Nitro steht,
m für die Zahlen 0, 1 oder 2 steht und
Hal für Fluor, Chlor oder Brom steht.

Als Beispiele für Benzaldehyd-Derivate der Formel (VIII) seien genannt:
2-Fluor-benzaldehyd
2-Chlor-benzaldehyd
2-Brom-benzaldehyd
2-Chlor-4-methyl-benzaldehyd
2-Chlor-6-methyl-benzaldehyd
2-Chlor-4-methoxy-benzaldehyd
2-Chlor-4,5-dimethoxy-benzaldehyd
2-Chlor-4-nitro-benzaldehyd
2-Chlor-3-nitro-benzaldehyd
2,6-Dichlor-benzaldehyd.

Die Benzaldehyd-Derivate der Formel (VIII) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Methoden herstellen.

Als Oxidationsmittel kommen bei der Durchführung der vierten Stufe des erfin dungsgemäßen Verfahrens alle üblicherweise für die Oxidation von Schwefel ver wendbaren Reagenzien in Betracht. Vorzugsweise verwendbar sind Wasserstoff peroxid oder organische Persäuren, wie Peressigsäure, 4-Nitro-perbenzoesäure oder 3-Chlorperbenzoesäure, und außerdem anorganische Oxidationsmittel, wie Period säure, Kaliumpermanganat oder Chromsäure.

Als Verdünnungsmittel kommen bei der Durchführung der ersten Stufe des erfin dungsgemäßen Verfahrens vorzugsweise aliphatische, cycloaliphatische und aroma tische Solventien in Frage. Beispielhaft genannt seien Hexan, Heptan, Cyclohexan, Benzol, Toluol und Xylol.

Die Reaktionstemperaturen können bei der Durchführung der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen zwischen 0°C und 150°C, vorzugs weise zwischen 20°C und 110°C.

Bei der Durchführung der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens arbeitet man ebenso wie bei der Durchführung der übrigen Stufen im allgemeinen unter Atmosphärendruck. Es ist aber auch möglich, unter erhöhtem Druck zu arbeiten.

Bei der Durchführung der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man auf 1 mol an einer Verbindung der Formel (II) im allgemeinen 1 mol an Chloracetylchlorid der Formel (III) ein. Es ist jedoch auch möglich, eine der beiden Komponenten in einem Überschuß zu verwenden. Die Aufarbeitung erfolgt nach üblichen Methoden. Im allgemeinen verfährt man in der Weise, daß man gegebenenfalls nach vorherigem Einengen das kristallin anfallende Produkt ab saugt, wäscht und trocknet. Ist das gewünschte Produkt flüssig oder in gelöster Form vorhanden, so arbeitet man im allgemeinen destillativ auf.

Als Basen kommen bei der Durchführung der zweiten Stufe des erfindungsge mäßen Verfahrens alle für derartige Umsetzungen üblichen Alkalimetall- und Erd alkalimetall-Verbindungen in Frage. Vorzugsweise verwendbar sind Alkalimetall hydroxide, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, ferner Alkalimetall carbonate, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, außerdem Alkalimetall alkoholate, wie Natriummethylat oder Kalium-tert.-butylat, und weiterhin Erd alkalimetalloxide, wie Calciumoxid oder Magnesiumoxid.

Die Reaktionstemperaturen können auch bei der Durchführung der zweiten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahren innerhalb eines größeren Bereiches variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen zwischen 20°C und 120°C, vorzugsweise zwischen 30°C und 100°C.

Bei der Durchführung der zweiten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man auf 1 mol an Chloressigsäure-Derivat der Formel (IV) im allgemeinen 1 mol an Thioessigsäure der Formel (V) sowie 1 Äquivalent an Base ein. Es ist aber auch möglich, eine der Komponenten in einem Überschuß zu verwenden. Die Auf arbeitung erfolgt nach üblichen Methoden. Im allgemeinen verfährt man in der Weise, daß man nach beendeter Umsetzung mit Wasser versetzt, das entstehende Gemisch mit einem mit Wasser wenig mischbaren organischen Lösungsmittel extrahiert, die vereinigten organischen Phasen trocknet und unter vermindertem Druck einengt. In einer besonderen Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens lassen sich die zweite und die dritte Stufe als Eintopfreaktion durchführen. In diesem Fall erübrigt sich eine Aufarbeitung des Gemisches, das bei der Durchführung der zweiten Stufe anfällt.

Als Säuren kommen bei der Durchführung der dritten Stufe, Variante α, des erfindungsgemäßen Verfahrens alle üblichen anorganischen und ausreichend starken organischen Säuren in Betracht. Vorzugsweise verwendbar ist Essigsäure.

Als Basen kommen bei der Durchführung der dritten Stufe, Variante α, des erfin dungsgemäßen Verfahrens alle für derartige Umsetzungen üblichen Alkalimetall- und Erdalkalimetall-Verbindungen in Frage. Vorzugsweise verwendbar sind Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, ferner Alkali metallcarbonate, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, außerdem Alkali metallalkoholate, wie Natriummethylat oder Kalium-tert.-butylat, und weiterhin Erdalkalimetalloxide, wie Calciumoxid oder Magnesiumoxid.

Als Verdünnungsmittel kommen bei der Durchführung der dritten Stufe, Variante α, des erfindungsgemäßen Verfahrens bei der Umsetzung von Mercaptoessigsäure-Derivaten der Formel (VII) mit Benzaldehyd-Derivaten der Formel (VIII) alle üb lichen polaren, aprotischen Solventien in Betracht. Vorzugsweise verwendbar sind Amide, wie Dimethylformamid, N-Methyl-pyrrolidon oder N-Methyl-caprolactam, und außerdem Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid.

Die Reaktionstemperaturen können auch bei der Durchführung der dritten Stufe, Variante α, des erfindungsgemäßen Verfahrens in einem bestimmten Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man bei der Umsetzung von Alkylthio aceto-Derivaten der Formel (VI) mit Ammoniak bei Temperaturen zwischen 20°C und 100°C, vorzugsweise zwischen 30°C und 80°C. Die anschließende Behandlung mit Säure erfolgt im allgemeinen bei Raumtemperatur. Es ist aber auch möglich, bei höherer oder tieferer Temperatur zu arbeiten. Bei der folgenden Umsetzung von Mercapto-essigsäure-Derivaten der Formel (VII) mit Benzaldehyd-Derivaten der Formel (VIII) arbeitet man im allgemeinen bei Temperaturen zwischen 100°C und 160°C, vorzugsweise zwischen 110°C und 140°C.

Bei der Durchführung der dritten Stufe, Variante α, des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man auf 1 mol an Acetylthioaceto-Derivat der Formel (VI) im allgemeinen 1 bis 1,5 mol an Ammoniak ein. Es ist jedoch auch möglich, einen größeren Überschuß an Ammoniak zu verwenden. Beim anschließenden Ansäuern verwendet man im allgemeinen eine äquivalente Menge an Säure oder auch einen Überschuß. Die Aufarbeitung erfolgt nach üblichen Methoden. Fällt das gewünschte Produkt in fester Form an, so kann es durch einfaches Absaugen isoliert werden. Liegt das gewünschte Produkt in gelöster Form vor, so geht man im allgemeinen so vor, daß man das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt, mehrfach mit einem in Wasser wenig löslichen organischen Solvens extrahiert, die vereinigten organischen Phasen trocknet und unter vermindertem Druck einengt. Bei der anschließenden Umsetzung verwendet man auf 1 mol an Mercapto essigsäure-Derivat der Formel (VII) im allgemeinen 1 bis 2 mol, vorzugsweise 1 bis 1,5 mol an Benzaldehyd-Derivat der Formel (VIII) sowie im allgemeinen 2 bis 3 Äquivalente, vorzugsweise 2 bis 2,5 Äquivalente an Base. Die Aufarbeitung erfolgt wiederum nach üblichen Methoden. Im allgemeinen geht man so vor, daß man das Reaktionsgemisch, gegebenenfalls nach vorherigem Verdünnen mit Wasser, mit einem in Wasser wenig löslichen organischen Solvens extrahiert, die vereinigten organischen Phasen trocknet und unter vermindertem Druck einengt. Es ist jedoch auch möglich, bereits während der Umsetzung oder danach das entstandene Wasser und einen Teil des Lösungsmittels abzudestillieren, dem ver bleibenden Reaktionsgemisch ein Lösungsmittel zuzufügen, in dem das ge wünschte Produkt wenig löslich ist, den dabei kristallin anfallenden Feststoff abzu saugen und zu trocknen.

Bei der Durchführung der dritten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens nach Variante β kommen als Verdünnungsmittel bzw. als Basen alle diejenigen Komponenten in Frage, die bereits im Zusammenhang mit der Beschreibung der Variante α genannt wurden.

Auch die Reaktionstemperaturen können bei der Durchführung der dritten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens nach Variante β innerhalb derjenigen Bereiche variiert werden, die schon im Zusammenhang mit der Beschreibung der Variante α genannt wurden.

Außerdem lassen sich die Reaktionskomponenten bei der Durchführung der dritten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens nach Variante β in denjenigen Verhält nissen einsetzen, die im Zusammenhang mit der Beschreibung der Variante α ge nannt wurden. Auch die Aufarbeitung und die Isolierung der gewünschten Produkte erfolgt in gleicher Weise wie bei Variante α.

Bei der Durchführung der dritten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens nach Variante α oder β arbeitet man vorzugsweise unter Schutzgasatmosphäre, wie z. B. unter Stickstoff oder unter Argon.

Als Verdünnungsmittel kommen bei der Durchführung der vierten Stufe des erfin dungsgemäßen Verfahrens in Abhängigkeit vom verwendeten Oxidationsmittel anorganische oder organische Lösungsmittel in Frage. Vorzugsweise verwendet man Alkohole, wie beispielsweise Methanol oder Ethanol oder deren Gemische mit Wasser oder reines Wasser; Säuren, wie beispielsweise Essigsäure, Eisessig, Acetanhydrid oder Propionsäure oder dipolar aprotische Lösungsmittel, wie Aceto nitril, Aceton, Essigsäureethylester oder Dimethylformamid sowie auch gegebenen falls halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Benzin, Benzol, Toluol, Hexan, Cyclo hexan, Petrolether, Dichlormethan, Dichlorethan, Chloroform, Tetrachlorkohlen stoff oder Chlorbenzol.

Die Reaktionstemperaturen können auch bei der Durchführung der vierten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen zwischen -30°C und +100°C, vorzugs weise bei Temperaturen zwischen 0°C und +80°C.

Bei der Durchführung der vierten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt man auf 1 mol an Benzothiophen-2-carboxamid der Formel (IX) im allgemeinen 1 bis 10 mol, vorzugsweise 1 bis 5 mol an Oxidationsmittel ein. Die Aufarbeitung erfolgt nach üblichen Methoden. Im allgemeinen verfährt man in der Weise, daß man das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und/oder abkühlt und das dabei in fester Form anfallende Produkt absaugt und trocknet. Flüssig anfallende Produkte können destillativ isoliert werden.

In einer besonderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens lassen sich die zweite und die dritte Stufe als Eintopfreaktion vornehmen.

Beim Arbeiten nach dieser Methode geht man im allgemeinen so vor, daß man

a) Chloracetylchlorid der Formel (III) in eine Lösung von einer Verbindung der Formel (II) in einem organischen Solvens gibt, nach Abklingen der Chlorwasserstoff-Entwicklung die Temperatur steigert und nach Been digung der Umsetzung das gewünschte Produkt destillativ oder, sofern es sich um einen Feststoff handelt, durch Absaugen isoliert,
b) dann eine Lösung aus Thioessigsaure der Formel (V), Methanol und Base herstellt, diese Lösung mit Chloressigsäure-Derivat der Formel (IV) versetzt, einige Zeit unter Rückfluß erhitzt, bei etwas verminderter Temperatur wäßrige Ammoniak-Lösung zugibt, dieses Gemisch zu einer vorgewärmten Mischung aus Benzaldehyd-Derivat, Base und Verdünnungsmittel hinzufügt, bereits während der Reaktion anfallendes Wasser und einen Teil des Lösungsmittels abdestilliert, das verbleibende Gemisch mit einem die Kristallisation des gewünschten Produktes fördernden Solvens versetzt und den so entstehenden Feststoff absaugt und gegebenenfalls
c) anschließend das erhaltene Produkt in Gegenwart eines Verdünnungsmittels mit einem Oxidationsmittel umsetzt.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Benzothiophen-Derivate der Formel (I) sind bekannte Wirkstoffe, die sich zur Bekämpfung von unerwün schten Mikroorganismen im Pflanzenschutz und im Materialschutz einsetzen lassen (vgl. EP-A 0 512 349).

Die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht.

Beispiel 1 1. Stufe Herstellung der Verbindung der Formel

In ein Gemisch aus 99,2 g (1 mol) Cyclohexylamin in 500 ml Toluol werden unter Rühren bei Raumtemperatur beginnend 112,9 g (1 mol) Chloracetylchlorid eingetropft, wobei sich das Reaktionsgemisch aufgrund der exothermen Reaktion erwärmt. Man hält die Temperatur des Gemisches bis zur Beendigung der Zugabe auf 50°C, erhöht dann die Temperatur auf 90°C und nach dem Abklingen der Chlorwasserstoff-Entwicklung innerhalb einer Stunde auf Rückflußtemperatur. Es wird noch eine Stunde unter Rückfluß erhitzt und dann auf 3°C abgekühlt. Der ausfallende Feststoff wird abgesaugt, mit 100 ml kaltem Toluol gewaschen und bei 50°C unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 150,8 g eines farblosen Feststoffes, der gemäß Gaschromatogramm zu 99,2% aus N-Cyclohexyl-2-chlor acetamid besteht. Im übrigen wird die Toluolphase unter vermindertem Druck eingeengt und der verbleibende Rückstand bei 50°C unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält dabei 22,1 g eines farblosen Feststoffes, der gemäß Gaschromatogramm zu 98,5% aus N-Cyclohexyl-2-chloracetamid besteht. Die Gesamtausbeute errechnet sich danach zu 97% der Theorie.

2. und 3. Stufe Herstellung der Verbindung der Formel

In eine Lösung von 13,2 g (0,33 mol) Natriumhydroxid in 660 ml Methanol werden unter Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur unter Rühren 27,7 g (0,36 mol) Thioessigsaure innerhalb von 30 Minuten eingetropft, wobei sich die Temperatur des Reaktionsgemisches leicht erhöht. Danach werden im Verlauf von 10 Minuten 56 g (0,32 Mol) N-Cyclohexyl-2-chloracetamid portionsweise hinzuge geben. Die dabei entstehende Suspension wird eine Stunde unter Rückfluß erhitzt, dann auf 50°C abgekühlt und innerhalb von 30 Minuten unter Rühren bei 50°C mit 23 g (0,34 mol) 25%iger wäßriger Ammoniak-Lösung versetzt. Man läßt 4 Stunden bei 50°C nachrühren und tropft die erhaltene Lösung dann unter Rühren innerhalb von 2,5 Stunden in ein auf 132°C geheiztes Gemisch aus 131,8 g (0,95 mol) Kaliumcarbonat und 65,9 g (0,47 mol) 2-Chlor-benzaldehyd in 280 ml Dimethylformamid. Dabei wird gleichzeitig unter Atmosphärendruck ein Gemisch aus Wasser und Lösungsmittel abdestilliert. Die Sumpftemperatur fällt dabei auf 115 bis 122°C, während die Kopftemperatur zwischen 109°C und 117°C liegt.

Insgesamt werden 780,5 g Destillat aufgefangen. Das verbleibende noch heiße Reaktionsgemisch wird bei 90°C mit 160 ml Toluol und 330 ml Wasser versetzt und unter Rühren auf Raumtemperatur abgekühlt. Der anfallende Feststoff wird abgesaugt, zweimal mit je 70 ml Wasser und zweimal mit je 60 ml Toluol gewaschen und anschließend bei 50°C unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält auf diese Weise 71,0 g eines farblosen, kristallinen Feststoffes, der gemäß HPLC-Analyse zu 98,5% aus Benzothiophen-2-carbonsäure-N-cyclohexylamid besteht. Die Ausbeute errechnet sich danach zu 85% der Theorie.

4. Stufe Herstellung der Verbindung der Formel

In eine Lösung von 300 g (1,16 Mol) Benzothiophen-2-carbonsäure-N-cyclohexyl amid in 1800 ml Eisessig werden bei einer Temperatur zwischen 70 und 75°C innerhalb von 1,5 Stunden unter Rühren 430 ml (4,9 mol) 35%ige wäßrige Wasserstoffperoxid-Lösung eingetropft. Nach beendeter Zugabe läßt man zunächst 4 Stunden bei 70 bis 75°C nachrühren, kühlt dann auf 0 bis 5°C ab und saugt den ausgefallenen Feststoff ab. Das Produkt wird mit 4 l Wasser gewaschen und anschließend 20 Stunden bei 60°C unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält auf diese Weise 260 g eines Feststoffes, der zu 97% aus Benzothiophen-2- carbonsäure-N-cyclohexylamid-S,S-dioxid besteht. Die Ausbeute errechnet sich danach zu 77% der Theorie.

Die Gesamtausbeute über alle vier Stufen errechnet sich zu 64% der Theorie.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von Benzothiophen-Derivaten der Formel in welcher
R¹ für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogen oder für Nitro steht,
m für die Zahlen 0, 1 oder 2 steht,
R² für Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl steht,
X für NH oder Sauerstoff steht und
n für die Zahlen 0, 1 oder 2 steht,
dadurch gekennzeichnet, daß man

a) in einer ersten Stufe Verbindungen der Formel HX-R² (II)in welcher
R² und X die oben angegebenen Bedeutungen haben,
mit Chloracetylchlorid der Formel in Gegenwart eines Verdünnungsmittels umsetzt und
b) in einer zweiten Stufe die erhaltenen Chloressigsäure-Derivate der Formel in welcher
R² und X die oben angegebenen Bedeutungen haben,
mit Thioessigsäure der Formel in Gegenwart einer Base und in Gegenwart von Methanol umsetzt und
c) in einer dritten Stufe die erhaltenen Acetylthio-aceto-Derivate der Formel in welcher
R² und X die oben angegebenen Bedeutungen haben,
entweder
- α) zunächst mit einem Gemisch aus wäßrigem Ammoniak und Methanol umsetzt, dann ansäuert und die entstehenden Mercaptoessigsäure-Derivate der Formel in welcher
  R² und X die oben angegebenen Bedeutungen haben,
  mit Benzaldehyd-Derivaten der Formel in welcher
  R¹ und m die oben angegebenen Bedeutungen haben und
  Hal für Fluor, Chlor oder Brom steht,
  in Gegenwart einer Base und in Gegenwart eines Verdün nungsmittels umsetzt,
  oder
- β) zunächst mit einem Gemisch aus wäßrigem Ammoniak und Methanol umsetzt und die dabei entstehenden Produkte dann ohne vorherige Isolierung mit Benzaldehyd-Derivaten der Formel in welcher
  R¹, m und Hal die oben angegebenen Bedeutungen haben,
  in Gegenwart einer Base und in Gegenwart eines Ver dünnungsmittels umsetzt,
  und gegebenenfalls
d) in einer vierten Stufe die erhaltenen Benzothiophen-2-carbonsäure-Derivate der Formel in welcher
R¹, R², X und m die oben angegebenen Bedeutungen haben,
mit Oxidationsmitteln in Gegenwart eines Verdünnungsmittels um setzt.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsstoffe Verbindungen der Formel (II) einsetzt, in denen
R² für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoff atomen, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl steht und
X für NH oder Sauerstoff steht.

3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Aus gangsstoff der Formel (II) Cyclohexylamin einsetzt.

4. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Reaktionskomponenten Benzaldehyd-Derivate der Formel (VIII) einsetzt, in denen
R¹ für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Brom oder Nitro steht,
m für die Zahlen 0, 1 oder 2 steht und
Hal für Fluor, Chlor oder Brom steht.

5. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Benz aldehyd-Derivat der Formel (VIII) 2-Chlor-benzaldehyd einsetzt.

6. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man bei der Durchführung der ersten Stufe bei Temperaturen zwischen 0°C und 150°C arbeitet.

7. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man bei der Durchführung der zweiten Stufe bei Temperaturen zwischen 20°C und 120°C arbeitet.

8. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man bei der Durchführung der dritten Stufe nach Variante α

- bei der Umsetzung von Alkylthioaceto-Derivaten der Formel (VI) mit Ammoniak bei Temperaturen zwischen 20°C und 100°C arbeitet,
- bei der Behandlung mit Säure bei Raumtemperatur arbeitet und
- bei der Umsetzung von Mercaptoessigsäure-Derivaten der Formel (VII) mit Benzaldehyd-Derivaten der Formel (VIII) bei Temperaturen zwischen 100°C und 160°C arbeitet.

9. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man bei der Durchführung der dritten Stufe nach Variante β

- bei der Umsetzung von Alkylthioaceto-Derivaten der Formel (VI) mit Ammoniak bei Temperaturen zwischen 20°C und 100°C arbeitet und
- bei der anschließenden Umsetzung mit Benzaldehyd-Derivaten der Formel (VIII) bei Temperaturen zwischen 100°C und 160°C arbeitet.

10. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man bei der Durchführung der vierten Stufe bei Temperaturen zwischen -30°C und +100°C arbeitet.