JP2002511447A - マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬の製造に有用なヒンダードスルホンアミド類のアルキル化方法 - Google Patents

マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬の製造に有用なヒンダードスルホンアミド類のアルキル化方法

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（V）の化合物を式（VI）の化合物と反応させて式（b）の化合物を製造する方法に関する。得られた式（IV）の化合物を還元して式（III）の化合物にし、これを加水分解して式（b）の化合物にする。あるいは、式（IV）の化合物を加水分解して式（a）の化合物にし、これを還元して式（b）の化合物にする。式（IV）の化合物は新規である。式中の変数は特許請求の範囲に定義の通りである。式（b）の化合物はマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬の製造における中間体として有用である。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本出願は、35USCセクション119（e）の下、1998年4月14日に提出された米国仮
出願60／081，310に基づく優先権を主張する。引用により、完全に記載したのと
同様に、その本文は本明細書に援用される。1999年4月9日に提出され、”ヒンダ
ードスルホンアミド類のアルキル化のための方法（Process for Alkylating
Hindered Sulfonaides）”と題する、エキスプレスメールラベルEE645346913US
が付された米国通常出願の本文及び請求の範囲もまた、引用により完全に記載し
たのと同様に本明細書に援用される。
【０００２】 発明の背景 本発明は、プロピオレートへのマイケル付加によるヒンダードスルホンアミド
類のアルキル化方法、及びその方法における新規な中間体に関する。前述の反応
の生産物はマトリックスメタロプロテイナーゼの阻害剤へ変換することができる
。
【０００３】 マトリックスメタロプロテイナーゼ（MMP）の阻害剤は、関節炎（骨関節炎と
慢性関節リウマチを含む）、炎症性腸疾患、クローン病、気腫、急性呼吸障害症
候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、器官移植毒性、悪液質、ア
レルギー性反応、アレルギー性接触過敏症、ガン、組織潰瘍、再発狭窄症、歯周
病、表皮水疱症、骨粗鬆症、人口関節インプラントの弛緩、アテローム性動脈硬
化症（アテローム性動脈硬化によるプラーク破裂を含む）、大動脈瘤（腹部大動
脈瘤と脳動脈瘤を含む）、鬱血性心不全、心筋梗塞、発作、大脳虚血、頭部外傷
、脊髄損傷、神経変性傷害（急性と慢性を含む）、自己免疫障害、ハンチントン
病、パーキンソン病、片頭痛、鬱病、末梢神経障害、痛み（pain）、大脳アミロ
イド脈管障害、精神向性強化もしくは認知強化（nootropic or cognition enhan
cement）、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、眼球血管形成、comeal injury
、黄斑変性、異常な創傷治癒、やけど、糖尿病、腫瘍の侵入、腫瘍の成長、腫瘍
の転移、comeal scarring、強膜炎、エイズ、敗血症、敗血症性ショック、およ
びメタロプロテイナーゼまたはADAM（TNF-αを含む）の作用発現の阻害を特徴と
する他の疾患からなる群から選ばれる疾患を治療するのに有用であることが知ら
れている。さらに、本発明の化合物と方法から製造できる生成物は、関節炎の治
療に対し、標準的な非ステロイド系抗炎症薬（以後NSAIDと呼ぶ）、COX−2阻害
剤、および鎮痛薬との組合せ療法において使用することができ、またガンの治療
に対し、細胞毒性薬物［たとえばアドリアマイシン、ダウノマイシン、シスプラ
チン、エトポシド、タキソール、タキソテール、およびアルカロイド（たとえば
ビンクリスチン）］と組み合わせて使用することができる。
【０００４】 本発明の方法により製造されうるアルキルスルホンアミド類は文献にてよく知
られている。1996年3月7日付け公開のPCT国際公開96/27583号と1998年2月26日付
け公開のPCT国際公開98/07697号は、アリールスルホニルヒドロキサム酸につい
て記載している。上記の文献は、本発明において記載されているものとは異なる
方法を用いたスルホンアミド類の製造方法について記載している。上に引用した
公報は各々、引用することによりその全体を本明細書に含める。
【０００５】 発明の要約 本発明は、式：
【０００６】
【化１５】
【０００７】 ｛式中、 R1は（C1−C6）アルキル又は場合により置換されたベンジルであり； R2及びR3は独立して（C1−C6）アルキル、又はR2及びR3は一緒になって3〜7員
環のシクロアルキル、ピラン−4−イル環、又は式：
【０００８】
【化１６】
【０００９】 （式中、アステリスクはR2及びR3に共通の炭素原子を示す）のビシクロ環を形成
し； Qは、（C1−C6）アルキル、（C6−C10）アリール、（C2−C9）へテロアリール
、（C6−C10）アリール（C1−C6）アルキル、（C2−C9）へテロアリール（C1−C 6 ）アルキル、（C6−C10）アリールオキシ（C1−C6）アルキル、（C6−C10）ア
リールオキシ（C6−C10）アリール、（C6−C10）アリールオキシ（C2−C9）へテ
ロアリール、（C6−C10）アリール（C6−C10）アリール、（C6−C10）アリール
（C2−C9）へテロアリール、（C6−C10）アリール（C6−C10）アリール（C1−C6 ）アルキル、（C6−C10）アリール（C6−C10）アリール（C6−C10）アリール、
（C6−C10）アリール（C6−C10）アリール（C2−C9）へテロアリール、（C2−C9 ）へテロアリール（C6−C10）アリール、（C2−C9）へテロアリール（C2−C9）
へテロアリール、（C6−C10）アリール（C1−C6）アルコキシ（C1−C6）アルキ
ル、（C6−C10）アリール（C1−C6）アルコキシ（C6−C10）アリール、（C6−C1 0 ）アリール（C1−C6）アルコキシ（C2−C9）へテロアリール、（C2−C9）へテ
ロアリールオキシ（C1−C6）アルキル、（C2−C9）へテロアリールオキシ（C6−
C10）アリール、（C2−C9）へテロアリールオキシ（C2−C9）へテロアリール、
（C2−C9）へテロアリール（C1−C6）アルコキシ（C1−C6）アルキル、（C2−C9 ）へテロアリール（C1−C6）アルコキシ（C6−C10）アリール、又は（C2−C9）
へテロアリール（C1−C6）アルコキシ（C2−C9）へテロアリールであり； 前記（C6−C10）アリール、（C2−C9）へテロアリール、（C6−C10）アリール
（C1−C6）アルキル、（C2−C9）へテロアリール（C1−C6）アルキル、（C6−C1 0 ）アリールオキシ（C1−C6）アルキル、（C6−C10）アリールオキシ（C6−C10
）アリール、（C6−C10）アリールオキシ（C2−C9）へテロアリール、（C6−C10 ）アリール（C6−C10）アリール、（C6−C10）アリール（C2−C9）へテロアリー
ル、（C6−C10）アリール（C6−C10）アリール（C1−C6）アルキル、（C6−C10
）アリール（C6−C10）アリール（C6−C10）アリール、（C6−C10）アリール（C 6 −C10）アリール（C2−C9）へテロアリール、（C2−C9）へテロアリール（C6−
C10）アリール、（C2−C9）へテロアリール（C2−C9）へテロアリール、（C6−C 10 ）アリール（C1−C6）アルコキシ（C1−C6）アルキル、（C6−C10）アリール
（C1−C6）アルコキシ（C6−C10）アリール、（C6−C10）アリール（C1−C6）ア
ルコキシ（C2−C9）へテロアリール、（C2−C9）へテロアリールオキシ（C1−C6 ）アルキル、（C2−C9）へテロアリールオキシ（C6−C10）アリール、（C2−C9
）へテロアリールオキシ（C2−C9）へテロアリール、（C2−C9）へテロアリール
（C1−C6）アルコキシ（C1−C6）アルキル、（C2−C9）へテロアリール（C1−C6 ）アルコキシ（C6−C10）アリール、又は（C2−C9）へテロアリール（C1−C6）
アルコキシ（C2−C9）へテロアリールの各（C6−C10）アリール又は（C2−C9）
へテロアリール部分は、場合により、追加の結合を形成できる任意の環炭素原子
上で、環1個につきフルオロ、クロロ、ブロモ、（C1−C6）アルキル、（C1−C6
）アルコキシ、パーフルオロ（C1−C3）アルキル、パーフルオロ（C1−C3）アル
コキシ、及び（C6−C10）アリールオキシから独立して選ばれる一つ以上の置換
基によって置換されていてもよく； Yは、水素、（C1−C6）アルキル、又は適切な保護基である｝の化合物に関す
る。
【００１０】 式IVの好適な化合物は、R2及びR3が一緒になってシクロブチル、シクロペンチ
ル、ピラン−4−イル環、又は式：
【００１１】
【化１７】
【００１２】 ［式中、アステリスクはR2及びR3に共通の炭素原子を示す］のビシクロ環を形成
し； Qが4−（4−フルオロフェノキシ）フェニルである化合物である。
【００１３】 本発明は、式：
【００１４】
【化１８】
【００１５】 ［式中、R1、R2、R3、QおよびYは前述の定義の通り］の化合物の製造方法にも関
し、前記製造方法は、式：
【００１６】
【化１９】
【００１７】 ［式中、R1は場合により置換されたベンジル；R2、R3、及びQは前述の定義の通
り］の化合物を、式：
【００１８】
【化２０】
【００１９】 ［式中、Yは（C1−C6）アルキル］の化合物と、 テトラブチルアンモニウムフルオリド、炭酸カリウム、第三級アミン類、及び炭
酸セシウム、好ましくはテトラブチルアンモニウムフルオリドのような塩基と、
テトラヒドロフラン、アセトニトリル、tert−ブタノール、t−アミルアルコー
ル類、及びN，N−ジメチルホルムアミド、好ましくはテトラヒドロフランの存在
下で反応させることを含む。
【００２０】 本発明はまた、式：
【００２１】
【化２１】
【００２２】 ［式中、R1、R2、R3、Y及びQは前述の定義の通り］の前記化合物を、 パラジウム触媒と水素源、好ましくは炭素上パラジウム上の水素のような還元剤
を用いて、アルコール類又はテトラヒドロフラン、好ましくはエタノールのよう
な溶媒中で還元し、式：
【００２３】
【化２２】
【００２４】 ［式中、R4は水素；R2、R3、Y及びQは前述の定義の通り］の化合物を形成するこ
とを含む製造方法にも関する。 本発明はまた、さらに式III（式中、R4は水素）の前記化合物をジシクロヘキ
シルアミンのようなアミン類と反応させて、式IIIの化合物のジシクロヘキシル
アンモニウム塩のようなアミン塩類を形成させることを含む製造方法にも関する
。
【００２５】 Yの置換基としての用語“保護基”は、Greene及びWutsのProtective Groups
in Organic Synthesis（John Wiley ＆ Sons，Inc．，Wiley Interscie
nce第2版、1991）に記載されているとおりである。
【００２６】 本明細書中で使用している用語“アルキル”は、別途記載のない限り、線状、
分枝又は環状部分もしくはそれらの組合せを有する飽和一価炭化水素ラジカルを
含む。
【００２７】 本明細書中で使用している用語“アルコキシ”はO−アルキル基を含み、“ア
ルキル”は前述の定義の通りである。 本明細書中で使用している用語“アリール”は、別途記載のない限り、芳香族
炭化水素から1個の水素を除去して誘導された有機ラジカル、例えばフェニル又
はナフチルを含む。
【００２８】 本明細書中で使用している用語“ヘテロアリール”は、別途記載のない限り、
芳香族へテロ環式化合物から1個の水素を除去して誘導された有機ラジカル、例
えばピリジル、フリル、ピロイル、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、
ベンズイミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジル、キノリル、イソ
キノリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ピラゾリル、イ
ンドリル、イソインドリル、プリニル、カルバゾリル、イソオキサゾリル、チア
ゾリル、オキサゾリル、ベンズチアゾリル、又はベンズオキサゾリルを含む。好
適なヘテロアリール類は、ピリジル、フリル、チエニル、イソチアゾリル、ピラ
ジニル、ピリミジル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、又はオキサ
ゾリルを含む。最も好適なヘテロアリール類は、ピリジル、フリル、又はチエニ
ルを含む。
【００２９】 本明細書中で使用している用語“アシル”は、別途記載のない限り、一般式R
−（C＝O）−［式中、Rはアルキル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル
又はアリールアルコキシ］のラジカルを含む。用語“アルキル”又は“アリール
”は前述の定義の通りである。
【００３０】 本明細書中で使用している用語“アシルオキシ”は、O−アシル基を含み、“
アシル”は前述の定義の通りである。 式IV中のギザギザ線(squiggly line)は、カルボキシ基がシス又はトランス配
置のいずれかで存在しうることを示す。
【００３１】 式I〜Vの化合物はキラル中心を有していてもよく、従って異なるジアステレオ
マー又はエナンチオマーの形態で存在する。本発明は、式I〜Vの化合物のすべて
の光学異性体、互変異性体及び立体異性体並びにそれらの混合物に関する。
【００３２】 好ましくは、式I’の化合物は、式：
【００３３】
【化２３】
【００３４】 のエキソ異性体として存在する。収率を向上させる促進合成経路 本発明は、スキーム1（以下の発明の詳細な説明の項参照）の構造（式）I：
【００３５】
【化２４】
【００３６】 のような化合物の強化された製造方法と、これに関して有用な新規のプロセス中
間体にも関する。構造Iの化合物は有益な薬理活性を有する。ゆえに、前述のよ
うな構造IV：
【００３７】
【化２５】
【００３８】 ［式中、R1は［（A1）CH2］c［（A2）CH2］b［（A3）CH2］aC−で、a、b、及びc
はそれぞれ1；A1、A2、及びA3のそれぞれは、H、（C1−C5）アルキル、及びフェ
ニル又は置換フェニルからなる群から独立して選ばれる］に従った好適な中間体
化合物を提供する。好適な実施例において、R1はt−ブチルであり；従ってA1、A 2 、A3はそれぞれ水素である。
【００３９】 以下に詳しく説明するように、このような中間体を提供することによって、本
発明の製薬学的化合物を高収率で合成することが容易となる。簡潔に言えば、式
：
【００４０】
【化２６】
【００４１】 の化合物を、式：
【００４２】
【化２７】
【００４３】 の化合物と反応させるマイケル(Michael)付加反応（本発明中の予備合成ステッ
プにおけるその使用については以下参照）において、R1基を本発明のこの特定の
実施例｛R1は［（A1）CH2］c［（A2）CH2］b［（A3）CH2］aC−で、a、b、及びc
はそれぞれ1；A1、A2、及びA3のそれぞれは、H、（C1−C5）アルキル、及びフェ
ニル又は置換フェニルからなる群から独立して選ばれる｝に従って定義すると、
例えばベンジル基を含め本開示によって定義されているR1の他の実施例と比較し
て、実質的な驚くべき利点がもたらされることがわかった。
【００４４】 そこで、本発明は、式：
【００４５】
【化２８】
【００４６】 ［式中、R1は［（A1）CH2］c［（A2）CH2］b［（A3）CH2］aC−で、a、b、及びc
はそれぞれ1；A1、A2、及びA3のそれぞれは、H、（C1−C5）アルキル、及びフェ
ニル又は置換フェニルからなる群から独立して選ばれる］のような化合物の製造
方法と、それをさらに使用する製造方法を提供する。
【００４７】 そのような更なる製造方法は、前記式IV：
【００４８】
【化２９】
【００４９】 ［式中、R1は［（A1）CH2］c［（A2）CH2］b［（A3）CH2］aC−で、a、b、及びc
はそれぞれ1；A1、A2、及びA3のそれぞれは、H、（C1−C5）アルキル、及びフェ
ニル又は置換フェニルからなる群から独立して選ばれ、R2、R3、Y及びQは前述の
定義の通り］の化合物を還元剤で還元して式：
【００５０】
【化３０】
【００５１】 の化合物を形成することを含む。 本発明の更なる実施態様において、前記製造方法はさらに、上記化合物［式中
、R1、R2、R3、Y及びQは前述の定義の通り］を酸性条件下で加水分解して、式：
【００５２】
【化３１】
【００５３】 ［式中、R2、R3、Y及びQは前述の定義の通り］の化合物を形成することを含む。 本発明の代替の実施形態においては、式：
【００５４】
【化３２】
【００５５】 ［式中、R1、R2、R3、Y及びQは前述の定義の通り］を酸性条件下でまず加水分解
して、式：
【００５６】
【化３３】
【００５７】 ［式中、R2、R3、Y及びQは前述の定義の通り］の化合物を形成し、次いで第二の
ステップとして化合物（a）を還元剤で処理して、式：
【００５８】
【化３４】
【００５９】 ［式中、R2、R3、Y及びQは前述の定義の通り］の化合物を形成させる。詳細な説明 以下のスキームに本発明の化合物の製造方法を図示する。別途記載のない限り
、反応スキーム及びその後の説明中のn、R1、R2、R3、Q及びZは前述の定義の通
りである。
【００６０】
【化３５】
【００６１】
【化３６】
【００６２】 スキーム1に式Iのマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害化合物の製造方法を
示す。 スキーム1を参照する。前記式Iの化合物が、式IIの化合物から現場形成シリル
化（sylyated）ヒドロキシルアミンとの反応、それに続く酸処理によって製造さ
れる。具体的には、現場形成シリル化ヒドロキシルアミン化合物は、塩酸ヒドロ
キシルアミン又は硫酸ヒドロキシルアミン、好ましくは塩酸ヒドロキシルアミン
を塩基の存在下でハロゲン化（（C1−C4）アルキル）3シリルと反応させてO−ト
リメチルシリルヒドロキシルアミン、N，O−ビストリメチルシリルヒドロキシル
アミン又はそれらの組合せを形成させることによって製造される。適切な塩基は
、ピリジン、2，6−ルチジン又はジイソプロピルエチルアミンを含み、好ましく
はピリジンである。反応は約0℃〜約22℃（すなわち室温）の温度で、約1〜約12
時間、好ましくは約1時間実施する。適切な酸は塩酸又は硫酸を含み、好ましく
は塩酸である。
【００６３】 前記式IIの化合物（好ましくは単離されていない）は、R4が水素である式III
の化合物から、塩化メチレン又はトルエンのような不活性溶媒中で塩化オキサリ
ル又は塩化チオニル、好ましくは塩化オキサリル、及び触媒、好ましくは約2％
のN，N−ジメチルホルムアミドとの反応によって製造される。反応は約0℃〜約2
2℃（すなわち室温）の温度で、約1〜約12時間、好ましくは約1時間実施する。
【００６４】 R4が水素である式IIIの化合物は、R1が場合により置換されたベンジルである
式IVの化合物から、極性溶媒中での還元によって製造できる。適切な還元剤は、
水素源を有するパラジウム触媒、例えばパラジウム上の水素、炭素上パラジウム
上の水素又は炭素上水酸化パラジウムを含み、好ましくは炭素上パラジウム上の
水素である。適切な溶媒は、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール及び
イソプロパノール並びにそれらの混合物を含み、好ましくはエタノールである。
前述の反応を約22℃（すなわち室温）の温度で1〜7日間、好ましくは約2日間実
施する。
【００６５】 R5が水素以外、例えばプロトン化アミン（例えばプロトン化第一級アミン、第
二級アミン又は第三級アミン）、アルカリ金属又はアルカリ土類金属である式II
Iの化合物は、R5が水素である式IIIの化合物から、許容可能なカチオン（例えば
ナトリウム、カリウム、ジシクロヘキシルアミン、カルシウム及びマグネシウム
、好ましくはジシクロヘキシルアミン）を含有する水性又はアルコール性溶液で
処理し、次いで得られた溶液を蒸発させて好ましくは減圧下で乾燥させるか、沈
殿物、好ましくはジシクロヘキシルアミン塩の沈殿物をろ過することによって製
造できる。
【００６６】 R1が（C1−C6）アルキル又は場合により置換されたベンジルである式IVの化合
物は、R1が場合により置換されたベンジルである式Vの化合物から、極性溶媒中
で塩基の存在下、プロピオレートエステルへのマイケル付加によって製造できる
。適切なプロピオレートは式H−C≡C−CO2Y｛Yは（C1−C6）アルキル｝である。
式H−C≡C−CO2Yの化合物は市販されているか、当業者に周知の方法によって製
造できる。適切な塩基は、テトラブチルアンモニウムフルオリド、炭酸カリウム
、第三級アミン類及び炭酸セシウムを含み、好ましくはテトラブチルアンモニウ
ムフルオリドである。適切な溶媒は、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、te
rt−ブタノール、t−アミルアルコール類、及びN，N−ジメチルホルムアミドを
含み、好ましくはテトラヒドロフランである。前述の反応は約−10℃〜約60℃の
温度、好ましくは0℃〜約22℃（すなわち室温）の範囲で実施される。式IVの化
合物はオレフィン性二重結合について幾何異性体の混合物として得られる（すな
わちシス及びトランス異性体）が、異性体の分離は必要ない。
【００６７】 Yが（C1−C6）アルキルである前記式Iの化合物は、エタノール、メタノール、
もしくは水、又は水とエタノール、水とトルエン、もしくは水とTHFのような混
合物などのプロトン性溶媒中で、水酸化ナトリウムのような塩基を用いて鹸化し
て遊離酸（すなわちYが水素）にできる。好適な溶媒系は水とトルエンである。
反応は30分間〜24時間、好ましくは約2時間実施する。
【００６８】 R1が場合により置換されたベンジルである式Vの化合物は、当該技術分野で公
知の方法に従って製造できる。本発明の方法によって製造できるアルキルスルホ
ンアミド類と式Vの出発物質は文献にも記載されている。PCT公開のWO96／27583
（1996年3月7日公開）及びWO98／07697（1998年2月26日公開）はアリールスルホ
ニルヒドロキサム酸について述べている。上に引用した二つの公開特許は参照に
より全内容が本発明に取り込まれる。
【００６９】 R2及びR3がテトラヒドロピラン−4−イル又は式：
【００７０】
【化３７】
【００７１】 ［式中、アステリスクはR2及びR3に共通の炭素原子を示す］のビシクロ環である
式Vの化合物は、実施例2及び3に記載したのと類似の方法に従って製造できる。 事実上塩基性である式Iの化合物は、各種の無機酸及び有機酸と多様な塩を形
成することができる。このような塩は動物への投与用として製薬学的に許容しう
るものに違いないが、式Iの化合物を反応混合物からまず製薬学的に非許容の塩
として単離し、次いでそれを単にアルカリ試薬で処理することによって遊離塩基
に戻し、その後該遊離塩基を製薬学的に許容しうる酸付加塩に転化することが実
践上望ましいことが多い。本発明の塩基性化合物の酸付加塩は、塩基性化合物を
水性溶媒媒体中又はメタノールもしくはエタノールのような適切な有機溶媒中で
実質的に等価量の選択鉱酸又は有機酸で処理することによって容易に製造される
。溶媒を注意深く蒸発させると所望の固体塩が得られる。
【００７２】 本発明の塩基性化合物の製薬学的に許容しうる酸付加塩を製造するのに用いら
れる酸は、非毒性の酸付加塩すなわち薬理学的に許容しうるアニオンを含む塩、
例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩又は硫酸水素
塩、リン酸塩又は酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩又は酸性クエン酸
塩、酒石酸塩又は酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グル
コン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩及びパモ酸塩［すなわち、
1，1’−メチレンビス−（2−ヒドロキシ−3−ナフトエート）］を形成する酸で
ある。
【００７３】 事実上酸性でもある式Iの化合物は、各種の製薬学的に許容しうるカチオンと
塩基性塩を形成することができる。そのような塩の例は、アルカリ金属塩又はア
ルカリ土類金属塩、特にナトリウム塩及びカリウム塩を含む。これらの塩はいず
れも従来技術によって製造される。本発明の製薬学的に許容しうる塩基性塩を製
造するのに試薬として用いられる化学塩基は、本明細書中に記載の式Iの酸性化
合物と非毒性の塩基性塩を形成する塩基である。これらの非毒性の塩基性塩は、
ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウムなどのような薬理学的に許
容しうるカチオンから誘導されるものを含む。これらの塩は、対応する酸性化合
物を所望の薬理学的に許容しうるカチオンを含む水溶液で処理し、次いで得られ
た溶液を好ましくは減圧下で蒸発させて乾燥させることによって容易に製造でき
る。あるいは、酸性化合物の低級アルカノール溶液と所望のアルカリ金属アルコ
キシドを一緒に混合し、得られた溶液を前述と同様に蒸発させて乾燥させて製造
してもよい。いずれの場合も確実に反応を完了させて最大の生成物収率を得るた
めに化学量論量の試薬を用いるのが好ましい。
【００７４】 式Iの化合物又はそれらの製薬学的に許容しうる塩（以後活性化合物とも呼ぶ
）の、マトリックスメタロプロテイナーゼ又はADAMs阻害能力（例えば腫瘍壊死
因子（TNF）の産生の阻害）、及びその結果としてのマトリックスメタロプロテ
イナーゼ又はADAM（例えば腫瘍壊死因子の産生）を特徴とする疾患の治療に対す
る有効性を示す能力は、当該技術分野で周知のインビトロアッセイ試験に従って
判定できる。本発明の方法によって製造された最終生成物を示すとして認識され
ているアッセイの一例は、以下のヒトコラゲナーゼ阻害アッセイである。
【００７５】 本発明の追加の好ましい例 本発明は、スキーム1（明細書の発明の詳細な説明の項参照）の構造（式）I：
【００７６】
【化３８】
【００７７】 のような化合物の強化された製造方法と、これに関して有用な新規のプロセス中
間体にも関する。構造Iの化合物は有益な薬理活性を有する。ゆえに、前述のよ
うな構造IV：
【００７８】
【化３９】
【００７９】 ［式中、R1は［（A1）CH2］c［（A2）CH2］b［（A3）CH2］aC−で、a、b、及びc
はそれぞれ1；A1、A2、及びA3のそれぞれは、H、（C1−C5）アルキル、及びフェ
ニル又は置換フェニルからなる群から独立して選ばれる］に従った好適な中間体
化合物を提供する。好適な例において、R1はt−ブチルであり；従ってA1、A2、A 3 はそれぞれ水素である。
【００８０】 このような中間体化合物を提供することによって、本発明の製薬学的化合物を
高収率で合成することが容易となる。式：
【００８１】
【化４０】
【００８２】 の化合物を、式：
【００８３】
【化４１】
【００８４】 の化合物と反応させるマイケル付加反応（本発明中の予備合成ステップにおける
その使用については以下参照）において、R1基を本発明のこの特定の例｛すなわ
ち、R1は［（A1）CH2］c［（A2）CH2］b［（A3）CH2］aC−で、a、b、及びcはそ
れぞれ1；A1、A2、及びA3のそれぞれは、H、（C1−C5）アルキル、及びフェニル
又は置換フェニルからなる群から独立して選ばれる｝に従って定義すると、実質
的な驚くべき利点がもたらされることがわかった。これは、例えばベンジル又は
場合により置換されたベンジル基を含め本開示によって定義されているR1の他の
例と比較するとわかる。従って、R1として例えばt−ブチルを使用することは、
例えばベンジルのような、なお非常に有用な基よりもさらに好適である。
【００８５】 本発明の実施によれば、ベンジル及び置換ベンジル基はR1として非常に有用で
ある。例えば、構造：
【００８６】
【化４２】
【００８７】 に関して、反応条件を、ワンステップで炭素−炭素二重結合の還元だけでなく、
ベンジルをカルボキシル基から切断するように選ぶことができる（上参照）。こ
れは非常に好都合であるように見えるかもしれないが、R1にベンジル又は置換ベ
ンジルが存在すると、意図するマイケル付加の総体的効率を減じうる副反応が起
こるようである。本発明の実施はいかなる理論によっても制限されないが、マイ
ケル反応の効率を後のステップの簡便性を犠牲にしてでも高めることは、全体的
な合成スキームの効率の決定において非常に重要なことであろう。従って、この
例は、本発明の他の有用な技術の代替を提供するものである。
【００８８】 ここでも理論に制限されるのではないが、t−ブチルのようなR1基の方がマイ
ケル付加の最中にベンジルのような他のR1基よりも副反応を妨害するようである
（例えば立体障害を通じて）。この作用は、カップリング効率を目標とする全体
的な反応の成功にとってより重要なことであろう。従って、本発明の実施は、活
性薬品の本発明における効率的な製造に必要な中間体化合物を作製するための代
替有効手段を含む。
【００８９】 そこで、本発明は、次式：
【００９０】
【化４３】
【００９１】 ｛式中、R1は［（A1）CH2］c［（A2）CH2］b［（A3）CH2］aC−で、a、b、及びc
はそれぞれ1；A1、A2、及びA3のそれぞれは、H、（C1−C5）アルキル、及びフェ
ニル又は置換フェニルからなる群から独立して選ばれる｝のような化合物の製造
方法と、それをさらに使用する製造方法を提供する。
【００９２】 本発明におけるR1基の選択に関し、本発明中の一般的教示に基づいてt−ブチ
ルの作用を有するその他の基を利用したり他の基を発見しうることが予想される
。従って、当業者であれば、ベンジルと比べてマイケル付加反応中の副反応率を
減ずる任意の基をR1として一般的に利用することも本発明の実施の範囲内である
ことは理解されよう。
【００９３】 そのような更なる製造方法は、前記化合物IV：
【００９４】
【化４４】
【００９５】 ｛式中、R1は［（A1）CH2］c［（A2）CH2］b［（A3）CH2］aC−で、a、b、及びc
はそれぞれ1；A1、A2、及びA3のそれぞれは、H、（C1−C5）アルキル、及びフェ
ニル又は置換フェニルからなる群から独立して選ばれ、R2、R3、Y及びQは前述の
定義の通り｝を還元剤で還元して、式：
【００９６】
【化４５】
【００９７】 の化合物を形成させることを含む。 本発明の更なる実施態様において、前記製造方法はさらに上記化合物［式中、
R1、R2、R3、Y及びQは前述の定義の通り］を酸性条件下で加水分解して、式：
【００９８】
【化４６】
【００９９】 ［式中、R2、R3、Y及びQは前述の定義の通り］の化合物を形成させることを含む
。 本発明の実施のためのY基の選択に関し、Yは本発明の化合物においては好まし
くは水素又は（C1−C6）アルキルとして選択されることに注意する。前述の製造
方法に関しては（直前に述べた構造（i）から構造（ii）への転化を考慮せよ）
、Yが（C1−C6）アルキルであることが非常に好ましい。（C1−C6）アルキル基
は、アルカリ条件下では加水分解を起こしやすいが本発明の実施に有用な酸性条
件下では加水分解に対して適切に抵抗性がある、という点で特に有益な性質を有
している。従って、例えばR1がt−ブチルであると、穏やかな酸性条件下で（例
えば実施例4参照）t−ブチル基は切断されるがY部分は官能基としてその場に残
るという優先的な加水分解が起こりうる。Yの（C1−C6）アルキル基は、新たに
露出したカルボキシル基と比べて酸塩化物形成にもその後のヒドロキサム酸導入
にも抵抗性があるため、本発明の最終の化学反応を思惑通り適切なカルボニル基
に向けることができる。これと同じ機能上の結果を達成するために（C1−C6）ア
ルキル基以外に他の部分を利用することも本発明の実施の範囲内である。
【０１００】 本発明の追加の実施の形態においては、式：
【０１０１】
【化４７】
【０１０２】 ［式中、R1、R2、R3、Y及びQは前述の定義の通り］の化合物をまず酸性条件下で
加水分解して、式：
【０１０３】
【化４８】
【０１０４】 ［式中、R2、R3、Y及びQは前述の定義の通り］の化合物を形成し、次いで第二の
ステップで、化合物（a）を還元剤で処理して、式：
【０１０５】
【化４９】
【０１０６】 ［式中、R2、R3、Y及びQは前述の定義の通り］の化合物を形成する。 前述の反応に関連して、酸性条件下での加水分解は様々な酸の使用を含み得る
ことについて触れる。鉱酸の中ではHCl、HBr、及びH2SO4を挙げうる。ギ酸及び
トリフルオロ酢酸のような適切なカルボン酸も使用できる。制限するものではな
いが、その他の有用な酸には、p−トルエンスルホン酸及びメタンスルホン酸の
ようなスルホン酸類が含まれる。
【０１０７】 本発明の当該実施態様の実施に従って有用であると述べた還元条件に関し、以
下のことを注記する。適切な触媒条件は、還元剤が、酸化白金もしくはラネーニ
ッケルからなる群から選ばれる触媒上、又は炭素上パラジウムもしくは炭素上白
金からなる群から選ばれる担持触媒上の水素のときに得られる。ここでも、同等
に有効な還元剤及び条件を同定することも本発明の範囲内であることは認識され
よう。
【０１０８】 生物学的検定 ヒトコラゲナーゼ（MMP−1）の阻害 ヒト組換え体コラゲナーゼは、次の比率、すなわち、コラゲナーゼ100μgにつ
きトリプシン10μgを用いてトリプシンで活性化される。トリプシンおよびコラ
ゲナーゼを室温で10分間インキュベートした後、5倍過剰（50μg／10μgトリプ
シン）のダイズトリプシン阻害剤を加える。
【０１０９】 阻害剤の10mM原液をジメチルスルホキシド中で調製した後、次のスキームを用
いて希釈する。 10mM→120mM→12μM→1．2μM→0．12μM 次に、それぞれの濃度から25マイクロリットルずつを、96ウェルマイクロフル
オル（microfluor）プレートの適当なウェルに対して三重試験で加える。阻害剤
の最終濃度は、酵素および基質の添加後に1：4希釈度であろう。正対照（酵素、
無阻害剤）はウェルD1〜D6で行い、そしてブランク（無酵素、無阻害剤）はウェ
ルD7〜D12で行う。
【０１１０】 コラゲナーゼを400ng／mlまで希釈した後、25μlをマイクロフルオルプレート
の適当なウェルに対して加える。検定中のコラゲナーゼの最終濃度は100ng／ml
である。
【０１１１】 基質（DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH２）は、ジメチルスル
ホキシド中の5mM原液として製造された後、検定緩衝液中で20mMまで希釈される
。検定は、マイクロフルオルプレートのウェルごとに50μlの基質を加えて10μM
の最終濃度を与えることによって開始される。
【０１１２】 蛍光読み（360nM励起、460nm発光）を、0時に続いて20分間隔で得る。検定は
、室温において3時間の典型的な検定時間で行われる。 次に、蛍光対時間を、ブランクおよびコラゲナーゼ含有試料両方についてプロ
ットする（三重試験測定からのデータを平均する）。充分なシグナル（ブランク
）を与え、かつ曲線の直線部分上にある時点（通常、約120分）を選択して、IC
５０値を決定する。ゼロ時は、それぞれの濃度での各化合物のブランクとして用
いられ、これらの値を120分データから差引く。データは、阻害剤濃度対コント
ロール％（コラゲナーゼ単独の蛍光で除した阻害剤蛍光×100）としてプロット
される。IC50は、コントロールの50％であるシグナルを与える阻害剤の濃度から
決定される。
【０１１３】 IC50が＜0．03μMであると報告される場合、それら阻害剤を0．3μM、0．03μ
M、0．03μMおよび0．003μMの濃度で検定する。 次の実施例は、本発明の化合物の製造を例証したものである。融点は補正され
ていない。ＮＭＲのデータはパーツ・パー・ミリオン（δ）で記載されており、
サンプル溶媒（特に明記しない限り、ジュウテリオクロロホルム）からのジュウ
テリウムロックシグナルを基準としている。市販の試剤は、さらなる精製を施す
ことなく使用した。ＴＨＦはテトラヒドロフランを表している。ＤＭＦはＮ,Ｎ
−ジメチルホルムアミドを表している。クロマトグラフィーは、32〜63mmのシリ
カゲルを使用し、窒素加圧（フラッシュクロマトグラフィー）条件下で行われる
カラムクロマトグラフィーを表している。室温または周囲温度は20〜25℃の温度
を表している。非水性反応（non-aqueous reaction）は全て、便宜上かつでき
るだけ高い収率を得るために窒素雰囲気下で行った。減圧での濃縮とは、ロータ
リーエバポレーターを使用して濃縮したことを意味している。
【０１１４】 実施例 1 3−〔［4−（4−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−1−（ヒドロキシ カルバモイル−シクロペンチル）アミノ〕プロピオン酸 A）1−〔4−（4−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニルアミノ〕シクロペ ンタンカルボン酸ベンジルエステル 12．41g（0．032mol）の1−アミノシクロペンタンカルボン酸ベンジルエステ
ル、トルエン−4−スルホン酸塩（例えば、米国特許4，745，124に記載されてい
るもののような文献記載の方法に従って製造することができる。）および10．0g
（0．035mol，1．1当量）の4−（4−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル
クロライド（製造例3に従い製造した）の113mLトルエン混合物に、11．0mL（0．
079mol，2．5当量）のトリエチルアミンを加えた。生ずる混合物を室温で一晩攪
拌し、2Nの塩酸（2×100mL）および塩水（100mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、30mLに濃縮した。ヘキサン149mLを3時間かけて滴下すると、固体の
沈殿物を与え、これは、0℃で1時間粗砕し、濾過すると、12．59g（85％）の1−
〔4−（4−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニルアミノ〕シクロペンタンカ
ルボン酸ベンジルエステルを生成した。
【０１１５】
【数１】
【０１１６】 4．0gの試料を4mLの酢酸エチルおよび40mLのヘキサン混合物中一晩粗砕すると
、3．72g（93％回収）の1−〔4−（4−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニ
ルアミノ〕シクロペンタンカルボン酸ベンジルエステルを明るい淡褐色の固体、
mp97．0−97．5℃として与えた。
【０１１７】 B）1−[（2−エトキシカルボニルビニル）−［4−（4−フルオロフェノキシ） ベンゼンスルホニル］−アミノ]−シクロペンタンカルボン酸ベンジルエステル 25．0g（53．2mmol）の1−［4−（4−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニ
ルアミノ］−シクルペンタンカルボン酸ベンジルエステルおよび10．8mL（106mm
ol，2当量）のエチルプロピオネートの200mL、1℃乾燥テトラヒドロフランの溶
液を53．2mL（53．2mmol、1当量）のテトラブチルアンモニウムフルオライドの
テトラヒドロフラン（1M）溶液で処置した。生じた溶液を緩やかに周囲温度まで
温め、一晩攪拌した。減圧でテトラヒドロフランをトルエンで置換し、トルエン
溶液を水および塩水で洗浄し、トルエンで600mLまで希釈し、90gのシリカゲルと
3時間攪拌し、濾過し、濃縮すると、25．14g（83％）の1−[（2−エトキシカル
ボニルビニル）−［4−（4−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−アミ
ノ]−シクロペンタンカルボン酸ベンジルエステルをオレンジ色のオイルとして
与えた。1H NMR（CDCl3）は、1．5：1のtrans／cis比を示した。
【０１１８】
【数２】
【０１１９】 C）1−[（2−エトキシカルボニルエチル）−［4−（4−フルオロフェノキシ） ベンゼンスルホニル］−アミノ]−シクロペンタンカルボン酸 2．50（4．4mmol）の1−[（2−エトキシカルボニルビニル）−［4−（4−フル
オロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−アミノ]−シクロペンタンカルボン酸
ベンジルエステルの25mLエタノール溶液を2．5gの50％水湿潤パラジウム担持炭
素で処理し、水素53psi下で、21時間浸透した。濾過により、触媒を除去し、エ
タノール（4×25mL）で洗浄した。濾液および洗浄液を合わせて、減圧下で、濃
縮すると、1．74g（82％）の粗製の1−[（2−エトキシカルボニルエチル）−［4
−（4−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−アミノ]−シクロペンタン
カルボン酸を粘稠なオイルを与えた。
【０１２０】
【数３】
【０１２１】 D）1−[（2−エトキシカルボニルエチル）−［4−（4−フルオロフェノキシ） ベンゼンスルホニル］−アミノ]−シクロペンタンカルボン酸ジシクロヘキシル
アミニウム塩 3．10gの粗製の1−[（2−エトキシカルボニルエチル）−［4−（4−フルオロ
フェノキシ）ベンゼンスルホニル］−アミノ]−シクロペンタンカルボン酸の30m
lエタノール溶液を1．28mL（6．5mmol，1当量）のジシクロヘキシルアミンと周
囲温度で処理すると、5分以内に固体を生成した。この混合物を周囲温度で一晩
、および、ついで、0℃で5時間攪拌した。濾過により、白色の固体が単離され、
10mLの冷エタノールで洗浄し、空気乾燥すると、2．89g（67％）の1−[（2−エ
トキシカルボニルエチル）−［4−（4−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニ
ル］−アミノ]−シクロペンタンカルボン酸、ジシクロヘキシルアミニウム塩を
与えた。
【０１２２】
【数４】
【０１２３】 E）1−[（2−エトキシカルボニルエチル）−［4−（4−フルオロフェノキシ） ベンゼンスルホニル］−アミノ]−シクロペンタンカルボン酸 3．0g（4．5mmol）の1−[（2−エトキシカルボニルエチル）−［4−（4−フル
オロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−アミノ]−シクロペンタンカルボン酸
ジシクロヘキシルアミニウム塩の30mLジクロロメタン溶液を30mLの2N塩酸と周囲
温度で処理すると、即、固体の沈殿を生じた。この混合物を周囲温度で3時間攪
拌した。固体を濾過し、水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を、水
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下濃縮すると、2．2g（100％）の
1−[（2−エトキシカルボニルエチル）−［4−（4−フルオロフェノキシ）ベン
ゼンスルホニル］−アミノ]−シクロペンタンカルボン酸を透明なオイルとして
与えた。
【０１２４】
【数５】
【０１２５】 F）3−[（1−クロロカルボニルシクロペンチル）−［4−（4−フルオロフェノ キシ）ベンゼンスルホニル］−アミノ]−プロピオン酸エチルエステル 7．26g（15．1mmol）の1−[（2−エトキシカルボニルエチル）−［4−（4−フ
ルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−アミノ]−シクロペンタンカルボン
酸の73mLジクロロメタン溶液を1．4mL（17mmol，1．1当量）のオキサリルクロラ
イドおよび0．02mL（0．3mmol，0．02当量）のジメチルホルムアミドと周囲温度
で処理すると、若干のバブルを生じ、一晩攪拌した。生成する3−[（1−クロロ
カルボニルシクロペンチル）−［4−（4−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホ
ニル］−アミノ]−プロピオン酸エチルエステルの溶液を、単離することなく、3
−〔〔4−（4−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル〕−（1−ヒドロキシ
カルバモイルシクロペンチル）アミノ〕プロピオン酸エチルエステルの製造に使
用した。
【０１２６】 同じく製造した3−[（1−クロロカルボニルシクロペンチル）−［4−（4−フ
ルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−アミノ]−プロピオン酸エチルエス
テルを減圧下濃縮して、オイルとした。
【０１２７】
【数６】
【０１２８】 G）3−〔〔4−（4−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル〕−（1−ヒド
ロキシカルバモイルシクロペンチル）アミノ〕プロピオン酸エチルエステル 1．37g（19．7mmol，1．3当量）のヒドロキシルアミン塩酸塩の9．2mL（114mm
ol，7．5当量）の0℃乾燥ピリジン溶液を5．8ml（45mmol，3．0当量）のトリメ
チルシリルクロライドで処理し、白色の固体を沈殿させた。混合物を周囲温度ま
で一晩温めた。ついで、この混合物を0℃まで冷却し、上記したようにして製造
した7．54g（15．1mmol）の3−[（1−クロロカルボニルシクロペンチル）−［4
−（4−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−アミノ]−プロピオン酸エ
チルエステルの73mLジクロロメタンを、単離することなく、溶液で処理すると、
発熱し、約8℃となった。混合物を0℃で30分間、周囲温度で約1時間攪拌した、
ついで、反応物を50mLの2N塩酸水溶液で処理し、周囲温度で1時間攪拌した。水
相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を2Nの塩酸水溶液（2×50mL）お
よび水（50mL）で洗浄した。この3−〔〔4−（4−フルオロフェノキシ）ベンゼ
ンスルホニル〕−（1−ヒドロキシカルバモイルシクロペンチル）アミノ〕プロ
ピオン酸エチルエステルのジクロロメタン溶液を、単離することなく、3−〔〔4
−（4−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル〕−（1−ヒドロキシカルバモ
イルシクロペンチル）アミノ〕プロピオン酸の製造に使用した。アリコートを濃
縮すると、発泡体となった。
【０１２９】
【数７】
【０１３０】 同様に製造した溶液を減圧下濃縮すると、6．71g（89％）の3−〔〔4−（4−
フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル〕−（1−ヒドロキシカルバモイルシ
クロペンチル）アミノ〕プロピオン酸エチルエステルを硬質の乾燥発泡体として
与えた。
【０１３１】 H）3−〔〔4−（4−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル〕−（1−ヒド
ロキシカルバモイルシクロペンチル）アミノ〕プロピオン酸 7．48g（15．1mmol）の3−〔〔4−（4−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホ
ニル〕−（1−ヒドロキシカルバモイルシクロペンチル）アミノ〕プロピオン酸
エチルエステルのジクロロメタン溶液を75mlのトルエンを添加して、ロータリー
エバポレータによって濃縮した。この溶液を75mLの水で処理し、0℃まで冷却し
、6．05g（151mmol，10当量）の水酸化ナトリウムペレットで、激しく攪拌しつ
つ、10分間かけて処理した。この混合物を0℃で15分間攪拌し、1時間かけて周囲
温度まで温めた。水相を分離し、7．5mLのテトラヒドロフランで希釈し、0℃ま
で冷却し、33mLの6Nの塩酸水溶液で20分間かけて処理した。この混合物を75mLの
0℃酢酸エチルとともに周囲温度まで攪拌し、酢酸エチル相を分離し、水で洗浄
した。酢酸エチル溶液を150mLのヘキサンと周囲温度で緩やかに処理し、固体を
沈殿させ、一晩攪拌した。濾過により、5．01gの3−〔〔4−（4−フルオロフェ
ノキシ）ベンゼンスルホニル〕−（1−ヒドロキシカルバモイルシクロペンチル
）アミノ〕プロピオン酸が白色固体（1−[（2−エトキシカルボニルエチル）−
［4−（4−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−アミノ]−シクロペン
タンカルボン酸から71％の収率）として生成した。
【０１３２】
【数８】
【０１３３】 実施例 2 3−〔〔4−（4−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル〕−（4−ヒドロキシ カルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル）アミノ〕プロピオン酸 A）4−〔N−（ジフェニルメチレン）アミノ〕テトラヒドロピラン−4−カルボ ン酸ベンジルエステル ナトリウムハイドライド（6．56グラム、0．164mol）の0℃エチレングリコー
ルジメチルエーテル（150mL）懸濁液に、N−（ジフェニルメチレン）グリシンベ
ンジルエステル（0．07398mol）のエチレングリコールジメチルエーテル（50ml
）溶液を滴下ロートにより滴下した。ついで、2−ブロモエチルエーテル（23．2
1グラム，0．090mol）のエチレングリコールジメチルエーテル（50ml）溶液を、
10mLずつ小分けしてほぼ5分間かけて、エチレングリコールジメチルエーテル溶
液に加える。氷浴を除き、反応物を室温で16時間攪拌した。混合物をジエチルエ
ーテルで希釈し、水で洗浄した。水相をジエチルエーテルで抽出する。合わせた
有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮すると、粗製
の生成物を与える。シリカゲル上、クロマトグラフィーにかけ、最初、4Lの5％
酢酸エチル／ヘキサンで溶離し、続いて、4リットルの10％酢酸エチル／ヘキサ
ンで溶離すると、4−〔N−（ジフェニルメチレン）アミノ〕テトラヒドロピラン
−4−カルボン酸ベンジルエステルを透明な黄色のオイルとして与える。
【０１３４】 B）4−アミノテトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸ベンジルエステル 4−〔N−（ジフェニルメチレン）アミノ〕テトラヒドロピラン−4−カルボン
酸ベンジルエステル（0．04mol）のジエチルエーテル（120mL）溶液に、1Mの塩
酸水溶液（100mL）を加える。混合物を室温で16時間激しく攪拌する。層を分離
し、水層をジエチルエーテルで洗浄する。水相を希水酸化アンモニウム水溶液で
pH10とし、ジクロロメタンで抽出する。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、濃縮すると、4−アミノテトラヒドロピラン−4−カルボン酸ベンジルエステ
ルを与える。
【０１３５】 C）4−〔4−（4−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニルアミノ〕−テトラ ヒドロピラン−4−カルボン酸ベンジルエステル 4−アミノテトラヒドロピラン−4−カルボン酸ベンジルエステル（0．0404mol
）のN，N−ジメチルホルムアミド（40mL）溶液に、トリエチルアミン（5．94mL
，0．043mol）を加える。固体の4−（4−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホ
ニルクロライド（12．165グラム、0．0424mol）を小分けして上記溶液に加える
。生ずる混合物は、室温で16時間攪拌し、ついで、大部分の溶剤を減圧下蒸発に
よって除去する。残渣を炭酸水素ナトリウム飽和溶液とジクロロメタンとの間で
分配する。水層を分離し、ジクロロメタンで抽出する。合わせた有機層を塩水で
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。減圧下、溶剤を蒸発させると、粗製の
4−〔〔4−（4−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニルアミノ〕−テトラヒ
ドロピラン−4−カルボン酸ベンジルエステルを与える。シリカゲル上、フラッ
シュクロマトグラフィーにかけ、25％酢酸エチル／ヘキサンで溶離し、続いて、
50％酢酸エチル／ヘキサンによって溶離すると、4−〔〔4−（4−フルオロフェ
ノキシ）ベンゼンスルホニルアミノ〕−テトラヒドロピラン−4−カルボン酸ベ
ンジルエステルを与えた。
【０１３６】 D）4−〔（2−エトキシカルボニル−ビニル）−［4−（4−フルオロフェノキ
シ）ベンゼンスルホニル］アミノ〕−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸ベ
ンジルエステル （53．2mmol）の先の工程の生成物および10．8mL（106mmol，2当量）のエチル
プロピオネートの200mL乾燥テトラヒドロフラン1℃溶液を53．2mL（53．2mmol，
1当量）の1℃のテトラブチルアンモニウムフルオライド（1M）のテトトラヒドロ
フラン溶液を45分間かけて処理した。生ずる溶液を緩やかに周囲温度まで温め、
一晩攪拌する。テトラヒドロフランを、減圧で、トルエンと置換し、トルエン溶
液を水および塩水で洗浄し、トルエンで600mLまで希釈し、90gのシリカゲルと3
時間攪拌し、濾過し、濃縮すると、標題化合物を与えた。
【０１３７】 E）4−〔（2−エトキシカルボニル−エチル）−［4−（4−フルオロフェノキ
シ）ベンゼンスルホニル］アミノ〕−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸 工程Dの生成物（4．4mmol）の25mLエタノール溶液を2．5gの50％水湿潤10％パ
ラジウム担持炭素触媒で処理し、53psiの水素下で21時間振盪する。濾過により
触媒を除去し、エタノール（4×25mL）で洗浄する。濾液および洗浄液を、合わ
せて、減圧下、濃縮すると、粗製の生成物を与える。
【０１３８】 F）3−[（4−クロロカルボニル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル）−［4−（ 4−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−アミノ]−プロピオン酸エ チルエステル 工程Eからの生成物（15．1mmol）の73mLジクロロメタン溶液を1．4mL（17mmol
，1．1当量）のオキサリルクロライドおよび0．02mL（0．3mmol、0．02当量）の
ジメチルホルムアミドと周囲温度で処理すると、若干のバブルを発生し、一晩、
攪拌する。生ずる標題化合物の溶液を、単離することなく、工程Gで使用する。
【０１３９】 G）3−〔〔4−（4−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル〕−（4−ヒド
ロキシカルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル）アミノ〕プロピオン酸
エチルエステル （19．7mmol，1．3当量）のヒドロキシルアミン塩酸塩の9．2mL（114mmol，7
．5当量）の0℃乾燥ピリジン溶液を5．8mL（45mmol，3．0当量）のトリメチルシ
リルクロライドで処理すると、白色固体を沈殿させる。混合物を一晩で周囲温度
まで温める。この混合物を、ついで、0℃まで冷却し、工程Fからの生成物（15．
1mmol）の73mLジクロロメタン溶液で処理すると、約8℃まで発熱した。この混合
物を0℃で30分間、周囲温度で約1時間攪拌する。ついで、反応物を50mLの2N塩酸
水溶液で処理し、周囲温度で1時間攪拌した。水相をジクロロメタンで抽出し、
合わせた有機相を2N塩酸水溶液（2×50mL）および水（50mL）で洗浄する。この
標題化合物のジクロロメタン溶液を次の工程で使用する。
【０１４０】 H）3−〔〔4−（4−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル〕−（4−ヒド
ロキシカルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル）アミノ〕プロピオン酸 工程Gからの生成物15．1mmolのジクロロメタン溶液を、75mLのトルエンを添加
して、ロータリーエバポレータにより濃縮する。この溶液を75mLの水で処理し、
0℃まで冷却し、6．05g（151mmol，10当量）の水酸化ナトリウムペレットで、激
しく攪拌しつつ、10分間かけて処理する。この混合物を0℃で15分間攪拌し、1時
間かけて、周囲温度まで温めた。水相を分離し、7．5mLのテトラヒドロフランで
希釈し、0℃まで冷却し、33mLの6N塩酸水溶液で20分間かけて処理する。この混
合物を75mLの酢酸エチルと0℃で攪拌し、周囲温度まで攪拌し、酢酸エチルを分
離し、水で洗浄する。酢酸エチル溶液を濃縮すると、標題化合物を生成した。
【０１４１】 実施例 3 3−〔〔4−（4−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル〕−（3−ヒドロキシ カルバモイル−8−オキサ−ビシクロ［3．2．1］オクト−3−イル））アミノ〕
プロピオン酸 A）3−（ベンズヒドリリデンアミノ）−8−オキサ−ビシクロ［3．2．1］オク タン−3−カルボン酸ベンジルエステル ナトリウムハイドライド（0．41グラム、17．1mmol）のN，N−ジメチルホルム
アミド（50mL）の0℃懸濁液に、N−ジフェニルメチレングリシンベンジルエステ
ル（7．8mmol）のN，N−ジメチルホルムアミド（50mL）溶液を滴下する。室温で
30分間攪拌後、cis−2，5−ビス（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロフランジ
トシレート（4．1グラム，9．3mmol）（例えば、JOC，47，2429−2435（1982）
に記載されているような文献記載の方法によって製造される）を滴下する。反応
混合物をオイルバス中で、緩やかに100℃まで加熱し、この温度で一晩攪拌する
。減圧下、溶剤を蒸発させ、残渣を水に取り、ジエチルエーテルで2回抽出する
。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮する
と、粗製の生成物を与える。
【０１４２】 B）3−アミノ−8−オキサ−ビシクロ［3．2．1］オクタン−3−カルボン酸ベ
ンジルエステル塩酸塩 3−（ベンズヒドリデンアミノ）−8−オキサビシクロ［3．2．1］オクタン−3
−カルボン酸ベンジルエステル（3．9mmol）の1N塩酸水溶液（100mL）およびジ
エチルエーテル（100mL）2相混合物を室温で一晩攪拌する。水相を濃縮すると、
標題化合物を与える。
【０１４３】 C）3−エキソ−〔4−（4−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニルアミノ〕 −8−オキサビシクロ［3．2．1］オクタン−3−カルボン酸ベンジルエステル 3−アミノ−8−オキサビシクロ［3．2．1］オクタン−3−カルボン酸ベンジル
エステル塩酸塩（2．9mmol）、4−（4−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニ
ルクロライド（923mg，3．2mmol）およびトリエチルアミン（0．9mL，6．5mmol
）のN，N−ジメチルホルムアミド（45mL）溶液を室温で一晩攪拌する。減圧下、
溶剤を除去し、残渣を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液にとる。塩化メチレンで2
回抽出した後、合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、
濃縮すると、褐色のオイルを与える。シリカ上クロマトグラフィーにかけ、溶離
液として1％のメタノール塩化メチレンを使用して、標題化合物を単離する。
【０１４４】 D）3−[（2−エトキシカルボニルビニル）−〔4−（4−フルオロフェノキシ） ベンゼンスルホニル］アミノ]−8−オキサ−ビシクロ［3．2．1］オクタン−3− カルボン酸ベンジルエステル 先の工程の生成物（53．2mmol）および10．8mL（106mmol，2当量）のエチルプ
ロピオネートの200mLの1℃乾燥テトラヒドロフラン溶液を53．2mL（53．2mmol，
1当量）のテトラブチルアンモニウムフルオライドのテトラヒドロフラン(1M)溶
液で45分かけて処理する。生じた溶液を緩やかに周囲温度まで温め、一晩攪拌す
る。テトラヒドロフランを、減圧で、トルエンと置換し、そのトルエン溶液を水
および塩水で洗浄し、トルエンで600mLまで希釈し、90gのシリカゲルとともに3
時間攪拌し、濾過し、濃縮すると、標題化合物を与える。
【０１４５】 E）3−[（2−エトキシカルボニルエチル）−〔4−（4−フルオロフェノキシ） ベンゼンスルホニル］アミノ]−8−オキサビシクロ［3．2．1］オクタン−3−カ ルボン酸 工程Dの生成物4．4mmolの25mLエタノール溶液を2．5gの50％水湿潤パラジウム
担持炭素触媒で処理し、53psiの水素下で48時間振盪する。濾過により、触媒を
除去し、エタノール（4×25mL）で洗浄する。濾液および洗浄液を合わせ、減圧
下、濃縮すると、粗製の生成物を与える。
【０１４６】 F）3−[（3−クロロカルボニル−8−オキサ−ビシクロ［3．2．1］オクト−3
−イル)−［4−（4−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼン−スルホニル］−アミ
ノ]−プロピオン酸エチルエステル 工程Eからの生成物15．1mmolの73mLジクロロメタン溶液を1．4mL（17mmol，1
．1当量）のオキサリルクロライドおよび0．02mL（0．3mmol，0．02当量）のジ
メチルホルムアミドで、周囲温度で処理し、若干のバブルを発生させ、一晩攪拌
する。標題化合物の生成溶液を、単離することなく、工程Gで使用する。
【０１４７】 G）3−〔〔4−（4−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル〕−（3−ヒド
ロキシカルバモイル−8−オキサ−ビシクロ［3．2．1］オクト−3−イル））ア
ミノ〕プロピオン酸エチルエステル （19．7mmol，1．3当量）のヒドロキシルアミン塩酸塩の0℃乾燥ピリジン溶液を
、5．8mL（45mmol，3．0当量）のトリメチルシリルクロライドで処理すると、白
色の固体を生じ、沈殿する。この混合物を一晩周囲温度まで温める。ついで、こ
の混合物を0℃まで冷却し、工程Fからの生成物15．1mmolの73mLジクロロメタン
溶液で処理すると、約8℃まで発熱する。この混合物を0℃で30分間、周囲温度で
約1時間攪拌する。ついで、反応物を50mLの2N塩酸水溶液で処理し、周囲温度で1
時間攪拌した。水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を2N塩酸（2×5
0ml）および水（50mL）で洗浄する。この標題化合物のジクロロメタン溶液は、
次ぎの工程で使用する。
【０１４８】 H）3−〔〔4−（4−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル〕−（3−ヒド
ロキシカルバモイル−8−オキサ−ビシクロ［3．2．1］オクト−3−イル））ア
ミノ〕プロピオン酸 工程Gからの生成物15．1mmolのジクロロメタン溶液を、75mLのトルエンを添加
して、ロータリーエバポレータによって濃縮する。この溶液を75mLの水で処理し
、0℃まで冷却し、6．05g（151mmol，10当量）の水酸化ナトリウムペレットで、
激しく攪拌しつつ、10分間かけて処理する。この混合物を0℃で15分間攪拌し、1
時間かけて周囲温度まで温めた。水相を分離し、7．5mLのテトラヒドロフランで
希釈し、0℃まで冷却し、33mLの6N塩酸水溶液で20分間かけて処理する。混合物
を75mlの0℃酢酸エチルと周囲温度まで攪拌し、酢酸エチル相を分離し、水で洗
浄する。酢酸エチル溶液を濃縮すると、標題化合物を生成した。
【０１４９】 製造例 1 4−（4−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホン酸4−フルオロフェニルエステ
ル 14．68g（0．131mol，2．0当量）のカリウムt−ブトキシドの27mL乾燥N−メチ
ルピロリジノン溶液を、15．39g（0．137mol，2．1当量）の4−フルオロフェノ
ールの27mL乾燥メチルピロリジノン溶液で周囲温度で処理すると、穏やかに発熱
し、45℃となった。13．81g（0．065mol）の4−クロロベンゼンスルホニルクロ
ライドの27mL乾燥N−メチルピロリジノン溶液を暗色の反応混合物に緩やかに加
えると、穏やかに発熱し、44℃となった。生ずる混合物を室温で1時間、ついで
、130℃で11時間攪拌した。冷却反応混合物を162mLの水で処理し、痕跡量の4−
（4−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホン酸4−フルオロフェニルエステルを
接種し、室温で、一晩、粗砕した。生ずる固体を濾過すると、20．24g（85％）
の4−（4−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホン酸4−フルオロフェニルエス
テルを与えた。
【０１５０】
【数９】
【０１５１】 製造例 2 4−（4−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホン酸ナトリウム塩 47．43g（0131mol）の4−（4−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホン酸4−
フルオロフェニルエステルの475mLエタノールスラリーに、13．09g（0．327mol
，2．5当量）の水酸化ナトリウムのペレットを加えた。この混合物を3時間加熱
還流させ、室温で一晩攪拌した。生ずる固体を濾過すると、37．16g（98％）の4
−（4−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホン酸ナトリウム塩を生成した。
【０１５２】
【数１０】
【０１５３】 製造例 3 4−（4−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニルクロライド 15．0g（0．052mol）の4−（4−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホン酸ナ
トリウム塩の150mL乾燥トルエンスラリーに、11．3mL（0．155mol，3当量）のチ
オニルクロライドおよび0．04mL（0．5mmol，0．01当量）のジメチルホルムアミ
ドを加えた。生ずる混合物を室温で48時間攪拌し、珪藻土を通して濾過し、減圧
下で濃縮すると、40mLとなった。この溶液を、さらに精製することなく、1−〔
〔4−（4−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニルアミノ〕シクロペンタンカ
ルボン酸ベンジルエステルを製造するために使用した。
【０１５４】 この溶液の5．0mL部分を濃縮すると、1．77gの4−（4−フルオロフェノキシ）
ベンゼンスルホニルクロライドをオイルとして与え、これは、96％収率に対応し
た。
【０１５５】
【数１１】
【０１５６】 同様に、製造したオイルの一部をヘキサンから結晶させると、mp80℃であった。 実施例 4 製造例 1 1−［4−（4−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］シクロペンタ
ンカルボン酸 1−［4−（4−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］シクロペン
タンカルボン酸ベンジルエステル（15g，32mmol）の75mLのTHF液を75mL（150mmo
l）の2Nの水酸化ナトリウム水溶液と合わせ、1時間還流で攪拌した。反応物を周
囲温度まで冷却し、100mLの水および100mLの酢酸エチルで希釈した。水相のpHは
、pH1．2に調整し、酢酸エチル層を分離した。酢酸エチル層を100mlの水で洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。酢酸エチルを減圧でストリップし、75mL
のメチルt−ブチルエーテルで置換した。生成物を濾過し、乾燥させると、11．1
6g（92％）の1［4−（4−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］シ
クロペンタンカルボン酸を生成した。
【０１５７】
【数１２】
【０１５８】 製造例 2 1−［4−（4−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］シクロペンタ
ンカルボン酸t−ブチルエステル 1−［4−（4−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］シクロペン
タンカルボン酸（10．22g，27mmol）の100mLの塩化メチレンの−78℃溶液に、40
mLのイソブチレンを縮合させた。濃硫酸（0．3mL）を加え、混合物を周囲温度ま
で温め、22時間攪拌した。ついで、混合物を3×50mLの2NのNaOHで洗浄し、有機
層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させると、11．17g（95％）の1−［4
−（4−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］シクロペンタンカル
ボン酸t−ブチルエステルを与えた。
【０１５９】
【数１３】
【０１６０】 当業者であれば、本明細書に記載する反応中間体の合成について多数のストラ
テジーを認めるであろう。例えば、イソブチレンによるエステル化は、例えば、
【０１６１】
【化５０】
【０１６２】 のような分子上で達成され、続いて、例えば、QSO2Cl部分をサルファネーション
される。これとは別に、例えば、上記構造のt−ブチルエステルは、容易に製造
できるか、または、市販入手可能であることが理解されるであろう。
【０１６３】 製造例 3 1−[（2−エトキシカルボニルビニル）−〔4−（4−フルオロフェノキシ）ベン
ゼンスルホニル］アミノ]−8−シクロペンタンカルボン酸t−ブチルエステル 1−［4−（4−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］シクロペン
タンカルボン酸t−ブチルエステル（1．0g，2．3mmol）の10mLTHFおよび2．3mL
（2．3mmol）の1MのテトラブチルアンモニウムフルオライドのTHF液混合物に、0
．23mL（2．3mmol）のエチルプロピオネートを周囲温度で加えた。1時間攪拌後
、反応は、HPLCにより完了し、ストリップして、減圧乾固した。残渣を20mLの酢
酸エチルに溶解させ、2×10mLの水で洗浄し、有機溶液をストリップすると、オ
イルを与えた。このオイルをシリカゲル上クロマトグラフィーにかけ、10％酢酸
エチル／ヘキサンで溶離すると、0．95g（77％収率）の1−[（2−エトキシカル
ボニルビニル）−〔4−（4−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］アミノ
]−8−シクロペンタンカルボン酸t−ブチルエステルを無色のオイルとして与え
た。1HNMR（CDCl3）は、1．5：1のtrans：cisの比を示した。
【０１６４】
【数１４】
【０１６５】 製造例 4 1−[（2−エトキシカルボニルエチル）−〔4−（4−フルオロフェノキシ）ベン
ゼンスルホニル］アミノ]−シクロペンタンカルボン酸t−ブチルエステル 1−[（2−エトキシカルボニルビニル）−〔4−（4−フルオロフェノキシ）ベ
ンゼンスルホニル］アミノ]−8−シクロペンタンカルボン酸t−ブチルエステル
（1．23g，2．3mmol）の、723mgの5％Pd／C触媒を含む、50mLエタノール溶液を
、HPLCが反応の完了を示すまで、周囲温度で水素化した。触媒を濾過し、濾液を
蒸発させると、オイルを与え、これをシリカゲル上、クロマトグラフィ−にかけ
、ヘキサン中105酢酸で溶離した。1−[（2−エトキシカルボニルエチル）−〔4
−（4−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］アミノ]−シクロペンタンカ
ルボン酸t−ブチルエステルが無色のオイルとして単離された（875mg，71％収率
）。
【０１６６】
【数１５】
【０１６７】 製造例 5 1−[（2−エトキシカルボニルエチル）−〔4−（4−フルオロフェノキシ）ベン
ゼンスルホニル］アミノ]−シクロペンタンカルボン酸ジシクロヘキシルアミニ
ウム塩 1−[（2−エトキシカルボニルエチル）−〔4−（4−フルオロフェノキシ）ベ
ンゼンスルホニル］アミノ]−8−シクロペンタンカルボン酸t−ブチルエステル
（0．225g，0．42mmol）の4mLトルエン溶液をメタンスルホン酸（0．06mL，0．8
4mmol）で処理し、周囲温度に18時間置いた。溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液
で洗浄し、蒸発させると、無色のオイルを生じた。オイルを2mLのエタノールに
溶解させ、ジシクロヘキシルアミン（0．084mL，0．42mmol）で処理した。生成
物1−[（2−エトキシカルボニルエチル）−〔4−（4−フルオロフェノキシ）ベ
ンゼンスルホニル］アミノ]−シクロペンタンカルボン酸ジシクロヘキシルアミ
ニウム塩を濾過し、乾燥させると、223mg（80％収率）の白色固体を与え、これ
は、ベンジルエステルルートから製造される試料と同一のHPLC保持時間およびNM
Rを有した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 3/10 3/10 9/00 9/00 9/04 9/04 9/10 9/10 11/00 11/00 17/02 17/02 19/02 19/02 19/10 19/10 25/00 25/00 25/04 25/04 25/06 25/06 25/14 25/14 25/16 25/16 25/24 25/24 25/28 25/28 27/02 27/02 29/00 １０１ 29/00 １０１ 31/04 31/04 31/18 31/18 35/00 35/00 35/04 35/04 37/04 37/04 37/06 37/06 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｃ 303/40 Ｃ０７Ｃ 303/40 Ｃ０７Ｄ 309/14 Ｃ０７Ｄ 309/14 493/08 493/08 Ｂ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，Ｇ Ｈ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ホーキンス，ジョエル・マイケル アメリカ合衆国コネチカット州06371，オ ールド・ライム，マイル・クリーク・ロー ド 103 Ｆターム(参考） 4C062 AA12 4C071 AA03 BB01 CC11 EE05 FF17 GG06 LL01 4C086 AA03 AA04 BA07 CA01 ZA01 ZA02 ZA08 ZA12 ZA15 ZA16 ZA18 ZA20 ZA33 ZA36 ZA45 ZA54 ZA59 ZA66 ZA67 ZA68 ZA89 ZA96 ZA97 ZB07 ZB13 ZB15 ZB26 ZB35 ZC20 ZC35 ZC54 ZC55 4C206 AA03 AA04 FA51 ZA01 ZA02 ZA08 ZA12 ZA15 ZA16 ZA18 ZA20 ZA33 ZA36 ZA45 ZA54 ZA59 ZA66 ZA67 ZA68 ZA89 ZA96 ZA97 ZB07 ZB13 ZB15 ZB26 ZB35 ZC20 ZC35 ZC54 ZC55 4H006 AA01 AA02 AB20 AB21 AB22 AB25 AB27 AB28 AB29 AC46 AC52 AC61 AC90 BA21 BA25 BA26 BA32 BA65 BA70 BB14 BB25 BE20

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次式の化合物 【化１】 ｛式中、 R1は［（A1）CH2］c［（A2）CH2］b［（A3）CH2］aC−であって、このときa、
    b、及びcはそれぞれ1であり；A1、A2、及びA3のそれぞれは、H、（C1−C5）アル
    キル、及びフェニル又は置換フェニルからなる群から独立して選ばれ； R2及びR3は独立して（C1−C6）アルキルであるか、又はR2及びR3は一緒になっ
    て3〜7環のシクロアルキル、ピラン−4−イル環、若しくは次式のビシクロ環 【化２】 （式中、アステリスクはR2及びR3に共通の炭素原子を示す）を形成し； Qは、（C1−C6）アルキル、（C6−C10）アリール、（C2−C9）へテロアリール
    、（C6−C10）アリール（C1−C6）アルキル、（C2−C9）へテロアリール（C1−C 6 ）アルキル、（C6−C10）アリールオキシ（C1−C6）アルキル、（C6−C10）ア
    リールオキシ（C6−C10）アリール、（C6−C10）アリールオキシ（C2−C9）へテ
    ロアリール、（C6−C10）アリール（C6−C10）アリール、（C6−C10）アリール
    （C2−C9）へテロアリール、（C6−C10）アリール（C6−C10）アリール（C1−C6 ）アルキル、（C6−C10）アリール（C6−C10）アリール（C6−C10）アリール、
    （C6−C10）アリール（C6−C10）アリール（C2−C9）へテロアリール、（C2−C9 ）へテロアリール（C6−C10）アリール、（C2−C9）へテロアリール（C2−C9）
    へテロアリール、（C6−C10）アリール（C1−C6）アルコキシ（C1−C6）アルキ
    ル、（C6−C10）アリール（C1−C6）アルコキシ（C6−C10）アリール、（C6−C1 0 ）アリール（C1−C6）アルコキシ（C2−C9）へテロアリール、（C2−C9）へテ
    ロアリールオキシ（C1−C6）アルキル、（C2−C9）へテロアリールオキシ（C6−
    C10）アリール、（C2−C9）へテロアリールオキシ（C2−C9）へテロアリール、
    （C2−C9）へテロアリール（C1−C6）アルコキシ（C1−C6）アルキル、（C2−C9 ）へテロアリール（C1−C6）アルコキシ（C6−C10）アリール、又は（C2−C9）
    へテロアリール（C1−C6）アルコキシ（C2−C9）へテロアリールであり； このとき前記（C6−C10）アリール、（C2−C9）へテロアリール、（C6−C10）
    アリール（C1−C6）アルキル、（C2−C9）へテロアリール（C1−C6）アルキル、
    （C6−C10）アリールオキシ（C1−C6）アルキル、（C6−C10）アリールオキシ（
    C6−C10）アリール、（C6−C10）アリールオキシ（C2−C9）へテロアリール、（
    C6−C10）アリール（C6−C10）アリール、（C6−C10）アリール（C2−C9）へテ
    ロアリール、（C6−C10）アリール（C6−C10）アリール（C1−C6）アルキル、（
    C6−C10）アリール（C6−C10）アリール（C6−C10）アリール、（C6−C10）アリ
    ール（C6−C10）アリール（C2−C9）へテロアリール、（C2−C9）へテロアリー
    ル（C6−C10）アリール、（C2−C9）へテロアリール（C2−C9）へテロアリール
    、（C6−C10）アリール（C1−C6）アルコキシ（C1−C6）アルキル、（C6−C10）
    アリール（C1−C6）アルコキシ（C6−C10）アリール、（C6−C10）アリール（C1 −C6）アルコキシ（C2−C9）へテロアリール、（C2−C9）へテロアリールオキシ
    （C1−C6）アルキル、（C2−C9）へテロアリールオキシ（C6−C10）アリール、
    （C2−C9）へテロアリールオキシ（C2−C9）へテロアリール、（C2−C9）へテロ
    アリール（C1−C6）アルコキシ（C1−C6）アルキル、（C2−C9）へテロアリール
    （C1−C6）アルコキシ（C6−C10）アリール、又は（C2−C9）へテロアリール（C 1 −C6）アルコキシ（C2−C9）へテロアリールの各（C6−C10）アリール又は（C2 −C9）へテロアリール部分は、追加の結合を形成できるいずれかの環炭素原子上
    で、環1個につき一つ以上のフルオロ、クロロ、ブロモ、（C1−C6）アルキル、
    （C1−C6）アルコキシ、パーフルオロ（C1−C3）アルキル、パーフルオロ（C1−
    C3）アルコキシ、及び（C6−C10）アリールオキシから独立して選ばれる置換基
    によって置換されていてもよく； Yは、水素、又は（C1−C6）アルキルである｝。
  2. 【請求項２】 R2及びR3が一緒になってシクロブチル、シクロペンチル、ピ
    ラン−4−イル環、又は次式のビシクロ環 【化３】 （式中、アステリスクはR2及びR3に共通の炭素原子を示す）を形成する、請求項
    1に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Qが4−（4−フルオロフェノキシ）フェニルである、請求項1
    に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 次式の化合物 【化４】 ｛式中、 R1は［（A1）CH2］c［（A2）CH2］b［（A3）CH2］aC−であって、このときa、
    b、及びcはそれぞれ1であり；A1、A2、及びA3のそれぞれは、H、（C1−C5）アル
    キル、及びフェニル又は置換フェニルからなる群から独立して選ばれ； R2及びR3は独立して（C1−C6）アルキルであるか、又はR2及びR3は一緒になっ
    て3〜7員環のシクロアルキル、ピラン−4−イル環、若しくは次式のビシクロ環 【化５】 （式中、アステリスクはR2及びR3に共通の炭素原子を示す）を形成し； Qは、（C1−C6）アルキル、（C6−C10）アリール、（C2−C9）へテロアリール
    、（C6−C10）アリールオキシ（C1−C6）アルキル、（C6−C10）アリールオキシ
    （C6−C10）アリール、（C6−C10）アリールオキシ（C2−C9）へテロアリール、
    （C6−C10）アリール（C1−C6）アルキル、（C6−C10）アリール（C6−C10）ア
    リール、（C6−C10）アリール（C2−C9）へテロアリール、（C6−C10）アリール
    （C6−C10）アリール（C1−C6）アルキル、（C6−C10）アリール（C6−C10）ア
    リール（C6−C10）アリール、（C6−C10）アリール（C6−C10）アリール（C2−C 9 ）へテロアリール、（C2−C9）へテロアリール（C1−C6）アルキル、（C2−C9
    ）へテロアリール（C6−C10）アリール、（C2−C9）へテロアリール（C2−C9）
    へテロアリール、（C6−C10）アリール（C1−C6）アルコキシ（C1−C6）アルキ
    ル、（C6−C10）アリール（C1−C6）アルコキシ（C6−C10）アリール、（C6−C1 0 ）アリール（C1−C6）アルコキシ（C2−C9）へテロアリール、（C2−C9）へテ
    ロアリールオキシ（C1−C6）アルキル、（C2−C9）へテロアリールオキシ（C6−
    C10）アリール、（C2−C9）へテロアリールオキシ（C2−C9）へテロアリール、
    （C2−C9）へテロアリール（C1−C6）アルコキシ（C1−C6）アルキル、（C2−C9 ）へテロアリール（C1−C6）アルコキシ（C6−C10）アリール、又は（C2−C9）
    へテロアリール（C1−C6）アルコキシ（C2−C9）へテロアリールであり； このとき、前記（C6−C10）アリール、（C2−C9）へテロアリール、（C6−C10 ）アリールオキシ（C1−C6）アルキル、（C6−C10）アリールオキシ（C6−C10）
    アリール、（C6−C10）アリールオキシ（C2−C9）へテロアリール、（C6−C10）
    アリール（C1−C6）アルキル、（C6−C10）アリール（C6−C10）アリール、（C6 −C10）アリール（C2−C9）へテロアリール、（C6−C10）アリール（C6−C10）
    アリール（C1−C6）アルキル、（C6−C10）アリール（C6−C10）アリール（C6−
    C10）アリール、（C6−C10）アリール（C6−C10）アリール（C2−C9）へテロア
    リール、（C2−C9）へテロアリール（C1−C6）アルキル、（C2−C9）へテロアリ
    ール（C6−C10）アリール、（C2−C9）へテロアリール（C2−C9）へテロアリー
    ル、（C6−C10）アリール（C1−C6）アルコキシ（C1−C6）アルキル、（C6−C10 ）アリール（C1−C6）アルコキシ（C6−C10）アリール、（C6−C10）アリール（
    C1−C6）アルコキシ（C2−C9）へテロアリール、（C2−C9）へテロアリールオキ
    シ（C1−C6）アルキル、（C2−C9）へテロアリールオキシ（C6−C10）アリール
    、（C2−C9）へテロアリールオキシ（C2−C9）へテロアリール、（C2−C9）へテ
    ロアリール（C1−C6）アルコキシ（C1−C6）アルキル、（C2−C9）へテロアリー
    ル（C1−C6）アルコキシ（C6−C10）アリール、又は（C2−C9）へテロアリール
    （C1−C6）アルコキシ（C2−C9）へテロアリールの各（C6−C10）アリール又は
    （C2−C9）へテロアリール部分は、追加の結合を形成できるいずれかの環炭素原
    子上で、環1個につき一つ以上のフルオロ、クロロ、ブロモ、（C1−C6）アルキ
    ル、（C1−C6）アルコキシ、パーフルオロ（C1−C3）アルキル、パーフルオロ（
    C1−C3）アルコキシ、及び（C6−C10）アリールオキシから独立して選ばれる置
    換基によって置換されていてもよく； Yは（C1−C6）アルキルである｝の製造方法であって、 次式の化合物 【化６】 ［式中、R1、R2、R3及びQは前述の定義の通りである］を、 次式の化合物 【化７】 ［式中、Yは（C1−C6）アルキルである］と 塩基及び極性溶媒の存在下で反応させることを含む、前記製造方法。
  5. 【請求項５】 塩基がテトラブチルアンモニウムフルオリドである、請求項
    4に記載の製造方法。
  6. 【請求項６】 溶媒がテトラヒドロフランである、請求項4に記載の製造方
    法。
  7. 【請求項７】 次式の化合物 【化８】 ［式中、R1、R2、R3、Y及びQは請求項4に定義の通りである］を還元剤で還元し
    て、次式の化合物 【化９】 ［式中、R1、R2、R3、Y及びQは前述の定義の通りである］を形成させるステップ
    をさらに含む、請求項4に記載の製造方法。
  8. 【請求項８】 還元剤が、酸化白金若しくはラネーニッケルからなる群から
    選ばれる触媒上の、又は炭素上パラジウム若しくは炭素上白金からなる群から選
    ばれる担持触媒上の水素である、請求項7に記載の製造方法。
  9. 【請求項９】 還元がエタノールを溶媒として実施される、請求項7に記載
    の製造方法。
  10. 【請求項１０】 次式の化合物 【化１０】 ［式中、R1、R2、R3、Y及びQは請求項7に定義の通りである］を酸性条件下で加
    水分解して、次式の化合物 【化１１】 ［式中、R2、R3、Y及びQは前述の定義の通りである］を形成させることをさらに
    含む、請求項7に記載の製造方法。
  11. 【請求項１１】 （a）次式の化合物 【化１２】 ［式中、R1、R2、R3、Y及びQは請求項4に定義の通りである］を酸性条件下で加
    水分解して、次式の化合物 【化１３】 ［式中、R2、R3、Y及びQは前述の定義の通りである］を形成させる、第一の更な
    るステップ；及び （b）前記化合物（a）を還元剤で還元して、次式の化合物 【化１４】 ［式中、R2、R3、Y及びQは前述の定義の通りである］を形成させる、第二の更な
    るステップ を含む、請求項4に記載の製造方法。
  12. 【請求項１２】 還元剤が、酸化白金若しくはラネーニッケルからなる群か
    ら選ばれる触媒上の、又は炭素上パラジウム若しくは炭素上白金からなる群から
    選ばれる担持触媒上の水素である、請求項11に記載の製造方法。
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