SA99200089A - عملية لألكنة سلفوناميدات معاقة. - Google Patents

عملية لألكنة سلفوناميدات معاقة. Download PDF

Info

Publication number
SA99200089A
SA99200089A SA99200089A SA99200089A SA99200089A SA 99200089 A SA99200089 A SA 99200089A SA 99200089 A SA99200089 A SA 99200089A SA 99200089 A SA99200089 A SA 99200089A SA 99200089 A SA99200089 A SA 99200089A
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
aryl
alkyl
heteraryl
alkoxy
heter
Prior art date
Application number
SA99200089A
Other languages
English (en)
Inventor
جويل ميشيل هاوكينز
Original Assignee
فايزر برودكتس انك .
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by فايزر برودكتس انك . filed Critical فايزر برودكتس انك .
Publication of SA99200089A publication Critical patent/SA99200089A/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/30—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and unsaturated
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/36—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids
    • C07C303/40—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids by reactions not involving the formation of sulfonamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)

Abstract

يشير الإختراع الحالى إلى عملية لألكنة سلفوناميدات معاقة بواسطة إضافة &"ميشيل&" إلى بروبيولاتات وإلى مواد وسطية جديدة تم تحضيرها فى عملية مذكورة.

Description

Y
‏عملية لألكنة سلفوناميدات معاقة‎ ‏الوصف الكامل‎ ‏خلفية الاختراع‎ ‏يشير الإختراع الحالى إلى عملية لألكنة سلفوناميدات معاقة بواسطة إضافة "ميشيل" إلى بروبيولات‎ ‏وإلى مواد وسطية جديدة محضرة فى عملية مذكورة. منتجات التفاعل السابقة يمكن أن تتحول إلى‎ ‏فى‎ Baie ‏معروفة بكونها‎ (MMP) ‏نسيج مثبطات ميتالوبروتيناز. مثبطات نسيج ميتالوبروتيناز‎ ‏م العلاج لحالة تنتقى من مجموعة مكونة من التهاب المفاصل (متضمنا إلتهاب المفاصل والعظام‎ ‏مرض الأحشاء الملتهبة؛ مرض كرون؛ إنتفاخ الرئة؛ متلازمة‎ ٠» ‏وإلتهاب المفاصل روماتويد)‎ ‏مرض الزهايمرء سمية نقل‎ ca Sal) ‏الإجهاد التنتفسى»؛ ربو شعبى؛ أمراض الإنسداد الرئوى‎ ‏تفاعلات حساسية؛ زيادة الحساسية التلامسية؛ سرطان؛ تقرح النسيج؛ عودة‎ (Ja ‏الأعضاء؛‎ ‏الضيق؛ مرض إلتهاب حول الأسنان؛ تحلل أدمة الجلد الفقاعى؛ هشاشة العظام؛ إرتخاء المفاصل‎ ‏الصناعية المنزرعة؛ تصلب الشرايين (متضمنا إنفجار طبقة تصلب الشرايين)؛ أنورسما الأورطى‎ ‏(متضمنة أنورسما الأورطى البطنى وأنورسما الأورطى المخى)؛ هبوط القلب المحتقن؛ إحتشاء‎ ‏عضلة القلب؛ سكتة؛ نقص دم شرايين المخ؛ إصابة الرأس؛ إصابة الحبل الشوكى؛ إضطراب تحللى‎ ‏مرض هانتنجتون؛ مسرض باركنسون؛‎ ASA ‏الأعصاب (الحاد والمزمن)؛ إضطرابات المناعة‎ ‏ضعف الأعصاب الطرفية؛ الألم؛ ضعف الأوعية الدموية النشوية‎ (AES) ‏الصداع النصفى؛‎ ‏المخية؛ زيادة الإدراك أو الذكاء؛ تصلب جانبى غير عضلى؛ تصلب متعدد؛ تكوين أوعية دموية‎ - ‏غير طبيعى للجرح؛ الحروق؛ مرض السكرء؛‎ al ‏جديدة بالعين؛ إصابة القرنية؛ تحلل بؤرة العين؛‎ ‏إنتشار الورم؛ ندبة القرنية؛ إلتهاب المتصلبة؛ مرض الإيدز؛ التعفن؛‎ cal ‏تغلغل الورم؛ نمو‎ “INF ‏(متضمنا‎ ADAM ‏صدمة تعفنية؛ وأمراض أخرى متميزة بتثبيط ميتالوبروتيناز أو تعبير‎ ‏ألفا). بالإضافة؛ المنتجات التى يمكن أن تحضر فى مركبات وعمليات الإختراع المقدم يمكن أن‎ ‏تستخدم فى علاج إتحاد مع أدوية مضادة للإلتهاب قياسية ليمت كورتيزون (هنا فيما بعد‎ - © ‏ومسكنات لعلاج إلتهاب المفاصل؛ أو فى إتحاد مع الأدوية السامة‎ Y-cox ‏مثبطات‎ ((NSAID's ‏للخلية مثل أدريمايسين؛ دونومايسين؛ سيس بلاتينام؛ إتوبوسيد؛ تاكسول؛ تاكسوتير والكالويدات؛ مثل‎ ‏فينكريستين؛ فى علاج السرطان.‎ v ‏الكيل سلفوناميدات التى يمكن أن تحضر بواسطة طرق الإختراع الحالى تم وصفها فى‎ ١45 ‏مارس‎ ١ ‏34/07197؛ الصادرة‎ WO 5 57/717587 WO PCT ‏المنشور. منشورات‎ ‏و 7 فبراير998٠ء بالترتيب؛ إشارة إلى أريل سلفونيل أحماض هيدروكساميك. المراجع أعلاه‎ ‏تشير إلى طرق تحضير سلفوناميدات غير تلك الموصوفة فى الإختراع الحالى. كل المنشورات‎ ‏م المشار إليها أعلاه مندمجة بالإشارة هنا كلية.‎ ‏الوصف العام للإختراع‎ ‏الإختراع الحالى يشير إلى مركب الصيغة‎ 0 )( ‏7س‎ ‎0 J Iv
SEE. ‏هو (م0-,6) الكيل أو بنزيل مستبدل إختياريا؛‎ RI ‏حيث‎ ‏و83 كل على حدة (م©-,©) الكيل أو 182 و83 تأخذ معا لتكون ثلاثة إلى سبعة الكيل‎ 2 ve ‏حلقى؛ حلقة بيران-؟- يل أو حلقة ثنائية الحلقة للصبغة‎
R33 182 ‏حيث أن العلاقة النجمية تبين ذرة الكربون الشائعة إلى‎ ‏الكيل(م0-,0)؛‎ (CeCio) ‏هوالكيل (منا-رن))؛ أريل (مرنا-ون))؛ أريل مغاير (ون-ين))؛ أريل‎ © (CoCr)! ‏الكيل (م©-,©)؛ أريل‎ (CoCr)! Jif ‏الكيل (م©-,©)؛‎ (Cp-Co) in ‏أريل‎ . ‏أريل (و,©-م©)؛ أريل أكسى (ي©-م6) أريل مغاير (و©-ي)» أريل (و0-م6) أريل (و0-)؛‎ ‏(و©-م6) الكيل وم©-,0)؛ أريل‎ Jif ‏أريل (و0-م6)‎ «(Ca-Co) ‏أريل (©-م©) أريل مغاير‎ «(Cy-Co) ‏(و©-يع) أريل (وم) أريد(نم)؛ أريل(و©مم©) أريل (و©-يم©) أريل مغاير‎ ‏أريل (و0-م06)‎ «(Cy-Co) ‏أريل (و,©-م6)؛ أريل مغاير (و2-0©) أريل مغاير‎ (Cy-Co) ‏أريل مغاير‎ ‏الكوكسى (م©0-,©) أريل (و06-0)؛ أريل‎ (C4-Cyp) ‏الكوكسى (م©-,©) الكيل (و©-,©)؛ أريل‎ _. © (C-Cg) ‏(©0-م2) الكوكسى (م©-©) أريل مغاير (و©-ر©)؛ أريل أكسى مغاير (و2-0©) الكيل‎ «(C3-Co) ‏أريل (م,0-م6)؛ الكوكسى مغاير (و02-0) أريل مغاير‎ (CoCo) ‏أريل أكسى مغاير‎ ‏أريل (و:0-م0)‎ (C1-Cg) ‏الكيل (م©-,©)؛ أريل مغاير(و02-0) الكوكسى‎ (CC) iin ‏الكوكسى‎ ‏مغاير (و02-0)؛‎ Jaf ‏الكوكسى (م©-,©)‎ (Cp-Co) ‏أو أريل مغاير‎
‎Cum‏ تستبدل إختياريا كل الأجزاء أريل(م,0-م0) أو أريل مغاير ‎(Cp-Co)‏ من أريء(و0-م0)؛ أريل مغاير(و©-و©)؛ الكيل (م©-,©) أريل (0,0-م6)؛ أريل مغاير ‎(CoCo)‏ أريل الكيل (و0-:6))؛ أريل أكسى(م0-م6) الكيل (و0-:0)؛ أريل(و,©0-م©) أكسى أريل (و0-م0)؛ أريل مغاير ‎(Com‏ ‎Cy)‏ أكسى أريل (ور0-م0)؛ أريل (و©-م©) أريل (و©-م©)؛ أريل مغاير ‎(CoCo)‏ أريل ‎(Cor‏ ‎Cg)‏ الكيل ‎(C-Co)‏ أريل (ور0-م©) أريل(و:-م)؛ أزيل (و0م6) أريسل(و0-م0) أريل (مر-و))؛ أريل مغاير ‎(CoCo)‏ أريل (و:©-م2) أريل ‎«(Co-Cip)‏ أريل ‎(CoCo)‏ أريل مغاير (ونا-ين))؛ أريل مغاير ‎(CoCo)‏ أريل مغاير (و©-2©)؛ الكيل (م©-,©) الكوكسى (م0-,0) أريل (ب©-م©)؛ أريل ‎(C=C)‏ الكوكسى ‎(CC)‏ أريل ‎(CC)‏ أريل مغاير ‎(Cy-Co)‏ الكوكسى ‎(C}-Cy)‏ أريل مم )؛ أكسى أريل مغاير ‎(Cyr Co)‏ الكيل (و©-,6) أريل (و:0م0) أكسى ‎Ve‏ أريل ‎laa‏ (و-ي))؛ أريل مغاير ‎(Cy-Co)‏ أكسى أريل مغاير (ونا-ين)؛ الكيل (و0-) الكوكسى ‎(C=C)‏ أريل ‎«(Cy-Co) lia‏ أريل ‎(C4-C 1g)‏ الكوكسى ‎(C1-Cg)‏ أريل مغاير (و02-0) أو أريل مغاير ‎(CoC)‏ الكوكسى (م©0-,©) أريل مغاير(و2-0©) تستبدل إختياريا على أى حلقة ذرات كربون قادرة على تكوين رابطة إضافية بواسطة واحد أو أكثر من البدائل لكل حلقة تنتقى على حدة من فلورو؛ كلورو؛ بروموء الكيل (م0-,0)؛ الكوكسى (م0-,0)؛ الكيل ‎(C1-C3)‏ ‎vo‏ برفلورو؛ الكوكسى (و©0-,©) برفلورو؛ وأكسى أريل (و,0-م6)؛ ‎Y‏ تكون هيدروجين؛ الكيل (م©-,©) أو مجموعة واقية ملائمة. المركبات المفضلة للصيغة ‎TV‏ هى تلك حيث 182 و83 تأخذ معا لتكوين بوتيل حلقى؛ بنتيل ‎ila‏ حلقة بيران-؟- يل أو حلقة ثنائية الحلقة للصيغة " 7 حيث أن العلامة النجمية تبين ذرة الكربون الشائعة إلى ‎(R35 RZ‏ وحيث © تكون ؛-(؛- فلوروفينوكسى) فنيل. ‎Lad‏ يشير الإختراع الحالى إلى عملية لتحضير مركب له الصيغة ‎Oy _O—Y‏ ‎Iv‏ 3 0 8 الح ‎Ro‏ ‏حيث ‎R3 (R2 (RI‏ © و17 هم كما وصف أعلاه؛
o ‏شاملة؛ تفاعل مركب الصيغة‎ 0 H
AN A= 502Q
RO RZ R3 Vv ‏حيث !8 يكون بنزيل مستبدل إختيارياء و82 83 184 و0 هم كما وصف أعلاه؛‎ ‏مع مركب الصيغة‎ 0 ‏وملسي‎ —y VI {(C1-C) ‏تكون الكيل‎ Y ‏حيث‎ ‏فى وجود قاعدة؛ مثل رباعى بوتيل أمونيوم فلوريد؛ بوتاسيوم كربونات؛ أمينات ثلاثية وسيزيام‎ ‏كربونات؛ يفضل رباعى بوتيل أمونيوم فلوريد. مذيب قطبى؛ مثل رباعى هيدروفوران؛‎ ‏ثنائى مثيل فورماميد؛ يفضل رباعى هيدرو‎ NN 5 ‏أسيتونتريل؛ ثرت- بيوتانول؛ +- أميل كحولات‎ . ‏فوران‎ Vo ‏يشير أيضا الإختراع الحالى إلى عملية شاملة إختزال المركب المذكور للصيغة‎ ‏وب‎ ‎1 ‎~ ‎a 500 ‏و رو هم كما وصف أعلاه؛‎ «R3 (R2 ‏حيث نج‎ ‏محفزات بالاديوم ومصدر هيدروجين؛ يفضل هيدروجين فوق بالاديوم‎ Jie ‏مع عامل إختزال؛‎ ‏على كربون؛ فى مذيب؛ مثل كحولات أو رباعى هيدروفوران؛ يفضل إيثانول؛ لتكوين مركب‎ ae ‏الصيغة‎ ‎0 ‎0—Y ‎0 111
N. ~
RS ‏الس‎ 500 ‏حيث 185 يكون هيدروجين؛ و‎ ‏و0 هم كما وصف أعلاه.‎ Y ‏قل‎ (R2
. يشير الإختراع الحالى أيضا إلى عملية شاملة بالإضافة تفاعل المركب المذكور للصيغة ]11 حيث ‎RS‏ يكون هيدروجين؛ مع أمينات مثل ثنائى هكسيل أمين حلقى ليعطى أملاح أمين ‎Jie‏ ملح ثنائى هكسيل أمونيوم حلقى لمركب صيغة ‎JIT‏ ‏المصطلح ‎de sane‏ واقية" كبديل إلى 5 هو كما وصف فى جرين ووتس؛ 'مجموعات واقية ‎٠‏ فى تخليق عضوى"؛ (جون ويلى وأولاده؛ إنك.؛ ويلى إنترساينس العدد الثانى» ‎AVY‏ ‏المصطلح ‎SI‏ حسب الإستخدام هناء إذا لم يشار بغير ذلك؛ يتضمن شقوق هيدروكربون أحادية التكافؤ مشبعة لها أجزاء خطية؛ متفرعة أو حلقية أو إتحادات من ذلك. المصطلح "الكوكسى"؛ حسب الإستخدام هناء يتضمن مجموعات 0-الكيل حيث يحدد "الكيل" مثلما أعلاه. ‎١‏ المصطلح "أريل”» حسب الإستخدام هناء إذا لم يشار بغير ذلك؛ يتضمن شق عضوى مشتق من هيدروكربون أروماتى بإزالة ذرة هيدروجين واحدة؛ مثل فنيل أو نفثيل. المصطلح "أريل مغاير"؛ حسب الإستخدام هناء إذا لم يشار بغير ذلك؛ يتضمن شق عضوى مشتق من مركب مغايرالحلقة أروماتى بإزالة ذرة هيدروجين واحدة؛ مثل بيريديل؛ فوريل» بيرويل» ثينيل؛ أيزوثيازوليل؛ إيميدازوليل»؛ بنزيميدازوليل؛ تترازوليل؛ بيرازينيل» بيريميديل؛ كوينوليل؛ ‎ae‏ أيزوكوينوليل» بنزوفوريل؛ أيزوبنزوفوريل؛ بنزوثينيل؛ بيرازوليل» إندوليل» أيزوإندوليل؛ بورينيلى؛ كاربازوليل؛ أيزوكسازوليل؛ ثيازوليل؛ أكسازوليل؛ بنزثيازوليل؛ أو بنزوكسازوليل. يتضمن الأريل المغاير المفضل بيريديل؛ فوريل؛ ثينيل؛ أيزوثيازوليل؛ بيرازينيل؛ بيريميديل» بيرازوليل» أيزوكسازوليل؛ ثيازوليل أو أكسازوليل. يتضمن الأريل المغاير الأكثر تفضيلا؛ بيريديل» فوريل أو ثينيل. أ المصطلح ‎aul”‏ حسب الإستخدام هناء إذا لم يشار بغير ذلك؛ يتضمن شق من الصيغة العامة ‎R-(C=0)-‏ حيث ‎R‏ هو الكيل؛ الكوكسى؛ أريل؛ الكيل أريل؛ أو الكوكسى أريل والمصطلحات "الكيل" أو "أريل" تكون حسب التحديد أعلاه. المصطلح "أكسى ‎Cad‏ حسب الإستخدام هناء يتضمن مجموعات 0-أسيل حيث أن "أسيل" محدد كما بأعلاه. ‎ve‏ الخط المتعرج (أى ‎od‏ فى الصيغة ‎TV‏ يبين أن مجموعة كربوكسى يمكن أن توجد إما على ‎JSS‏ سيس أو ترنس.
مركب الصيغة 1-7 قد يكون له مراكز شيرال ولذلك فإنه يتواجد فى أشكال مواد ثنائية مجسمة ومواد متماثلة. يتعلق هذا الإختراع بكل الأيزومرات البصرية؛ المواد المتمائلة كيميائيا والأيزومرات المجسمة من مركبات الصيغة 1-7 وخلطات من ذلك. يفضل؛ تواجد مركبات الصيغة 1 كأيزومر خارجى من الصيغة: ارال ‎HOHN >‏ 207 3 : 1 الوصف التفصيلى توضح برامج التفاعل التالية تحضير مركبات الإختراع الحالى. إذا لم يشار بغير ذلك؛ فإن ‎an‏ ‎(RI!‏ 82 83؛ © و7 فى برامج التفاعل والمناقشة التى تليها تكون حسب التحديد أعلاه.
A
H
‏0ر50 اال‎
RO” ‏م‎ 3 7 ‏حم‎ ‎0 ّ
N
~~ >< 5020
Iv : 0 0—Y 0 J
N
~~
RS ‏اس‎ SO; — Q 111 1
II
2s
S— © ‏تع م‎ 9 l OQ 0—Y
I
Q J.
HOS ANAL —Q
Hr rR 1
J ‏إلى تحضير مركبات تثبيط نسيج ميتالوبروتيناز من الصيغة‎ ١ ‏يشير برنامج‎ ‏بالتفاعل مع‎ II ‏يشير البرنامج 3 إلى تحضير مركبات الصيغة 1 المذكورة من مركبات الصيغة‎ ‏هيدروكسيل أمين سيليل مكون فى الموقع متبوعا بمعالجة مع حمض. تحديداء؛ مركبات هيدروكسيل‎ ‏أمين سيليل مكونة فى الموقع تحضر بواسطة تفاعل هيدروكسيل أمين هيدروكلوريد؛ يفضل‎ ٠ ‏سيليل‎ (CC) ‏هيدروكسيل أمين سلفات؛ يفضل هيدروكسيل أمين هيدروكلوريد؛ مع (الكيل‎ ‏مثيل‎ (DN ‏بيس‎ -ON ‏هاليد فى وجود قاعدة لتكوين 0- ثلاثى مثيل سيليل هيدروكسيل أمين؛‎ ‏سيليل هيدروكسيل أمين أو إتحاد من ذلك. قواعد ملائمة تتضمن بيريدين» 7+7 لوتيدين أو ثتائى‎ ‏أيزوبروبيل إثيل أمين» يفضل بيريدين. يتم التفاعل عند درجة حرارة صفر مئوية إلى حوالى‎ q ‏إلى حوالى ١١ساعة؛ يفضل ساعة. أحماض ملائمة‎ ١ ‏(أى؛ درجة حرارة الغرفة) لمدة‎ Asie y ‏تتضمن هيدروكلوريك كبرتيك؛ يفضل هيدروكلوريك.‎ ‏تكون‎ RY ‏حيث‎ (IIT ‏مركبات الصيغة ]1 المذكورة؛ يفضل لايعزل؛ تحضر من مركبات الصيغة‎ daly ‏هيدروجين؛ بالتفاعل مع أكساليل كلوريد أو ثيونيل كلوريد؛ يفضل أكساليل كلوريد؛ ومحفزء‎ ‏ثنائى مثيل فورماميد؛ فى مذيب خامل مثل مثيلين كلوريد أو تولوين. يتم‎ NON ‏من‎ 7 Sse ‏التفاعل فى درجة حرارة صفرمئوية إلى حوالى 77”مئوية (أى؛ درجة حرارة الغرفة) لمدة حوالى‎ ‏يفضل حوالى ساعة.‎ del) Y ‏إلى حوالى‎ ١
IV ‏تكون هيدروجين؛ يمكن أن تحضر من مركبات الصيغة‎ RS ‏حيث‎ (ITT ‏مركبات الصغية‎ ‏حيث !8 يكون إختياريا بنزيل مستبدل؛ بواسطة الإختزال فى مذيب قطبيى. العوامل المختزلة‎ ‏هيدروجين‎ cal ‏الملائمة تتضمن محفزات بالاديوم مع مصدر هيدروجين؛ مثل هيدروجين فوق‎ - ‏على بالاديوم على كربون أو بالاديوم هيدروكسيد على كربون؛ يفضل هيدروجين فوق بالاديوم‎ ‏على كربون. المذيبات الملائمة تتضمن رباعى هيدروفوران؛ ميثانول؛ إيثانول وأيزوبروبانول‎
ARTY ‏يفضل إيثانول. يتم التفاعل المذكور سابقا عند درجة حرارة حوالى‎ old ‏وخلطات من‎ ‏يفضل حوالى يومين.‎ ad 7 ‏إلى‎ ١ ‏(أى؛ درجة حرارة الغرفة) لمدة‎ و مركبات الصيغة ‎(TT‏ حيث ‎RS‏ ليس هيدروجين؛ ‎ie‏ أمين بروتونى (مثل أمين أولى بروتونى» أمين ثانوى أو أمين ثالث)؛ المعدن القاعدى أو المعدن الأرضى القاعدى؛ يمكن أن يحضر من مركبات الصيغة ‎(ITT‏ حيث ‎RS‏ تكون ‎cms sam‏ بالمعالجة مع محلول مائى أو الكانوليكى محتويا كاتيون مقبول (مثل؛ صوديوم,؛ بوتاسيوم؛ ثنائى هكسيل أمين حلقى؛ كالسيوم ومغنسيوم؛ يفضل ثنائى هكسيل أمين حلقى)؛ ‎A‏ يبخر المحلول الناتج حتى الجفاف؛ يفضل تحت ضغط منخفض أو © | ترشيح الراسب؛ يفضل راسب ملح ثنائى هكسيل أمين حلقى. مركبات الصيغة ‎(IV‏ حيث !18 هو الكيل (م©-,0) أو بنزيل إختيبارى مستبدل؛ يمكن أن تحضر من مركبات الصيغة 7؛ حيث ‎RI‏ هو بنزيل إختيارى مستبدل؛ بواسطة إضافة مثيل إلى بروبيولات إستر فى وجود قاعدة فى مذيب قطبى. بروبيولاتات الملائمة لها الصيغة ‎H-C=C-‏ ‎Y Cum «CO,Y‏ هو الكيل (م©-,©). مركبات الصيغة ‎H-C=C-CO,Y‏ متاحة تجاريا أو يمكن أن ‎Ye‏ تصنع بطرق معروفة جيدا لهؤلاء المهرة العاديين فى المجال. القواعد الملائمة تتضمن رباعى بوتيل أمونيوم فلوريد؛ بوتاسيوم كربونات؛ ثلاثى أمينات وكربونات سيزيوم؛ يفضل رباعى بوتيل أمونيوم فلوريد. المذيبات الملائمة تتضمن رباعى هيدروفوران؛ أسيتونتريل» ترت- ‎“ted sila‏
Ye ‏مثيل فورماميد؛ يفضل رباعى هيدروفوران. يتم التققاعل المذكور‎ NN ‏أميل كحولات‎ ‏يفضل أن تتراوح بين‎ Ag iets ‏إلى حوالى‎ Asie) v= ‏سابقا عند درجة حرارة حوالى‎ ‏يحصل عليها‎ TV ‏درجة حرارة الغرفة). المركبات من الصيغة‎ wl) ‏صفرءمئوية وحوالى 7 7مئوية‎ ‏نظائر سيس وترنس)؛ فصل‎ esl) ‏كخلطات من نظائر هندسية حول الرابطة الأوليفينية الثنائية‎ ‏م النظائر ليس ضروريا.‎ ‏هو الكيل (م0-,0)؛ يمكن أن تصبن إلى حمض حر (أى‎ Y ‏مركبات الصيغة 1 المذكورة؛ حيث‎ ‏هو هيدروجين) بإستخدام قاعدة مثل صوديوم هيدروكسيد فى مذيب بروتونى مثل إيشانول؛‎ 7 ‏وتولوين أو ماء و1117. نظام المذيب المفضسل‎ ele ‏ميثانول أو ماء أو خلطات مثل ماء وإيثانول؛‎ ‏*دقيقة إلى ؛ "ساعة؛ يفضل حوالى ساعتين.‎ ٠ ‏وتولوين. يجرى التفاعل لمدة‎ sla ‏هو‎ ‏هو بنزيل مستبدل إختياريا يمكن أن تحضر طبقا إلى طرق‎ RI ‏مركبات الصيغة 77 حيث‎ Ve ‏معروفة فى المجال. الكيل سلفوناميد الذى يمكن أن يحضر بواسطة طرق الإختراع الحالى والمواد‎
WO 11/7757 WO PCT ‏البادئة للصيغة أ موضحة أيضا فى النشرة. منشورات‎ ‏مارس 175 و7 فبراير98٠» بالترتيب؛ إشارة إلى أحماض أريل‎ ١ ‏إصدار‎ (AA VAY ‏سلفونيل هيدروكزاميك. كل من المنشورات المشار إليها أعلاه مندمجة هنا بالإشارة الكاملة.‎ ‏هما رباعى هيدروبيران-؛- يل أو حلقة ثنائية الحلقة‎ R3 182 ‏حيث‎ V ‏مركبات الصيغة‎ * ‏يمكن أن تحضر طبقا لطرق‎ R35 182 ‏حيث العلامة النجمية تبين ذرة الكربون الشائعة إلى‎
JOY ‏مماثلة إلى تلك لأمثلة‎ ‏القاعدية بطبيعتها لديها القدرة على تكوين تشكيلة كبيرة من أملاح مختلفة مع‎ T ‏مركبات الصيغة‎ 7 ‏أحماض غيرعضوية وعضوية متنوعة. على الرغم من أن تلك الأملاح يجب أن تكون مقبولة‎ ‏دوائيا لإعطائها للحيوانات؛ فمن المرغوب غالبا فى الممارسة العملية أن نفصل أوليا مركب‎ ‏الصيغة 1 من خليط التفاعل كملح غير مقبول دوائيا وعندئذ يتحول الأخير ببساطة مرة أخرى إلى‎ ‏مركب القاعدة الحرة بالمعالجة بمادة كاشفة قلوية؛ وعقب ذلك تحول القاعدة الحرة إلى ملح إضافة‎
Ase ‏حمض مقبول دوائيا. تحضر أملاح إضافة الحمض من مركبات القاعدة فى هذا الإختراع‎ vo ‏بمعالجة مركب القاعدة بكمية مكافئة جوهريا من الحمض المعدنى أو العضوى المختار فى وسط‎
١١ ‏ميثانول أو إيثانول. مع التبخير بحرص للمذيب؛‎ Je fhe ‏مذيب مائى أو فى مذيب عضوى‎ ‏نحصل على الملح الصلب المطلوب.‎ ‏الأحماض المستخدمة لتحضير أملاح إضافة الحمض المقبولة دوائيا من مركبات القاعدة فى هذا‎ ‏الإختراع هى تلك التى يتكون بها أملاح إضافة حمض غير سامة؛ أي؛ أملاح تحتوى أنيونات‎ ‏أملاح الهيدروكلوريد؛ الهيدروبروميد؛ الهيدرويوديد؛ النترات؛ السلفات‎ Jie ‏م مقبولة فارماكولوجياء‎ ‏الأسيتات؛ اللاكتات؛ السترات؛ أو سترات‎ aan ‏أو الثنائى سلفات؛ الفوسفات أو فوسفات‎ ‏ترترات؛ السكسينات؛ الماليات؛ الفومارات؛ الجلوكونات؛ السكارات؛‎ SED ‏الحمض؛ الترترات؛ أو‎ ‏البنزوات؛ الميثان سلفونات والباموات [أى؛ )0 1 مثيلين- بيس-(7- هيدروكسى-”- نافثوات)].‎ ‏تلك المركبات من الصيغة ] التى هى أيضا حامضية بطبيعتها؛ لديها القدرة على تكوين أملاح‎
SA ‏قاعدة مع كاتيونات مقبولة دوائيا متنوعة . تتضمن أمثلة لتلك الأملاح أملاح الفلز القلوى أو‎ ‏الأرضى القلوى وخاصة؛ أملاح الصوديوم والبوتاسيوم . تحضر هذه الأملاح كلها بتقنيات تقليدية.‎ ‏القواعد الكيميائية المستخدمة كمواد كاشفة لتحضير أملاح القاعدة المقبولة دوائيا فى هذا الإختراع‎ ‏الحامضية الموصوفة هنا.‎ T ‏هى تلك التى يتكون منها أملاح قاعدة غير سامة مع مركبات الصيغة‎ ‏تتضمن أملاح القاعدة غير السامة هذه تلك المشتقة من كاتيونات مقبولة دوائيا مثل صوديوم؛‎ ‏بوتاسيوم» كالسيوم ومغنسيوم؛ إلخ. يمكن بسهولة تحضير هذه الأملاح بمعالجة المركبات الحامضية‎ - ١ ‏المقابلة بمحلول مائى يحتوى الكاتيونات المقبولة دوائيا المطلوبة؛ وعندئذ تبخير المحلول الناتج حتى‎ ّ ‏فقد تحضر أيضا بخلط محاليل الكانولية‎ Aly ‏يفضل تحت ضغط منخفض. بطريقة‎ cilia ‏صغرى من المركبات الحامضية والكوكسيد الفلز المطلوب مع بعضهما؛ وعندئذ تبخير المحلول‎ ‏الناتج حتى الجفاف» بنفس الطريقة مثلما من قبل. فى أى من الحالتين؛ يفضل إستخدام كميات‎ ‏متوازنة كيميائيا من المواد الكاشفة من أجل التأكد من إكتمال التفاعل وإنتاجيات قصوى من المنتج.‎ > © ‏لاحقا‎ Lia) ‏أو أملاحها المقبولة دوائيا‎ T ‏تبين الإختبارات المعملية التالية مقدرة مركبات الصيغة‎ ‏تثبيط إنتاج عامل‎ Ji) ADAMS ‏يشار إليها كمركبات نشطة) على تثبيط نسيج متالوبروتينازات أو‎ ‏وء بالتتابع» يوضح فعاليتها لعلاج أمراض تتميز بواسطة نسيج‎ (TNF) ‏قتل النسيج الخاص بالورم‎ ‏إنتاج عامل قتل النسيج الخاص بالورم) يمكن أن يحدد طبقا‎ Ji) ADAM ‏ميتالوبروتيناز أو‎ ‏لإختبارات فحص داخل الجسم معروفة جيدا لهؤلاء المهرة العاديين فى المجبال. مثال لفحص‎ Yo ‏يوضح أن المنتجات النهائية المنتجة بواسطة طرق الإختراع هى التثبيط التالى لفحص كولاجيناز‎ ‏أدمى.‎
VY
‏إختبار حيوى‎ (MMP-1) ‏تثبيط كولاجيناز آدمى‎ مارجوركيم٠١ ‏ينشط إتحاد كولاجيناز مخلق آدمى بواسطة تربسين بإستخدام النسبة التالية:‎ ٠١ ‏تربسين لكل١٠٠ميكروجرام كولاجيناز. يحضن التربسين والكولاجيناز عند حرارة الغرفة لمدة‎ ‏م دقائق ثم تضاف زيادة أضعاف )+ *ميكروجرام/١٠ميكروجرام تربسين) من مثبط تربسين فول‎ ‏صويا.‎ ‏محاليل مادة خام تركب فى ثنائى مثيل سلفوكسيد ثم تخفف بإستخدام البرنامج‎ رالوميللم٠‎ ‏التالى:‎ ‎رالوموركيم١©٠١‎ >رالوموركيم٠,7‎ >رالوموركيم١١‎ >رالوموركيم١"١‎ >رالوميللم٠‎ ‏عندئذ يضاف © ؟ميكرولتر من كل تركيز فى ثلاثة مقادير إلى الأبيار الملائمة من أطباق‎ ve ‏بعد إضافة إنزيم ومادة‎ 14:١ ‏فلوريت دقيق بها 47بثر. يكون التركيز النهائى للمثبط تخفيف‎
ALY ‏بدون مثبط) فى الأبيار 101-16 وتوضع‎ ٠ ‏موجبة (إنزيم‎ Ale ‏خاضعة. توضع أمثلة‎
D7-DI2 ‏المقارنة السالبة (بدون إنزيم؛ بدون مثبطات) فى الأبيار‎ ‏؛نانوجرام/ ملليلتر وعندئذ يضاف * ؟ميكرولتر للأبيار المناسبة من‎ ٠٠١ ‏يخفف كولاجيناز حتى‎ ‏بق الفلورين الدقيق. التركيز النهائى للكولاجيناز فى الإختبار هو ١٠٠نانوجرام/ ملليلتر.‎ ve (DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH,) ‏تحضر المادة الخاضعة‎ of ‏"ملليمولار فى مادة تثبيت‎ ٠ ‏كمخزون #ملليمولار فى سلفوكسيد ثنائى مثيل وعندئذ تخفف إلى‎ ‏*ميكرولتر من المادة الخاضعة لكل بثر من طبق‎ ٠ ‏هيدروجينى الإختبار. يبتداً الإختبار بإضافة‎ .رالوموركيم٠١ ‏الفلوريت الدقيق لتعطى تركيز نهائى‎ ‏عند الزمن صفر تم‎ (agile ‏تؤخذ القراءات الإستشعاعية (إثارة ١7“نانومولار؛ إنبعاث‎ 7 ‏7دقيقة. يجرى الإختبار عند حرارة الغرفة بزمن إختبار نموذجى "ساعات.‎ ٠ ‏عند فترات كل‎ ‏عندئتذ يرسم بيانيا الإستشعاع مقابل الزمن لكل من العينات الخالية والمحتوية كولاجيناز (نأخذ‎ ‏متوسط بيانات تحديدات المقادير الثلاثة). نختار نقطة الزمن التى توفر إشارة جيدة (العينات الخالية‎ ‏لتحديد القيم‎ (RAEN Ye ‏من المركب النشط) والتى تكون على جزء خطى من المنحنى (عادة حوالى‎ ‏يستخدم زمن الصفر كنقطة خالية لكل مركب عند كل تركيز وتطرح هذه القيم من بيانات‎ ICs, ve ‏كتركيز مثبط مقابل 96 للمقارن (إستشعاع المثبط‎ Lily ‏المائة وعشرون دقيقة. ترسم البيانات‎
VY
‏من تركيز المثبط الذى يعطى‎ ICs, ‏مقسوما على إستشعاع الكولاجيناز وحده”١٠١٠). تتحدد القيم‎ ‏من المثال القارن.‎ 969 ٠ ‏إشارة تكون‎ ‏المسجلة أقل من 07,٠ميكرومولار عندئذ يتم إختبار المثبطات عند‎ TC ‏عندما تكون قيم‎ .رالوموركيم٠١ ‏تركيزات 7,١٠ميكرومولارء 07 ١“٠ميكرومولار و07‎ ‏توضح الأمثلة التالية تحضير مركبات الإختراع الحالى. نقط الإنصهار غير مصححة. تسجل‎ ‏بأجزاء على المليون (8) وهى راجعة إلى إشارة إقفال دويتريوم من مذيب العينة‎ NMR ‏بيانات‎ ‏(دويتريوم كلوروفورم إذا لم يحدد غير ذلك). تستخدم المواد الكاشفة التجارية بدون تنقية إضافية.‎ ‏ثنائى مثيل فورماميد. التحليل‎ NN ‏يشير إلى‎ DMF ‏يشير إلى رباعى هيدروفيران.‎ 7 ‏و‎ eat TITY ‏الكروماتوجرافى يشير إلى تحليل كروماتوجرافى عمودى يجرى بإستخدام هلام سليكا‎ ‏يتم تحث شروط ضغط نتروجين (تحليل كروماتوجرافى وميضى). حرارة الغرفة أو المحيطة تشير‎ ‏7*مئوية. تجرى كل التفاعلات غير المائية تحت جو من النتروجين من أجل الملائمة‎ 0-7١ ‏إلى‎ ‏ولتكون الإنتاجيات فى أقصى معدلاتها. التركيز عند ضغط منخفض يعنى أنه يستخدم مبخر دوار.‎ ١ ‏مثل‎ ‏فلوروفينوكسي) بنزين سلفونيل]-(١- هيدروكسي كربامويل- بنتيل حلقي) أمينو]‎ —£)-¢]]-v ‏حمض بروبيونيك‎ ve
Sid ‏أ) ١-1[؛-(؟؛- فلوروفينوكسي) بنزين سلفونيل أمينو] بنتان حلقى حمض كربوكسليك بنزيل‎ ‏يضاف ١١مليلتر (79١,+مول؛ *,؟مكافئ) من ثلاثى إثيلين لخليط من ,"جم‎ ‏تولوين-؛- ملح حمض‎ ind ‏أمينو بنتان حلقى حمض كربوكسليك بنزيل‎ -١ ‏مول) من‎ 0 TY ) ‏سلفونيك (يمكن أن يحضر طبقا لطرق منشور مثل تلك الموصوف فى البراءة الأمريكية‎ ‏من ؛-(؛- فلوروفينوكسى) بنزين سلفونيل‎ )ئفاكم٠١‎ (Jar, i V0) مج٠١و‎ «(€,Veo,1Y¢ Y. ‏كلوريد (يحضر طبقا لتحضيرات مستحضر 7( فى ١١١ملليلتر من تولوين. يقلب الخليط الناتج عند‎ (Atle) «+ XY) ‏يغسل مع ؟ عيارى حمض هيدروكلوريك‎ (Jl ‏درجة الحرارة المحيطة طوال‎ ‏"ملليلتر. يضاف هكسان‎ ٠ ‏ومحلول ملح (١٠٠ملليلتر)؛ يجفف على سلفات صوديوم؛ ويركز إلى‎ ‏بالتنقيط خلال ثلاث ساعات ليعطى راسب صلب الذى يحبب عند صفرممئوية لمدة‎ ؛رتليللم١‎ £4 ‏من ١-[؛-(؛- فلوروفينوكسى) بنزيل سلفونيل أمينو]‎ (%AC) an) 7,54 ‏ساعة ويرشح لينتج‎ vo ‏بنتان حلقى- حمض كربوكسليك بنزيل إستر.‎
ب" ‎NMR |) 6 7.78-7.82(m,2H), 7.3-7.39(m,5H), 7.06-7. 12(m,2H), 6.99-7.04‏ 111 ‎(m,2H), 6.93-6.97(m,2H), 5.15(s,1H), 5.02(s,2H), 2.04-2.13(m,2H), 1.92-1.98(m,‏ ‎2H), 1.62-1.69(m,4H)‏ تحبب عينة جم فى خليط من ؛مليلتر من إثيل أسيتات و١‏ ؟ملليلتر من هكسانات طوال ‎dll‏ ‏م لتعطى 7لا,7جم (9647 إستخلاص) من ١-[؛-(؟-‏ فلوروفينوكسى) بنزين سلفونيل- أمينو]- بنتان ‎ila‏ حمض كربوكسليك بنزيل إستر كمواد صلبة مصفرة فاتحة؛ نقطة الإنصهار ‎THY‏ ‏5 تمئوية. . ب) ‎VY‏ إيثوكسي كربونيل فينيل)-[؛-(©؟- فلوروفينوكسي) بنزيل سلفونيل]- أمينو) بنتان ‎ila‏ حمض كربوكسليك بنزيل إستر ‎١‏ يعالج محلول من ‎V) pave‏ ,7*ملليمول) من ١-[؛-(4-‏ فلوروفينوكسيى) بنزيل سلفونيل أمينو]- بنتان حلقى حمض كربوكسليك بنزيل إستر و8,١٠١ملليلتر‏ )7+ ‎galled‏ *مكافئ) من إثيل بروبيولات فى ‎ALLY ٠٠١‏ من رباعى هيدروفوران جاف عند ١“مئوية‏ مع ”,؟#ملليلتر (57,7 ملليمول» ١مكافئ)‏ من محلول رباعى بوتيل أمونيوم فلوريد فى رباعى هيدروفوران (١مولار)‏ خلال ©؛دقيقة. يسخن المحلول الناتج ببطء عند درجة الحرارة المحيطة ويقلب طوال الليل. يستبدل ‎ae‏ رباعى هيدروفوران مع تولوين عند ضغط منخفض؛ ويغسل محلول تولوين مع ماء ومحلول ملح؛ يخفف إلى ١٠٠ملليلتر؛‏ يقلب مع 10جم هلام سليكا لمدة ثلاث ساعات؛ يرشح ويركز إلى 15,14 ‎(AY)‏ من ‎JY‏ "- إيثوكسى كربونيل فينيل)-[؛-(؟- فلوروفينوكسى) بنزيل سلفونيل]- أمينو)- بنتان حلقى حمض كربوكسليك بنزيل إستر على شكل زيت برتقالي. ‎THNMR (CDCly)‏ يشسير إلى نسبة ترنس/ سيس ‎A150‏ ‎7.74-7.78(m,2H), 7.72(d,J=14Hz,2H), 7.26-7.36(m,5H), 6.96-7.12(m AH), +‏ 8 ترانس ‎6.78-6.84(m,2H), 5.44(d,J=14Hz,1H), 5.11 (s,2H), 4.12(q,J=7.1Hz,2H), 2.08-2.43‏ ‎7.68-7.72(m,2H), 7.26-7.36‏ 5 سيس.(1112,311 ‎(m,4H), 1.63-1.8(m,4H), 1.24(t,J=7.‏ ‎(m,5H), 6.96-7.12(m,4H), 6.86-6.91(m,2H), 6.47(d,J=8.1Hz,1H), 5.9(d,J=8.1Hz,‏ ‎1H), 5.11(s,2H), 3.9(q,J=7.2Hz,2H), 2.08-2.43(m4H), 1.63-1.8(m,4H), 1.17(tJ=‏ ‎.7.2Hz,3H Yo‏ ج) ‎YY}‏ — إيثوكسي كربونيل إثيل)-[؛-(؟- فلوروفيتوكسي) بنزيل سلفونيل]- أمينو)- بنتان ‎dla‏ حمض كربوكسليك
Yo ‏إيثوكسى كربونيل فينيل)-[؛-(؛- فلورو‎ -7((-١ ‏,”جم (4,؛مول) من‎ ٠ ‏يعالج محلول من‎ ‏فينوكسى) بنزيل سلفونيل] أمينو) بنتان حلقى حمض كربوكسليك بنزيل إستر فى © ؟ملليلتر من‎ ‏من‎ Psi OT ‏بالاديوم على محفز كربون ويرج تحت‎ 96٠0 ‏إيثانول مع ,لاجم من 9650 ماء رطب‎ ‏هيدروجين لمدة ١7ساعة. يزال المحفز بالترشيح ويغسل مع إيثانول (؛***ملليلتر). يتحد الراشضح‎ (dH ‏إيثوكسى كربونيل‎ -7((-١ ‏من خام‎ (BAY) an) VE ‏م وناتج الغسيل ويركز تحت فراغ إلى‎ ‏؛؟- فلوروفينوكسى) بنزيل سلفونيل] أمينو) بنتان حلقى حمض كربوكسليك كزيت لزج.‎ )-¢]
TH NMR (CDCl) 6 7.78-7.82(m,2H), 6.94-7.09 (m,6H), 4.09(q,J=7.2Hz,2H), 3.56- 3.6(m,2H), 2.75-2.79(m,2H), 2.33-2.39(m,2H), 1.93-2.03(m,2H), 1.69-1 .76(m, 2H), -1.56-1.63(m,2H), 1.22(t,J=7.2Hz,3 H) ‏إيثوكسى كربونيل)-[؟-(؟- فلوروفينوكسي) بنزين سلفونيل]- أمينو)- بنتان حلقي‎ -" HY ‏د)‎ 0٠
Als ‏حمض كربوكسليك؛ ملح ثنائي هكسيل أمينيوم‎ ~~ (df ‏إيثوكسى كربونيل‎ -7((-١ ‏من خام‎ (salle, 0) sat) + ‏يعالج محلول من‎ ‏*ملليلتر من إيثانول مع‎ ٠ ‏فلوروفينوكسى) بنزيل سلفونيل] أمينو) بنتان حلقى حمض كربوكسليك فى‎ ‏هكسيل أمين حلقى عند درجة الحرارة المحيطة‎ JAE ‏من‎ )ئفاكم١‎ ¢J gailla, 0) lila), YA ‏لتنتج مواد صلبة خلال خمس دقائق. يقلب هذا الخليط عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل ثم عند‎ Vo ‏لمدة خمس ساعات. تعزل مواد صلبة بيضاء بالترشيح؛ يغسل مع‎ ie jin ‏درجة حرارة‎ ‏إيثوكسى‎ TTY ‏من‎ (TY) ‏من إيثانول بارد؛ ويجفف الهواء ليعطى 7,84جم‎ رتليللم٠٠‎ ‏كربونيل إثيل)-[؛-(؟- فلوروفينوكسى) بنزين سلفونيل] أمينو) بنتان حلقى حمض كربوكسليك؛‎ ‏ملح ثنائى هكسيل أمينيوم حلقى.‎ 'H NMR (CDCl;) & 7.86-7.91(m,2H), 6.99-7.09 (m,4H), 6.9-6.94(m,2H), 5.3(br 7 s,2H), 4.07(q,J=7.1Hz,2H), 3.54-3.59(m,2H), 2.88-2.95(m,4H), 231-23800213 1.95-2.22(m,6H), 1.68-1.77(m,6H), 1.53-1.6(m,4H), 1.4-1.5(m,4H), 1.21(tJ=7.1 .ةيوئم١‎ 10,4118, ‏نقطة الإنصهار‎ -Hz,3H), 1.14-1.22(m,6H) ‏إيثوكسي كربونيل إثيل)-[؛-(؛- فلوروفينوكسي) بنزين سلفونيل]- أمينو)-‎ VY ‏ه)‎ ‏حمض كربوكسليك‎ Ala ‏بنتان‎ ve ‏إيثوكسى كربونيل إثيل)-[؛-(4؛- فلورو‎ YY ‏يعالج محلول من ”جم (*5,؛ملليمول) من‎ ‏فينوكسى) بنزين سلفونيل] أمينو) بنتان حلقى حمض كربوكسليك؛ ملح ثنائى هكسيل أمينيوم حلقى‎
فى ١“ملليلتر‏ من ثنائى كلوروميثان مع ٠“ملليلتر‏ من ١عيارى‏ حمض هيدروكلوريك عند درجة حرارة الغرفة مسببة ترسيب فى الحال لمواد صلبة. يقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ثلاث ساعات. ترشح المواد الصلبة؛ تستخلص المرحلة المائية مع ‎(At‏ كلوروميشان؛ وتغسل المراحل العضوية المتحدة مع ماء؛ تجفف خلال صوديوم سلفات؛ وتركز تحت فراغ إلى ‎TT‏ ‎)96٠00( ٠‏ من ‎YY‏ إيثوكسى كربونيل إثيل)-[؛-(؟- فلوروفينوكسى) بنزين سلفونيل] أمينو) بنتان حلقى حمض كربوكسليك على شكل زيت صافى. ‎NMR (DMSO-dg) 6 12.68(bs, 1H), 7.76-7.8(m,2H), 7.25-7.31 (m,2H), 7.16-7.21‏ 111 ‎(m,2H), 7.03-7.08(m,2H), 4.01(q,J=7.1Hz2H), 3.48-3.54(m, 2H), 2.64-2.7(m 2H),‏ ‎-2.13-2.21(m 2H), 1.9-1.98(m,2H), 1.52-1.59(m,4H), 1.14(tJ=7.1Hz,3H)‏ ‎a.‏ و) ‎-١((-*‏ كلوروكربونيل بنتيل ‎(Als‏ -(فلوروفينوكسي) بنزين سلفونيل] أمينو) ‎oes‏ ‏بروبيونيك إثيل إستر يعالج محلول من ‎(salle) 0,0) pal, Yo‏ من ١-((؟-‏ إيثوكسى كربونيل إثيل)-41-(5- فلوروفينوكسى) بنزين سلفونيل] أمينو) بنتان حلقى حمض كربوكسليك فى ؟#ملليلتر من ‎HB‏ ‏كلوروميثان مع ؛٠ملليلتر‏ (7١٠ملليمول»‏ ١١٠مكافئ)‏ من أكساليل كلوريد و7٠,٠ملليلتر‏ (7,١٠مللي‏ ‎va‏ مولء 7١,٠مكافئ)‏ من ثنائى مثيل فورماميد عند درجة حرارة الغرفة؛ مسببا بعض الفوران؛ ويقلب طوال الليل. يستخدم المحلول الناتج من ‎-١((-*‏ كلوروكربونيل بنتيبسل حلقى)-[4-(5- فلورو فينوكسى) بنزين سلفونيل] ‎{staal‏ حمض بروبيونيك إثيل إستر لتحضير 41[77-(؛- فلورو فينوكسى) بنزين سلفونيل]-(١-‏ هيدروكسى كربامويل بنتيل حلقى) أمينو] حمض بروبيونيك إثيل إستر بدون عزل. 9 يركز المحلول المحضر بالمثل من ‎-١((-7‏ كلوروكربونيل بنتيل حلقى)-[؛-(؛- فلورو فينوكسى) بنزين سلفونيل] أمينو) حمض بروبيونيك إثيل إستر تحت فراغ إلى زيت. ‎JH NMR (CDCl3) 57.84-7.87(m,2H), 6.97-7.12 (m,6H), 4.1(q,J=7.2Hz,2H), 3.55-‏ ‎3.59(m,2H), 2.68-2.72(m,2H), 2.47-2.53(m,2H), 1.95-2.02(m,2H), 1.71-1.76(m,‏ ‎AH), 1.24(t,J=7.2Hz,3H)‏ ‎vo‏ 5( ©-1[؛-(؟؛- فلوروفينوكسى) بنزين سلفونيل]-(١-‏ هيدروكسي كربامويل بنتيل حلقي) أمينو] حمض بروبيونيك إثيل إستر
لا يعالج محلول من 77,٠جم‏ (: ‎LOU J JURA‏ ( من هيدروكسيل أمين هيدروكلوريد فى ‎(Jala) ٠4 ) Abily‏ 7,5مكافئ) من بيريدين جاف عند درجة حرارة صفرمئوية مع ‎Oh‏ ‏ملليلتر )° ؛ملليمول؛ “مكافئ) من ثلاثى مثيل سيليل كلوريد؛ مسببا ترسيب مواد صلبة بيضاء. يسخن الخليط لدرجة حرارة الغرفة طوال الليل. ثم يبرد الخليط إلى صفرمئوية ويعالج مع محلول م من 4 ,لاجم (١,٠٠١ملليمول)‏ من ‎-١ NY‏ كلوروكربونيل بنتيل حلقى)-[؛ -(؟- فلوروفينوكسى) بنزين سلفونيل] ‎{sind‏ حمض بروبيونيك إثيل إستر فى 77ملليلتر من ثنائى كلوروميثان»؛ يحضر كما وصف أعلاه؛ بدون ‎ce‏ مسببا إطلاق حرارة لحوالى ‎A ied‏ يقلب هذا الخليط عند درجة صفرممئوية لمدة +“دقيقة وعند درجة الحرارة المحيطة لحوالى ساعة. ثم يعالج التفاعل بواسطة ‎٠‏ ملليلتر من ؟ عيارى حمض هيدروكلوريك مائى ويقلب عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ساعة. تستخلص المرحلة المائية بواسطة ثنائى كلوروميثان وتغسل المراحل العضوية المتحدة مع ‎Soke ¥‏ حمض هيدروكلوريك كلوريك مائى (7*؛ #ملليلتر) ‎١( slay‏ *ملليلتر). يستخدم محلول من 7-[[؛-(؛- فلوروفينوكسى) بنزين سلفونيل]-(١-‏ هيدروكسى كربامويل بنتيل حلقى) أمينو] حمض بروبيونيك إثيل إستر فى ثنائى كلوروميثان لتحضير 7-[[؛-(4؟- فلوروفينوكسى) بنزين سلفونيل]-( ‎-١‏ هيدروكسى كربامويل بنتيل حلقى) أمينو) حمض بروبيونيك بدون عزل. يركز ‎Vo‏ القاسم التام إلى رغوة. ‎'H NMR (DMSO-dg) 5 10.37(s, 1H), 8.76(s, 1H), 7.74-7.79(m, 2H), 7.24-7.3(m, 2H),‏ ‎7.14-7.2(m,2H), 7.01-7.05(m,2H), 3.99(q,J=7.1Hz2H), 3.42-347(m2H), 2.62-‏ ‎2.67(m2H), 2.16223@m2H), 1.77-185(m2H), 143-1.52m4H), 1.13(t)=‏ ‎7.1Hz,3H)‏ ‏1 يركز المحلول المحضر بالمثل تحت فراغ إلى 7/9رجم ‎(%AR)‏ من 7-[4-(؛- فلورو فينوكسى) بنزين سلفونيل]-(١-‏ هيدروكسى كربامويل بنتيل حلقى) أمينو] حمض بروبيونيك إثيل إستر على شكل رغوة جافة صلبة. ح) £11 )6 — فلوروفينوكسي) بنزين سلفوئيل]-(١-‏ هيدروكسي كربامويل ينتيل حلقي) ‎Lom‏ ‏حمض بروبيونيك ‎ve‏ يركز محلول من ‎(sale) 0,0) aa, EA‏ من 7-[[؛-(؟- فلوروفينوكسى) بنزين سلفونيل]- ‎-١(‏ هيدروكسى كربامويل بنتيل حلقى) ‎[inal‏ حمض بروبيونيك إثيل إستر فى ‎(AD‏ كلوروميثتان بواسطة التبخير الدورانى مع إضافة 5املليلتر تولوين. يعالج هذا المحلول مع ‎ALILYO‏ من الماء؛
م يبرد إلى صفرمئوية؛ ويعالج مع 00 ‎aa,‏ (١©١ملليمول؛‏ ١٠مكافئ)‏ كريات صوديوم هيدروكسيد خلال ١٠دقائق‏ مع تقليب شديد. يقلب هذا الخليط لمدة 0 ١دقيقة‏ عند درجة حرارة صفرهمئوية ويسخن لدرجة الحرارة المحيطة خلال ساعة. تفصل المرحلة المائية؛ تخفف بواسطة 5,املليلتر من رباعى هيدروفوران؛ تبرد إلى درجة حرارة صفرمئوية؛ وتعالج مع 7*ملليلتر من ¥ عيارى ‎٠‏ حمض هيدروكلوريك مائى خلال ‎٠‏ "دقيقة. يقلب هذا الخليط مع ‎LIYE‏ من إثيل أسيتات عند ‎da‏ حرارة صفرمئوية إلى درجة الحرارة المحيطة. تفصل مرحلة إثيل أسيتات وتغسل بالماء. يعالج محلول إثيل أسيتات ببطء مع ‎LILY ٠١‏ من هكسانات عند درجة الحرارة المحيطة مسببة ترسيب مواد صلبة؛ وتقلب طوال الليل. ينتج الترشيح ‎١‏ جم من 3-[[؛-(؟- فلوروفينوكسى) بنزيل سلفونيل]-(١-‏ هيدروكسى كربامويل بنتيل حلقى) أمينو] حمض بروبيونيك على شكل مادة © صلبة بيضاء (9671 تنتج من ‎-7((-١‏ إيثوكسى كربونيل إثيل)-[؛-(4؛- فلوروفينوكسى) بنزيل سلفونيل] أمينو) بنتان حلقى حمض كربوكسليك). ‎'H NMR (DMSO-dg) 8 12.32(s,1H), 10.43(s, 1H), 8.8(s, 1H), 7.82(d,J=8.6Hz,2H),‏ ‎7.28-735(m,2H), 7.2-7.26(m,2H), 7.08(d,J=8.9Hz,2H), 3.44-3.49(m2H), 2.61-‏ ‎2.66(m,2H), 2.24-2.29(m.2H), 1.86.1 9(m,2H), 1.54-1.55(m,4H)‏ نقطة الإنصهار ‎٠17,١ 4 Veo‏ مئوية (تحلل). مثال * #-[[1؛-(4- فلورو- فينوكسي)- بنزين سلفونيل]-(؛- هيدروكسي كربامويل- ‎ebm)‏ هيدرو بيران-؛- يل)- أمينو]- حمض بروبيونيك ( 4-(20-(ثنائي فنيل مثيلين) أمينو] رباعي هيدروبيران-؛- حمض كربوكسليك بنزيل إستر ‎Ye‏ يضاف إلى معلق من صوديوم هيدريد (7,57جم؛ ‎(Use TE‏ إثيلين جليكول ثنائى مثيل إثير (١٠٠ملليلتر)‏ عند درجة صفرممئوية. محلول من 17-(ثنائى فنيل مثيلين) جلايسين بنزيل إستر ‎(Jar, VTA)‏ فى إثيلين جليكول ثنائى مثيل إثير (١٠ملليلتر)‏ بالتنقيط عن طريق قمع إضافة. ثم يضاف محلول من 7- بروموإثيل إثير (١77,7جم؛‏ 0٠509©٠مول)‏ فى إثيلين جليكول ثنائى مثيل إثير ‎(slike)‏ فى ١٠ملليلتر‏ أجزاء خلال #دقائق تقريباء إلى محلول إثيلين جليكول ثنائى متيل ‎Yo‏ إثير. يزال حمام ‎zh‏ وتقلب التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة 7١ساعة.‏ يخفف الخليط مع ثنائى إثيل إثير ويغسل بالماء. تستخلص الطبقة المائية بواسطة ثنائى إثيل إثير. تغسل المستخلصات العضوية المتحدة بمحلول ملح؛ تجفف خلال مغنسيوم سلفات؛ وتركز لتعطى منتج خام. يتم الفصل
أولا بالتحليل الكروماتوجرافى على هلام سليكا مع ؛لتر من %0 إثيل أسيتات/ هكسان متبوعا بواسطة ؛لتر من ‎96٠0‏ إثيل أسيتات/ هكسان يوفر 4-[11-(ثنائى فنيل مثيلين) أمينو] رباعى هيدرو بيران-؛ - حمض كربوكسليك بنزيل إستر على شكل زيت أصفر صافى. ب) ؛- أمينو رباعي هيدروبيران-؛- حمض كربوكسليك بنزيل إستر ° يضاف محلول حمض هيدروكلوريك مائى ١مول‏ (١٠٠ملليلتر)‏ إلى محلول من 4-[11-(شائى فنيل مثيلين) أمينو] رباعى هيدروبيران-؛- حمض كربوكسليك بنزيل إستر ‎8Y)‏ 0,:مول) فى ثنائى إثيل إثير )4 ‎(ALLY‏ يقلب المحلول بشدة عند درجة حرارة الغرفة ‎Jail Alu) Tad‏ الطبقات وتغسل الطبقة المائية بواسطة ثنائى إثيل إثير. توصل الطبقة المائية إلى أس هيدروجينى ‎٠‏ مع محلول أمونيوم هيدروكسيد مخفف ويستخلص مع ثنائى كلوروميثان. يجفف المستخلص - العضوى خلال سلفات صوديوم ويركز ليعطى ؛- أمينو رباعى هيدروبيران-؛ - حمض كربوكسليك بنزيل إستر. ج) 1-4؛-؟؛- فلوروفينوكسي) بنزيل سلفونيل أمينو] ‎obo)‏ هيدروبيران-؛- حمض كربوكسليك بنزيل إستر يضاف ثلاثى إثيل أمين (4,*ملليلترء £7 ‎(User,‏ إلى محلول فى ؛- أمينو رباعى هيدرو ‎1s‏ بيران-؛- حمض كربوكسليك بنزيل إستر (004504٠مول)‏ فى ‎(ENN‏ مثيل فورماميد ‎Eo)‏ ‏ملليلتر). يضاف مادة صلبة 4-(2 - فلوروفينوكسى) بنزيل سلفونيل كلوريد(3767,٠‏ اج 4 47 ‎٠.02‏ ‏مول) للمحلول أعلاه فى أجزاء. يقلب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ١١ساعة‏ ثم يزال معظم المذيب بواسطة التبخير تحت فراغ يقسم المتبقى بين محلول صوديوم بيكربونات مشبع وثنائى كلوروميثان. تفصل الطبقة المائية وتستخلص بواسطة ثنائى كلوروميثان. تغسل الطبقات ‎x.‏ العضوية المتحدة بمحلول ملح وتجفف خلال سلفات صوديوم. تبخير المذيب تحت فراغ يوفر خام 4-[4-(؛- فلوروفينوكسى) بنزين سلفونيل أمينو] رباعى هيدروبيران-؛ - حمض كربوكسليك بنزيل إستر. الفصل بالتحليل الكروماتوجرافى الضوئى على هلام سليكا مع 9675 إثيل أسيتات/ هكسان متبوعا بواسطة ‎٠‏ %0 إثيل أسيتات/ هكسان يوفر؛-[؛-(4؛- فلوروفينوكسي) بنزين سلفونيل أمينو] رباعى هيدروبيران-؛ - حمض كربوكسليك بنزيل إستر. ‎ve‏ د) ؛-((”- إيثوكسي كربونيل- فينيل)-[؛-(؟- فلوروفينوكسي)- بنزيل سلفونيل]- أمينو)- رباعي هيدرو- بيران-؛- حمض كربوكسليك بنزيل إستر
١ ‏يعالج محلول من (#7,7ملليمول) من مركب الخطوة السابقة و8,١٠ملليلتر (١١٠٠ملليمول؛ ؟‎
OY ‏مع‎ Asie) ‏مكافئ) من إثيل بروبيولات فى ١٠٠ملليلتر من رباعى هيدروفوران جاف عند‎ ‏ملليلتر (7,"#ملليمول؛ ١مكافئ) من محلول رباعى بوتيل أمونيوم فلوريد فى رباعى هيدرو فوران‎ ‏خلال ©؟دقيقة. يسخن المحلول الناتج ببطء لدرجة الحرارة المحيطة ويقلب طوال الليلى.‎ )رالوم١(‎ ‏يستبدل رباعى هيدروفوران تولوين عند ضغط منخفض؛ ويغسل محلول تولوين بماء ومحلول ملح؛‎ ٠ ‏هلام سليكا ثلاث ساعات. يرشح؛ ويركز‎ af ‏يخفف إلى ١٠٠ملليلتر مع تولوين؛ يقلب مع‎ . ‏لمركب العنوان.‎ ‏كربونيل- إثيل)-[؛-(؟- فلوروفينوكسي)- بنزين سلفونيل]- أمينو)-‎ SB -»((-+ ‏ه)‎ ‏رباعي هيدروبيران-؛- حمض كربوكسليك‎ ‏يعالج محلول من (4.؛ملليمول) من منتج خطوة (د) فى © ؟ماليلتر من إيثانول مع *,*#جم‎ > ‏بالاديوم رطب فى محفز كربون ويرج تحت ”درطل على البوصة المربعة من‎ 96٠0 ‏ماء‎ ‏7ساعة. يزال المحفز بالترشيح ويغسل مع إيثانول (4 ”© *ملليلتر). يتحد الراشح وناتج‎ ١ ‏هيدروجين‎ ‏الغسيل ويركز تحت فراغ لمنتج خام.‎ ‏و) *-((؛- كلوروكربونيل- رباعي هيدروبيران-؛ - يل)-[؛-(؛- فلوروفينوكسي)- بنزين‎ ‏سلفونيل)- أمينو)+- حمض بروبيونيك إثيل إثير‎ ‏من منتج خطوة ه فى 7”ملليلتر من ثنائى كلوروميثان مع‎ (geile) 0,0) ‏يسخن محلول‎ ؛لوميللم٠١,7(‎ رتليللم٠07و ‏من أكساليل كلوريد‎ )ئفاكم١١١‎ »لوميللم١‎ V) ‏ملليلتر‎ 4 thy ‏من ثنائى مثيل فورماميد عند درجة الحرارة المحيطة؛ مسببا بعض الفوران»‎ )ئفاكم٠7‎ ‏طوال الليل. يستخدم المحلول الناتج للمركب فى الخطوة (ز) بدون عزل.‎ ‏ز) “-[[ء؛-(؟؛- فلوروفينوكسي)- بنزين سلفونيل]-(؛- هيدروكسي كربامويل- رباعي‎ x, ‏هيدروبيران-؟- يل)- أمينو!- حمض بروبيونيك إثيل إستر‎ ‏من هيدروكسيل أمين هيدروكلوريد فى 7,؟مللي‎ (LAS), TY »لوميللم١,7( ‏يعالج محلول من‎ ‏*,امكافئ) من بيريدين جاف عند صفرمئوية مع 8/,*ملليلتر (9؛ملليمول؛‎ sala) VE) ‏لتر‎ ‏من ثلاثى مثيل سيليل كلوريد؛ مسببا راسب مادة صلبة بيضاء. يسخن الخليط عند درجة‎ (SY tat 0,1) ‏وبعالج مع محلول من‎ Ay sie ha ‏الحرارة المحيطة طوال الليل. ثم يبرد الخليط لدرجة‎ vo
Ashe ‏مول) لمنتج خطوة (و) فى “77ملليلتر ثنائى كلوروميثان مسببا إطلاق حرارى لحوالى‎ ‏وعند درجة الحرارة المحيطة لحوالى ساعة. ثم‎ AEST + ‏يقلب هذا الخليط عند صفرءمئوية لمدة‎
أ يعالج التفاعل مع ‎٠‏ ٠ملليلتر‏ من ؟ عيارى حمض هيدروكلوريك مائى ويقلب عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ساعة. تستخلص المرحلة المائية بواسطة ثنائى كلوروميثان ويغسل إتحاد المراحل العضوية بواسطة 7 عيارى حمض هيدروكلوريك مائى (7*» #ملليلتر) وماء )+ ‎(leo‏ يستخدم هذا المحلول لمركب العنوان فى ثنائى كلوروميثان فى الخطوة التالية. ف حج) ‎HY‏ ؛- فلورو- فينوكسي)- بنزين سلفونيل]-(؛- هيدروكسي كربامويل- رباعي هيدرو بيران-؛ - يل)- أمينو!- حمض بروبيونيك يركز محلول من ‎5,١‏ ١ملليمول‏ لمنتج الخطوة (ز) فى ثنائى كلوروميثان بالتبخير الدورانى مع إضافة ©#ملليلتر من تولوين. يعالج هذا المحلول بواسطة 5املليلتر ماء؛ يبرد لدرجة حرارة صفر* مئوية؛ ويعالج بواسطة 5٠,7جم‏ (١©٠١ملليمول؛‏ ١٠مكافئ)‏ كريات هيدروكسيد صوديوم خلال ‎٠١‏ ‎٠‏ دقائق مع تقليب شديد. تفصل المرحلة ‎All‏ تخفف بواسطة 0 ‎IY,‏ من رباعى هيدروفوران؛ تبرد لدرجة ‎sie jin‏ وتعالج مع ‎SLY‏ من 7 عيارى حمض هيدروكلوريك مائى خلال ‎٠١‏ ‏دقيقة. يقلب هذا الخليط مع ‎giao‏ من إثيل أسيتات عند صفرمئوية إلى درجة الحرارة المحيطة. تفصل مرحلة إثيل أسيتات وتغسل بالماء. يركز محلول إثيل أسيتات لينتج مركب العنوان. مثال ؟ م١ ‎ET‏ — فلوروفينوكسي)- بنزين سلفونيل]-(*- هيدروكسي كربامويل-+- ‎Lal‏ ثنائى حلقى [*-1-7] أكت-©- يل)- أمينوا- حمض بروبيونيك ‎(i‏ “7-(بنزهيدريليدين أمينو)-4- أكسا ثنائي حلقي ‎“Fog YF]‏ حمض كربوكسليك بنزيل ‎Ad‏ ‏إلى معلق من هيدريد صوديوم )£9 ‎can,‏ ١,7١ملليمول)‏ فى ‎NN‏ ثنائى مثيل فورماميد )21 > مليلتر) عند درجة صفرممئوية يضاف بالتنقيط محلول من ‎(BN‏ فنيل مثيلين جلايسين بنزيل إستر (8,املليمول) فى ‎ANN‏ ثنائى مثيل فورماميد ‎(LiLo ١(‏ بعد التقليب لمدة ‎ASAT‏ عند درجة حرارة الغرفة؛ يضاف بالتنقيط محلول من سيس-7؛5- بيس (هيدروكسى ‎(Je‏ رباعى هيدروفوران ثنائى توسيلات (١,؛جم؛‏ 7,؟ملليمول) بطرق النشرة مثل تلك الموصوفة فى ‎JOC‏ ‎(V9AY) 7-7 EY 77‏ فى 1037 ثنائى مثيل فورماميد )+ *ملليلتر). يسخن خليط التفاعل ‎ve‏ بالتدريج إلى ١٠٠مئوية‏ فى حمام زيت ويقلب عند درجة الحرارة تلك طوال الليل. يبخر المذيب تحت فراغ ويرفع المتبقى فى ماء ويستخلص مرتين بواسطة ثنائى إثيل إثير. يغسل المستخلصات العضوية المتحدة بمحلول ملح وتجفف خلال مغنسيوم سلفات وتركز إلى منتج خام.
YY
‏حمض كربوكسليك بنزيل إستر هيدرو‎ —F- lS) ]1-7-*“[ ‏أكسا ثنائي حلقي‎ =A gid YF ‏ب)‎ ‏كلوريد‎ ‏أكتان-؟-‎ ]١-7-7[ ‏يقلب خليط مرحلتين من 7-(بنزهيدريليدين أمينو)-8- أكسا ثنائى حلقى‎ ‏عيارى مائى‎ ١ ‏حمض كربوكسليك بنزيل إستر (4,؟ملليمول) فى محلول حمض هيدروكلوريك‎ ‏وثنائى إثيل إثير (١٠٠ملليلتر) عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تركز الطبقة‎ )رتليللم٠٠١(‎ ٠ ‏المائية لتوفر مركب العنوان.‎
SY oY] ‏أكسو-[؛-(؟- فلوروفينوكسي) بنزيل سلفونيل أمينو]-8- أكسا ثنائى حلقى‎ + (a ‏أكتان-*- حمض كربوكسليك بنزيل إستر‎ -]١ ‏أكتان-7- حمض كربوكسليك‎ ]١-7-7[ ‏يقلب محلول من *- أمينو-8- أكسا ثنائى حلقى‎ ‏بنزيل إسترهيدروكلوريد (7,5ملليمول)؛ ؛-(؛- فلوروفينوكسىي) بنزيل سلفونيل كلوريد‎ - ‏ثنائى مثيل‎ -NN ‏أمين (1,١ملليلتر» #,٠ملليمول) فى‎ Ji ‏(177مجمء 7,”؟ملليمول) وثلاثى‎ ‏لتر) عند درجة حرارة الغرفة طول الليل. يزال المذيب تحت فراغ ويرفع‎ laf 0) ‏فورماميد‎ ‎| ‏المتبقى محلول بيكربونات صوديوم مائى مشبع. بعد الإستخلاص مرتين بواسطة مثيلين كلوريد؛‎ ‏تغسل الطبقات العضوية المتحدة بمحلول ملح؛ وتجفف خلال سلفات مغنسيوم وتركز إلى زيت بنى.‎ ‏يعزل مركب العنوان بواسطة التحليل الكروماتوجرافى على هلام سليكا بإستخدام 901 إيثانول فى‎ ‏مثيلين كلوريد كمادة فاصلة.‎ ‏د) <-((»- إيتوكسي كربونيل- فينيل)-[؛ -(؟- فلوروفينوكسي)- بنزين سلفونيل]- أمينو)-4-‎ ‏حمض كربوكسليك بنزيل إستر‎ =F ]١1-7-“[ ‏ثنائي حلقي‎ LS] ‏يعالج محلول من (7,7"#ملليمول) لمنتج الخطوة السابقة و8,١٠١ملليلتر (١٠ملليمولء "مكافئ)‎ رتليللم#؟,١7 ‏مع‎ Aggie) ‏رباعى هيدروفوران جاف عند‎ AY ‏إثيل بروبيولات فى‎ oe © ١( ‏(7,؟#ملليمول؛ ١مكافئ) من محلول رباعي بوتيل أمونيوم فلوريد فى ربساعى هيدروفوران‎ ‏مولار) خلال ©؛دقيقة. يسخن المحلول الناتج ببطء لدرجة الحرارة المحيطة ويقلب طوال الليل.‎ ‏يستبدل رباعى هيدروفوران مع تولوين عند ضغط منخفض. يغسل محلول تولوين بماء ومحلول‎ ‏من هلام سليكا لمدة ثلاث ساعات؛ يرشح؛‎ ands ‏ملح؛ يخفف إلى ١٠٠ملليلتر مع تولوين؛ يقلب مع‎ ‏ويركز إلى مركب العنوان.‎ ve ‏إيثوكسي كربونيل- إثيل)-[؛ -(؟- فلورو - فينوكسيىي)- بنزين سلفونيل]-‎ CYT (a ‏حمض كربوكسيليك‎ =F SE ]١-7-؟[اسكأ ‏أمينو-8/-‎
YY
70650 مج٠,# ‏يعالج محلول من (؟,؛ملليمول) من منتج خطوة د فى © ؟ملليلتر من إيثانول مع‎ ‏بالاديوم رطب فى محفز كربون ويرج تحت “درطل فى البوصة المربعة من‎ 96٠0 ‏ماء‎ ‏يزال المحفز بالترشيح ويغسل مع إيثانول (؛7 © *ملليلتر) يتحد الراشضح‎ delat A ‏هيدروجين لمدة‎ ‏وناتج الغسيل ويركز تحت فراغ إلى منتج خام.‎ ‏أكت-*- يبل)-[؛(؛- فلورو-‎ [VY] als ‏كلوروكربونيل-+- أكسا- ثنائي‎ TT ‏م و)‎ ‏حمض بروبيونيك إثيل إستر‎ —{ inal ‏فينوكسي)- بنزين سلفونيل)-‎ ‏من منتج الخطوة ه فى 7*املليلتر من ثنائى كلوروميثان مع‎ لوميللم١‎ 5,١ ‏يعالج محلول من‎ ؛لوميللم٠١,7(‎ رتليللم٠,١7و ‏من أكساليل كلوريد‎ )ئفاكم١١٠‎ »لوميللم٠١١7(‎ رتليللم٠4‎ ‏من ثنائى إثيل فورماميد عند درجة حرارة المحيط؛ مسببا بعض الفوران؛ ويقلب‎ )ئفاكم.,١7‎ ‏طوال الليل. يستخدم المحلول الناتج للمركب فى خطوة ز بدون عزل.‎ ٠١ ‏هيدروكسي كربامويل-4- أكسا-‎ =F) sil ‏ز) *-[(؛-(؛- فلورو- فينوكسي)- بنزين‎ ‏حمض بروبيونيك إثيل إستر‎ gid ‏يل)-‎ Tesi ]١-7-*“[يقلح ‏ثنائي‎ ‏من هيدروكسيل أمين هيدروكلوريد فى 7,؟مللي‎ (AS), ؛لوميللم١,7( ‏يعالج محلول من‎ ‏(5؛ملليمول؛ ؟‎ Lledo, A ‏مع‎ dy sie ja ‏لتر (؟١١ملليمول؛ ©5,امكافئ) من بيريدين جاف عند‎ ‏مكافئ) من ثلاثى إثيل سيليل كلوريد؛ مسببا راسب مواد صلبة بيضاء. يسخن الخليط لدرجة‎ . a) 0,1) ‏الحرارة المحيطة طوال الليل. ثم يبرد الخليط إلى صفرمئوية ويعالج مع محلول من‎ *« ‏لمنتج من خطوة (و) فى 7/ملليلتر من ثنائى كلوروميثان مسببا إطلاق حرارة لحوالى‎ (Use ‏ساعة. ثم‎ sad ‏لمدة ٠*دقيقة وعند درجة الحرارة المحيطة‎ dy gi sia ‏مئوية. يقلب الخليط عند‎ ‏#ملليلتر من ؟ عيارى حمض هيدروكلوريك مائى ويقلب عند درجة الحرارة‎ ٠ ‏يعالج التفاعل مع‎ ‏المحيطة لمدة ساعة. تستخلص المرحلة المائية بواسطة ثنائى كلوروميثان وتغسل المراحل العضوية‎ - > ‏عيارى حمض هيدروكلوريك (7»؛ #ملليلتر) وماء (١#ملليلتر). يستخدم هذا‎ ١ ‏المتحدة مع‎ ‏كلوروميثان فى الخطوة التالية.‎ AE ‏المحلول لمركب العنوان فى‎ ‏ح) ©-[[؟-(؟- فلوروفينوكسي)- بنزين سلفونيل]-(؛ - هيدروكسي كربامويل-+- أكسا- ثنائي‎ ‏أكت-”- يل)- أمينو)- حمض بروبيونيك‎ ]١-7-*[ ‏حلقي‎ ‏لمنتج من خطوة (ز) فى ثتائى كلوروميثان بواسطة التبخير‎ لوميللم١‎ 5,١ ‏يركز محلول‎ re ‏الدورانى مع إضافة 5©املليلتر تولوين. يعالج المحلول مع 5/ملليلتر ماء؛ يبرد إلى صفرمئوية؛‎ ‏ويعالج مع ©٠,7جم (١١٠١ملليمول؛ ١٠مكافئ) من كريات هيدروكسيد صوديوم خلال ١٠دقائق مع‎
Y¢ ‏دقيقة عند صفرمئوية ويسخن لدرجة الحرارة المحيطة خلال‎ V0 ‏تقليب شديد. يقلب المخلوط لمدة‎ ‏ساعة. تفصل المرحلة المائية؛ تخفف مع ©,/املليلتر من رباعى هيدروفوران؛ تبرد إلى صفرء‎ ‏*دقيقة. يقلب الخليط‎ ٠ ‏مئوية؛ وتعالج مع 7؟ملليلتر من 7 عيارى حمض هيدروكلوريك مائى خلال‎ ‏مع ©املليلتر من إثيل أسيتات عند صفرمئوية إلى درجة الحرارة المحيطة؛ ويفصل إثيل أسيتات‎ ‏ويغسل بالماء. يركز محلول إثيل أسيتات لينتج المركب.‎ © ١ ‏مستحضر‎ ‏؛4-(؟- فلوروفينوكسي) بنزين حمض سلفونيك 4 - فلوروفنيل إستر‎
VY ‏*مكافئ) من بوتاسيوم ترت- بوتوكسيد فى‎ edger, V FY) aa) TA ‏يعالج محلول من‎ ‏من‎ )ئفاكم”7,١‎ ser, VY) aad ٠,74 ‏مثيل بيروليدينون جاف مع محلول من‎ -N ‏ملليلتر من‎ ‏مثيل بيروليدينون عند درجة الحرارة المحيطة مسببا إطلاق‎ -N ‏من‎ ALYY ‏فلوروفينول فى‎ -+ 0 ‏من ؛- كلورو‎ )لوم٠١,0766(‎ aI VAY ‏حرارة بسيط إلى © مئوية. يضاف ببطء محلول من‎ ‏مثيل بيروليدينون جاف إلى خليط التفاعل القاتم مسببا‎ -N ‏بنزين سلفونيل كلوريد فى 7١؟ملليلتر من‎ ‏يقلب الخليط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة ثم عند‎ Aged ‏إطلاق حرارة بسيط إلى‎ ‏بالماء؛ تنثر بقليل من ؛-‎ SITY ‏ساعة. يعالج خليط التفاعل البارد مع‎ ١١ ‏لمدة‎ Byte) ٠ ‏فلوروفينوكسى) بنزين حمض سلفونيك ؛- فلوروفنيل إسترء ويحبب عند درجة حرارة الغرفة‎ —E) - ١ ‏من 4-(؟- فلوروفينوكسى)‎ (%AC) ane, VE ‏طوال الليل برشح المواد الصلبة الناتجة لتنتج‎ ‏بنزين حمض سلفونيك ؛- فلوروفنيل إستر.‎ 87-1778 ‏نقطة الإنصهار‎ .IH NMR (CDCLy) 8 7.74(dd,J=7,2Hz,2H), 7.14-6.97(m, 10H) ‏مئوية.‎ ‎١ ‏مستحضر‎ A ‏؛-(؛- فلوروفينوكسي) بنزين حمض سلفونيك؛ ملح صوديوم‎ ‏من ؛؟-(؟- فلوروفينوكسى) بنزين حمض‎ (User ITY) ‏يضاف إلى ملاط من 7,47؛جم‎ ‏(77؟#مولء؛‎ aad V0 8 ‏سلفونيك 4؛- فلوروفنيل إستر فى 75؛ملليلتر من إيثانول يضاف‎ ‏من كريات هيدروكسيد صوديوم. يسخن هذا الخليط لدرجة إرتداد البخار لمدة ثلاث‎ (AST, 0 ‏ساعات ويقلب طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة. ترشح المواد الصلبة الناتجة لإنتاج ,جم‎ vo ‏من 4-(4- فلوروفينوكسى) بنزين حمض سلفونيك؛ ملح صوديوم.‎ )9694(
Yo lH NMR (CD;0D) ‏ة‎ 7.73-7.78(m,2H), 7.05-7.13(m,2H), 6.99-7.05(m,2H), 6.9- .6.95(m,2H) ١ ‏مستحضر‎ ‏4-(؛- فلوروفينوكسي) بنزين سلفونيل كلوريد‎ ‏من 4-(4- فلوروفينوكسى) بنزين حمض سلفونيك» ملح‎ )لوم٠,067(‎ aa) 0 ‏إلى ملاط من‎ ° ‏*مكافئ) من ثيونيل‎ cd sar,V 00) رتليللم١‎ ١,7 ‏صوديوم؛ فى 00 ١ملليلتر من تولوين جاف يضاف‎ ‏كلوريد و4 ٠,٠ملليلتر (5,١٠ملليمول» ٠50١٠مكافئ) من ثنائى مثيل فورماميد. يقلب الخليط الناتج عند‎ ‏يرشح خلال تراب دياتومى»؛ ويركز تحت ضغط منخفض إلى‎ delat A Sad ‏درجة حرارة الغرفة‎ ‏“ملليلتر. يستخدم المحلول بدون تنقية إضافية ليحضر ١-[؛-(؛- فلوروفينوكسى) بنزين سلفونيل‎ ٠ ‏أمينو] بنتان حلقى حمض كربوكسليك بنزيل إستر.‎ ٠ ‏من ؛-(؛- فلوروفينوكسى) بنزين سلفونيل‎ pa) VY ‏يركز جزء من المحلول #ملليلتر إلى‎ .70976 ‏كلوريد على شكل زيت؛ مصاحب لإنتاج‎ ‏من 4-(؟- فلوروفينوكسى) كلوريد بنزين‎ aad VY ‏يتركز #ملليلتر جزء من هذا المحلول إلى‎
Pod ‏سلفونيل كزيت؛ مماثل لناتج‎ ‏يتبلور جزئ من الزيت‎ HNMR ‏(يل00)‎ 8 7.92-7.97(m,2H), 7.01-7.13(m,6H) vo .ةيوثم”“٠0 ‏من هكسان؛ نقطة غليان‎ fled) ‏المحضر‎

Claims (1)

  1. أ عناصر الحماية ‎-١ ١‏ مركب الصيغة () 0 ‎J 17‏ 0
    0 ox 1 حيث ‎RT‏ هو ‎(C=C)‏ الكيل أو بنزيل مستبدل إختياريا؛
    2 3 كل على حدة (م©-,©) الكيل أو 182 و83 تأخذ معا لتكون ثلاثة إلى سبعة الكيل
    ° حلقى؛ حلقة بيران-4- يل أو حلقة ثنائية الحلقة للصيغة
    R35 182 ‏حيث تبين العلامة النجمية ذرة الكربون الشائعة إلى‎ v
    ‎A‏ © هو الكيل (م©-,©)؛ أريل(©-م6)؛ أريل مغاير ‎«(Cp-Co)‏ أريل ‎(Cg-Cip)‏ الكيدو0-,0)؛
    ‎A‏ أريل مغاير (و02-0) الكيل ‎«(C-Cg)‏ أريل أكسى (ى0-م0) الكيل (و-))؛ أريل أكسى ‎(CoC) ve‏ أريل (©-ي©)؛ أريل أكسى ‎(Co-Ci)‏ أريل مغاير (و02-0)» أريل )10 ‎(Cg-C‏ ‎١‏ أريل ‎«(Ce-Cio)‏ أريل ‎(C6-Cio)‏ أريل مغاير (و-ين))؛ أريد(ى0-م0) أريل ‎(Cs-Cio)‏ الكيل و>©-©)»؛ أريل ‎(CoCr)‏ أريل (ور6مم6) ‎«(C-Cig) dat‏ أريل ‎(C6-Cyp)‏ أريل ‎(Co‏ ‎Vy‏ (© أريل مغاير(و2-0©)؛ أريل مغاير ‎(CoCo)‏ أريل (ور0-م0)» أريل مغاير ‎(C=C)‏ ‎ve‏ أريل مغاير ‎«(Cy-Co)‏ أريل ‎(CC)‏ الكوكسى ‎(C-Cg)‏ الكيل ‎«(C1-Cg)‏ أريل ‎(C6-Cip)‏ ‎Vo‏ الكوكسى(م0-,) أريل ‎«(C6-C1p)‏ أريل (ورن-و) الكوكسى (و-ر)) أريل مغاير ‎(Cy-Co)‏ ‎i‏ أريل أكسى مغاير ‎(C=C)‏ الكيل (م©-,©)؛ أريل أكسى مغاير (و02-0) ‎«(Cg-C1g) J‏ 7 الكوكسى مغاير ‎(Cp-Co)‏ أريل مغاير (و2-0©)؛ الكوكسى مغاير ‎(C-Cg)‏ الكيل ‎«(Cy-Cg)‏ ‎VA‏ أريل مغاير (و02-0) الكوكسى (م©-,©) أريل (©-م©) أو أريل مغاير (و02-0) الكوكسى ‎(Cy-Cy) 5‏ أريل مغاير (و0-ي0)؛ ‎Ye‏ حيث تستبدل إختياريا كل الأجزاء أريل(ى,©-م©) أو أريل مغاير ‎(CoCo)‏ من أريل(و0-م0)؛ 2 أريل مغاير (و2-0©)؛ الكيل (م©-,©) أريل (و0-م©)؛ أريل مغاير (و02-0) أريل الكيل ‎«(Cy-Co) YY‏ أريل أكسى (ر©0-م©) الكيد(م0-:06)؛ أريل (ور0-م) أكسى ريل(ور0ي)؛
    ل
    ‎Yr‏ أريل مغاير (و0-ي0) أكسى أريل ‎(Cq-Cip)‏ أريذ(و0-م6) أريل (و:ر0مم0)؛ أريل ‎Yt‏ مغاير ‎(C=C 1p) Jit (Cy-Co)‏ الكيل ‎«(Cg-Cyg) Jit (CoCr) Jit (C=C)‏ أريل ‎(Ce‏ ‎Jit Cio) Yo‏ (و©-م©) أريل ‎«(C4-Cig)‏ أريل مغاير ‎(Cp-Co)‏ أريل ‎(Ce-Cyp)‏ أريل ‎(Ce‏ ‏71 (ور0؛ أريل ‎(C6-Ci0)‏ أريل مغاير ‎(Cy-Cg)‏ أريل مغاير ‎(Cy-Cy)‏ أريل مغاير ‎(Cy-Cg)‏ ‎YY‏ الكيل (م0-,6) الكوكسىو6-0) أريذ(و0-م6)» أريل(و:6-م0) الكوكسىو0-:) ‎YA‏ أريل(و,0-م©)؛ أريل مغاير(و2-0©) الكوكسى ‎(CC)‏ أريل(و0-م©)؛ أكسى أريل ‎Yq‏ مغاير (و0-و0) الكيل (م©-,©) أريل )1 ‎(C4-C‏ أكسى أريل ‎«(Cy-Co) tra‏ أريل ‎(Cyr bia‏ ‎Co) 1‏ أكسى أريل مغاير(و02-0)؛ الكيل (م©-,©) الكوكسى ‎(C-Cg)‏ أريل مغاير (و0-و0)؛ 9 أريل (©-م6) الكوكسى (م©-,0) أريل مغاير(و02-0) أو أريل مغاير (و02-0) الكوكسى ‎TY‏ (©-,©) أريل مغاير(و02-0) تستبدل إختياريا على أى حلقة ذرات كربون قادرة على تكوين ب رابطة إضافية بواسطة واحد أو أكثر من البدائل لكل حلقة تنتقى على حدة من فلورو؛ كلورو؛ ‎Te‏ برومو؛ الكيل ‎«(Cy-Co)‏ الكوكسى ‎Cg)‏ -,©)؛ الكيل (و)-) برفلورو؛ الكوكسى (ن-ر) ب برفلوروء وأكسى أريل (ور0-م6)؛ 1 وا تكون هيدروجين أو الكيل ‎(C1-Cg)‏
    ‎١‏ ”- مركب طبقا لعنصر الحماية ‎١‏ حيث تأخذ 182 و23 معا لتكون بوتيل حلقى؛ بنتيل حلقى؛ حلقة : بيران-؟ - يل أو حلقة ثنائية الحلقة للصيغة
    ‏ض ب
    ‏$ حيث أن العلامة النجمية تبين ذرة الكربون الشائعة إلى 12 ‎R35‏
    ‎١‏ ”- مركب طبقا لعنصر الحماية ‎١‏ حيث © هو = ‎mE)‏ فلوروفينوكسى) فنيل.
    ‎١‏ 4- عملية لتحضير مركب الصيغة
    ‎0 )( ‏الال‎ ‎0 3 Iv
    ‏0 0 1 حيث ‎RE‏ هو بنزيل مستبدل إختياريا؛
    YA ‏تؤخذ معا لتكون ثلاثة إلى سبعة الكيل‎ RIS 182 ‏الكيل أو‎ (C=C) ‏و23 كل على حدة‎ 2 ‏حلقى؛ حلقة بيران-؛- يل أو حلقة ثنائية الحلقة للصيغة‎ 8 ‏ض‎ ‎(R35 RZ ‏حيث أن العلامة النجمية تبين ذرة الكربون الشائعة إلى‎ 7 (C1-Cg) ‏هو الكيل(م©-,©)؛ أريل (©-م©)؛ أريل مغاير (و0-ر©)؛ أريل(ى©-م6) الكيل‎ © A ‏أريل أكسى‎ (CC) ‏الكيل‎ (C4-Cyg) ‏أريل أكسى‎ «(C1-Cg) ‏الكيل‎ (C=C) ‏أريل مغاير‎ 9 (C6-Cip) ‏أريل‎ «(Cx-Co) ‏مغاير‎ dif (C4-Cip) ‏أريل (و0-م©)؛ أريل أكسى‎ (CC) ve (Cg-Cip) ‏أريل (ور0م©) أريل‎ «(Cy-Co) ‏أريل مغاير‎ (Cg-Cyp) ‏أريل‎ «(C-Cyp) ‏أريل‎ ١ ‏(ومم)؛ أريل (و0-م0) أريل‎ Jit ‏(ور©-م)‎ Jad ‏(و0-م6)‎ Jat ‏الكيل (و©-,©)‎ VY (Cy-Co) ‏أريل (©-م©)؛ أريل مغاير‎ (CoCo) in ‏أريل مغاير (و©-2©)؛ أريل‎ (C6-Cyp) ' (C6-Cip) ‏الكيل (و0-:0)؛ أريل‎ (C=C) ‏الكوكسى‎ (Cg-Crp) ‏أريل مغاير (و©-ي©)؛ أريل‎ Vt «(Cy-Co) ‏أريل مغاير‎ (C=C) ‏أريل(و0-م2)؛ أريل (و©-م6) الكوكسى‎ (C1-Co) ‏الكوكسى‎ Vo ‏أريل (ور0م)؛‎ (CC) ‏الكيل (م©-,©)؛ أريل أكسى مغاير‎ (Cp-Cg) ‏أريل أكسى مغاير‎ VY (C=C) ‏الكيل‎ (C=C) ‏أريل مغاير (و2-0©)؛ الكوكسى مغاير‎ (CoCo) ‏الكوكسى مغاير‎ IN ‏أو أريل مغاير (و02-0) الكوكسى‎ (Ca-Crp) ‏أريل مغاير (و02-0) الكوكسى (م0-,6) أريل‎ A {(Cp-Cg) ‏أريل مغاير‎ (C1-Cy) 5 ‏من أريل(0-م0)؛‎ (C-Co) ‏مغاير‎ Jif ‏حيث تستبدل إختياريا كل الأجزاء أريل(0-م©2) أو‎ Ye ‏أريل الكيل‎ (CC) ‏أريل (:©-م©)؛ أريل مغاير‎ (C=C) ‏أريل مغاير (و0-ي©)؛ الكيل‎ 9 ‏(ورعم)؛‎ dm ‏(و-,©)؛ أريل أكسى(و0-م6) الكيل (و0-6)؛ أريل(0م) أكسى‎ YY ‏أريل‎ (Ce-Cyo) ‏أريل‎ (C4-Crp) ‏أكسى أريل (و:0م6)؛ أريل‎ (Cy-Co) ‏ل أريل مغاير‎ (Cg ‏أريل (ورم©) أريل‎ (C-Cio) Jui ‏مغاير (و0-.0) أريل (و0-م6)؛ الكيل (و6-,©)‎ ve (Ce ‏أريل‎ (Ce-Cig) ‏أريل‎ (C-Co) ‏أريل مغاير‎ «(C-Cig) Jif ‏أريل (و©-م6)‎ Cio) Yo «(Cy=Co) ‏أريل مغاير‎ (Cp=Co) ‏أريل مغاير‎ «(Cy-Co) ‏أريل (©-م6) أريل مغاير‎ «Cio) 7 ‏أريل‎ (C-Cg) ‏الكوكسى‎ (CoCo) ‏الكيل (م0-,©) الكوكسى (م©-,©) أريل (و,©0-م©)؛ أريل‎ vv ‏أكسى أريل مغاير‎ (CCl) ‏أريل‎ (C=C) ‏الكوكسى‎ (Cy-Co) ‏أريل مغاير‎ «(Co-Cio) YA (CoCo) ‏أكسى أريل مغاير (و2-0©)؛ أريل مغاير‎ (Cg-Cyp) ‏أريل‎ (C1-Ce) ‏الكيل‎ (Co Co) Ys
    Yq
    ط أكسى أريل مغاير (و2-0©)؛ الكيل (م©-,©) الكوكسى (م0-.0) أريل مغاير (و02-0)؛ أريل ‎(C=C) 91‏ الكوكسى (م©-,©) أريل ‎(Cp-Co) lan‏ أو أريل مغاير (و02-0) الكوكسى ‎(Crm‏ ‎Cg) TY‏ أريل ‎(C=C) ie‏ تستبدل إختياريا على أى حلقة ذرات كربون قادرة على تكوين ‎rr‏ رابطة إضافية بواسطة واحد أو أكثر من البدائل لكل حلقة تنتقى على حدة من فلورو؛ كلورو؛ ‎re‏ برومو؛ الكيل ‎((C1-C)‏ الكوكسى (م0-,0)؛ الكيل ‎(C1-C3)‏ برفلورو؛ الكوكسى ‎(C1-C3)‏ ‎ro‏ برفلورو؛ وأكسى أريل (و0-م6)؛
    79 ولا تكون الكيل ‎4(C1-Co)‏ ‎(alld rv‏ تفاعل مركب الصيغة
    0 H ‏وده ريض‎
    R’ v YA
    ‎a‏ حيث !18 يكون بنزيل مستبدل إختيارياء؛
    ‎R4 (R3 (RZ 8‏ و0 هم كما وصف أعلاه؛
    ‏3 مع مركب الصيغة
    ‎6
    ‎Noy VI 0:‏ ‎tr‏ حيث 17 تكون الكيل و0-)؛ $4 فى وجود قاعدة ومذيب قطبى.
    ‎١‏ #- عملية طبقا لعنصر الحماية ‎of‏ حيث القاعدة المذكورة هى رباعى بوتيل أمونيوم فلوريد.
    ‎0١‏ +- عملية طبقا لعنصر الحماية ‎of‏ حيث المذيب المذكور هو رباعى هيدروفيوران.
    ‎٠١‏ 7- عملية طبقا لعنصر الحماية ‎of‏ يشمل إضافة تفاعل المركب المذكور للصيغة
    ‎OL _O—Y 0 3 Iv
    ‎do” > ‏ورم‎ .
    ‎(8 ‏و0 هى كما وصف فى عنصر الحماية‎ Y 183 82 RI ‏حيث‎ r
    ‏مع عامل إختزال فى مذيب ليكون مركب الصيغة r. 0 O—Y 0 111 11 ~ RS ‏الس‎ 5020
    1 حيث ‎RS‏ يكون هيدروجين؛ و ‎(R2 7‏ قل ‎Y‏ و0 هم كما وصف أعلاه. ‎-A ١‏ عملية ‎Wh‏ لعنصر الحماية 7 حيث عامل الإختزال المذكور هو هيدروجين فوق بالاديوم على ‎Y‏ كربون. \ 9-— عملية طبقا لعنصر الحماية ‎١‏ حيث المذيب المذكور هو إيثانول . ‎-٠١ +‏ عملية طبقا لعنصر الحماية ‎oY‏ تشمل إضافة تفاعل المركب المذكور للصيغة 111 حيث ‎RS‏ ‏يكون هيدروجين؛ مع ثنائى هكسيل أمين حلقى ليكون الملح ثنائى هكسيل أمونيوم حلقى لمركب 7 الصيغة 111
SA99200089A 1998-04-10 1999-05-05 عملية لألكنة سلفوناميدات معاقة. SA99200089A (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8131098P 1998-04-10 1998-04-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA99200089A true SA99200089A (ar) 2005-12-03

Family

ID=22163376

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA99200089A SA99200089A (ar) 1998-04-10 1999-05-05 عملية لألكنة سلفوناميدات معاقة.

Country Status (47)

Country Link
US (2) US6229025B1 (ar)
EP (2) EP0949245B1 (ar)
JP (2) JP3479511B2 (ar)
KR (2) KR100357660B1 (ar)
CN (3) CN1234396A (ar)
AP (1) AP1095A (ar)
AR (1) AR017731A1 (ar)
AT (2) ATE206392T1 (ar)
AU (2) AU760213B2 (ar)
BG (1) BG63665B1 (ar)
BR (2) BR9910110A (ar)
CA (2) CA2268684C (ar)
CO (1) CO4810299A1 (ar)
DE (2) DE69900321T2 (ar)
DK (1) DK0949245T3 (ar)
DZ (1) DZ2754A1 (ar)
EA (1) EA002277B1 (ar)
EG (1) EG21985A (ar)
ES (2) ES2163316T3 (ar)
GT (1) GT199900047A (ar)
HN (1) HN1999000043A (ar)
HR (1) HRP990106B1 (ar)
HU (2) HUP9901043A1 (ar)
ID (2) ID23244A (ar)
IL (2) IL129168A (ar)
IN (1) IN192485B (ar)
IS (1) IS5018A (ar)
MA (1) MA24833A1 (ar)
NO (1) NO991675L (ar)
NZ (1) NZ335105A (ar)
OA (1) OA11030A (ar)
PA (1) PA8469601A1 (ar)
PE (1) PE20000417A1 (ar)
PL (2) PL332451A1 (ar)
PT (1) PT949245E (ar)
RU (1) RU2197479C2 (ar)
SA (1) SA99200089A (ar)
SG (1) SG75167A1 (ar)
SK (1) SK45399A3 (ar)
TN (1) TNSN99054A1 (ar)
TR (2) TR199900756A2 (ar)
TW (1) TW520354B (ar)
UA (1) UA57039C2 (ar)
UY (1) UY25469A1 (ar)
WO (1) WO1999052862A1 (ar)
YU (1) YU18399A (ar)
ZA (2) ZA992627B (ar)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6458822B2 (en) 2000-03-13 2002-10-01 Pfizer Inc. 2-oxo-imidazolidine-4-carboxylic acid hydroxamide compounds that inhibit matrix metalloproteinases
EP1134207A1 (en) * 2000-03-15 2001-09-19 Pfizer Products Inc. Process for preparing resorcinol derivatives
AU4888401A (en) * 2000-04-07 2001-10-23 Samsung Electronics Co., Ltd. Sulfonamide derivative as a matrix metalloproteinase inhibitor
US20020073441A1 (en) 2000-12-13 2002-06-13 Ross Brian D. Compositions and methods for detecting proteolytic activity
US6844373B2 (en) * 2002-05-28 2005-01-18 Alcatel Composition comprising fluorinated, radiation-curable dyes for surface energy control
AU2003300076C1 (en) 2002-12-30 2010-03-04 Angiotech International Ag Drug delivery from rapid gelling polymer composition
ITFI20040174A1 (it) * 2004-08-03 2004-11-03 Protera S R L Derivati arilsolfonammidici dell'acido idrossammico ad azione inibitoria di metalloproteinasi
ITBO20050005U1 (it) * 2005-01-31 2006-08-01 Ali Spa Distributore di bevande ghiacciate e simili

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA794723B (en) 1978-09-11 1980-08-27 Univ Miami Anti-hypertensive agents
GB9000725D0 (en) 1990-01-12 1990-03-14 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5506242A (en) 1993-01-06 1996-04-09 Ciba-Geigy Corporation Arylsufonamido-substituted hydroxamic acids
US5863949A (en) * 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
IL128189A0 (en) * 1996-08-23 1999-11-30 Pfizer Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
KR100317146B1 (ko) 1997-02-03 2001-12-22 데이비드 존 우드 아릴술포닐아미노 히드록삼산 유도체
PT895988E (pt) 1997-08-08 2002-09-30 Pfizer Prod Inc Derivados do acido arilsulfonilamino-hidroxamico
YU1900A (sh) 1997-08-08 2002-08-12 Pfizer Products Inc. Derivati ariloksiarilsulfonilamino hidroksaminske kiseline
PA8469401A1 (es) 1998-04-10 2000-05-24 Pfizer Prod Inc Derivados biciclicos del acido hidroxamico

Also Published As

Publication number Publication date
YU18399A (sh) 2002-11-15
BR9910110A (pt) 2001-10-09
CA2327498C (en) 2006-01-31
ID27208A (id) 2001-03-08
KR19990082986A (ko) 1999-11-25
EA199900277A3 (ru) 2000-04-24
EP1068180B1 (en) 2004-12-15
GT199900047A (es) 2000-09-15
EA002277B1 (ru) 2002-02-28
JP3540959B2 (ja) 2004-07-07
HUP0101465A3 (en) 2002-11-28
HRP990106B1 (en) 2003-08-31
ES2234253T3 (es) 2005-06-16
IL138778A0 (en) 2001-10-31
SG75167A1 (en) 2000-09-19
PT949245E (pt) 2002-02-28
TW520354B (en) 2003-02-11
US6114568A (en) 2000-09-05
TR199900756A2 (xx) 1999-11-22
SK45399A3 (en) 2000-08-14
EP0949245B1 (en) 2001-10-04
UA57039C2 (uk) 2003-06-16
JP2000026400A (ja) 2000-01-25
HN1999000043A (es) 1999-11-03
ATE284864T1 (de) 2005-01-15
ZA200005370B (en) 2002-01-03
BG103320A (en) 2001-08-31
EP1068180A1 (en) 2001-01-17
JP2002511447A (ja) 2002-04-16
IL129168A (en) 2003-07-06
DE69922638D1 (de) 2005-01-20
CA2268684A1 (en) 1999-10-10
AU755004B2 (en) 2002-11-28
NO991675L (no) 1999-10-11
DK0949245T3 (da) 2002-01-28
CA2327498A1 (en) 1999-10-21
CA2268684C (en) 2004-07-13
KR100357660B1 (ko) 2002-10-25
TNSN99054A1 (fr) 2005-11-10
AP1095A (en) 2002-08-26
TR200002950T2 (tr) 2000-12-21
NZ335105A (en) 2000-03-27
CN1288885A (zh) 2001-03-28
ATE206392T1 (de) 2001-10-15
DE69900321D1 (de) 2001-11-08
PA8469601A1 (es) 2000-09-29
DE69900321T2 (de) 2002-07-11
DZ2754A1 (fr) 2003-09-15
KR20010042567A (ko) 2001-05-25
EG21985A (en) 2002-05-31
HUP0101465A2 (hu) 2002-03-28
US6229025B1 (en) 2001-05-08
CO4810299A1 (es) 1999-06-30
NO991675D0 (no) 1999-04-09
PE20000417A1 (es) 2000-05-24
KR100377718B1 (ko) 2003-03-26
RU2197479C2 (ru) 2003-01-27
AU3552799A (en) 1999-11-01
PL343530A1 (en) 2001-08-27
MA24833A1 (fr) 1999-12-31
CN1296474A (zh) 2001-05-23
BR9902219A (pt) 2000-04-11
EP0949245A1 (en) 1999-10-13
ZA992627B (en) 2000-10-09
ES2163316T3 (es) 2002-01-16
HUP9901043A1 (hu) 2000-08-28
IL129168A0 (en) 2000-02-17
BG63665B1 (bg) 2002-08-30
JP3479511B2 (ja) 2003-12-15
AR017731A1 (es) 2001-09-12
WO1999052862A1 (en) 1999-10-21
EA199900277A2 (ru) 1999-10-28
IN192485B (ar) 2004-04-24
AU760213B2 (en) 2003-05-08
DE69922638T2 (de) 2005-05-19
AP9901506A0 (en) 1999-06-30
CN1234396A (zh) 1999-11-10
ID23244A (id) 2000-03-30
OA11030A (en) 2002-02-07
PL332451A1 (en) 1999-10-11
UY25469A1 (es) 1999-11-17
IS5018A (is) 1999-10-11
HRP990106A2 (en) 1999-12-31
AU2369199A (en) 1999-10-21
HU9901043D0 (en) 1999-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101896599B1 (ko) 브로모도메인 억제제로서 유용한 테트라하이드로퀴놀린 유도체
CN108395443B (zh) 抑制程序性死亡受体配体1的环状化合物及其用途
SA99200090A (ar) .مشتقات حمض هيدروكساميك ثنائية الحلقة
JP3539437B2 (ja) 炭素環スルホンアミド化合物およびそれらを含有する薬剤
CN104797574A (zh) Lfa-1抑制剂及其多晶型物
Fares et al. Discovery of potent dual-tailed benzenesulfonamide inhibitors of human carbonic anhydrases implicated in glaucoma and in vivo profiling of their intraocular pressure-lowering action
MX2012005295A (es) Inhibidor de bromodominio de benzodiazepina.
CN110012667B (zh) 一种结晶水合物
TW201639823A (zh) 軸手性異構體及其製備方法和製藥用途
CA2770517A1 (en) Cyclosporin conjugates
EP2879675B1 (en) Compounds and methods for targeting hsp90
CN106458857A (zh) AHU‑377结晶型游离酸、半钙盐、α﹣苯乙胺盐及其制备方法和应用
CN111803501A (zh) 手性氯喹羟氯喹或其盐作为降低心脏毒性的抗冠状病毒药物靶点3cl水解酶抑制剂的用途
SA99200089A (ar) عملية لألكنة سلفوناميدات معاقة.
CN104592145B (zh) 一种苯并氧化呋咱组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用
CN115103591A (zh) 结晶性和液体结晶性25-羟基-胆甾-5-烯-3-硫酸钠及其制备方法
TW201713623A (zh) １，２，３，４－四氫異喹啉衍生物、其製備方法和應用
CA3218824A1 (en) Stapled peptides and methods thereof
Dei et al. Design and synthesis of aminoester heterodimers containing flavone or chromone moieties as modulators of P-glycoprotein-based multidrug resistance (MDR)
US20160176879A1 (en) Novel Hydroximic Acid Derivative and Medical Application Thereof
US11208386B2 (en) Inhibitors of protein arginine deiminases (PADs) and methods of preparation and use thereof
CN110078663A (zh) 一种母核为四氢喹啉的磺酰胺类化合物及其制备方法和应用
CN109096219B (zh) 一种新型抗pd-l1化合物、其应用及含其的组合物
US12055546B2 (en) Fluorescent probe for detecting carboxypeptidase activity
Bureeva et al. Inhibition of classical pathway of complement activation with negative charged derivatives of bisphenol A and bisphenol disulphates