DE69922638T2 - Verfahren zur alkylierung von gehinderten sulfonamiden, die zur herstellung von metallproteinasehemmer geeignet sind - Google Patents

Verfahren zur alkylierung von gehinderten sulfonamiden, die zur herstellung von metallproteinasehemmer geeignet sind Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Anmeldung beansprucht die Priorität unter 35 USC Abschnitt 119(e) der vorläufigen US-Anmeldung 60/081,310, eingereicht am 10. April 1998, deren Text hier durch Bezugnahme vollständig aufgenommen ist. Der Text und die Ansprüche der US-Utility-Anmeldung mit dem Titel „Process for Alkylating Hindered Sulfonamides" („Verfahren zur Alkylierung gehinderter Sulfonamide"), eingereicht am 9. April 1999 und mit der Eilpostbezeichnung EE645346913US ausgestattet, ist hier ebenfalls durch Bezugnahme vollständig aufgenommen.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Alkylierung von gehinderten Sulfonamiden durch Michael-Addition zu Propiolaten und neuen, in diesem Verfahren hergestellten Intermediaten. Die Produkte der zuvor erwähnten Reaktion können zu Matrix-Metallproteinase-Hemmern bzw. Matrix-Metallproteinase-Inhibitoren umgesetzt werden.
  • Inhibitoren von Matrix-Metallproteinase (MMP) sind dafür bekannt, dass sie zweckmässig zur Behandlung eines Zustandes sind, welcher ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Arthritis (umfassend Osteoarthritis und rheumatoide Arthritis), Darmentzündung, Crohn-Krankheit, Emphysem, akutem Atemnotsyndrom, Asthma, chronischer obstruktiver pulmonaler Erkrankung, Alzheimer-Krankheit, Organtransplantationstoxizität, Kachexie, allergischen Reaktionen, allergischer Kontaktüberempfindlichkeit, Krebs, Gewebeulzeration, Restenose, Parodontal-Krankheit, Epidermophyton floccosum, Osteoporose, Verlust eines Kunstgelenkimplantats, Atherosclerose (umfassend atherosclerotische Plaque-Ruptur), Aortenaneurysma (umfassend abdominale Aortenaneurysma und Hirn-Aortenaneurysma), kongestivem Herzversagen, Myocardinfarkt, Schlaganfall, Hirn-Ischämie, Kopf-Trauma, Rückenmarkschädigung, Neuro-degenerativen Erkrankungen (akuten und chronischen), Autoimmun-Erkrankungen, Huntington-Chorea, Parkinson-Krankheit, Migräne, Depression, peripherale Neuropathie, Schmerz, Hirn-Amyloid-Angiopathie, nootropischer oder Kognitionsverstärkung, amyotropische Lateralsklerose, mulipler Sclerose, Ocularangiogenese, Hornhautschädigung, Makuladegeneration, abnormer Wundheilung, Verbrennungen, Diabetes, Tumorinvasion, Tumorwachstum, Tumormetastasierung, Hornhautvernarbung, Skleritis, AIDS, Sepsis, septischtoxischem Schock und weiteren Erkrankungen, welche durch Inhibierung von Metallproteinase oder ADAM-(umfassend TNFα)-Expression gekennzeichnet sind. Zusätzlich können die Produkte, welche aus den Verbindungen und Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellt werden können, in einer Kombinationstherapie mit nicht-steroiden, entzündungshemmenden Standardmedikamenten (im Folgenden NSAID'S), COX-2-Inhibitoren und Analgetika zur Behandlung von Arthritis, und in Kombination mit zytotoxischen Medikamenten, wie etwa Adriamycin, Daunomycin, cis-Platin, Etoposid, Taxol, Taxoter und Alkaloide, wie etwa Vincristin bei der Behandlung von Krebs verwendet werden.
  • Die Alkylsulfonamide, welche durch die Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellt werden können, sind in der Literatur beschrieben. Die PCT-Veröffentlichungen WO 96/27583 und WO 98/07697, veröffentlicht am 7. März 1996 bzw. am 26. Februar 1998 betreffen Arylsulfonylhydroxamsäuren. Die obigen Referenzen betreffen Verfahren zur Herstellung von Sulfonamiden unter Verwendung von Verfahren, welche sich von denen unterscheiden, die in der vorliegenden Erfindung beschrieben werden. Jede der oben angegebenen Veröffentlichungen ist hiermit durch Bezugnahme vollständig auf genommen.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel
    Figure 00030001
    wobei R1 gleich [(A1)CH2]c[(A2)CH2]b[(A3)CH2]aC- ist, wobei a, b und c jeweils 1 sind;
    und A1, A2 und A3 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, (C1-C5)-Alkyl und Phenyl oder substituiertem Phenyl;
    R2 und R3 unabhängig voneinander (C1-C6)-Alkyl sind oder R2 und R3 zusammengenommen sind, wobei ein drei- bis siebengliedriger Cycloalkyl-, ein Pyran-4-yl-ring oder ein bicyclischer Ring der Formel
    Figure 00040001
    gebildet ist, wobei der Stern das R2 und R3 gemeinsame Kohlenstoffatom zeigt;
    Q gleich (C1-C6)-Alkyl, (C6-C10)-Aryl, (C2-C9)-Heteroaryl, (C6-C10)-Aryloxy(C1-C6)-Alkyl, (C6-C10)-Aryloxy(C6-C10)-Aryl, (C6-C10)-Aryloxy(C2-C9)-Heteroaryl, (C6-C10)-Aryl (C1-C6)-Alkyl, (C6-C10)-Aryl (C6-C10)-Aryl, (C6-C10)-Aryl(C2-C9)-Heteroaryl, (C6-C10)-Aryl (C6-C10)-Aryl(C1-C6)-Alkyl, (C6-C10)-Aryl(C6-C10)-Aryl(C6-C10)-Aryl, (C6-C10)-Aryl(C6-C10)-Aryl(C2-C9)-Heteroaryl, (C2-C9)-Heteroaryl(C1-C6)-Alkyl, (C2-C9)-Heteroaryl(C6-C10)-Aryl, (C2-C9)-Heteroaryl (C2-C9)-Heteroaryl, (C6-C10)-Aryl(C1-C6)-Alkoxy(C1-C6)-Alkyl, (C6-C10)-Aryl(C1-C6)-Alkoxy(C6-C10)-Aryl, (C6-C10)-Aryl(C1-C6)-Alkoxy(C2-C9)-Heteroaryl, (C2-C9)-Heteroaryloxy(C1-C6)-Alkyl, (C2-C9)-Heteroaryloxy(C6-C10)-Aryl, (C2-C9)-Heteroaryloxy(C2-C9)-Heteroaryl, (C2-C9)-Heteroaryl (C1-C6)-Alkoxy(C1-C6)-Alkyl, (C2-C9)-Heteroaryl(C1-C6)-Alkoxy(C6-C10)-Aryl oder (C2-C9)-Heteroaryl(C1-C6)-Alkoxy(C2-C9)-Heteroaryl ist;
    wobei jede (C6-C10)-Aryl- oder (C2-C9)-Heteroarylgruppe von dem (C6-C10)-Aryl, (C2-C9)-Heteroaryl, (C6-C10)-Aryloxy(C1-C6)-Alkyl, (C6-C10)-Aryloxy(C6-C10)-Aryl, (C6-C10)-Aryloxy(C2-C9)- Heteroaryl, (C6-C10)-Aryl(C1-C6)-Alkyl, (C6-C10)-Aryl(C6-C10)-Aryl, (C6-C10)-Aryl(C2-C9)-Heteroaryl, (C6-C10)-Aryl(C6-C10)-Aryl(C1-C6)-Alkyl, (C6-C10)-Aryl(C6-C10)-Aryl (C6-C10)-Aryl, (C6-C10)-Aryl (C6-C10)-Aryl(C2-C9)-Heteroaryl, (C2-C9)-Heteroaryl (C1-C6)-Alkyl, (C2-C9)-Heteroaryl (C6-C10)-Aryl, (C2-C9)-Heteroaryl(C2-C9)-Heteroaryl, (C6-C10)-Aryl(C1-C6)-Alkoxy(C1-C6)-Alkyl, (C6-C10)-Aryl(C1-C6)-Alkoxy(C6-C10)-Aryl, (C6-C10)-Aryl(C1-C6)-Alkoxy(C2-C9)-Heteroaryl, (C2-C9)-Heteroaryloxy(C1-C6)-Alkyl, (C2-C9)-Heteroaryloxy(C6-C10)-Aryl, (C2-C9)-Heteroaryloxy(C2-C9)-Heteroaryl, (C2-C9)-Heteroaryl(C1-C6)-Alkoxy(C1-C6)-Alkyl, (C2-C9)-Heteroaryl(C1-C6)-Alkoxy(C6-C10)-Aryl oder (C2-C9)-Heteroaryl (C1-C6)-Alkoxy(C2-C9)-Heteroaryl gegebenenfalls an einem der Ringkohlenstoffatome, welche eine zusätzliche Bindung bilden können, durch einen oder mehrere Substituenten pro Ring substituiert ist, welche unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Fluor, Chlor, Brom, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Perfluor(C1-C3)-Alkyl, Perfluor(C1-C3)-Alkoxy und (C6-C10)-Aryloxy;
    und Y gleich (C1-C6)-Alkyl ist;
    umfassend das Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 00050001
    wobei R1, R2, R3 und Q wie oben definiert sind;
    mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00060001
    wobei Y gleich (C1-C6)-Alkyl ist;
    in Gegenwart einer Base, wie etwa Tetrabutylammoniumfluorid, Kaliumcarbonat, tertiäre Amine und Caesiumcarbonat, vorzugsweise Tetrabutylammoniumfluorid, und eines polaren Lösungsmittels, wie etwa Tetrahydrofuran, Acetonitril, tert-Butanol, t-Amylalkohole und N,N-Dimethylformamide, vorzugsweise Tetrahydrofuran, und Hydrolyse unter sauren Bedingungen, wobei eine Verbindung der Formel
    Figure 00060002
    gebildet wird,
    wobei R2, R3, Y und Q bleiben, wie oben definiert wurde; und danach
    das Unterziehen einem zweiten Schritt, in welchem die Verbindung (a) mit einem Reduktionsmittel behandelt wird, wobei eine Verbindung der Formel
    Figure 00070001
    gebildet wird,
    wobei R2, R3, Y und Q wie oben definiert sind.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zum Herstellen von Verbindungen der Formel IV
    Figure 00070002
    wobei, R1, R2, R3, Y und Q wie oben definiert sind,
    umfassend das Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 00080001
    wobei R1, R2, R3 und Q wie oben definiert sind;
    mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00080002
    wobei Y gleich (C1-C6)-Alkyl ist;
    in Gegenwart einer Base und eines Lösungsmittels, und
    das Reduzieren der Verbindung IV
    Figure 00080003
    wobei R1 gleich [(A1)CH2]c[(A2)CH2]b[(A3)CH2]aC- ist, wobei a, b und c jeweils 1 sind;
    und A1, A2 und A3 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, (C1-C5)-Alkyl und Phenyl oder substituiertem Phenyl, und R2, R3, Y und Q wie oben definiert sind,
    mit einem Reduktionsmittel, wobei eine Verbindung der Formel
    Figure 00090001
    gebildet wird.
  • In einem weiteren Aspekt der Erfindung, umfasst das Verfahren des Weiteren das Hydrolysieren der obigen Verbindung, wobei R1, R2, R3, Y und Q wie oben definiert sind, unter sauren Bedingungen, wobei eine Verbindung der Formel
    Figure 00100001
    gebildet wird,
    wobei R2, R3, Y und Q wie oben definiert sind.
  • Geeignete Reduktionsmittel, wie etwa Palladiumkatalysatoren und eine Quelle für Wasserstoff, vorzugsweise Wasserstoff über Palladium auf Kohlenstoff, in einem Lösungsmittel, wie etwa Alkohole oder Tetrahydrofuran, vorzugsweise Ethanol können hier verwendet werden.
  • Die Bezeichnung "Schutzgruppe" als ein Substituent für Y wird bei Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, (John Wiley & Sons, Inc., Wiley Interscience Second Edition, 1991), „Schutzgruppen in der Organischen Synthese, (John Wiley & Sons, Inc., Wiley Interscience 2. Auflage, 1991) beschrieben.
  • Die Bezeichnung "Alkyl", wie hier verwendet, wenn nicht anders angegeben, umfasst gesättigte einwertige Kohlenwasserstoffradikale mit geraden, verzweigten oder cyklischen Gruppen oder Kombinationen davon.
  • Die Bezeichnung "Alkoxy", wie hier verwendet, umfasst O-Alkylgruppen, wobei "Alkyl" oben definiert ist.
  • Die Bezeichnung "Aryl", wie hier verwendet, wenn nicht anders angegeben, umfasst ein organisches Radikal, abgeleitet von einem aromatischen Kohlenwasserstoff durch Entfernung von einem Wasserstoff, wie etwa Phenyl oder Naphthyl.
  • Die Bezeichnung "Heteroaryl", wie hier verwendet, wenn nicht anders angegeben, umfasst ein organisches Radikal abgeleitet von einer aromatischen heterocyklischen Verbindung durch Entfernung von einem Wasserstoff, wie etwa Pyridyl, Furyl, Pyrroyl, Thienyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Tetrazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidyl, Quinolyl, Isoquinolyl, Benzofuryl, Isobenzofuryl, Benzothienyl, Pyrazolyl, Indolyl, Isoindolyl, Purinyl, Carbazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Benzthiazolyl oder Benzoxazolyl. Bevorzugte Heteroaryle umfassen Pyridyl, Furyl, Thienyl, Isothiazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl oder Oxazolyl. Am stärksten bevorzugte Heteroaryle umfassen Pyridyl, Furyl oder Thienyl.
  • Die Bezeichnung "Acyl", wie hier verwendet, wenn nicht anders angegeben, umfasst ein Radikal der allgemeinen Formel R-(C=O)-, wobei R gleich Alkyl, Alkoxy, Aryl, Arylalkyl oder Arylalkoxy ist und die Bezeichnungen "Alkyl" oder "Aryl" wie oben definiert sind.
  • Die Bezeichnung "Acyloxy", wie hier verwendet, umfasst O-Acylgruppen, wobei "Acyl" wie oben definiert ist.
  • Die schnörkelige Linie (d. h. "
    Figure 00110001
    ") in Formel IV gibt an, dass die Carboxygruppe entweder in einer Cis- oder einer Trans-Konfiguration vorliegen kann.
  • Die Verbindungen der Formeln I–V können Chiralitätszentren aufweisen und daher in verschiedenen diastereomeren oder enantiomeren Formen vorliegen. Diese Erfindung betrifft alle optischen Isomere, Tautomere und Stereoisomere der Verbindungen der Formel I–V und Gemischen davon.
  • Vorzugsweise liegen Verbindungen der Formel I' als das Exoisomer der Formel
    Figure 00120001
    vor.
  • Erweiterte Syntheserouten mit verbesserter Ausbeute
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine erweiterte Methodik zur Herstellung von Verbindungen, wie etwa Struktur (Formel) I in Schema I (siehe die Ausführliche Beschreibung der Erfindung unten),
    Figure 00130001
    und in dieser Hinsicht zweckmässige neue Verfahrensintermediate. Die Verbindungen der Struktur I weisen wertvolle pharmakologische Aktivitäten auf. Entsprechend werden bevorzugte Intermediat-Verbindungen gemäss Struktur IV
    Figure 00130002
    bereitgestellt,
    wobei R1 gleich [(A1)CH2]c[(A2)CH2]b[(A3)CH2]aC- ist; wobei a, b und c jeweils 1 sind; und A1, A2 und A3 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, (C1-C5)-Alkyl und Phenyl oder substituiertem Phenyl. In einem bevorzugten Beispiel ist R1 gleich t-Butyl; und folglich sind A1, A2 und A3 jeweils Wasserstoff.
  • Wie im Folgenden ausführlicher beschrieben, ermöglicht die Bereitstellung derartiger Intermediate Synthesen mit hohen Ausbeuten von pharmazeutischen Verbindungen der Erfindung. Kurz gesprochen, es wurde bestimmt, dass in der Michael-Additionsreaktion (zu deren Verwendung hier in vorhergehenden Syntheseschritten, siehe unten), bei welcher eine Verbindung der Formel
    Figure 00140001
    mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00140002
    umgesetzt wird, ein wesentlicher und überraschender Vorteil resultiert, wenn die R1-Gruppe gemäss diesem bestimmten Beispiel der Erfindung definiert ist (R1 gleich [(A1)CH2]c((A2)CH2]b[(A3)CH2]aC- ist, wobei a, b und c jeweils 1 sind; und A1, A2 und A3 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, (C1-C5)-Alkyl und Phenyl oder substituiertem Phenyl), im Vergleich zu anderen Beispielen mit R1, umfassend zum Beispiel die Benzylgruppe.
  • Ausführliche Beschreibung
  • Die folgenden Reaktionsschemata veranschaulichen die Herstellung von Verbindungen (IV). Wenn nicht anders angegeben, sind n, R1, R2, R3, Q und Z in den Reaktionsschemata und in der folgenden Diskussion wie oben definiert.
  • SCHEMA 1
    Figure 00150001
  • SCHEMA 1 FORTSETZUNG
    Figure 00160001
  • Schema 1 betrifft die Herstellung von Matrix-Metallproteinase inhibierenden Verbindungen der Formel I.
  • Bezugnehmend auf Schema 1, werden Verbindungen der Formel I aus Verbindungen der Formel II hergestellt durch Reaktion mit einem in situ gebildeten silylierten Hydroxylamin, gefolgt von Behandlung mit einer Säure. Spezifischerweise werden in situ gebildete silylierte Hydroxylaminverbindungen hergestellt durch Reaktion von Hydroxylaminhydrochlorid oder Hydroxylaminsulfat, vorzugsweise Hydroxylaminhydrochlorid, mit einem ((C1-C4)-Alkyl)3-silylhalogenid in Gegenwart einer Base wobei O-Trimethylsilylhydroxylamin, N,O-Bistrimethylsilylhydroxylamin oder Kombinationen davon gebildet werden. Geeignete Basen umfassen Pyridin, 2,6-Lutidin oder Diisopropylethylamin, vorzugsweise Pyridin. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von 0° bis 22°C (d. h. Raumtemperatur) während eines Zeitraums von 1 bis 12 Stunden, vorzugsweise 1 Stunde ausgeführt. Geeignete Säuren umfassen Salzsäure oder Schwefelsäure, vorzugsweise Salzsäure.
  • Verbindungen der Formel II, vorzugsweise in nicht-isolierter Form, werden aus Verbindungen der Formel III hergestellt, wobei R4 gleich Wasserstoff ist, durch Reaktion mit Oxalylchlorid oder Thionylchlorid, vorzugsweise Oxalylchlorid und einem Katalysator, vorzugsweise 2% N,N-Dimethylformamid in einem inerten Lösungsmittel, wie etwa Methylenchlorid oder Toluol. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von 0°C bis 22°C (d. h. Raumtemperatur) während eines Zeitraums von 1 bis 12 Stunden, vorzugsweise 1 Stunde durchgeführt.
  • Verbindungen der Formel III, wobei R4 gleich Wasserstoff ist können aus Verbindungen der Formel IV hergestellt werden, wobei R1 gegebenenfalls substituiertes Benzyl ist, durch Reduktion in einem polaren Lösungsmittel. Geeignete Reduktionsmittel umfassen Palladiumkatalysatoren mit einer Quelle für Wasserstoff, wie etwa Wasserstoff über Palladium, Wasserstoff über Palladium auf Kohlenstoff, oder Palladiumhydroxid auf Kohlenstoff, vorzugsweise Wasserstoff über Palladium auf Kohlenstoff. Geeignete Lösungsmittel umfassen Tetrahydrofuran, Methanol, Ethanol und Isopropanol und Gemische davon, vorzugsweise Ethanol. Die zuvor erwähnte Reaktion wird bei einer Temperatur von 22°C (d. h. Raumtemperatur) während eines Zeitraums von 1 bis 7 Tagen, vorzugsweise 2 Tagen durchgeführt.
  • Verbindungen der Formel III, worin R5 ungleich Wasserstoff ist, wie etwa ein protoniertes Amin (wie etwa protoniertes primäres Amin, sekundäres Amin oder tertiäres Amin), Alkalimetall oder Erdalkalimetall, können aus Verbindungen der Formel III hergestellt werden, wobei R5 gleich Wasserstoff ist durch Behandlung mit einer wässrigen oder alkoholischen Lösung, welche ein Akzeptorcation enthält (z. B. Natrium, Kalium, Dicyclohexylamin, Calcium und Magnesium, vorzugsweise Dicyclohexylamin) und danach Verdampfen der resultierenden Lösung zur Trockne, vorzugsweise unter reduziertem Druck oder Filtrieren des Niederschlags, vorzugsweise des Dicyclohexylaminsalzniederschlags.
  • Verbindungen der Formel IV, wobei R1 gleich (C1-C6)-Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Benzyl ist, können aus Verbindungen der Formel V, wobei R1 gegebenenfalls substituiertes Benzyl ist, durch Michael-Addition zu einem Propiolatester in Gegenwart einer Base in einem polaren Lösungsmittel hergestellt werden. Geeignete Propiolate weisen die Formel H-C≡C-CO2Y auf, wobei Y gleich (C1-C6)-Alkyl ist, Verbindungen der Formel H-C=C-CO2Y sind kommerziell erhältlich oder können durch Verfahren hergestellt werden, die den Fachleuten gut bekannt sind. Geeignete Basen umfassen Tetrabutylammoniumfluorid, Kaliumcarbonat, tertiäre Amine und Cäsiumcarbonat, vorzugsweise Tetrabutylammoniumfluorid. Geeignete Lösungsmittel umfassen Tetrahydrofuran, Acetonnitril, tert-Butanol, t-Amylalkohole und N,N-Dimethylformamid, vorzugsweise Tetrahydrofuran. Die zuvor erwähnte Reaktion wird bei einer Temperatur von –10°C bis 60°C ausgeführt, vorzugsweise im Bereich zwischen 0°C und 22 °C (d. h. Raumtemperatur). Die Verbindungen der Formel IV werden als Gemische geometrischer Isomere bezüglich der olefinischen Doppelbindung (d. h. Cis- und Trans-Isomere) erhalten; eine Trennung der Isomere ist nicht erforderlich.
  • Verbindungen der Formel I, wobei Y gleich (C1-C6)-Alkyl ist, können zur freien Säure (d. h. Y ist gleich Wasserstoff) verseift werden unter Verwendung einer Base, wie etwa Natriumhydroxid in einem protischen Lösungsmittel, wie etwa Ethanol, Methanol oder Wasser oder einem Gemisch, wie etwa Wasser und Ethanol, Wasser und Toluol, oder Wasser und THF. Das bevorzugte Lösungsmittelsystem ist Wasser und Toluol. Die Reaktion wird während eines Zeitraums von 30 Minuten bis 24 Stunden, vorzugsweise 2 Stunden ausgeführt.
  • Verbindungen der Formel V, wobei R1 gegebenenfalls substituiertes Benzyl ist, können gemäss Verfahren, welche im Stand der Technik bekannt sind hergestellt werden. Die Alkylsulfonamide, welche durch die Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellt werden können und die Ausgangsmaterialien der Formel V sind ebenfalls in der Literatur beschrieben. Die PCT-Veröffentlichungen WO 96/27583 und WO 98/07697, veröffentlicht am 7. März 1996 bzw. am 26. Februar 1998 betreffen Arylsulfonylhydroxamsäuren. Jede der oben angegebenen Veröffentlichungen wird hierbei durch Bezugnahme vollständig aufgenommen.
  • Verbindungen der Formel V, wobei R2 und R3 Tetrahydropyran-4-yl oder ein bicyclischer Ring der Formel
    Figure 00200001
    sind, wobei der Stern das R2 und R3 gemeinsame Kohlenstoffatom zeigt können gemäss Verfahren in Analogie zu jenen der Beispiele 2 und 3 hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel I, welche von Natur aus basisch sind, können eine grosse Vielzahl unterschiedlicher Salze mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren bilden. Obwohl derartige Salze zur Verabreichung an Tiere pharmazeutisch akzeptabel sein müssen, ist es in der Praxis oftmals wünschenswert anfänglich eine Verbindung der Formel I aus dem Reaktionsgemisch als ein pharmazeutisch nicht-akzeptables Salz zu isolieren, und letzteres danach einfach zurück zur freien Baseverbindung durch Behandlung mit einem Alkalireagenz umzusetzen, und nachfolgend die freie Base zu einem pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalz umzusetzen. Die Säureadditionssalze der Baseverbindungen dieser Erfindung werden ohne Weiteres hergestellt durch Behandeln der Baseverbindung mit einer im wesentlichen äquivalenten Menge der gewählten Mineralsäure oder organischen Säure in einem wässrigen Lösungsmittelmedium oder in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie etwa Methanol oder Ethanol. Aufgrund vorsichtigen Verdampfens des Lösungsmittels, wird das gewünschte feste Salz erhalten.
  • Die Säuren, welche zur Herstellung der pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze der Baseverbindungen dieser Erfindung verwendet werden, sind jene, welche keine toxischen Säureadditionssalze bilden, d. h. Salze, welche pharmakologisch akzeptable Anionen, wie etwa Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Nitrat, Sulfat oder Bisulfat, Phosphat oder Säurephosphat, Acetat, Lactat, Citrat oder Säurecitrat, Tartrat oder Bitartrat, Succinat, Maleat, Fumarat, Glukonat, Saccharat, Benzoat, Methansulfonat und Pamoat [d. h. 1,1'-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoat)] – Salze enthalten.
  • Jene Verbindungen der Formel I, welche ebenfalls von Natur aus sauer sind, können Basesalze mit zahlreichen pharmakologisch akzeptablen Kationen bilden. Beispiele für derartige Salze umfassen die Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze und insbesondere die Natrium- und Kaliumsalze. Diese Salze werden alle durch herkömmliche Techniken hergestellt. Die chemischen Basen, welche als Reagentien zur Herstellung der pharmazeutisch akzeptablen Basesalze dieser Erfindung verwendet werden, sind jene, welche nicht-toxische Basesalze mit den hier beschriebenen sauren Verbindungen der Formel I bilden. Diese nichttoxischen Basesalze umfassen jene, welche von derartigen pharmakologisch akzeptablen Kationen abgeleitet sind, wie Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium, etc. Diese Salze können einfach hergestellt werden durch Behandeln der entsprechenden sauren Verbindungen mit einer wässrigen Lösung, welche die gewünschten pharmakologisch akzeptablen Kationen enthalten, und danach Verdampfen der resultierenden Lösung zur Trockne, vorzugsweise unter reduziertem Druck. Alternativ können sie ebenfalls hergestellt werden durch Zusammenmischen von niedrigeren alkanolischen Lösungen der sauren Verbindungen mit dem erwünschten Alkalimetallalkoxid, und danach Verdampfen der resultierenden Lösung zur Trockne auf dieselbe Art wie zuvor. In jedem Fall werden stöchiometrische Mengen von Reagentien vorzugsweise verwendet um eine Reaktionsvollständigkeit und maximale Produktausbeuten zu gewährleisten.
  • Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel I oder deren pharmazeutisch akzeptable Salze (im Folgenden hier ebenfalls als die aktiven Verbindungen bezeichnet) zur Inhibierung von Matrix-Metallproteinasen oder ADAMs (wie etwa Inhibieren der Produktion von Tumor-Necrosefaktor (TNF)) und demzufolge zur Demonstration ihrer Wirksamkeit zur Behandlung von Krankheiten, gekennzeichnet durch Matrix-Metallproteinase oder ADAM (wie etwa die Produktion von Tumor-Nectrosefaktor), kann bestimmt werden gemäss in vitro-Prüftests, die der Fachwelt gut bekannt sind. Ein Beispiel für eine Prüfung, anerkannt als Demonstration der durch die Verfahren der Erfindung hergestellten Endprodukte, ist die folgende Inhibierungsprüfung von Human-Collagenase.
  • Zusätzliche bevorzugte Beispiele der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine erweiterte Methodik zur Herstellung von Verbindungen wie etwa Struktur (Formel) I in Schema I (siehe die ausführliche Beschreibung der Erfindung unten),
    Figure 00220001
    und in dieser Hinsicht zweckmässige neue Verfahrensintermediate. Die Verbindungen von Struktur I weisen wertvolle pharmakologische Aktivitäten auf. Entsprechend werden bevorzugte Intermediat-Verbindungen gemäss Struktur IV, wie zuvor erwähnt,
    Figure 00230001
    bereitgestellt, wobei R1 gleich [(A1)CH2]c[(A2)CH2]b[(A3)CH2]aC- ist; wobei a, b und c jeweils 1 sind; und A1, A2 und A3 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, (C1-C5)-Alkyl und Phenyl oder substituiertem Phenyl. In einem bevorzugten Beispiel ist R1 gleich t-Butyl; und folglich sind A1, A2 und A3 jeweils Wasserstoff.
  • Die Bereitstellung derartiger Intermediat-Verbindungen ermöglicht Synthesen mit hohen Ausbeuten von pharmazeutischen Verbindungen der Erfindung. Es wurde bestimmt, dass in der Michael-Additionsreaktion (zu deren Verwendung hier in vorhergehenden Syntheseschritten, siehe unten), bei welcher eine Verbindung der Formel
    Figure 00240001
    mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00240002
    umgesetzt wird, ein wesentlicher und überraschender Vorteil resultiert, wenn die R1-Gruppe gemäss diesem bestimmten Beispiel der Erfindung definiert ist (R1 gleich ((A1)CH2]c[(A2)CH2]b[(A3)CH2]aC- ist, wobei a, b und c jeweils 1 sind; und A1, A2 und A3 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, (C1-C5)-Alkyl und Phenyl oder substituiertem Phenyl). Dies wird im Vergleich mit anderen Beispielen für R1 gesehen, wie durch die vorliegende Offenbarung definiert, umfassend zum Beispiel die Benzylgruppe oder gegebenenfalls substituierte Benzylgruppe. Entsprechend ist die Verwendung von, zum Beispiel t-Butyl als R1 trotzdem über hoch-zweckmässige Gruppen, wie etwa zum Beispiel Benzyl, bevorzugt.
  • Die Benzyl- und substituierten Benzylgruppen sind sehr zweckmässig als R1 gemäss der Praxis der vorliegenden Erfindung. Zum Beispiel können in Bezug auf die Struktur
    Figure 00250001
    Reaktionsbedingungen (siehe oben) derart ausgewählt werden dass in einem Schritt, nicht nur die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung reduziert wird, sondern Benzyl von der Carboxylgruppe gespalten wird. Obwohl sich dies als sehr vorteilhaft erweisen würde, scheint es, dass das Vorliegen von Benzyl oder substituiertem Benzyl an R1 Nebenreaktionen ermöglicht, was die Gesamteffizienz der beabsichtigten Michael-Addition mindern könnte. Obwohl die Praxis der Erfindung durch keinerlei Theorie beschränkt ist, scheint es dass eine Erweiterung der Wirksamkeit der Michael-Reaktion, selbst auf Kosten der Einfachheit späterer Schritte, von signifikanter Bedeutung sein kann bei Bestimmung der Effizienz des Gesamtsyntheseschemas. Folglich stellt das vorliegende Beispiel eine Alternative zu einer weiteren zweckmässigen Technologie der Erfindung bereit.
  • Ohne wiederum durch eine Theorie eingeschränkt zu sein, kann es sein, dass R1-Gruppen, wie etwa t-Butyl, Nebenreaktionen (wie etwa durch sterische Hinderung) stärker beeinflussen, als andere R1-Gruppen, wie etwa Benzyl, während der Michael-Addition. Diese Wirkung kann für den Gesamtreaktionserfolg von grösserer Bedeutung als eine direkte Kopplungseffizienz sein. Entsprechend umfasst die Praxis der vorliegenden Erfindung ein alternatives wirksames Mittel zur Erzeugung der Intermediat-Verbindungen, welche hier zur effizienten Herstellung aktiver Arzneimittel erforderlich sind.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen wie etwa
    Figure 00260001
    wobei R1 gleich [(A2)CH2]c[(A2)CH2]b[(A3)CH2]aC- ist, wobei a, b und c jeweils 1 sind; und A1, A2 und A3 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, (C1-C5)-Alkyl und Phenyl oder substituiertem Phenyl; und Verfahren für die weitere Verwendung davon.
  • Bezüglich der Auswahl von R1-Gruppen hierin, wird erwartet, dass zusätzliche Gruppen mit der Wirkung von t-Butyl, verwendet werden können, oder andere, welche gefunden wurden, basierend auf der allgemeinen Lehre hierin. Entsprechend erkennt der sachkundige Praktiker, dass es innerhalb der Praxis der vorliegenden Erfindung ist im Allgemeinen als R1 jegliche Gruppe zu verwenden, welche im Verhältnis zu Benzyl, die Nebenreaktionsrate während der Michael-Addition mindert.
  • Derartige weitere Verfahren umfassen das Reduzieren der Verbindung IV
    Figure 00270001
    wobei R1 gleich [(A1)CH2]c((A2)CH2]b[(A3)CH2]aC- ist, wobei a, b und c jeweils 1 sind; und A1, A2 und A3 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, (C1-C5)-Alkyl und Phenyl oder substituiertem Phenyl, und R2, R3, Y und Q wie oben definiert sind,
    mit einem Reduktionsmittel, wobei eine Verbindung der Formel
    Figure 00270002
    gebildet wird.
  • In einem weiteren Aspekt der Erfindung umfasst das Verfahren des Weiteren das Hydrolysieren der obigen Verbindung, wobei R1, R2, R3, Y und Q wie oben definiert sind, unter sauren Bedingungen, wobei eine Verbindung der Formel
    Figure 00280001
    gebildet wird, wobei R2, R3, Y und Q wie oben definiert sind.
  • In Verbindung mit der Auswahl von Y-Gruppen für die Praxis der vorliegenden Erfindung wird angemerkt, dass Y vorzugsweise ausgewählt ist als Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl in den Verbindungen der Erfindung. Bezüglich der zuvor erwähnten Verfahren (zu betrachten ist die Umsetzung von Struktur (i) zu Struktur (ii) direkt oben), ist es stark bevorzugt, dass Y (C1-C6)-Alkyl sei. Die (C1-C6)-Alkylgruppe weist eine besonders wertvolle Eigenschaft auf, die darauf beruht, dass sie, obwohl sie unter alkalischen Bedingungen gegenüber Hydrolyse labil ist, in geeigneter Weise unter sauren Bedingungen hydrolysebeständig ist, was in der Praxis der Erfindung zweckmässig ist. Folglich kann zum Beispiel wenn R1 gleich t-Butyl ist, eine bevorzugte Hydrolyse unter gemässigt sauren Bedingungen ausgeführt werden (siehe zum Beispiel Beispiel 4) unter Abspaltung der t-Butylgruppe, während die Y-Gruppe als eine funktionelle Gruppe an der Stelle gelassen wird. Da die Y (C1-C6)-Alkylgruppe im Vergleich zur neu errichteten Carboxylgruppe sowohl gegenüber Säurechloridbildung als auch nachfolgender Hydroxamsäureeinführung beständig ist, kann die endgültige Chemie der Erfindung auf die geeignete Carbonylgruppe, wie beabsichtigt, gerichtet sein. Es ist innerhalb der Praxis der vorliegenden Erfindung weitere Gruppen zu verwenden, abgesehen von der (C1-C6)-Alkylgruppe, um dieses selbe funktionelle Ergebnis zu erzielen.
  • In einer zusätzlichen Ausführungsform der Erfindung wird eine Verbindung der Formel
    Figure 00290001
    wobei R1, R2, R3, Y und Q wie oben definiert sind, zuerst Hydrolyse unter sauren Bedingungen unterzogen, wobei eine Verbindung der Formel
    Figure 00290002
    gebildet wird,
    wobei R2, R3, Y und Q bleiben, wie oben definiert; und danach einem zweiten Schritt unterzogen, wobei Verbindung (a) mit einem Reduktionsmittel behandelt wird, wobei eine Verbindung der Formel
    Figure 00300001
    gebildet wird,
    wobei R2, R3, Y und Q wie oben definiert sind.
  • In Verbindung mit den zuvor erwähnten Reaktionen kann erwähnt werden, dass Hydrolyse unter sauren Bedingungen Verwendung zahlreicher Säuren umfassen kann. Unter den Mineralsäuren können HCl, HBr und H2SO4 erwähnt werden. Geeignete Carbonsäuren, wie etwa Ameisensäure und Trifluoressigsäure können ebenfalls verwendet werden. Ohne Einschränkung umfasst eine zusätzliche Klasse zweckmässiger Säuren Sulfonsäuren, wie etwa p-Toluolsulfonsäure und Methansulfonsäure.
  • Bezüglich Reduktionsbedingungen, welche gemäss der Praxis dieses Aspekts der Erfindung als zweckmässig betrachtet werden, ist Folgendes anzumerken. Geeignete katalytische Bedingungen resultieren, wenn das Reduktionsmittel Wasserstoff über einem Katalysator ist, welcher ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Platinoxid oder Raneynickel, oder einem Katalysator mit Träger, welcher ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Palladium auf Kohlenstoff oder Platin auf Kohlenstoff. Wiederum wird erkannt, dass es im Rahmen des Fachwissens liegt, äquivalent-wirksame Mittel und Bedingungen zu ermitteln.
  • BIOLOGISCHE PRÜFUNG
  • Inhibierung von Human-Collagenase (MMP-1)
  • Rekombinierende Human-Collagenase wird aktiviert mit Trypsin unter Verwendung des folgenden Verhältnisses. 10 μg Trypsin pro 100 μg Collagenase. Das Trypsin und die Collagenase werden bei Raumtemperatur während eines Zeitraums von 10 Minuten inkubiert, danach wird ein fünffacher Überschuss (50 μg/10 μg Trypsin) Sojabohne-Trypsin-Inhibitor zugegeben.
  • 10 mM-Stammlösungen von Inhibitoren werden hergestellt in Dimethylsulfoxid und danach verdünnt unter Verwendung des folgenden Schemas:
    10 mM → 120 μM → 12 μM → 1,2 μM → 0,12 μM
  • Fünfundzwanzig Mikroliter jeder Konzentration werden danach – in drei Ansätzen – in geeignete Löcher einer 96-Mikrofluorlochplatte zugegeben. Die Inhibitorendkonzentration ist eine 1 : 4-Verdünnung nach Zugabe von Enzym und Substrat. Positivkontrollen (Enzym, kein Inhibitor) werden in den Löchern D1–D6 angeordnet, und Blindtests (kein Enzym, keine Inhibitoren) werden in den Löchern D7–D12 angeordnet.
  • Collagenase wird auf 400 ng/ml verdünnt und 25 μl wird danach zu geeigneten Löchern der Mikrofluorplatte zugegeben. Die Endkonzentration von Collagenase in der Prüfung beträgt 100 ng/ml.
  • Substrat (DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2) wird als eine 5 mM-Stammlösung in Dimethylsulfoxid hergestellt und danach auf 20 mM im Prüfungspuffer verdünnt. Die Prüfung wird gestartet durch die Zugabe von 50 μl Substrat pro Loch der Mikrofluorplatte, wobei eine Endkonzentration von 10 μM erhalten wird.
  • Fluoreszenzmesswerte (360 nm Anregung, 460 nm Emission) wurden zum Zeitpunkt 0 und danach in 20 Minuten-Intervallen genommen. Die Prüfung wird bei Raumtemperatur mit einer typischen Prüfungsdauer von 3 Stunden durchgeführt.
  • Fluoreszenz gegen Zeit wird danach geplottet für sowohl die Blindtest- als auch die Collagenase-haltigen Proben (Daten aus dreimaligen Bestimmungen werden gemittelt). Ein Zeitpunkt, welcher ein gutes Signal bereitstellt (der Blindtest), und welches sich auf einem linearen Abschnitt der Kurve befindet (gewöhnlicherweise um etwa 120 Minuten), wird zur Bestimmung von IC50-Werten gewählt. Der Zeitpunkt gleich Null wird als Blindtest bzw. Vergleich für jede Verbindung bei jeder Konzentration verwendet, und diese Werte werden von den 120 Minuten-Daten subtrahiert. Die Daten werden geplottet als Inhibitorkonzentration vs % Kontrolle (Inhibitor-Fluoreszenz dividierte durch Fluoreszenz von Collagenase allein ×100). IC50-Werte werden aus der Konzentration von Inhibitor bestimmt, welche ein Signal ergibt, welches 50% der Kontrolle entspricht.
  • Wird berichtet, dass IC50-Werte < 0,03 μM sind, dann werden die Inhibitoren bei Konzentrationen mit 0,3 μM, 0,03 μM, 0,03 μM und 0,003 μM geprüft.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung. Schmelzpunkte sind nicht korrigiert. NMR-Daten werden angegeben in Parts per Million (δ) und werden auf das Deuterium-Locksignal in dem Probenlösungsmittel (Deuterochloroform, wenn nicht anders angegeben) bezogen. Kommerzielle Reagentien werden ohne weitere Reinigung verwendet. THF steht für Tetrahydrofuran. DMF steht für N,N-Dimethylformamid. Chromatographie steht für Säulenchromatographie, ausgeführt unter Verwendung von 32–63 mm Kieselgel und ausgeführt unter Stickstoffdruck (Flashchromatographie)-Bedindungen. Raum- oder Umgebungstemperatur steht für 20–25°C. Alle nicht-wässrigen Reaktionen wurden unter einer Stickstoffatmosphäre aus Comfortgründen und zur Optimierung der Ausbeuten durchgeführt. Konzentration bei reduziertem Druck bedeutet, dass ein Rotationsverdampfer verwendet wurde.
  • BEISPIEL 1
  • 3-[[4-(4-FLUORPHENOXY)BENZOLSULFONYL]-(1-HYDROXY-CARBAMOYLCYCLOPENTYL)AMINO]PROPIONSÄURE
  • A) 1-[4-(4-Fluorphenoxy)-benzolsulfonylamino]cyclopentancarbonsäurebenzylester
  • Zu einem Gemisch von 12,41 g (0,032 mol) von 1-Aminocyclopentancarbonsäurebenzylester, Toluol-4-sulfonsäuresalz (kann gemäss Literaturverfahren hergestellt werden, wie etwa jene, welche in US-Patentschrift-Nr. 4,745,124 beschrieben sind) und 10,0 g (0,035 mol, 1,1 Äquivalente) 4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonylchlorid (hergestellt gemäss Herstellung 3) in 113 ml Toluol wurden 11,0 ml (0,079 mol, 2,5 Äquivalente) Triethylamin zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, mit 2 N Salzsäure (2 × 100 ml) und Salzlauge (Brine) (100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und auf 30 ml konzentriert. 149 ml Hexan wurde über einen Zeitraum von drei Stunden tropfenweise zugegeben unter Erhalt eines festen Niederschlags, welcher bei 0°C während eines Zeitraumes von einer Stunde granuliert wurde und filtriert wurde unter Erhalt von 12,59 g (85%) von 1-[4-(4-Fluorphenoxy)-benzolsulfonylamino]cyclopentancarbon-säure-benzylester.
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,78–7,82 (m, 2H), 7,30–7,39 (m, 5H), 7,06–7,12 (m, 2H), 6,99–7,04 (m, 2H), 6,93–6,97 (m, 2H), 5,15 (s, 1H), 5,02 (s, 2H), 2,04–2,13 (m, 2H), 1,92–1,98 (m, 2H), 1,62–1,69 (m, 4H).
  • Eine 4,0 g-Probe wurde in einem Gemisch von 4 ml Ethylacetat und 40 ml Hexan, pl. über Nacht granuliert unter Erhalt von 3, 72 g (93% Rückgewinnung) 1-[4-(4-Fluorphenoxy)- benzolsulfonyl-amino]cyclopentancarbonsäure-benzylester als leicht braunen Feststoff, Smp. 97,0–97,5°C.
  • B) 1-{(2-Ethoxycarbonylvinyl)-[4-(4-fluorphenoxy)benzolsulfonyl]-amino}cyclopentancarbonsäurebenzylester
  • Eine Lösung von 25,0 g (53,2 mmol) 1-[4-(4-Fluorphenoxy)-benzolsulfonylamino]cyclopentancarbonsäurebenzylester und 10,8 ml (106 mmol, 2 Äquivalente) Ethylpropiolat in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde bei 1°C mit 53,2 ml (53,2 mmol, 1 Äquivalent) einer Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran (1 M) während eines Zeitraumes von 45 Minuten behandelt. Man liess die resultierende Lösung langsam auf Raumtemperatur erwärmen und rührte sie über Nacht. Das Tetrahydrofuran wurde durch Toluol ersetzt bei reduziertem Druck, und die Toluollösung wurde mit Wasser und Salzlauge gewaschen, auf 600 ml mit Toluol verdünnt, mit 90 g Kieselgel während eines Zeitraumes von drei Stunden gerührt, filtriert und auf 25,14 g (83%) 1-{(2-Ethoxycarbonylvinyl)-[4-(4-fluorphenoxy)benzolsulfonyl]-amino}cyclopentancarbonsäurebenzylester als ein oranges Öl konzentriert. 1H-NMR (CDCl3) angegeben als ein 1,5 : 1-Trans/Cis-Verhältnis.
    Trans δ 7,74–7,78 (m, 2H), 7,72 (d, J = 14 Hz, 1H), 7,26–7,36 (m, 5H), 6,96–7,12 (m, 4H), 6,78–6,84 (m, 2H), 5,44 (d, J = 14 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,12 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,08–2,43 (m, 4H), 1,63–1,80 (m, 4H), 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Cis δ 7,68–7,72 (m, 2H), 7,26–7,36 (m, 5H), 6,96–7,12 (m, 4H), 6,86–6,91 (m, 2H), 6,47 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,90 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 3,93 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,08–2,43 (m, 4H), 1,63–1,80 (m, 4H), 1,17 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
  • C) 1-{(2-Ethoxycarbonylethyl)-[4-(4-fluorphenoxy)benzolsulfonyl]-amino}-cyclopentancarbonsäure
  • Eine Lösung von 2,50 g (4,4 mmol) 1-{(2-Ethoxycarbonylvinyl)-[4-(4-fluorphenoxy)benzolsulfonyl]-amino}cyclopentancarbonsäurebenzylester in 25 ml Ethanol wurde mit 2,5 g 50% wassernassem 10% Palladiumkatalysator auf Kohlenstoff behandelt und unter 53 psi Wasserstoff während eines Zeitraumes von 21 Stunden geschüttelt. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und mit Ethanol (4 × 25 ml) gewaschen. Das Filtrat und die Waschfraktionen wurden vereinigt und unter Vakuum auf 1,74 g (82%) rohes 1-{(2-Ethoxycarbonylethyl)-[4-(4-fluorphenoxy)benzolsulfonyl]-amino}-cyclopentancarbonsäure als ein viskoses Öl konzentriert.
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,78–7,82 (m, 2H), 6,94–7,09 (m, 6H), 4,09 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,56–3,60 (m, 2H), 2,75–2,79 (m, 2H), 2,33–2,39 (m, 2H), 1,93–2,03 (m, 2H), 1,69–1,76 (m, 2H), 1,56–1,63 (m, 2H), 1,22 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
  • D) 1-{(2-Ethoxycarbonylethyl)-[4-(4-fluorphenoxy)benzolsulfonyl]-amino}-cyclopentancarbonsäure-dicyclohexylaminiumsalz
  • Eine Lösung von 3,10 g (6,5 mmol) rohem 1-{(2-Ethoxycarbonylethyl)-[4-(4-fluorphenoxy)benzolsulfonyl]-amino}-cyclopentancarbonsäure in 30 ml Ethanol wurde mit 1,28 ml (6,5 mmol, 1 Äquivalent) Dicyclohexylamin bei Raumtemperatur behandelt unter Erhalt eines Feststoffmaterials innerhalb von fünf Minuten. Dieses Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und danach bei 0°C während eines Zeitraumes von fünf Stunden. Ein weisser Feststoff wurde durch Filtration isoliert, mit 10 ml kaltem Ethanol gewaschen, und luftgetrocknet unter Erhalt von 2,89 g (67%) 1-{(2-Ethoxycarbonylethyl)-[4-(4-fluorphenoxy)-benzolsulfonyl]amino}-cyclopentan-carbonsäure-dicyclo-hexylaminiumsalz.
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,86–7,91 (m, 2H), 6,99–7,09 (m, 4H), 6,90–6,94 (m, 2H), 5,3 (br s, 2H), 4,07 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,54–3,59 (m, 2H), 2,88–2,95 (m, 4H), 2,31–2,38 (m, 2H), 1,95–2,22 (m, 6H), 1,68–1,77 (m, 6H), 1,53–1,60 (m, 4H), 1,40–1,50 (m, 4H), 1,21 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,14–1,22 (m, 6H). Smp. 164,5–165,9°C.
  • E) 1-{(2-Ethoxycarbonylethyl)-[4-(4-fluorphenoxy)benzolsulfonyl]-amino}-cyclopentancarbonsäure
  • Eine Lösung von 3,0 g (4,5 mmol) 1-{(2-Ethoxycarbonylethyl)-[4-(4-fluorphenoxy)-benzol-sulfonyl]-amino}-cyclopentancarbonsäure-dicyclohexylaminiumsalz in 30 ml Dichlormethan wurde mit 30 ml 2 N Salzsäure bei Raumtemperatur behandelt, was eine sofortige Feststoffausfällung zur Folge hat. Dieses Gemisch wurde bei Raumtemperatur während eines Zeitraumes von drei Stunden gerührt. Das Feststoffmaterial wurde filtriert, die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert zu 2,2 g (100%) 1-{(2-Ethoxycarbonylethyl)-[4-(4-fluorphenoxy)-benzolsulfonyl]-amino-cyclopentan-carbonsäure als ein klares Öl.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,68 (bs, 1H)), 7,76–7,80 (m, 2H), 7,25–7,31 (m, 2H), 7,16–7,21 (m, 2H), 7,03–7,08 (m, 2H), 4,01 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,48–3,54 (m, 2H), 2,64–2,70 (m, 2H), 2,13–2,21 (m, 2H), 1,90–1,98 (m, 2H), 1,52–1,59 (m, 4H), 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
  • F) 3-{(1-Chlorcarbonylcyclopentyl)-[4-(4-fluorphenoxy)-benzolsulfonyl]amino}propionsäureethylester
  • Eine Lösung von 7,26 g (15,1 mmol) 1-{(2-Ethoxycarbonylethyl)-[4-(4-fluorphenoxy)benzolsulfonyl]-amino}-cyclopentancarbonsäure in 73 ml Dichlormethan wurde mit 1,4 ml (17 mmol, 1,1 Äquivalente) Oxalylchlorid und 0,02 ml (0,3 mmol, 0,02 Äquivalente) Dimethylformamid bei Raumtemperatur behandelt, was etwas Blasenbildung zur Folge hat, und wurde über Nacht gerührt. Die resultierende Lösung von 3-{(1-Chlorcarbonylcyclopentyl)-[4-(4-fluorphenoxy)-benzol-sulfonyl]amino}propionsäureethylester wurde zur Herstellung von 3-[[4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonyl]-(1-hydroxy-carbamoylcyclopentyl)amino]propionsäureethylester ohne Isolierung verwendet.
  • Eine ähnlich hergestellte Lösung von 3-{(1-Chlorcarbonylcyclopentyl)-[4-(4-fluorphenoxy)benzol-sulfonyl]amino}propionsäureethylester wurde unter Vakuum zu einem Öl konzentriert.
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,84–7,87 (m, 2H), 6,97–7,12 (m, 6H), 4,10 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,55–3,59 (m, 2H), 2,68–2,72 (m, 2H), 2,47–2,53 (m, 2H), 1,95–2,02 (m, 2H), 1,71–1,76 (m, 4H), 1,24 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
  • G) 3-[[4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonyl]-(1-hydroxycarbamoylcyclopentyl)amino]propionsäureethylester
  • Eine Lösung von 1,37 g (19,7 mmol, 1,3 Äquivalente) Hydroxylaminhydrochlorid in 9,2 ml (114 mmol, 7,5 Äquivalente) trockenem Pyridin wurde bei 0°C mit 5,8 ml (45 mmol, 3,0 Äquivalente) Trimethylsilylchlorid behandelt, was eine weisse Feststoff-Ausfällung zur Folge hatte. Man liess das Gemisch über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen. Dieses Gemisch wurde danach auf 0°C gekühlt und mit einer Lösung von 7,54 g (15,1 mmol) 3-{(1-Chlorcarbonylcyclopentyl)-[4-(4-fluorphenoxy)benzol-sulfonyl]amino}propionsäureethylester in 73 ml Dichlormethan behandelt, wie oben beschrieben hergestellt, ohne Isolierung, was eine exotherme Reaktion auf etwa 8°C zur Folge hatte. Dieses Gemisch wurde bei 0°C während eines Zeitraumes von 30 Minuten und bei Raumtemperatur während eines Zeitraumes von etwa einer Stunde gerührt. Die Reaktion wurde danach mit 50 ml 2 N wässriger Salzsäure behandelt, und wurde während eines Zeitraumes von einer Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit 2 N wässriger Salzsäure (2 × 50 ml) und Wasser (50 ml) gewaschen. Diese Lösung von 3-[[4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonyl]-(1-hydroxycarbamoyl-cyclopentyl)amino]propionsäureethylester in Dichlormethan wurde zur Herstellung von 3-[[4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonyl]-(1-hydroxycarbamoylcyclo-pentyl)amino]propionsäure ohne Isolierung verwendet. Ein Aliquot wurde zu einem Schaum konzentriert.
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 10,37 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 7,74–7,79 (m, 2H), 7,24–7,30 (m, 2H), 7,14–7,20 (m, 2H), 7,01–7,05 (m, 2H), 3,99 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,42–3,47 (m, 2H), 2,62–2,67 (m, 2H), 2,16–2,23 (m, 2H), 1,77–1,85 (m, 2H), 1,43–1,52 (m, 4H), 1,13 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
  • Eine auf ähnliche Weise hergestellte Lösung wurde unter Vakuum auf 6,71 g (89%) 3-[[4-(4-Fluorphenoxy)-benzolsulfonyl]-(1-hydroxy-carbamoylcyclopentyl)amino]-propionsäureethylester als einen harten trockenen Schaum konzentriert.
  • H) 3-[[4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonyl]-(1-hydroxycarbamoylcyclopenthyl)amino]propionsäure
  • Eine Lösung von 7,48 g (15,1 mmol) 3-[[4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonyl]-(1-hydroxycarbamoylcyclopentyl)amino]propionsäure-ethylester in Dichlormethan wurde durch Rotationsverdampfung konzentriert, mit Zugabe von 75 ml Toluol. Diese Lösung wurde mit 75 ml Wasser behandelt, auf 0°C gekühlt und mit 6,05 g (151 mmol, 10 Äquivalente) Natriumhydroxid-Pellets während eines Zeitraumes von 10 Minuten unter kräftigem Rühren behandelt. Das Gemisch wurde während 15 Minuten bei 0°C gerührt und während eines Zeitraumes von einer Stunde auf Raumtemperatur erwärmt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt, mit 7,5 ml Tetrahydrofuran verdünnt, auf 0°C gekühlt und mit 33 ml 6 N wässriger Salzsäure während eines Zeitraumes von 20 Minuten behandelt. Dieses Gemisch wurde mit 75 ml Ethylacetat bei 0°C bis Raumtemperatur gerührt, und die Ethylacetat-Phase wurde abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Die Ethylacetatlösung wurde langsam behandelt mit 150 ml Hexan, pl. bei Raumtemperatur was Feststoffausfällung zur Folge hatte und wurde über Nacht gerührt. Filtration ergab 5,01 g 3-[[4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonyl]-(1-hydroxycarbamoylcyclopenthyl)amino]propionsäure als einen weissen Feststoff (71% Ausbeute ausgehend von 1-{(2-Ethoxycarbonylethyl)-[4-(4-fluorphenoxy)benzolsulfonyl]amino}-cyclopentancarbonsäure).
    1H-NMR (DMSO-d6) δ 12,32 (s, 1H), 10,43 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,28–7,35 (m, 2H), 7,20–7,26 (m, 2H), 7,08 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 3,44–3,49 (m, 2H), 2,61–2,66 (m, 2H), 2,24–2,29 (m, 2H), 1,86–1,90 (m, 2H), 1,54–1,55 (m, 4H), Smp. 162,9–163,5°C (Zers.).
  • BEISPIEL 2
  • 3-[[4-(4-Fluor-phenoxy)-benzolsulfonyl]-(4-hydroxy-carbamoyltetrahydropyran-4-yl)-amino]-propionsäure
  • A) 4-[N-(Diphenylmethylen)amino]tetrahydropyran-4-carbonsäurebeazylester
  • Zu einer Suspension von Natriumhydrid (6,56 Gramm, 0,164 mol) in Ethylenglykoldimethylether (150 ml) wird bei 0°C eine Lösung von dem N-(Diphenylmethylen)glycinbenzylester (0,07398 mol) in Ethylenglykoldimethylether (50 ml) über einen Tropftrichter tropfenweise zugegeben. Eine Lösung von 2-Bromethylether (23,21 Gramm, 0,090 mol) in Ethylenglykoldimethylether (50 ml) wird danach in 10 ml-Portionen während eines Zeitraumes von etwa 5 Minuten zu der Ethylenglykoldimethyletherlösung zugegeben. Das Eisbad wird entfernt und die Reaktion wird bei Raumtemperatur während eines Zeitraumes von 16 Stunden gerührt. Das Gemisch wird mit Diethylether verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die wässrige Phase wird mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Salzlauge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei ein Rohprodukt resultiert. Chromatographie an Kieselgel unter Eluierung zuerst mit 4 l 5% Ethylacetat/Hexan, gefolgt von 4 Litern 10% Ethylacetat/Hexan stellt 4-[N-(Diphenylmethylen)amino]tetrahydropyran-4-carbonsäurebenzyl-ester als ein klares gelbes Öl bereit.
  • B) 4-Aminotetrahydropyran-4-carbonsäurebenzylester
  • Zu einer Lösung von 4-[N-(Diphenylmethylen)amino]-tetrahydropyran-4-carbonsäurebenzylester (0,047 mol) in Diethylether (120 ml) wird 1 M wässrige Salzsäurelösung (100 ml) zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur während eines Zeitraumes von 16 Stunden kräftig gerührt. Die Phasen bzw. Schichten werden getrennt und die wässrige Phase wird mit Diethylether gewaschen. Die wässrige Phase wird mit verdünnter wässriger Ammoniumhydroxidlösung auf pH 10 eingestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Der organische Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, worauf 4-Aminotetrahydropyran-4-carbonsäure-benzylester erhalten wird.
  • C) 4-[4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonylamino]-tetrahydropyran-4-carbonsäurebenzylester
  • Zu einer Lösung von 4-Aminotetrahydropyran-4-carbonsäurebenzylester (0,0404 mol) in N,N-Dimethylformamid (40 ml) wird Triethylamin (5,94 ml, 0,043 mol) zugegeben. Festes 4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonylchlorid (12,165 Gramm, 0,0424 mol) wird zu der obigen Lösung portionsweise zugegeben. Das resultierende Gemisch wird während eines Zeitraumes von 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach wird der grösste Teil des Lösungsmittels durch Verdampfung unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde auf gesättigte Natriumbicarbonatlösung und Dichlormethan partitioniert. Die wässrige Lösung wird abgetrennt und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Salzlauge gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Verdampfung des Lösungsmittels unter Vakuum stellte rohes 4-[4-(-Fluorphenoxy)-benzolsulfonylamino]-tetrahydropyran-4-carbon-säurebenzyl-ester bereit. Flashchromatographie an Kieselgel unter Eluierung mit 25% Ethylacetat/Hexan, gefolgt von 50% Ethylacetat/Hexan stellte 4-[4-(4-Fluorphenoxy)-benzolsulfonylamino]-tetrahydropyran-4-carbonsäurebenzylester bereit.
  • D) 4-{(2-Ethoxycarbonyl-vinyl)-[4-(4-fluorphenoxy)-benzol-sulfonyl]-amino}-tetrahydropyran-4-carbonsäurebenzylester
  • Eine Lösung von (53,2 mmol) des Produktes des vorhergehenden Schrittes und 10,8 ml (106 mmol, 2 Äquivalente) Ethylpropiolat in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde bei 1°C mit 53,2 ml (53,2 mmol, 1 Äquivalent) einer Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran (1 M) während eines Zeitraumes von 45 Minuten behandelt. Man liess die resultierende Lösung langsam auf Raumtemperatur aufwärmen und rührte sie über Nacht. Das Tetrahydrofuran wird durch Toluol bei reduziertem Druck ersetzt und die Toluollösung wird mit Wasser und Salzlauge gewaschen, auf 600 ml mit Toluol verdünnt, mit 90 g Kieselgel während eines Zeitraumes von drei Stunden geführt, filtriert und zur Titelverbindung konzentriert.
  • E) 4-{(2-Ethoxycarbonyl-ethyl)-[4-(4-fluor-phenoxy)-benzolsulfonyl]-amino-tetrahydro-pyran-4-carbonsäure
  • Eine Lösung von (4,4 mmol) des Produktes von Schritt D in 25 ml Ethanol wird mit 2,5 g 50% wassernassem 10% Palladiumkatalysator auf Kohlenstoff behandelt und unter 53 psi Wasserstoff während eines Zeitraumes von 21 Stunden geschüttelt. Der Katalysator wird durch Filtration entfernt und mit Ethanol (4 × 25 ml) gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen werden vereinigt und unter Vakuum zum Rohprodukt konzentriert.
  • F) 3-{(4-Chlorcarbonyl-tetrahydro-pyran-4-yl)-[4-(4-fluor-phenoxy)-benzolsulfonyl]-amino}-propionsäureethylester
  • Eine Lösung von (15,1 mmol) des Produktes von Schritt E in 73 ml Dichlormethan wird mit 1,4 ml (17 mmol, 1,1 Äquivalente) Oxalylchlorid und 0,02 ml (0,3 mmol, 0,02 Äquivalente) Dimethylformamid bei Raumtemperatur behandelt, was etwas Blasenbildung zur Folge hat, und wird über Nacht gerührt. Die resultierende Lösung der Titelverbindung wird in Schritt G ohne Isolierung verwendet.
  • G) 3-[[4-(4-Fluor-phenoxy)-benzolsulfonyl]-(4-hydroxycarbamoyl-tetrahydro-pyran-4-yl)-amino]-propionsäureethylester
  • Eine Lösung von (19,7 mmol, 1,3 Äquivalente) Hydroxylaminhydrochlorid in 9,2 ml (114 mmol, 7,5 Äquivalente) trockenem Pyridin wird bei 0°C mit 5,8 ml (45 mmol, 3,0 Äquivalente) Trimethylsilylchlorid behandelt, was eine weisse Feststoff- Ausfällung zur Folge hatte. Man lässt das Gemisch über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen. Dieses Gemisch wird danach auf 0°C gekühlt und mit einer Lösung von (15,1 mmol) des Produktes von Schritt F in 73 ml Dichlormethan behandelt, was eine exotherme Reaktion auf etwa 8°C zur Folge hatte. Dieses Gemisch wird bei 0°C während eines Zeitraumes von 30 Minuten und bei Raumtemperatur während eines Zeitraumes von etwa einer Stunde gerührt. Die Reaktion wird danach mit 50 ml 2 N wässriger Salzsäure behandelt, und wurde während eines Zeitraumes von einer Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die wässrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden mit 2 N wässriger Salzsäure (2 × 50 ml) und Wasser (50 ml) gewaschen. Diese Lösung der Titelverbindung in Dichlormethan wird im nächsten Schritt verwendet.
  • H) 3-[[4-(4-Fluor-phenoxy)-benzolsulfonyl]-(4-hydroxycarbamoyl-tetrahydro-pyran-4-yl)-amino]-propionsäure
  • Eine Lösung von 15,1 mmol des Produktes von Schritt G in Dichlormethan wird durch Rotationsverdampfung konzentriert, mit Zugabe von 75 ml Toluol. Diese Lösung wird mit 75 ml Wasser behandelt, auf 0°C gekühlt und mit 6,05 g (151 mmol, 10 Äquivalente) Natriumhydroxid-Pellets während eines Zeitraumes von 10 Minuten unter kräftigem Rühren behandelt. Das Gemisch wird während eines Zeitraumes von 15 Minuten bei 0°C gerührt und während eines Zeitraumes von einer Stunde auf Raumtemperatur erwärmt. Die wässrige Phase wird abgetrennt, mit 7,5 ml Tetrahydrofuran verdünnt, auf 0°C gekühlt und mit 33 ml 6 N wässriger Salzsäure während eines Zeitraumes von 20 Minuten behandelt. Dieses Gemisch wird mit 75 ml Ethylacetat bei 0°C bis Raumtemperatur gerührt, und die Ethylacetat-Phase wird abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Die Ethylacetatlösung wurde konzentriert, worauf die Titelverbindung erhalten wird.
  • BEISPIEL 3
  • 3-[[4-(4-Fluor-phenoxy)-benzolsulfonyl]-(3-hydroxy-carbamoyl-8-oxa-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-amino]-propionsäure
  • A) 3-(Benzhydrylidenamino)-8-oxabicyclo[3.2.1]octan-3-carbonsäurebenzylester
  • Zu einer Suspension von Natriumhydrid (0,41 Gramm, 17,1 mmol) in N,N-Dimethylformamid (50 ml) wird bei 0°C eine Lösung von N-Diphenylmethylenglycinbenzylester (7,8 mmol) in N,N-Dimethylformamid (50 ml) tropfenweise zugegeben. Nach Rühren während eines Zeitraumes von 30 Minuten bei Raumtemperatur wird eine Lösung von cis-2,5-Bis(hydroxymethyl)-tetrahydrofuranditosylat (4,1 Gramm, 9,3 mmol) (hergestellt durch Literaturverfahren, wie etwa jene, welche in JOC, 47, 2429–2435 (1982) beschrieben sind) in N,N-Dimethylformamid (50 ml) tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird allmählich auf 100°C erwärmt in einem Ölbad und bei dieser Temperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum verdampft und der Rückstand in Wasser aufgenommen und zweimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Salzlauge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu Rohprodukt konzentriert.
  • B) 3-Amino-8-oxabicyclo[3.2.1]octan-3-carbonsäurebenzylester-hydrochlorid
  • Ein Zwei-Phasen-Gemisch von 3-(Benzhydrylidenamino)-8-oxabicyclo[3.2.1]octan-3-carbonsäurebenzylester (3,9 mmol) in wässriger 1 N Salzsäurelösung (100 ml) und Diethylether (100 ml) wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die wässrige Phase wird konzentriert, worauf die Titelverbindung bereitgestellt wird.
  • C) 3-Exo-[4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonylamino]-8-oxabicyclo[3.2.1]-octan-3-carbonsäurebenzylester
  • Eine Lösung von 3-Amino-8-oxabicyclo[3.2.1]octan-3-carbonsäurebenzylesterhydrochlorid (2,9 mmol), 4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonylchlorid (923 mg, 3,2 mmol) und Triethylamin (0,9 ml, 6,5 mmol) in N,N-Dimethylformamid (45 ml) wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum entfernt und der Rückstand wird in gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung aufgenommen. Nach zweimaligem Extrahieren mit Methylenchlorid, werden die vereinigten organischen Phasen mit Salzlauge gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem braunen Öl konzentriert. Die Titelverbindung wird durch Chromatographie an Kieselgel isoliert unter Verwendung von 1% Methanol in Methylenchlorid als Eluiermittel.
  • D) 3-{(2-Ethoxycarbonyl-vinyl)-[4-(4-fluor-phenoxy)-benzolsulfonyl]-amino}-8-oxa-bicyclo[3.2.1]octan-3-carbonsäurebenzylester
  • Eine Lösung (53,2 mmol) des Produktes des vorhergehenden Schrittes und 10,8 ml (106 mmol, 2 Äquivalente) Ethylpropiolat in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde bei 1°C mit 53,2 ml (53,2 mmol, 1 Äquivalent) einer Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran (1 M) während eines Zeitraumes von 45 Minuten behandelt. Man liess die resultierende Lösung langsam auf Raumtemperatur aufwärmen und rührte über Nacht. Das Tetrahydrofuran wird durch Toluol bei reduziertem Druck ersetzt und die Toluollösung wird mit Wasser und Salzlauge gewaschen, auf 600 ml mit Toluol verdünnt, mit 90 g Kieselgel während eines Zeitraumes von drei Stunden geführt, filtriert und zur Titelverbindung konzentriert.
  • E) 3-{(2-Ethoxycarbonyl-ethyl)-[4-(4-fluor-phenoxy)-benzolsulfonyl]-amino}-8-oxa-bicyclo[3.2.1]octan-3-carbonsäure
  • Eine Lösung von (4,4 mmol) des Produktes von Schritt D in 25 ml Ethanol wird mit 2,5 g 50% wassernassem 10% Palladiumkatalysator auf Kohlenstoff behandelt und unter 53 psi Wasserstoff während eines Zeitraumes von 48 Stunden geschüttelt. Der Katalysator wird durch Filtration entfernt und mit Ethanol (4 × 25 ml) gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen werden vereinigt und unter Vakuum zu Rohprodukt konzentriert.
  • F) 3-{(3-Chlorcarbonyl-8-oxa-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-[4-(4-fluor-phenoxy)-benzolsulfonyl]-amino}propionsäure-ethylester
  • Eine Lösung von 15,1 mmol des Produktes von Schritt E in 73 ml Dichlormethan wird mit 1,4 ml (17 mmol, 1,1 Äquivalente) Oxalylchlorid und 0,02 ml (0,3 mmol, 0,02 Äquivalente) Dimethylformamid bei Raumtemperatur behandelt, was etwas Blasenbildung zur Folge hat und wird über Nacht gerührt. Die resultierende Lösung der Titelverbindung wird in Schritt G ohne Isolierung verwendet.
  • G) 3-[[4-(4-Fluor-phenoxy)-benzolsulfonyl]-(3-hydroxycarbamoyl-8-oxa-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-amino]-propionsäureethylster
  • Eine Lösung von (19,7 mmol, 1,3 Äquivalente) Hydroxylaminhydrochlorid in 9,2 ml (114 mmol, 7,5 Äquivalente) trockenem Pyridin wird bei 0°C mit 5,8 ml (45 mmol, 3,0 Äquivalente) Trimethylsilylchlorid behandelt, was eine weisse Feststoff-Ausfällung zur Folge hatte. Man liess das Gemisch über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen. Dieses Gemisch wird danach auf 0°C gekühlt und mit einer Lösung von (15,1 mmol) des Produktes von Schritt F in 73 ml Dichlormethan behandelt, was eine exotherme Reaktion auf etwa 8°C zur Folge hatte. Dieses Gemisch wird bei 0°C während eines Zeitraumes von 30 Minuten und bei Raumtemperatur während eines Zeitraumes von etwa einer Stunde gerührt. Die Reaktion wird danach mit 50 ml 2 N wässriger Salzsäure behandelt, und wurde während eines Zeitraumes von einer Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die wässrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit 2 N wässriger Salzsäure (2 × 50 ml) und Wasser (50 ml) gewaschen. Diese Lösung der Titelverbindung in Dichlormethan wird im nächsten Schritt verwendet.
  • H) 3-[[4-(4-Fluor-phenoxy)-benzolsulfonyl]-(3-hydroxycarbamoyl-8-oxa-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-amino]-propionsäure
  • Eine Lösung von 15,1 mmol des Produktes von Schritt G in Dichlormethan wird durch Rotationsverdampfung konzentriert, mit Zugabe von 75 ml Toluol. Diese Lösung wird mit 75 ml Wasser behandelt, auf 0°C gekühlt und mit 6,05 g (151 mmol, 10 Äquivalente) Natriumhydroxid-Pellets während eines Zeitraumes von 10 Minuten unter kräftigem Rühren behandelt. Das Gemisch wird während eines Zeitraumes von 15 Minuten bei 0°C gerührt und während eines Zeitraumes von einer Stunde auf Raumtemperatur erwärmt. Die wässrige Phase wird abgetrennt, mit 7,5 ml Tetrahydrofuran verdünnt, auf 0°C gekühlt und mit 33 ml 6 N wässriger Salzsäure während eines Zeitraumes von 20 Minuten behandelt. Dieses Gemisch wird mit 75 ml Ethylacetat bei 0°C bis Raumtemperatur gerührt, und die Ethylacetat-Phase wird abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Die Ethylacetatlösung wurde konzentriert, worauf die Titelverbindung erhalten wird.
  • HERSTELLUNG 1
  • 4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonsäure-4-fluorphenylester
  • Eine Lösung von 14,68 g (0,131 mol, 2,0 Äquivalente) Kalium-tert-butoxid in 27 ml trockenem N-Methylpyrrolidinon wurde mit einer Lösung von 15,39 g (0,137 mol, 2,1 Äquivalente) 4-Fluorphenol in 27 ml trockenem N-Methylpyrrolidinon bei Raumtemperatur behandelt, was eine milde exotherme Reaktion auf 45°C zur Folge hat. Eine Lösung von 13,81 g (0,065 mol) 4-Chlorbenzolsulfonylchlorid in 27 ml trockenem N-Methylpyrrolidinon wurde langsam zu dem dunklen Reaktionsgemisch zugegeben, was eine milde exotherme Reaktion auf 44°C zur Folge hat. Das resultierende Gemisch wurde bei Raumtemperatur während eines Zeitraumes von einer Stunde gerührt und danach bei 130°C während eines Zeitraumes von 11 Stunden gerührt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wurde mit 162 ml Wasser behandelt, mit einer Spur von 4-(4-Fluorphenoxy) benzolsulfonsäure-4-fluorphenylester geimpft, und bei Raumtemperatur über Nacht granuliert. Das resultierende Feststoffmaterial wurde filtriert, worauf 20,24 g (85%) 4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonsäure-4-fluorphenylester erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,74 (dd, J = 7,0, 2,0 Hz, 2H), 7,14–6,97 (m, 10H). Smp. 78–83°C.
  • HERSTELLUNG 2
  • 4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonsäure-natriumsalz
  • Zu einer Aufschlämmung von 47,43 g (0,131 mol) 4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonsäure-4-fluorphenylester in 475 ml Ethanol wurden 13,09 g (0,327 mol, 2,5 Äquivalente) Natriumhydroxid-Pellets zugegeben. Dieses Gemisch wurde unter Rückfluss während eines Zeitraumes von drei Stunden gekocht und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das resultierende Feststoffmaterial wurde filtriert unter Erhalt von 37,16 g (98%) 4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonsäure-natriumsalz.
    1H-NMR (CD3OD) δ 7,73–7,78 (m, 2H), 7,05–7,13 (m, 2H), 6,99–7,05 (m, 2H), 6,90–6,95 (m, 2H).
  • HERSTELLUNG 3
  • 4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonylchlorid
  • Zu einer Aufschlämmung von 15,0 g (0,052 mol) 4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonsäure-natriumsalz in 150 ml trockenem Toluol wurden 11,3 ml (0,155 mol, 3 Äquivalente) Thionylchlorid und 0,04 ml (0,5 mmol, 0,01 Äquivalente) Dimethylformamid zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde während eines Zeitraumes von 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, durch Kieselgur filtriert und unter reduziertem Druck auf 40 ml konzentriert. Diese Lösung wurde ohne weitere Reinigung verwendet unter Herstellung von 1-[4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonylamino]-cyclopentancarbonsäurebenzylester.
  • Ein 5,0 ml-Teil dieser Lösung wurde auf 1,77 g 4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonylchlorid als ein Öl konzentriert, entsprechend einer 96% Ausbeute.
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,92–7,97 (m, 2H), 7,01–7,13 (m, 6H). Ein Teil von ähnlich hergestelltem Öl wurde aus Hexan kristallisiert, Smp. 80°C.
  • BEISPIEL 4
  • HERSTELLUNG 1
  • 1-[4-(4-Fluor-phenoxy)-benzolsulfonylamino]-cyclopentancarbonsäure
  • 1-[4-(4-Fluor-phenoxy)-benzolsulfonylamino]-cyclopentancarbonsäurebenzylester (15 g, 32 mmol) in 75 ml THF wurde mit 75 ml (150 mmol) 2 N wässrigem Natriumhydroxid vereinigt und während eines Zeitraumes von 1 Stunde unter Rückfluss gerührt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur gekühlt und mit 100 ml Wasser und 100 ml Ethylacetat verdünnt. Der pH der wässrigen Phase wurde auf pH 1,2 eingestellt und die Ethylacetat-Phase abgetrennt. Die Ethylacetat-Phase wurde mit 100 ml Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Ethylacetat wurde in vacuo gestrippt und durch 75 ml Methyl-tert-butylether ersetzt. Das Produkt wurde filtriert und getrocknet, worauf 11,16 g (92%) 1-[4-(4-Fluor-phenoxy)benzolsulfonylamino]-cyclopentancarbonsäure erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,71–7,78 (m, 2H), 6,88–7,04 (m, 6H), 5.04 (s, 1H), 2,01–2,13 (m, 2H), 1,92–1,98 (m, 2H), 1,44–1,68 (m, 4H).
  • HERSTELLUNG 2
  • 1-[4-(4-Fluor-phenoxy)-benzolsulfonylamino]-cyclopentancarbonsäure-tert-butyl-ester
  • Zu einer Lösung von 1-[4-(4-Fluor-phenoxy)-benzolsulfonylamino]cyclopentancarbonsäure (10,22 g, 27 mmol) in 100 ml Methylenchlorid wurden 40 ml Isobutylen bei –78°C kondensiert. Konzentrierte Schwefelsäure (0,3 ml) wurde zugegeben, und man liess das Gemisch auf Raumtemperatur aufwärmen und rührte während eines Zeitraumes von 22 Stunden. Das Gemisch wurde danach mit 3 × 50 ml 2 N NaOH gewaschen und die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft, worauf 11,17 g (95%) 1-(4-(4-Fluor-phenoxy)benzolsulfonylamino]-cyclopentancarbonsäure-tert-butyl-ester erhalten wurde. 1H-NMR (CDCl3) δ 7,74–7,77 (m, 2H), 6,85–7,13 (m, 6H), 4,95 (s, 1H), 1,92–2,02 (m, 2H), 1,78–1,88 (m, 2H), 1,50–1,65 (m, 4H), 1,35 (s, 9H).
  • Der Fachmann kennt zahlreiche weitere Strategien zur Synthese der hierin beschriebenen Reaktionsintermediate. Zum Beispiel kann Veresterung mit Isobutylen an einem Molekül, wie etwa
    Figure 00540001
    ausgeführt werden, gefolgt von Sulfanierung mit, zum Beispiel einer QSO2Cl-Gruppe. Es ist anzumerken, dass auf alternative Weise, zum Beispiel t-Butylester der obigen Strukturen leicht hergestellt werden oder kommerziell erhältlich sein können.
  • HERSTELLUNG 3
  • 1-{(2-Ethoxycarbonyl-vinyl)-[4-(4-fluor-phenoxy)-benzolsulfonyl)-amino}-cyclopentancarbonsäure-tert-butylester
  • Zu einem Gemisch von 1-[4-(4-Fluor-phenoxy)-benzolsulfonylamino]-cyclopentancarbonsäure-tert-butylester (1,0 g, 2,3 mmol) in 10 ml THF und 2,3 ml (2,3 mmol) 1 M Tetrabutylammoniumfluorid in THF wurde 0,23 ml (2,3 mmol) Ethylpropiolat bei Raumtemperatur zugegeben. Nach einstündigem Rühren war die Reaktion vollständig gemäss HPLC und wurde in vacuo zur Trockne gestrippt. Der Rückstand wurde in 20 ml Ethylacetat gelöst und mit 2 × 10 ml Wasser gewaschen und die organische Lösung zu einem Öl gestrippt. Dieses Öl wurde an Kieselgel chromatographiert, unter Eluieren mit 10% Ethylacetat/Hexan, worauf 0,95 g (77% Ausbeute) 1-{(2-Ethoxycarbonyl-vinyl)-[4-(4-fluor-phenoxy)-benzol-sulfonyl]-amino}-cyclopentancarbonsäure-tert-butylester als ein farbloses Öl erhalten wurde. 1H-NMR (CDCl3) zeigte ein 1,5 : 1-Trans/Cis-Verhältnis.
    Trans δ 7,79–7,83 (m, 2H), 7,63 (d, J = 14 Hz, 1H), 6,89–7,05 (m, 4H), 5,44 (d, J = 14 Hz, 1H), 4,08 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 2,08–2,43 (m, 4H), 1,63–1,80 (m, 4H), 1,39 (s, 9H), 1,22 (t, J = 7,1 Hz, 3H), Cis 7,62–7,69 (m, 2H), 6,91–6,85 (m, 2H), 6,55 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,85 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,81 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,08–2,43, m, 4H), 1,19–1,25, m, 4H), 1,49 (s, 9H), 1,11 (q, J = 7,2 Hz, 3H)
  • HERSTELLUNG 4
  • 1-{(2-Ethoxycarbonyl-ethyl)-[4-(4-fluor-phenoxy)-benzolsulfonyl]-amino-cyclopentancarbonsäure-tert-butylester
  • Eine Lösung von 1-{(2-Ethoxycarbonyl-vinyl)-[4-(4-fluorphenoxy)-benzol-sulfonyl)-amino-cyclopentancarbonsäure-tert-butylester (1,23 g, 2,3 mmol) in 50 ml Ethanol mit 723 mg 5% Pd/C-Katalysator wurde bei Raumtemperatur hydriert bis HPLC anzeigte, dass die Reaktion vollständig war. Der Katalysator wurde filtriert und das Filtrat verdampft, worauf ein Öl erhalten wurde, was Chromatographie an Kieselgel unterzogen wurde unter Eluieren mit 105 Ethylacetat in Hexan. 1-{(2-Ethoxycarbonyl-ethyl)-[4-(4-fluor-phenoxy)-benzolsulfonyl]-amino}-cyclopentancarbonsäure-tert-butylester wurde als ein farbloses Öl isoliert (875 mg, 71% Ausbeute). 1H-NMR (CDCl3) δ 7,75–7,80 (m, 2H), 6,86–7,01 (m, 6H), 4,09 (q, J = 7,2, 2H), 3,44–3,48 (m, 2H), 2,66–2,72, (m, 2H), 2,09–2,15 (m, 2H), 1,52–1,74, (m, 4H), 1,43 (s, 94H), 1,21 (t, J = 7,2 Hz, 3H)
  • HERSTELLUNG 5
  • 1-{(2-Ethoxycarbonyl-ethyl)-[4-(4-fluor-phenoxy)-benzolsulfonyl]-amino}-cyclopentancarbonsäure-dicyclohexylaminiumsalz
  • Eine Lösung von 1-{(2-Ethoxycarbonyl-ethyl)-[4-(4-fluorphenoxy)-benzolsulfonyl]-amino-cyclopentancarbonsäure-tert-butylester (0,225 g, 0,42 mmol) in 4 ml Toluol wurde mit Methansulfonsäure (0,06 ml, 0,84 mmol) behandelt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und zu einem farblosen Öl verdampft. Das Öl wurde in 2 ml Ethanol gelöst und mit Dicyclohexylamin (0,084 ml, 0,42 mmol) behandelt. Das Produkt, 1-{(2-Ethoxycarbonyl-ethyl)-[4-(4-fluor-phenoxy)-benzol-sulfonyl]-amino}-cyclopentancarbonsäure-dicyclohexylaminiumsalz wurde filtriert und getrocknet, worauf 223 mg (80% Ausbeute) eines weissen Feststoffs erhalten wurde, welcher eine identische HPLC-Retentionszeit und ein identisches NMR aufwies, im Vergleich zu einer Probe, welche über die Benzylester-Route hergestellt wurde.

Claims (8)

  1. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel
    Figure 00570001
    wobei R1 gleich [(A1)CH2]c[(A2)CH2]b[(A3)CH2]aC- ist, wobei a, b und c jeweils 1 sind; und A1, A2 und A3 jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, (C1-C5)-Alkyl und Phenyl oder substituiertem Phenyl; R2 und R3 unabhängig voneinander (C1-C6)-Alkyl sind oder R2 und R3 zusammengenommen sind, wobei ein drei- bis siebengliedriger Cycloalkyl-, ein Pyran-4-yl-ring oder ein bicyclischer Ring der Formel
    Figure 00570002
    gebildet ist, wobei der Stern das R2 und R3 gemeinsame Kohlenstoffatom zeigt; Q gleich (C1-C6)-Alkyl, (C6-C10)-Aryl, (C2-C9)-Heteroaryl, (C6-C10)-Aryloxy(C1-C6)-Alkyl, (C6-C10)-Aryloxy(C6-C10)-Aryl, (C6-C10)-Aryloxy(C2-C9)-Heteroaryl, (C6-C10)-Aryl(C1-C6)-Alkyl, (C6-C10)-Aryl(C6-C10)-Aryl, (C6-C10)-Aryl(C2-C9)-Heteroaryl, (C6-C10)-Aryl(C6-C10)-Aryl(C1-C6)-Alkyl, (C6-C10)-Aryl(C6-C10)-Aryl(C6-C10)-Aryl, (C6-C10)-Aryl(C6-C10)-Aryl(C2-C9)-Heteroaryl, (C2-C9)-Heteroaryl(C1-C6)-Alkyl, (C2-C9)-Heteroaryl(C6-C10)-Aryl, (C2-C9)-Heteroaryl(C2-C9)-Heteroaryl, (C6-C10)-Aryl(C1-C6)-Alkoxy(C1-C6)-Alkyl, (C6-C10)-Aryl(C1-C6)-Alkoxy(C6-C10)-Aryl, (C6-C10)-Aryl(C1-C6)-Alkoxy(C2-C9)-Heteroaryl, (C2-C9)-Heteroaryloxy(C1-C6)-Alkyl, (C2-C9)-Heteroaryloxy(C6-C10)-Aryl, (C2-C9)-Heteroaryloxy(C2-C9)-Heteroaryl, (C2-C9)-Heteroaryl(C1-C6)-Alkoxy(C1-C6)-Alkyl, (C2-C9)-Heteroaryl(C1-C6)-Alkoxy(C6-C10)-Aryl oder (C2-C9)-Heteroaryl(C1-C6)-Alkoxy(C2-C9)-Heteroaryl ist; wobei jede (C6-C10)-Aryl- oder (C2-C9)-Heteroarylgruppe von dem (C6-C10)-Aryl, (C2-C9)-Heteroaryl, (C6-C10)-Aryloxy (C1-C6)-Alkyl, (C6-C10)-Aryloxy(C6-C10)-Aryl, (C6-C10)-Aryloxy(C2-C9)-Heteroaryl, (C2-C10)-Aryl (C1-C6)-Alkyl, (C6-C10)-Aryl(C6-C10)-Aryl, (C6-C10)-Aryl(C2-C9)-Heteroaryl, (C6-C10)-Aryl(C6-C10)-Aryl(C1-C6)-Alkyl, (C6-C10)-Aryl(C6-C10)-Aryl(C6-C10)-Aryl, (C6-C10)-Aryl(C6-C10)-Aryl(C2-C9)-Heteroaryl, (C2-C9)-Heteroaryl(C1-C6)-Alkyl, (C2-C9)-Heteroaryl(C6-C10)-Aryl, (C2-C9)-Heteroaryl(C2-C9)-Heteroaryl, (C6-C10)-Aryl(C1-C6)-Alkoxy(C1-C6)-Alkyl, (C6-C10)-Aryl(C1-C6)-Alkoxy(C6-C10)-Aryl, (C6-C10)-Aryl(C1-C6)-Alkoxy(C2-C9)-Heteroaryl, (C2-C9)-Heteroaryloxy(C1-C6)-Alkyl, (C2-C9)-Heteroaryloxy(C6-C10)-Aryl, (C2-C9)-Heteroaryloxy(C2-C9)-Heteroaryl, (C2-C9)-Heteroaryl(C1-C6)-Alkoxy(C1-C6)-Alkyl, (C2-C9)-Heteroaryl(C1-C6)- Alkoxy(C6-C10)-Aryl oder (C2-C9)-Heteroaryl(C1-C6)-Alkoxy(C2-C9)-Heteroaryl gegebenenfalls an einem der Ringkohlenstoffatome, welche eine zusätzliche Bindung bilden können, durch einen oder mehrere Substituenten pro Ring substituiert ist, welche unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Fluor, Chlor, Brom, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Perfluor(C1-C3)-Alkyl, Perfluor(C1-C3)-Alkoxy und (C6-C10)-Aryloxy; und Y gleich (C1-C6)-Alkyl ist; umfassend das Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 00590001
    wobei R1, R2, R3 und Q wie oben definiert sind; mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00590002
    wobei Y gleich (C1-C6)-Alkyl ist; in Gegenwart einer Base und eines polaren Lösungsmittels und (a) einen ersten weiteren Schritt des Hydrolysierens der Verbindung der Formel
    Figure 00600001
    wobei R1, R2, R3, Y und Q wie oben definiert sind, unter sauren Bedingungen, wobei eine Verbindung der Formel (a)
    Figure 00600002
    gebildet wird, wobei R2, R3, Y und Q wie oben definiert sind; und (b) einen zweiten weiteren Schritt des Reduzierens der Verbindung (a) mit einem Reduktionsmittel, wobei eine Verbindung der Formel (b)
    Figure 00610001
    gebildet wird, wobei R2, R3, Y und Q wie oben definiert sind.
  2. Verfahren gemäss Anspruch 1, wobei das Reduktionsmittel Wasserstoff über einem Katalysator ist, welcher ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Platinoxid oder Raney-Nickel, oder einem Katalysator mit Träger, welcher ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Palladium auf Kohlenstoff oder Platin auf Kohlenstoff.
  3. Verfahren gemäss Anspruch 1 oder 2, wobei R1 gleich t-Butyl ist.
  4. Verfahren gemäss Anspruch 1, wobei die Base Tetrabutylammonium ist.
  5. Verfahren gemäss Anspruch 1, wobei das Lösungsmittel Tetrahydrofuran ist.
  6. Verfahren zum Herstellen der Verbindungen mit der Formel
    Figure 00620001
    wobei R1, R2, R3, Y und Q wie in Anspruch 1 definiert sind, und wobei das Verfahren umfasst: das Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 00620002
    wobei R1, R2, R3 und Q wie in Anspruch 1 definiert sind; mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00620003
    wobei Y gleich (C1-C6)-Alkyl ist; in Gegenwart einer Base und eines polaren Lösungsmittels und (i) einen ersten weiteren Schritt des Reduzierens der Verbindung der Formel
    Figure 00630001
    wobei R1, R2, R3, Y und Q wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einem Reduktionsmittel, wobei eine Verbindung der Formel
    Figure 00630002
    gebildet wird, wobei R1, R2, R3, Y und Q in Anspruch 1 definiert sind; (ii) einen zweiten weiteren Schritt des Hydrolysierens der Verbindung (i) unter sauren Bedingungen, wobei eine Verbindung der Formel
    Figure 00640001
    gebildet wird, wobei R1, R2, R3, Y und Q wie in Anspruch 1 definiert sind.
  7. Verfahren gemäss Anspruch 6, wobei das Reduktionsmittel Wasserstoff über einem Katalysator ist, welcher ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Platinoxid oder Raney-Nickel, oder einem Katalysator mit Träger, welcher ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Palladium auf Kohlenstoff oder Platin auf Kohlenstoff.
  8. Verfahren gemäss Anspruch 6, wobei die Reduktion in Ethanol als Lösungsmittel ausgeführt wird.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6458822B2 (en) 2000-03-13 2002-10-01 Pfizer Inc. 2-oxo-imidazolidine-4-carboxylic acid hydroxamide compounds that inhibit matrix metalloproteinases
EP1134207A1 (de) * 2000-03-15 2001-09-19 Pfizer Products Inc. Verfahren zur Herstellung von Resorcinolderivaten
EP1208092B1 (de) * 2000-04-07 2006-06-21 Samsung Electronics Co., Ltd. Sulfonamide als matrix-metalloproteinase inhibitoren
US20020073441A1 (en) 2000-12-13 2002-06-13 Ross Brian D. Compositions and methods for detecting proteolytic activity
US6844373B2 (en) * 2002-05-28 2005-01-18 Alcatel Composition comprising fluorinated, radiation-curable dyes for surface energy control
JP2006516548A (ja) 2002-12-30 2006-07-06 アンジオテック インターナショナル アクツィエン ゲゼルシャフト 迅速ゲル化ポリマー組成物からの薬物送達法
ITFI20040174A1 (it) * 2004-08-03 2004-11-03 Protera S R L Derivati arilsolfonammidici dell'acido idrossammico ad azione inibitoria di metalloproteinasi
ITBO20050005U1 (it) * 2005-01-31 2006-08-01 Ali Spa Distributore di bevande ghiacciate e simili

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA794723B (en) 1978-09-11 1980-08-27 Univ Miami Anti-hypertensive agents
GB9000725D0 (en) 1990-01-12 1990-03-14 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5506242A (en) 1993-01-06 1996-04-09 Ciba-Geigy Corporation Arylsufonamido-substituted hydroxamic acids
US5863949A (en) * 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
KR20000068248A (ko) * 1996-08-23 2000-11-25 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이 아릴설포닐아미노 하이드록삼산 유도체
US6303636B1 (en) 1997-02-03 2001-10-16 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
CA2299355C (en) 1997-08-08 2005-09-27 Pfizer Products Inc. Aryloxyarylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
PT895988E (pt) 1997-08-08 2002-09-30 Pfizer Prod Inc Derivados do acido arilsulfonilamino-hidroxamico
PA8469401A1 (es) 1998-04-10 2000-05-24 Pfizer Prod Inc Derivados biciclicos del acido hidroxamico

Also Published As

Publication number Publication date
EP0949245A1 (de) 1999-10-13
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HRP990106A2 (en) 1999-12-31
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