CN1296474A - 烷基化用于制备基质金属蛋白酶抑制剂的受阻磺酰胺的方法 - Google Patents

烷基化用于制备基质金属蛋白酶抑制剂的受阻磺酰胺的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1296474A
CN1296474A CN99804961A CN99804961A CN1296474A CN 1296474 A CN1296474 A CN 1296474A CN 99804961 A CN99804961 A CN 99804961A CN 99804961 A CN99804961 A CN 99804961A CN 1296474 A CN1296474 A CN 1296474A
Authority
CN
China
Prior art keywords
aryl
heteroaryl
alkyl
alkoxyl group
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN99804961A
Other languages
English (en)
Inventor
B·M·安德森
P·D·翰门
J·M·霍金斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Products Inc
Original Assignee
Pfizer Products Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc filed Critical Pfizer Products Inc
Publication of CN1296474A publication Critical patent/CN1296474A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/30—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and unsaturated
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/36—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids
    • C07C303/40—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids by reactions not involving the formation of sulfonamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

本发明涉及式(b)化合物的制备方法,其中使式(Ⅴ)化合物与式(Ⅵ)化合物反应。将所得式(Ⅳ)化合物还原为式(Ⅲ)化合物,后者水解为式(b)化合物。或者,将式(Ⅳ)化合物水解为式(a)化合物,后者还原为式(b)化合物。式(Ⅳ)化合物是新颖的。上式中,各变量是如权利要求书所定义的。式(b)化合物可用作中间体,用于制备基质金属蛋白酶抑制剂。

Description

烷基化用于制备基质金属蛋白酶抑制剂 的受阻磺酰胺的方法
根据35 USC第119(e)节，本申请要求1998年4月10日提交的美国临时申请60/081310的优先权，其文本全文引用在此作为参考文献。1999年4月9日提交的、发明名称为“烷基化受阻磺酰胺的方法”的美国发明专利申请也全文引用在此作为参考文献，其邮政快件标记为EE 645346913 US。
发明背景
本发明涉及通过丙炔酸酯的迈克尔加成作用烷基化受阻磺酰胺的方法和在所述方法中制备的中间体。上述反应产物可以转化为基质金属蛋白酶抑制剂。
已知基质金属蛋白酶抑制剂(MMP)可用于治疗选自下组的病症：关节炎(包括骨关节炎和类风湿性关节炎)、炎性肠疾病、克罗恩氏病、肺气肿、急性呼吸窘迫综合征、哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、阿耳茨海默氏病、器官移植毒性、恶病质、变态反应、变应性接触过敏、癌症、组织溃疡、再狭窄、牙周病、大疱性表皮松解、骨质疏松、人造植入关节松弛、动脉粥样硬化(包括动脉粥样硬化性血小板破裂)、主动脉瘤(包括腹部主动脉瘤和脑主动脉瘤)、充血性心力衰竭、心肌梗塞、中风、脑缺血、头部创伤、脊髓损伤、神经变性病症(急性和慢性)、自体免疫病症、亨廷顿氏舞蹈病、帕金森氏病、偏头痛、抑郁、外周神经病、疼痛、脑淀粉样血管病、亲精神性或认识加强、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化、眼部血管生成、角膜损伤、黄斑变性、异常的伤口愈合、烧伤、糖尿病、肿瘤发病、肿瘤生长、肿瘤转移、角膜瘢痕形成、巩膜炎、AIDS、败血症、脓毒性休克和其他以金属蛋白酶或ADAM(包括TNF-α)表达抑制为特征的疾病。另外，可以从本发明化合物和方法制备的产物还可以与下列药物用在关节炎的组合疗法中：标准非甾体抗炎药(以下称之为NSAID)、COX-2抑制剂和止痛剂；与下列药物用在癌症的组合疗法中：细胞毒性药物，例如阿霉素、柔红霉素、顺铂、依托泊甙、紫杉酚、taxotere，和生物碱，例如长春新碱。
文献中描述了可以用本发明方法制备的烷基磺酰胺。分别于1996年3月7日和1998年2月26日公开的PCT公报W0 96/27583和WO98/07697涉及芳基磺酰异羟肟酸。上述参考文献涉及利用不同于本发明所述方法制备磺酰胺的方法。上述参考文献都全文引用在此作为参考文献。
发明概述
本发明涉及下式化合物
Figure 9980496100101
其中R1是(C1-C6)烷基或任选被取代的苄基；
R2和R3独立地是(C1-C6)烷基，或者R2和R3一起形成一个三至七元环烷基、吡喃-4-基环或下式的二环
Figure 9980496100102
其中星号表示R2和R3共用的碳原子；
Q是(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳氧基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳氧基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳氧基(C2-C9)杂芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C2-C9)杂芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳基(C6-C10)芳基、(C2-C9)杂芳基(C2-C9)杂芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳氧基(C1-C6)烷基、(C2-C9)杂芳氧基(C6-C10)芳基、(C2-C9)杂芳氧基(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基或(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷氧基(C2-C9)杂芳基；
其中所述(C6-C10)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳氧基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳氧基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳氧基(C2-C9)杂芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C2-C9)杂芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳基(C6-C10)芳基、(C2-C9)杂芳基(C2-C9)杂芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳氧基(C1-C6)烷基、(C2-C9)杂芳氧基(C6-C10)芳基、(C2-C9)杂芳氧基(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基或(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷氧基(C2-C9)杂芳基的各(C6-C10)芳基或(C2-C9)杂芳基部分任选地在任意能够另外成键的环碳原子上被一个或多个取代基取代，每个环上的取代基独立地选自氟、氯、溴、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、全氟代(C1-C3)烷基、全氟代(C1-C3)烷氧基和(C6-C10)芳氧基；
Y是氢、(C1-C6)烷基或适当的保护基团。
优选的式Ⅳ化合物中，R2和R3一起形成一个环丁基、环戊基、吡喃-4-基环或下式的二环
其中星号表示R2和R3共用的碳原子；
其中Q是4-(4-氟苯氧基)苯基。
本发明也涉及制备下式化合物的方法
其中R1、R2、R3、Q和Y定义同上；
该方法包括使下式化合物
Figure 9980496100123
其中R1是任选被取代的苄基；R2、R3和Q定义同上；
与下式化合物反应
Figure 9980496100124
其中Y是(C1-C6)烷基；
反应在一种碱和极性溶剂的存在下进行，碱例如是四丁基氟化铵、碳酸钾、叔胺和碳酸铯，优选为四丁基氟化铵，溶剂例如是四氢呋喃、乙腈、叔丁醇、t-戊醇和N,N-二甲基甲酰胺，优选为四氢呋喃。
本发明也涉及一种方法，包括用一种还原剂还原所述下式化合物
其中R1、R2、R3、Y和Q定义同上；
还原剂例如为钯催化剂和氢源，优选为钯-碳上的氢，反应在一种溶剂中进行，例如醇或四氢呋喃，优选为乙醇，生成下式化合物
其中R4是氢；
R2、R3、Y和Q定义同上。
本发明也涉及一种方法，进一步包括使所述式Ⅲ化合物(其中R4是氢)与胺、例如二环己胺反应，生成式Ⅲ化合物的胺盐、例如二环己基铵盐。
作为Y代表的取代基的术语“保护基团”如Greene和Wuts《有机合成中的保护基团》(John Wiley & Sons,Inc.,WileyInterscience Second Edition,1991)所述。
本文所用的术语“烷基”除非另有指定，包括具有直链、支链或环状部分或其组合的饱和一价烃基。
本文所用的术语“烷氧基”包括O-烷基，其中“烷基”定义同上。
本文所用的术语“芳基”除非另有指定，包括来源于芳烃除去一个氢所得到的有机原子团，例如苯基或萘基。
本文所用的术语“杂芳基”除非另有指定，包括来源于芳族杂环化合物除去一个氢所得到的有机原子团，例如吡啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、异噻唑基、咪唑基、苯并咪唑基、四唑基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吡唑基、吲哚基、异吲哚基、嘌呤基、咔唑基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、苯并噻唑基或苯并噁唑基。优选的杂芳基包括吡啶基、呋喃基、噻吩基、异噻唑基、吡嗪基、嘧啶基、吡唑基、异噁唑基、噻唑基或噁唑基。最优选的杂芳基包括吡啶基、呋喃基或噻吩基。
本文所用的术语“酰基”除非另有指定，包括通式R-(C=O)-的原子团，其中R是烷基、烷氧基、芳基、芳烷基或芳烷氧基，术语“烷基”或“芳基”定义同上。
本文所用的术语“酰氧基”包括O-酰基，其中“酰基”定义同上。
式Ⅳ中的波形曲线(即 )表示该羧基既可以以顺式构型存在，也可以以反式构型存在。
式Ⅰ-Ⅴ化合物可以具有手性中心，因此存在不同的非对映异构或对映异构形式。本发明也涉及式Ⅰ-Ⅴ化合物的全部旋光异构体、互变异构体和立体异构体和它们的混合物。
优选地，式Ⅰ’化合物以下式的外向异构体存在
Figure 9980496100142
提高产率的改进合成途径
本发明也涉及制备流程Ⅰ中结构(式)Ⅰ化合物的改进方法(参见下列发明的详细说明)，
Figure 9980496100151
还涉及可用在这方面的新颖的中间体。结构Ⅰ化合物具有重要的药理学活性。因此，提供了根据上述结构Ⅳ的优选的中间体化合物，
其中R1是[(A1)CH2]c[(A2)CH2]b[(A3)CH2]aC-，其中的a、b和c各自是1；各A1、A2和A3独立地选自由H、(C1-C5)烷基和苯基或取代的苯基组成的组。在优选的实例中，R1是叔丁基；于是A1、A2和A3各自是氢。
如下列详细的描述，提供该中间体有利于高产率合成本发明的药物化合物。简单地说，在迈克尔加成反应(见下，用在本文的初步合成步骤中)中，与其他如本文所公开的R1定义、例如包括苄基相比，如果R1是根据本发明的这个特例所定义的(R1是[(A1)CH2]c[(A2)CH2]b[(A3)CH2]aC-，其中的a、b和c各自是1；各A1、A2和A3独立地选自由H、(C1-C5)烷基和苯基或取代的苯基组成的组)，那么使下式化合物
Figure 9980496100161
与下式化合物反应，
Figure 9980496100162
已经确定可得到实质上和令人惊奇的有利结果。
本发明因此提供了制备下式化合物的方法，例如
Figure 9980496100163
其中R1是[(A1)CH2]c[(A2)CH2]b[(A3)CH2]aC-，其中的a、b和c各自是1；各A1、A2和A3独立地选自由H、(C1-C5)烷基和苯基或取代的苯基组成的组，还提供了进一步使用它们的方法。
该进一步的方法包括用一种还原剂还原所述化合物Ⅳ
Figure 9980496100164
其中R1是[(A1)CH2]c[(A2)CH2]b[(A3)CH2]aC-，其中的a、b和c各自是1；各A1、A2和A3独立地选自由H、(C1-C5)烷基和苯基或取代的苯基组成的组，R2、R3、Y和Q定义同上，
生成下式化合物
在本发明的另一方面，所述方法进一步包括在酸性条件下水解上述化合物，其中R1、R2、R3、Y和Q定义同上，生成下式化合物
Figure 9980496100172
其中R2、R3、Y和Q定义同上。
在本发明的另一种实施方式中，首先使下式化合物在酸性条件下进行水解，
Figure 9980496100173
其中R1、R2、R3、Y和Q定义同上，生成下式化合物
Figure 9980496100181
其中R2、R3、Y和Q保持定义同上；然后进行第二步反应，用一种还原剂处理化合物(a)，生成下式化合物
Figure 9980496100182
其中R2、R3、Y和Q定义同上。
详细说明
下列反应流程阐述本发明化合物的制备。除非另有指定，反应流程及其后面的讨论中的n、R1、R2、R3、Q和Z是如上所定义的。
流程1
Figure 9980496100191
流程1续
Figure 9980496100201
流程1涉及式Ⅰ的基质金属蛋白酶抑制性化合物的制备。
参照流程1，式Ⅰ化合物是从式Ⅱ化合物制备的，方法是与就地生成的硅烷化羟胺反应，然后用一种酸处理。具体来说，就地生成的硅烷化羟胺化合物是从盐酸羟胺或硫酸羟胺、优选为盐酸羟胺制备的，方法是在一种碱的存在下与((C1-C4)烷基)3甲硅烷基卤反应，生成O-三甲基甲硅烷基羟胺、N,O-双三甲基甲硅烷基羟胺或其组合。适合的碱包括吡啶、2,6-二甲基吡啶或二异丙基乙胺，优选为吡啶。反应在约0℃至约22℃(即室温)的温度下进行约1至约12小时，优选为约1小时。适合的酸包括氢氯酸或硫酸，优选为氢氯酸。
所述式Ⅱ化合物优选地是不被分离的，是从其中R4是氢的式Ⅲ化合物制备的，方法是在一种惰性溶剂中、例如二氯甲烷或甲苯，与草酰氯或亚硫酰氯、优选为草酰氯和一种催化剂、优选为约2％的N，N-二甲基甲酰胺反应。反应在约0℃至约22℃(即室温)的温度下进行约1至约12小时，优选为约1小时。
其中R4是氢的式Ⅲ化合物可以从其中R1是任选被取代的苄基的式Ⅳ化合物制备，方法是在一种极性溶剂中进行还原。适合的还原剂包括氢源与钯催化剂，例如钯上的氢、钯-碳上的氢或氢氧化钯-碳上的氢，优选为钯-碳上的氢。适合的溶剂包括四氢呋喃、甲醇、乙醇和异丙醇及其混合物，优选为乙醇。上述反应在约22℃的温度(即室温)下进行约1至约7天，优选为约2天。
其中R5不是氢、例如是质子化的胺(如质子化的伯胺、仲胺或叔胺)、碱金属或碱土金属的式Ⅲ化合物可以从其中R5是氢的式Ⅲ化合物制备，方法是用含有一种可接受的阳离子(例如钠、钾、二环己胺、钙和镁，优选为二环己胺)的水溶液或醇溶液进行处理，然后优选在减压条件下蒸发所得溶液至干，或者过滤沉淀，优选为二环己胺盐沉淀。
其中R1是(C1-C6)烷基或任选被取代的苄基的式Ⅳ化合物可以从其中R1是任选被取代的苄基的式Ⅴ化合物制备，方法是在一种碱的存在下，在一种极性溶剂中，与一种丙炔酸酯进行迈克尔加成。适合的丙炔酸酯是H-C≡C-CO2Y，其中Y是(C1-C6)烷基。式H-C≡C-CO2Y化合物是商业上可得到的，或者可以通过本领域普通技术人员熟知的方法制备。适合的碱包括四丁基氟化铵、碳酸钾、叔胺和碳酸铯，优选为四丁基氟化铵。适合的溶剂包括四氢呋喃、乙腈、叔丁醇、t-戊醇和N,N-二甲基甲酰胺，优选为四氢呋喃。上述反应在约-10℃至约60℃、优选为0℃与约22℃(即室温)之间的温度下进行。所得式Ⅳ化合物是关于烯属双键的几何异构体(即顺式与反式异构体)混合物，异构体的分离是不必要的。
其中Y是(C1-C6)烷基的式Ⅰ化合物可以用一种碱、例如氢氧化钠皂化为游离酸(即Y是氢)，反应在一种质子溶剂中进行，例如乙醇、甲醇或水，或混合溶剂，例如水与乙醇、水与甲苯或水与THF。优选的溶剂体系是水与甲苯。反应进行30分钟至24小时，优选为约2小时。
其中R1是任选被取代的苄基的式Ⅴ化合物可以按照本领域已知的方法制备。可以通过本发明方法制备的烷基磺酰胺和式Ⅴ原料也描述在文献中。分别于1996年3月7日和1998年2月26日公开的PCT公报WO 96/27583和WO 98/07697涉及芳基磺酰异羟肟酸。上述参考公报都全文引用在此作为参考文献。
其中R2和R3是四氢吡喃-4-基或下式二环的式Ⅴ化合物可以按照类似于实施例2和3的方法制备
其中星号表示R2和R3共用的碳原子。
碱性的式Ⅰ化合物能够与不同无机和有机酸形成各种不同的盐。这些盐在药学上必须是动物给药可接受的，不过在实践中通常需要先从反应混合物中分离出式Ⅰ化合物的药学上不可接受的盐，然后简单地把后者转化为游离碱化合物，方法是用一种碱性试剂处理，随后把游离碱转化为药学上可接受的酸加成盐。本发明碱化合物的酸加成盐是易于制备的，方法是用基本上等量的选定无机或有机酸处理该碱化合物，反应在一种含水溶剂介质或一种适合的有机溶剂中进行，例如甲醇或乙醇。小心地蒸发溶剂，即可得到所需的固体盐。
用于制备本发明碱化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸是形成无毒的酸加成盐者，即含有药学上可接受的阴离子的盐，例如氢氯酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐或酸式柠檬酸盐、酒石酸盐或酒石酸氢盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、蔗糖盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐和双羟萘酸盐(即1,1’-亚甲基-双(2-羟基-3-萘甲酸盐))。
酸性的式Ⅰ化合物能够与不同药学上可接受的阳离子形成碱盐。盐的实例包括碱金属或碱土金属盐，特别是钠和钾盐。这些盐都是通过常规技术制备的。用作试剂制备本发明的药学上可接受的碱盐的化学碱是与这里所述的酸性式Ⅰ化合物形成无毒的碱盐者。这些无毒的碱盐包括来源于药学上可接受的阳离子者，例如钠、钾、钙和镁等。这些盐可以是易于制备的，方法是用含有所需药学上可接受的阳离子的水溶液处理相应的酸性化合物，然后优选在减压下蒸发所得溶液至干。或者，它们也可以这样制备，将酸性化合物的低级醇溶液与所需碱金属烷氧化物混合在一起，然后与前述相同方式蒸发所得溶液至干。在两者情况下都优选使用化学计算量的试剂，以确保反应完全和产率最高。
根据本领域普通技术人员熟知的体外测定试验，可以确定式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐(以下也称之为活性化合物)抑制基质金属蛋白酶或ADAM(例如抑制肿瘤坏死因子(TNF)的产生)的能力、从而证明其治疗以基质金属蛋白酶或ADAM(例如肿瘤坏死因子的产生)为特征的疾病的功效。一个被认为可证明由本发明方法制备的最终产物功效的测定实例是下列人胶原酶的抑制作用测定。
附加的本发明的优选实例
本发明也涉及制备流程Ⅰ中结构(式)Ⅰ化合物的改进方法(参见下列发明的详细说明)，
还涉及可用在这方面的新颖的中间体。结构Ⅰ化合物具有重要的药理学活性。因此，提供了如前描述的结构Ⅳ的优选的中间体化合物，
Figure 9980496100242
其中R1是[(A1)CH2]c[(A2)CH2]b[(A3)CH2]aC-，其中的a、b和c各自是1；各A1、A2和A3独立地选自由H、(C1-C5)烷基和苯基或取代的苯基组成的组。在优选的实例中，R1是叔丁基；于是A1、A2和A3各自是氢。
提供该中间体化合物有利于高产率合成本发明的药物化合物。在迈克尔加成反应(见下，用在本文的初步合成步骤中)中，如果R1是根据本发明的这个特例所定义的(也就是说，R1是[(A1)CH2]c[(A2)CH2]b[(A3)CH2]aC-，其中的a、b和c各自是1；各A1、A2和A3独立地选自由H、(C1-C5)烷基和苯基或取代的苯基组成的组)，那么使下式化合物
与下式化合物反应，
已经确定可得到实质上和令人惊奇的有利结果。与其他如本文所公开的R1的例子、包括例如苄基或任选被取代的苄基相比，可以看到这一点。因此，优选使用例如叔丁基作为R1，尽管如此，例如苄基也是非常有用的。
按照本发明的实践，苄基和取代的苄基作为R1是非常有用的。例如，至于下列结构
可以这样选择反应条件(见上)，使在一步法中，不仅碳-碳双键被还原，而且苄基也从羧基上断开。这似乎是非常有利的，不过R1上苄基或取代苄基的存在允许副反应的发生，副反应可能降低所要进行的迈克尔加成反应的总体效率。尽管本发明的实施不受任何理论局限，不过提高迈克尔反应的效率、甚至以牺牲后面步骤的简化性为代价，可能对于确定总体合成流程的效率来说是非常重要的。因此，本实例提供了本发明其他有用工艺的替代选择。
同样不受理论局限的是，在迈克尔加成中，R1、例如叔丁基比其他R1、例如苄基更能干扰副反应(例如通过位阻)。针对偶联效率，这种效应可能对总体反应的成功来说是更为重要的。因此，本发明的实施包括另一种生成中间体化合物的有效方法，该中间体是有效制备活性药物所必需的。
本发明因此提供了制备例如下式化合物的方法，
Figure 9980496100261
其中R1是[(A1)CH2]c[(A2)CH2]b[(A3)CH2]aC-，其中的a、b和c各自是1；各A1、A2和A3独立地选自由H、(C1-C5)烷基和苯基或取代的苯基组成的组，还提供了进一步使用它们的方法。
关于R1的选择，预期可以使用其他具有叔丁基效应的基团，或者基于本文的一般性教导而发现的其他基团。因此，技术人员将认识到，一般使用相对于苄基更能降低迈克尔加成过程中的副反应速率的任意基团作为R1，都在本发明的实践范围之内。
该进一步的方法包括用一种还原剂还原所述化合物Ⅳ
其中R1是[(A1)CH2]c[(A2)CH2]b[(A3)CH2]aC-，其中的a、b和c各自是1；各A1、A2和A3独立地选自由H、(C1-C5)烷基和苯基或取代的苯基组成的组，R2、R3、Y和Q定义同上，
生成下式化合物
在本发明的另一方面，所述方法进一步包括在酸性条件下水解上述化合物，其中R1、R2、R3、Y和Q定义同上，生成下式化合物
Figure 9980496100272
其中R2、R3、Y和Q定义同上。
在实施本发明时关于Y的选择，注意到优选选择氢或(C1-C6)烷基作为本发明化合物中的Y。至于上述方法(考虑上述结构(ⅰ)直接向结构(ⅱ)转化)，Y非常优选为(C1-C6)烷基。(C1-C6)烷基所具有的特别重要的性质在于，尽管在碱性条件下容易水解，不过它适合于对抗酸性条件下的水解作用，而本发明在实施时使用酸性水解。因此例如当R1是叔丁基时，优选的水解作用可以在中等酸性条件下进行(例如参见实施例4)，断开叔丁基，同时使Y部分在适当位置成为官能团。由于Y、即(C1-C6)烷基与新暴露出来的羧基相比更能对抗酰氯的生成和随后异羟肟酸的引入，本发明的最终化学可能涉及适当的所欲的羰基。在实施本发明时，除(C1-C6)烷基以外，也可使用能达到相同的功能结果的其它基团。
在本发明的另一种实施方式中，首先使下式化合物在酸性条件下进行水解，
Figure 9980496100281
其中R1、R2、R3、Y和Q定义同上，生成下式化合物
Figure 9980496100282
其中R2、R3、Y和Q保持定义同上；然后进行第二步反应，用一种还原剂处理化合物(a)，生成下式化合物
Figure 9980496100283
其中R2、R3、Y和Q定义同上。
关于上述反应，酸性条件下的水解作用可涉及不同酸的使用。在无机酸中，可以提到HCl、HBr和H2SO4。也可以使用适当的羧酸，例如甲酸和三氟乙酸。其他类有用的酸包括但不限于磺酸，例如对甲苯磺酸和甲磺酸。
根据本发明这方面所用的还原条件见如下记载。还原剂是一种催化剂或载体催化剂上的氢，该催化剂选自由氧化铂或阮内镍组成的组，该载体催化剂选自由钯-碳或铂-碳组成的组，这些都是合适的催化条件。同样，确定同等有效的试剂和条件将被认识到是在本领域普通技术人员知识范围之内。
生物学测定
人胶原酶(MMP-1)的抑制作用
将人重组胶原酶用胰蛋白酶活化，使用下列比例：10μg胰蛋白酶每100μg胶原酶。将胰蛋白酶和胶原酶在室温下培养10分钟，然后加入五倍过量(50μg/10μg胰蛋白酶)大豆胰蛋白酶抑制剂。
在二甲基亚砜中制备抑制剂的10mM储备溶液，然后按下列方案稀释：
10mM→120μM→12μM→1.2μM→0.12μM
然后加入到96孔微量荧光(microfluor)板的适当孔中，每种浓度二十五微升，一式三份。在加入酶和底物后，抑制剂的最终浓度将被稀释为1∶4。在D1-D6孔中设置阳性对照(酶，无抑制剂)，在D7-D12孔中设置空白(无酶，无抑制剂)。
将胶原酶稀释至400ng/ml，然后向微量荧光板的适当孔中加入25μl。胶原酶在测定中的最终浓度是100ng/ml。
将底物(DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2)制成5mM二甲基亚砜储备溶液，然后在测定缓冲液中稀释至20mM。向微量荧光板的每孔中加入50μl底物，最终浓度为10μM，测定开始。
在0时间和每隔20分钟记录荧光读数(360nM激发，460nm发射)。测定是在室温下进行的，典型的测定时间为3小时。
然后将空白和含胶原酶样本的荧光对时间作图(取三次测定数据的平均值)。选择产生良好信号(空白)并且在曲线的直线部分上的时间点(通常在120分钟左右)测定IC50值。对每种浓度下的各化合物使用零时间作为空白，从120分钟数据中减去这些值。以抑制剂浓度对％对照(抑制剂的荧光值除以单独胶原酶的荧光值×100)对数据作图。将信号等于该对照值的50％的抑制剂浓度确定为IC50。
如果所报告的IC50小于0.03μM，那么抑制剂在0.3μM、0.03μM、0.03μM和0.003μM的浓度下进行测定。
下列实施例阐述本发明化合物的制备。熔点是未经校正的。NMR数据以百万分之份数(δ)报道，并涉及来自样本溶剂(除非另有指定，溶剂是氘代氯仿)的氘锁信号。商品试剂在使用时无需进一步纯化。THF指四氢呋喃。DMF指N,N-二甲基甲酰胺。色谱法指柱色谱法，使用32-63mm硅胶，在氮压(快速色谱)条件下进行。室温或环境温度指20-25℃。所有不含水的反应在氮气下进行，目的是为了方便和提高产率。减压下浓缩指的是使用旋转蒸发器。
实施例1
3-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰]-(1-羟基氨基甲酰基-环戊基)氨基]丙酸
A)1-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]环戊烷羧酸苄基酯
向12.41g(0.032mol)1-氨基环戊烷羧酸苄基酯、甲苯-4-磺酸盐(可以按照文献方法制备，例如美国专利4745124)与10.0g(0.035mol，1.1当量)4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氯(按照制备3制备)在113ml甲苯中的混合物中加入11.0ml(0.079mol，2.5当量)三乙胺。所得混合物在环境温度下搅拌过夜，用2N盐酸(2×100ml)和盐水(100ml)洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩至30ml。历经三小时滴加149ml己烷，生成固体沉淀，在0℃下造粒一小时，过滤，得到12.59g(85％)1-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]环戊烷羧酸苄基酯。
1H NMR(CDCl3)δ7.78-7.82(m,2H),7.30-7.39(m,5H),7.06-7.12(m,2H),6.99-7.04(m,2H),6.93-6.97(m,2H),5.15(s,1H),5.02(s,2H)，2.04-2.13(m,2H),1.92-1.98(m,2H),1.62-1.69(m,4H)。
将4.0g样本在4ml乙酸乙酯与40ml己烷的混合物中造粒过夜，生成3.72g(回收率93％)1-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]环戊烷羧酸苄基酯，为淡褐色固体，mp 97.0-97.5℃。
B)1-{(2-乙氧羰基乙烯基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰]氨基}环戊烷羧酸苄基酯
将25.0g(53.2mmol)1-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]环戊烷羧酸苄基酯与10.8ml(106mmol，2当量)丙炔酸乙酯的200ml无水四氢呋喃溶液在1℃下用53.2ml(53.2mmol，1当量)四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1M)处理45分钟。所得溶液缓慢加热至环境温度，搅拌过夜。在减压下用甲苯代替四氢呋喃，甲苯溶液用水和盐水洗涤，用甲苯稀释至600ml，用90g硅胶搅拌三小时，过滤，浓缩得到25.14g(83％)1-{(2-乙氧羰基乙烯基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰]氨基}环戊烷羧酸苄基酯，为橙色的油。1H NMR(CDCl3)指示反式/顺式比例为1.5∶1。
反式δ7.74-7.78(m,2H),7.72(d,J=14 Hz,1H),7.26-7.36(m,5H),6.96-7.12(m,4H),6.78-6.84 (m,2H),5.44(d,J=14 Hz,1H),5.11(s,2H),4.12(q,J=7.1 Hz,2H),2.08-2.43(m,4H),1.63-1.80(m,4H),1.24(t,J=7.1Hz,3H).顺式δ7.68-7.72(m,2H),7.26-7.36(m,5H),6.96-7.12(m,4H),6.86-6.91(m,2H),6.47(d,J=8.1 Hz,1H),5.90(d,J=8.1 Hz,1H),5.11(s,2H),3.93(q,J=7.2 Hz,2H),2.08-2.43(m,4H),1.63-1.80(m,4H),1.17(t,J=7.2Hz,3H)。
C)1-{(2-乙氧羰基乙基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰]氨基}环戊烷羧酸
将2.50g(4.4mmol)1-{(2-乙氧羰基乙烯基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰]氨基}环戊烷羧酸苄基酯的25ml乙醇溶液用2.5g 50％水湿润的10％钯-碳催化剂处理，在53psi氢下摇动21小时。过滤除去催化剂，用乙醇洗涤(4×25ml)。合并滤液和洗液，在真空下浓缩，得到1.74g(82％)粗的1-{(2-乙氧羰基乙基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰]氨基}环戊烷羧酸，为粘性的油。
1H NMR(CDCl3)δ7.78-7.82(m,2H),6.94-7.09 (m,6H),4.09(q,J=7.2 Hz,2H),3.56-3.60(m,2H),2.75-2.79(m,2H),2.33-2.39(m,2H),1.93-2.03(m,2H),1.69-1.76(m,2H),1.56-1.63(m,2H),1.22(t,J=7.2 Hz,3H)。
D)1-{(2-乙氧羰基乙基)4-(4-氟苯氧基)苯磺酰]氨基}环戊烷羧酸的二环己基铵盐
将3.l0g(6.5mmol)粗的1-{(2-乙氧羰基乙基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰]氨基}环戊烷羧酸的30ml乙醇溶液用1.28ml(6.5mmol，1当量)二环己胺在环境温度下处理，在五分钟内生成固体。该混合物在环境温度下搅拌过夜，然后在0℃下搅拌五小时。过滤分离出白色固体，用10ml冷乙醇洗涤，风干，得到2.89克(67％)1-{(2-乙氧羰基乙基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰]氨基}环戊烷羧酸的二环己基铵盐。
1H NMR(CDCl3)δ7.86-7.91(m,2H),6.99-7.09(m,4H),6.90-6.94(m,2H),5.3(br s,2H),4.07(q,J=7.1 Hz,2H),3.54-3.59(m,2H),2.88-2.95(m,4H),2.31-2.38(m,2H),1.95-2.22(m,6H),1.68-1.77(m,6H),1.53-1.60(m,4H),1.40-1.50(m,4H),1.21(t,J=7.1 Hz,3H),1.14-1.22(m, 6H). Mp164.5-165.9℃。
E)1-{(2-乙氧羰基乙基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰]氨基}环戊烷羧酸
将3.0g(4.5mmol)1-{(2-乙氧羰基乙基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰]氨基}环戊烷羧酸的二环己基铵盐的30ml二氯甲烷溶液用30ml 2N盐酸在环境温度下处理，导致固体立即沉淀。该混合物在环境温度下搅拌三小时。将固体过滤，含水相用二氯甲烷萃取，合并后的有机相用水洗涤，经硫酸钠干燥，在真空下浓缩，得到2.2g(100％)1-{(2-乙氧羰基乙基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰]氨基}环戊烷羧酸，为澄清的
1H NMR(DMSO-d6)δ12.68(bs,1H),7.76-7.80(m,2H),7,25-7.31(m,2H),7.16-7.21(m,2H),7.03-7.08(m,2H),4.01(q,J=7.1 Hz,2H),3.48-3.54(m,2H),2.64-2.70(m,2H),2.13-2.21(m,2H),1.90-1.98(m,2H), 1.52-1.59 (m,4H),1.14(t,J=7.1 Hz,3H)。
F)3-{(1-氯羰基环戊基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰]氨基}丙酸乙酯
将7.26g(15.1mmol)1-{(2-乙氧羰基乙基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰]氨基}环戊烷羧酸的73ml二氯甲烷溶液用1.4ml(17mmol，1.1当量)草酰氯和0.02ml(0.3mmol，0.02当量)二甲基甲酰胺在环境温度下处理，导致一些气泡产生，搅拌过夜。所得3-{(1-氯羰基环戊基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰]氨基}丙酸乙酯溶液用于制备3-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰]-(1-羟基氨基甲酰基环戊基)氨基]丙酸乙酯，无需分离。
类似地，将所制备的3-{(1-氯羰基环戊基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰]氨基}丙酸乙酯溶液在真空下浓缩，得到油状物。
1H NMR(CDCl3)δ7.84-7.87(m,2H),6.97-7.12(m,6H),4.10(q,J=7.2 Hz,2H),3.55-3.59(m,2H),2.68-2.72(m,2H),2.47-2.53(m,2H),1.95-2.02(m,2H),1.71-1.76(m,4H),1.24(t,J=7.2 Hz,3H)。
G)3-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰]-(1-羟基氨基甲酰基环戊基)氨基]丙酸乙酯
将1.37g(19.7mmol，1.3当量)盐酸羟胺的9.2ml(114mmol，7.5当量)无水吡啶溶液在0℃下用5.8ml(45mmol，3.0当量)三甲基甲硅烷基氯处理，导致白色固体沉淀出来。混合物加热至环境温度过夜。然后将该混合物冷却至0℃，用如上所述制备的、未经分离的7.54g(15.1mmol)3-{(1-氯羰基环戊基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰]氨基}丙酸乙酯的73ml二氯甲烷溶液处理，导致放热至约8℃。该混合物在0℃下搅拌30分钟，在环境温度下搅拌约一小时。反应物然后用50ml 2N盐酸水溶液处理，在环境温度下搅拌一小时。含水相用二氯甲烷萃取，合并后的有机相用2N盐酸水溶液(2×50ml)和水(50ml)洗涤。该3-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰]-(1-羟基氨基甲酰基环戊基)氨基]丙酸乙酯的二氯甲烷溶液用于制备3-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰]-(1-羟基氨基甲酰基环戊基)氨基]丙酸，无需分离。将等分试样浓缩成泡沫。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.37(s,1H),8.76(s,1H),7.74-7.79(m,2H),7.24-7.30(m,2H),7.14-7.20(m,2H),7.01-7.05(m,2H),3.99(q,J=7.1 Hz，2H),3.42-3.47(m,2H),2.62-2.67(m,2H),2.16-2.23(m,2H),1.77-1.85(m,2H)，1.43-1.52(m,4H),1.13(t,J=7.1 Hz,3H)。
类似地，将所制备的溶液在真空下浓缩，得到6.71g(89％)3-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰]-(1-羟基氨基甲酰基环戊基)氨基]丙酸乙酯，为硬的干燥泡沫。
H)3-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰]-(1-羟基氨基甲酰基环戊基)氨基]丙酸
将7.48g(15.1mmol)3-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰]-(1-羟基氨基甲酰基环戊基)氨基]丙酸乙酯的二氯甲烷溶液通过旋转蒸发浓缩，同时加入75ml甲苯。该溶液用75ml水处理，冷却至0℃，用6.05g(151mmol，10当量)氢氧化钠颗粒处理10分钟，伴以剧烈搅拌。该混合物在0℃下搅拌15分钟，历经一小时加热至环境温度。分离含水相，用7.5ml四氢呋喃稀释，冷却至0℃，用33ml 6N盐酸水溶液处理20分钟。该混合物用75ml乙酸乙酯在0℃至环境温度下搅拌，分离乙酸乙酯相，用水洗涤。乙酸乙酯溶液缓慢用150ml己烷在环境温度下处理，导致固体沉淀出来，搅拌过夜。过滤得到5.01g 3-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰]-(1-羟基氨基甲酰基环戊基)氨基]丙酸，为白色固体(来自1-{(2-乙氧羰基乙基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰]氨基}环戊烷羧酸的产率为71％)。
1H NMR (DMSO-d6)δ12.32(s,1H),10.43(s,1H),8.80(s,1H),7.82(d,J=8.6 Hz,2H),7.28-7.35(m,2H),7.20-7.26(m,2H),7.08(d,J=8.9 Hz,2H),3.44-3.49(m,2H),2.61-2.66(m,2H),2.24-2.29(m,2H),1.86-1.90(m,2H),1.54-1.55(m,4H). mp 162.9-163.5℃(dec)。
买施例2
3-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰]-(4-羟基氨基甲酰基四氢吡喃-4-基)氨基]丙酸
A)4-[N-(二苯基亚甲基)氨基]四氢吡喃-4-羧酸苄基酯
在0℃下，通过加液漏斗向氢化钠(6.56g，0.164mol)的乙二醇二甲醚(150ml)悬浮液中滴加N-(二苯基亚甲基)甘氨酸苄基酯(0.07398mol)的乙二醇二甲醚(50ml)溶液。然后向该乙二醇二甲醚溶液中加入2-溴乙醚(23.21g,0.090mol)的乙二醇二甲醚(50ml)溶液，以10ml为一批，历经大约5分钟。除去冰浴，反应物在室温下搅拌16小时。混合物用二乙醚稀释，用水洗涤。含水层用二乙醚萃取。合并后的有机萃取液用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩，得到粗产物。硅胶色谱法纯化，先用4L 5％乙酸乙酯/己烷、再用4L 10％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到4-[N-(二苯基亚甲基)氨基]四氢吡喃-4-羧酸苄基酯，为黄色澄清的油。
(B)4-氨基四氢吡喃-4-羧酸苄基酯
向4-[N-(二苯基亚甲基)氨基]四氢吡喃-4-羧酸苄基酯(0.047mol)的二乙醚(120ml)溶液中加入1M盐酸水溶液(100ml)。混合物在室温下剧烈搅拌16小时。分层，含水层用二乙醚洗涤。含水层用稀氢氧化铵水溶液调pH 10，用二氯甲烷萃取。有机萃取液经硫酸钠干燥，浓缩，得到4-氨基四氢吡喃-4-羧酸苄基酯。
(C)4-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]四氢吡喃-4-羧酸苄基酯
向4-氨基四氢吡喃-4-羧酸苄基酯(0.0404mol)的N，N-二甲基甲酰胺(40ml)溶液中加入三乙胺(5.94ml，0.043mol)。分批向上述溶液中加入固体4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氯(12.165g，0.0424mol)。所得混合物在室温下搅拌16小时，然后在真空下蒸发除去大部分溶剂。使残余物在饱和碳酸氢钠溶液与二氯甲烷之间分布。分离含水层，用二氯甲烷萃取。合并后的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。在真空下蒸发溶剂，得到粗的4-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]四氢吡喃-4-羧酸苄基酯。硅胶快速色谱法纯化，先用25％乙酸乙酯/己烷、再用50％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到4-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]四氢吡喃-4-羧酸苄基酯。
D)4-{(2-乙氧羰基乙烯基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰]氨基}四氢吡喃-4-羧酸苄基酯
将前步产物(53.2mmol)与10.8ml(106mmol，2当量)丙炔酸乙酯的200ml无水四氢呋喃溶液在1℃下用53.2ml(53.2mmol，1当量)四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1M)处理45分钟。所得溶液缓慢加热至环境温度，搅拌过夜。在减压下用甲苯代替四氢呋喃，甲苯溶液用水和盐水洗涤，用甲苯稀释至600ml，用90g硅胶搅拌三小时，过滤，浓缩得到标题化合物。
E)4-{(2-乙氧羰基乙基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰]氨基}四氢吡喃-4-羧酸
将步骤D产物(4.4mmol)的25ml乙醇溶液用2.5g 50％水湿润的10％钯-碳催化剂处理，在53psi氢下摇动21小时。过滤除去催化剂，用乙醇洗涤(4×25ml)。合并滤液和洗液，在真空下浓缩，得到粗产物。
F)3-{(4-氯羰基四氢吡喃-4-基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰]氨基}丙酸乙酯
将步骤E产物(15.1mmol)的73ml二氯甲烷溶液用1.4ml(17mmol，1.1当量)草酰氯和0.02ml(0.3mmol，0.02当量)二甲基甲酰胺在环境温度下处理，导致一些气泡产生，搅拌过夜。所得标题化合物溶液用在步骤G中，无需分离。
G)3-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰]-(4-羟基氨基甲酰基四氢吡喃-4-基)氨基]丙酸乙酯
将(19.7mmol,1.3当量)盐酸羟胺的9.2ml(114mmol,7.5当量)无水吡啶溶液在0℃下用5.8ml(45mmol,3.0当量)三甲基甲硅烷基氯处理，导致白色固体沉淀出来。混合物加热至环境温度过夜。然后将该混合物冷却至0℃，用步骤F产物(15.1mmol)的73ml二氯甲烷溶液处理，导致放热至约8℃。该混合物在0℃下搅拌30分钟，在环境温度下搅拌约一小时。反应物然后用50ml 2N盐酸水溶液处理，在环境温度下搅拌一小时。含水相用二氯甲烷萃取，合并后的有机相用2N盐酸水溶液(2×50ml)和水(50ml)洗涤。该标题化合物的二氯甲烷溶液用在下面的步骤中。
H)3-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰]-(4-羟基氨基甲酰基四氢吡喃-4-基)氨基]丙酸
将15.1mmol步骤G产物的二氯甲烷溶液通过旋转蒸发浓缩，同时加入75ml甲苯。该溶液用75ml水处理，冷却至0℃，用6.05g(151mmol,10当量)氢氧化钠颗粒处理10分钟，伴以剧烈搅拌。该混合物在0℃下搅拌15分钟，历经一小时加热至环境温度。分离含水相，用7.5ml四氢呋喃稀释，冷却至0℃，用33ml 6N盐酸水溶液处理20分钟。该混合物用75ml乙酸乙酯在0℃至环境温度下搅拌，分离乙酸乙酯相，用水洗涤。乙酸乙酯溶液浓缩，得到标题化合物。
实施例3
3-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰]-(3-羟基氨基甲酰基-8-氧杂二环[3.2.1]辛-3-基)氨基]丙酸
A)3-(二苯亚甲基氨基)-8-氧杂二环[3.2.1]辛烷-3-羧酸苄基酯
在0℃下，向氢化钠(0.41g,17.1mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(50ml)悬浮液中滴加N-二苯基亚甲基甘氨酸苄基酯(7.8mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(50m1)溶液。在室温下搅拌30分钟后，滴加顺式-2,5-双(羟甲基)四氢呋喃二甲苯磺酸酯(4.1g,9.3mmol)(通过文献方法制备，例如JOC,47,2429-2435(1982))的N,N-二甲基甲酰胺(50ml)溶液。反应混合物在油浴中逐渐加热至100℃，在该温度下搅拌过夜。在真空下蒸发溶剂，将残余物溶于水，用二乙醚萃取两次。合并后的有机萃取液用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩，得到粗产物。
(B)盐酸3-氨基-8-氧杂二环[3.2.1]辛烷-3-羧酸苄基酯
将3-(二苯亚甲基氨基)-8-氧杂二环[3.2.1]辛烷-3-羧酸苄基酯(3.9mmol)在1N盐酸水溶液(100ml)与二乙醚(100ml)中的两相混合物在室温下搅拌过夜。含水层浓缩，得到标题化合物。
(C)3-外-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]-8-氧杂二环[3.2.1]辛烷-3-羧酸苄基酯
将盐酸3-氨基-8-氧杂二环[3.2.1]辛烷-3-羧酸苄基酯(2.9mmol)、4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氯(923mg,3.2mmol)与三乙胺(0.9ml,6.5mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(45ml)溶液在室温下搅拌过夜。在真空下除去溶剂，将残余物溶于饱和碳酸氢钠水溶液。用二氯甲烷萃取两次后，合并后的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩得到棕色的油。用二氧化硅色谱法分离标题化合物，使用1％甲醇的二氯甲烷溶液作为洗脱剂。
D)3-{(2-乙氧羰基乙烯基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰]氨基}-8-氧杂二环[3.2.1]辛烷-3-羧酸苄基酯
将前步产物(53.2mmol)与10.8ml(106mmol,2当量)丙炔酸乙酯的200ml无水四氢呋喃溶液在1℃下用53.2ml(53.2mmol,1当量)四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1M)处理45分钟。所得溶液缓慢加热至环境温度，搅拌过夜。在减压下用甲苯代替四氢呋喃，甲苯溶液用水和盐水洗涤，用甲苯稀释至600ml，用90g硅胶搅拌三小时，过滤，浓缩得到标题化合物。
E)3-{(2-乙氧羰基乙基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰]氨基}-8-氧杂二环[3.2.1]辛烷-3-羧酸
将步骤D产物(4.4mmol)的25ml乙醇溶液用2.5g 50％水湿润的10％钯-碳催化剂处理，在53psi氢下摇动48小时。过滤除去催化剂，用乙醇洗涤(4×25ml)。合并滤液和洗液，在真空下浓缩，得到粗产物。
F)3-{(3-氯羰基-8-氧杂二环[3.2.1]辛-3-基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰]氨基}丙酸乙酯
将步骤E产物(15.1mmol)的73ml二氯甲烷溶液用1.4ml(17mmol,1.1当量)草酰氯和0.02ml(0.3mmol,0.02当量)二甲基甲酰胺在环境温度下处理，导致一些气泡产生，搅拌过夜。所得标题化合物溶液用在步骤G中，无需分离。
G)3-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰]-(3-羟基氨基甲酰基-8-氧杂二环[3.2.1]辛-3-基)氨基]丙酸乙酯
将(19.7mmol,1.3当量)盐酸羟胺的9.2ml(114mmol,7.5当量)无水吡啶溶液在0℃下用5.8ml(45mmol,3.0当量)三甲基甲硅烷基氯处理，导致白色固体沉淀出来。混合物加热至环境温度过夜。然后将该混合物冷却至0℃，用步骤F产物(15.1mmol)的73ml二氯甲烷溶液处理，导致放热至约8℃。该混合物在0℃下搅拌30分钟，在环境温度下搅拌约一小时。反应物然后用50ml 2N盐酸水溶液处理，在环境温度下搅拌一小时。含水相用二氯甲烷萃取，合并后的有机相用2N盐酸水溶液(2×50ml)和水(50ml)洗涤。该标题化合物的二氯甲烷溶液用在下面的步骤中。
H)3-[[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰]-(3-羟基氨基甲酰基-8-氧杂二环[3.2.1]辛-3-基)氨基]丙酸
将15.1mmol步骤G产物的二氯甲烷溶液通过旋转蒸发浓缩，同时加入75ml甲苯。该溶液用75ml水处理，冷却至0℃，用6.05g(151mmol,10当量)氢氧化钠颗粒处理10分钟，伴以剧烈搅拌。该混合物在0℃下搅拌15分钟，历经一小时加热至环境温度。分离含水相，用7.5ml四氢呋喃稀释，冷却至0℃，用33ml 6N盐酸水溶液处理20分钟。该混合物用75ml乙酸乙酯在0℃至环境温度下搅拌，分离乙酸乙酯相，用水洗涤。乙酸乙酯溶液浓缩，得到标题化合物。
制备1
4-(4-氟苯氧基)苯磺酸4-氟苯基酯
将14.68g(0.131mol，2.0当量)叔丁醇钾的27ml无水N-甲基吡咯烷酮溶液用15.39g(0.137mol,2.1当量)4-氟苯酚的27ml无水N-甲基吡咯烷酮溶液在环境温度下处理，导致轻微放热至45℃。向深色的反应混合物中缓慢加入13.81g(0.065mol)4-氯苯磺酰氯的27ml无水N-甲基吡咯烷酮溶液，导致轻微放热至44℃。所得混合物在室温下搅拌一小时，然后在130℃下搅拌11小时。将冷却后的反应混合物用162ml水处理，接种痕量4-(4-氟苯氧基)苯磺酸4-氟苯基酯，在室温下造粒过夜。过滤所得固体，得到20.24g(85％)4-(4-氟苯氧基)苯磺酸4-氟苯基酯。
1H NMR(CDCl3)δ7.74(dd,J=7.0,2.0 Hz,2H),7.14-6.97(m,10H)。mp 78-83℃。
制备2
4-(4-氟苯氧基)苯磺酸钠盐
向47.43g(0.131mol)4-(4-氟苯氧基)苯磺酸4-氟苯基酯的475ml乙醇浆液中加入13.09g(0.327mol,2.5当量)氢氧化钠颗粒。该混合物加热回流三小时，在室温下搅拌过夜。过滤所得固体，得到37.16g(98％)4-(4-氟苯氧基)苯磺酸钠盐。
1H NMR(CD3OD)δ7.73-7.78(m,2H),7.05-7.13(m,2H),6.99-7.05(m,2H),6.90-6.95(m,2H)。
制备3
4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氯
向15.0g(0.052mol)4-(4-氟苯氧基)苯磺酸钠盐的150ml无水甲苯浆液中加入11.3ml(0.155mol，3当量)亚硫酰氯和0.04ml(0.5mmol,0.01当量)二甲基甲酰胺。所得混合物在室温下搅拌48小时，通过硅藻土过滤，在减压下浓缩至40ml。该溶液用于制备1-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]环戊烷羧酸苄基酯，无需进一步纯化。
将5.0ml该溶液浓缩，得到1.77g 4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氯，为油状物，相当于产率为96％。
1H NMR(CDCl3)δ7.92-7.97(m,2H),7.01-7.13(m,6H)。
使一部分用类似方法制备的油从己烷中结晶，mp 80℃。
实施例4
制备1
1-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]环戊烷羧酸
将1-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]环戊烷羧酸苄基酯(15g,32mmol)的75ml THF溶液与75ml(150mmol)2N氢氧化钠水溶液混合，在回流下搅拌1小时。反应物冷却至环境温度，用100ml水和100ml乙酸乙酯稀释。将含水相的pH调为pH 1.2，分离乙酸乙酯层。乙酸乙酯层用100ml水洗涤，经硫酸镁干燥。在真空中抽提乙酸乙酯，用75ml甲基叔丁基醚代替。过滤产物，干燥，得到11.16g(92％)1-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]环戊烷羧酸。1H NMR(CDCl3)□7.71-7.78(m,2H),6.88-7.04(m,6H),5.04(s,1H),2.01-2.13(m,2H),1.92-1.98(m,2H),1.44-1.68(m,4H)。
制备2
1-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]环戊烷羧酸叔丁酯
向1-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]环戊烷羧酸(10.22g，27mmol)的100ml二氯甲烷溶液在-78℃下40ml异丁烯缩合。加入浓硫酸(0.3ml)，混合物加热至室温，搅拌22小时。混合物然后用3×50ml2N NaOH洗涤，有机层经硫酸镁干燥，蒸发，得到11.17g(95％)1-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]环戊烷羧酸叔丁酯。1H NMR(CDCl3)□7.74-7.77(m,2H),6.85-7.13(m,6H),4.95(s,1H),1.92-2.02(m,2H),1.78-1.88(m,2H),1.50-1.65(m,4H),1.35(s,9H)。
本领域技术人员将意识到大量其他用于合成本文所述反应中间体的策略。例如，与异丁烯的酯化作用可以在这样一种分子上完成，
然后与例如QSO2Cl部分进行硫烷化。另外，已知上述结构的叔丁酯是易于制备的，或者可以是商业上可得到的。
制备3
1-{(2-乙氧羰基乙烯基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰]氨基}环戊烷羧酸叔丁酯
在环境温度下，向1-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰氨基]环戊烷羧酸叔丁酯(1.0g,2.3mmol)的10ml THF溶液与2.3ml(2.3mmol)1M四丁基氟化铵的THF溶液的混合物中加入0.23ml(2.3mmol)丙炔酸乙酯。搅拌1小时后，HPLC指示反应完全，在真空中汽提至干。将残余物溶于20ml乙酸乙酯，用2×10ml水洗涤，将有机溶液汽提得到油状物。该油通过硅胶色谱法纯化，用10％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到0.95g(77％产率)1-{(2-乙氧羰基乙烯基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰]氨基}环戊烷羧酸叔丁酯，为无色的油。1H NMR(CDCl3)指示反式/顺式比例为1.5∶1。
反式□7.79-7.83(m,2H),7.63(d,J=14 Hz,1H),6.89-7.05(m,4H),5.44(d,J=14 Hz,1H),4.08(q,J=7.1 Hz,1H),2.08-2.43(m,4H),1.63-1.80(m,4H),1.39(s,9H),1.22(t,J=7.1 Hz,3H)。顺式7.62-7.69(m,2H),6.91-6.85(m,2H),6.55(d,J=8.1 Hz,1H),5.85(d,J=8.1 Hz,1H),3.81(q,J=7.2 Hz,2H),2.08-2.43,m,4H),1.19-1.25,m,4H),1.49(s,9H),1.11(q,J=7.2 Hz,3H)
制备4
1-{(2-乙氧羰基乙基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰]氨基}环戊烷羧酸叔丁酯
将含有723mg 5％Pd/C催化剂的1-{(2-乙氧羰基乙烯基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰]氨基}环戊烷羧酸叔丁酯(1.23g,2.3mmol)的50ml乙醇溶液在环境温度下氢化，直到HPLC指示反应完全时为止。过滤催化剂，滤液蒸发，得到油状物，通过硅胶色谱法纯化，用105乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。分离得到1-{(2-乙氧羰基乙基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰]氨基}环戊烷羧酸叔丁酯，为无色的油(875mg，71％产率)。
1H NMR (CDCl3)□7.75-7.80(m,2H),6.86-7.01(m,6H),4.09(q,J=7.2,2H),3.44-3.48(m,2H),2.66-2.72,m,2H),2.09-2.15(m,2H),1.52-1.74,m,4H),1.43(s,9H),1.21(t,J=7.2 Hz,3H)
制备5
1-{(2-乙氧羰基乙基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰]氨基}环戊烷羧酸二环己基铵盐
将1-{(2-乙氧羰基乙基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰]氨基}环戊烷羧酸叔丁酯(0.225g，0.42mmol)的4ml甲苯溶液用甲磺酸(0.06ml，0.84mmol)在环境温度下处理18小时。溶液用碳酸氢钠水溶液洗涤，蒸发得到无色的油。将该油溶于2ml乙醇，用二环己胺(0.084ml,0.42mmol)处理。过滤产物1-((2-乙氧羰基乙基)-[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰]氨基}环戊烷羧酸二环己基铵盐，干燥，得到223mg(80％产率)白色固体，与从苄基酯途径制备的样品具有相同的HPLC保留时间和NMR。

Claims (12)

1、下式化合物
Figure 9980496100021
其中R1是[(A1)CH2]c[(A2)CH2]b[(A3)CH2]aC-，其中的a、b和c各自是1；各A1、A2和A3独立地选自由H、(C1-C5)烷基和苯基或取代的苯基组成的组；
R2和R3独立地是(C1-C6)烷基，或者R2和R3一起形成一个三至七元环烷基、吡喃-4-基环或下式的二环
其中星号表示R2和R3共用的碳原子；
Q是(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳氧基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳氧基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳氧基(C2-C9)杂芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C2-C9)杂芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳基(C6-C10)芳基、(C2-C9)杂芳基(C2-C9)杂芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳氧基(C1-C6)烷基、(C2-C9)杂芳氧基(C6-C10)芳基、(C2-C9)杂芳氧基(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基或(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷氧基(C2-C9)杂芳基；
其中所述(C6-C10)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳氧基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳氧基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳氧基(C2-C9)杂芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C2-C9)杂芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳基(C6-C10)芳基、(C2-C9)杂芳基(C2-C9)杂芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳氧基(C1-C6)烷基、(C2-C9)杂芳氧基(C6-C10)芳基、(C2-C9)杂芳氧基(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基或(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷氧基(C2-C9)杂芳基的各(C6-C10)芳基或(C2-C9)杂芳基部分任选地在任意能够另外成键的环碳原子上被一个或多个取代基取代，每个环上的取代基独立地选自氟、氯、溴、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、全氟代(C1-C3)烷基、全氟代(C1-C3)烷氧基和(C6-C10)芳氧基；
Y是氢或(C1-C6)烷基。
2、权利要求1的化合物，其中R2和R3一起形成一个环丁基、环戊基、吡喃-4-基环或下式的二环
Figure 9980496100031
其中星号表示R2和R3共用的碳原子。
3、权利要求1的化合物，其中Q是4-(4-氟苯氧基)苯基。
4、用于制备下式化合物的方法
其中R1是[(A1)CH2]c[(A2)CH2]b[(A3)CH2]aC-，其中的a、b和c各自是1；各A1、A2和A3独立地选自由H、(C1-C5)烷基和苯基或取代的苯基组成的组；
R2和R3独立地是(C1-C6)烷基，或者R2和R3一起形成一个三至七元环烷基、吡喃-4-基环或下式的二环
Figure 9980496100042
其中星号表示R2和R3共用的碳原子；
Q是(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C6-C10)芳氧基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳氧基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳氧基(C2-C9)杂芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C2-C9)杂芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基、(C2-C9)杂芳基(C6-C10)芳基、(C2-C9)杂芳基(C2-C9)杂芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳氧基(C1-C6)烷基、(C2-C9)杂芳氧基(C6-C10)芳基、(C2-C9)杂芳氧基(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基或(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷氧基(C2-C9)杂芳基；
其中所述(C6-C10)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C6-C10)芳氧基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳氧基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳氧基(C2-C9)杂芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C2-C9)杂芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基、(C2-C9)杂芳基(C6-C10)芳基、(C2-C9)杂芳基(C2-C9)杂芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳氧基(C1-C6)烷基、(C2-C9)杂芳氧基(C6-C10)芳基、(C2-C9)杂芳氧基(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基或(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷氧基(C2-C9)杂芳基的各(C6-C10)芳基或(C2-C9)杂芳基部分任选地在任意能够另外成键的环碳原子上被一个或多个取代基取代，每个环上的取代基独立地选自氟、氯、溴、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、全氟代(C1-C3)烷基、全氟代(C1-C3)烷氧基和(C6-C10)芳氧基；
Y是(C1-C6)烷基；
该方法包括在一种碱和一种极性溶剂的存在下，使下式化合物
Figure 9980496100051
其中R1、R2、R3和Q定义同上；
与下式化合物反应
Figure 9980496100052
其中Y是(C1-C6)烷基。
5、根据权利要求4的方法，其中所述的碱是四丁基氟化铵。
6、根据权利要求4的方法，其中所述的溶剂是四氢呋喃。
7、根据权利要求4的方法，进一步包括用一种还原剂还原所述下式化合物的步骤
其中R1、R2、R3、Y和Q定义同权利要求4；
生成下式化合物
Figure 9980496100062
其中R1、R2、R3、Y和Q定义同上。
8、根据权利要求7的方法，其中所述的还原剂是一种催化剂或载体催化剂上的氢，该催化剂选自由氧化铂或阮内镍组成的组，该载体催化剂选自由钯-碳或铂-碳组成的组。
9、根据权利要求7的方法，其中所述的还原作用是在作为溶剂的乙醇中进行的。
10、根据权利要求7的方法，进一步包括在酸性条件下水解所述下式化合物
Figure 9980496100071
其中其中R1、R2、R3、Y和Q定义同权利要求7，生成下式化合物
Figure 9980496100072
其中R2、R3、Y和Q定义同上。
11、权利要求4的方法，包括：
(a)第一个进一步在酸性条件下水解所述下式化合物的步骤
Figure 9980496100073
其中其中R1、R2、R3、Y和Q定义同权利要求4，生成下式化合物
Figure 9980496100081
其中R2、R3、Y和Q定义同上；和
(b)第二个进一步用一种还原剂还原所述化合物(a)的步骤，生成下式化合物
其中R2、R3、Y和Q定义同上。
12、根据权利要求11的方法，其中所述的还原剂是一种催化剂或载体催化剂上的氢，该催化剂选自由氧化铂或阮内镍组成的组，该载体催化剂选自由钯-碳或铂-碳组成的组。
CN99804961A 1998-04-10 1999-04-09 烷基化用于制备基质金属蛋白酶抑制剂的受阻磺酰胺的方法 Pending CN1296474A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8131098P 1998-04-10 1998-04-10
US60/081,310 1998-04-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1296474A true CN1296474A (zh) 2001-05-23

Family

ID=22163376

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN99104932A Pending CN1234396A (zh) 1998-04-10 1999-04-09 烷基化受阻磺酰胺的方法
CN99804961A Pending CN1296474A (zh) 1998-04-10 1999-04-09 烷基化用于制备基质金属蛋白酶抑制剂的受阻磺酰胺的方法
CN00126476A Pending CN1288885A (zh) 1998-04-10 2000-08-25 受阻磺酰胺的烷基化方法

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN99104932A Pending CN1234396A (zh) 1998-04-10 1999-04-09 烷基化受阻磺酰胺的方法

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN00126476A Pending CN1288885A (zh) 1998-04-10 2000-08-25 受阻磺酰胺的烷基化方法

Country Status (47)

Country Link
US (2) US6229025B1 (zh)
EP (2) EP0949245B1 (zh)
JP (2) JP3479511B2 (zh)
KR (2) KR100357660B1 (zh)
CN (3) CN1234396A (zh)
AP (1) AP1095A (zh)
AR (1) AR017731A1 (zh)
AT (2) ATE206392T1 (zh)
AU (2) AU755004B2 (zh)
BG (1) BG63665B1 (zh)
BR (2) BR9902219A (zh)
CA (2) CA2268684C (zh)
CO (1) CO4810299A1 (zh)
DE (2) DE69900321T2 (zh)
DK (1) DK0949245T3 (zh)
DZ (1) DZ2754A1 (zh)
EA (1) EA002277B1 (zh)
EG (1) EG21985A (zh)
ES (2) ES2163316T3 (zh)
GT (1) GT199900047A (zh)
HN (1) HN1999000043A (zh)
HR (1) HRP990106B1 (zh)
HU (2) HUP0101465A3 (zh)
ID (2) ID23244A (zh)
IL (2) IL129168A (zh)
IN (1) IN192485B (zh)
IS (1) IS5018A (zh)
MA (1) MA24833A1 (zh)
NO (1) NO991675L (zh)
NZ (1) NZ335105A (zh)
OA (1) OA11030A (zh)
PA (1) PA8469601A1 (zh)
PE (1) PE20000417A1 (zh)
PL (2) PL343530A1 (zh)
PT (1) PT949245E (zh)
RU (1) RU2197479C2 (zh)
SA (1) SA99200089A (zh)
SG (1) SG75167A1 (zh)
SK (1) SK45399A3 (zh)
TN (1) TNSN99054A1 (zh)
TR (2) TR199900756A2 (zh)
TW (1) TW520354B (zh)
UA (1) UA57039C2 (zh)
UY (1) UY25469A1 (zh)
WO (1) WO1999052862A1 (zh)
YU (1) YU18399A (zh)
ZA (2) ZA992627B (zh)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6458822B2 (en) 2000-03-13 2002-10-01 Pfizer Inc. 2-oxo-imidazolidine-4-carboxylic acid hydroxamide compounds that inhibit matrix metalloproteinases
EP1134207A1 (en) * 2000-03-15 2001-09-19 Pfizer Products Inc. Process for preparing resorcinol derivatives
EP1208092B1 (en) * 2000-04-07 2006-06-21 Samsung Electronics Co., Ltd. Sulfonamide derivative as a matrix metalloproteinase inhibitor
US20020073441A1 (en) 2000-12-13 2002-06-13 Ross Brian D. Compositions and methods for detecting proteolytic activity
US6844373B2 (en) * 2002-05-28 2005-01-18 Alcatel Composition comprising fluorinated, radiation-curable dyes for surface energy control
JP2006516548A (ja) 2002-12-30 2006-07-06 アンジオテック インターナショナル アクツィエン ゲゼルシャフト 迅速ゲル化ポリマー組成物からの薬物送達法
ITFI20040174A1 (it) * 2004-08-03 2004-11-03 Protera S R L Derivati arilsolfonammidici dell'acido idrossammico ad azione inibitoria di metalloproteinasi
ITBO20050005U1 (it) * 2005-01-31 2006-08-01 Ali Spa Distributore di bevande ghiacciate e simili

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA794723B (en) 1978-09-11 1980-08-27 Univ Miami Anti-hypertensive agents
GB9000725D0 (en) 1990-01-12 1990-03-14 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5506242A (en) 1993-01-06 1996-04-09 Ciba-Geigy Corporation Arylsufonamido-substituted hydroxamic acids
US5863949A (en) * 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
KR20000068248A (ko) * 1996-08-23 2000-11-25 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이 아릴설포닐아미노 하이드록삼산 유도체
US6303636B1 (en) 1997-02-03 2001-10-16 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
CA2299355C (en) 1997-08-08 2005-09-27 Pfizer Products Inc. Aryloxyarylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
PT895988E (pt) 1997-08-08 2002-09-30 Pfizer Prod Inc Derivados do acido arilsulfonilamino-hidroxamico
PA8469401A1 (es) 1998-04-10 2000-05-24 Pfizer Prod Inc Derivados biciclicos del acido hidroxamico

Also Published As

Publication number Publication date
EP0949245A1 (en) 1999-10-13
ATE284864T1 (de) 2005-01-15
ZA992627B (en) 2000-10-09
KR19990082986A (ko) 1999-11-25
PE20000417A1 (es) 2000-05-24
HUP9901043A1 (hu) 2000-08-28
YU18399A (sh) 2002-11-15
CA2327498A1 (en) 1999-10-21
AR017731A1 (es) 2001-09-12
AU760213B2 (en) 2003-05-08
ES2163316T3 (es) 2002-01-16
BR9910110A (pt) 2001-10-09
SG75167A1 (en) 2000-09-19
CN1288885A (zh) 2001-03-28
TR200002950T2 (tr) 2000-12-21
WO1999052862A1 (en) 1999-10-21
ES2234253T3 (es) 2005-06-16
US6229025B1 (en) 2001-05-08
JP3479511B2 (ja) 2003-12-15
JP3540959B2 (ja) 2004-07-07
EP0949245B1 (en) 2001-10-04
AU755004B2 (en) 2002-11-28
AU3552799A (en) 1999-11-01
ID23244A (id) 2000-03-30
PL332451A1 (en) 1999-10-11
IS5018A (is) 1999-10-11
DE69922638T2 (de) 2005-05-19
CA2268684A1 (en) 1999-10-10
EA199900277A3 (ru) 2000-04-24
DK0949245T3 (da) 2002-01-28
EP1068180A1 (en) 2001-01-17
HRP990106B1 (en) 2003-08-31
OA11030A (en) 2002-02-07
ATE206392T1 (de) 2001-10-15
TNSN99054A1 (fr) 2005-11-10
CA2327498C (en) 2006-01-31
KR100357660B1 (ko) 2002-10-25
HN1999000043A (es) 1999-11-03
JP2002511447A (ja) 2002-04-16
IL129168A0 (en) 2000-02-17
AP1095A (en) 2002-08-26
AU2369199A (en) 1999-10-21
US6114568A (en) 2000-09-05
ZA200005370B (en) 2002-01-03
NO991675L (no) 1999-10-11
CN1234396A (zh) 1999-11-10
EA199900277A2 (ru) 1999-10-28
EP1068180B1 (en) 2004-12-15
SK45399A3 (en) 2000-08-14
PL343530A1 (en) 2001-08-27
IL129168A (en) 2003-07-06
MA24833A1 (fr) 1999-12-31
SA99200089A (ar) 2005-12-03
BG103320A (en) 2001-08-31
HUP0101465A3 (en) 2002-11-28
EG21985A (en) 2002-05-31
UY25469A1 (es) 1999-11-17
IN192485B (zh) 2004-04-24
DE69900321D1 (de) 2001-11-08
GT199900047A (es) 2000-09-15
TR199900756A2 (xx) 1999-11-22
AP9901506A0 (en) 1999-06-30
TW520354B (en) 2003-02-11
HUP0101465A2 (hu) 2002-03-28
HRP990106A2 (en) 1999-12-31
JP2000026400A (ja) 2000-01-25
PT949245E (pt) 2002-02-28
EA002277B1 (ru) 2002-02-28
HU9901043D0 (en) 1999-06-28
DZ2754A1 (fr) 2003-09-15
CA2268684C (en) 2004-07-13
NO991675D0 (no) 1999-04-09
IL138778A0 (en) 2001-10-31
CO4810299A1 (es) 1999-06-30
NZ335105A (en) 2000-03-27
UA57039C2 (uk) 2003-06-16
PA8469601A1 (es) 2000-09-29
BR9902219A (pt) 2000-04-11
KR100377718B1 (ko) 2003-03-26
RU2197479C2 (ru) 2003-01-27
DE69900321T2 (de) 2002-07-11
KR20010042567A (ko) 2001-05-25
ID27208A (id) 2001-03-08
BG63665B1 (bg) 2002-08-30
DE69922638D1 (de) 2005-01-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1091088C (zh) α－卤代酮、α－卤代醇和环氧化物的制备方法
CN1265646A (zh) 芳氧基芳基磺酰氨基异羟肟酸衍生物
CN101068782A (zh) 合成4－(3－磺酰基苯基)－哌啶类的方法
CN1440381A (zh) 取代的辛酰胺的制备方法
CN1756734A (zh) 谷氨酸衍生物和焦谷氨酸衍生物的制造方法和新型的制造用中间体
CN1296474A (zh) 烷基化用于制备基质金属蛋白酶抑制剂的受阻磺酰胺的方法
CN1914197A (zh) 可用于制备(1h－四唑－5－基)－联苯衍生物的偶联反应
CN1276914C (zh) 新型环己基砜化合物
CN1545502A (zh) 吲哚衍生物的制备方法
CN1215395A (zh) 新的取代[2－(1－哌嗪基)乙氧基]甲基化合物
CN1017622B (zh) 茚满衍生物的制备方法
CN1229347C (zh) 制备哌啶衍生物非索非那定的方法
CN1166629C (zh) 新型苯磺酰胺化合物、其制备方法和含有其的药物组合物
CN1164577C (zh) 2-氨基-4-(4-氟苯基)-6-烷基嘧啶-5-羧酸酯的制备方法
CN1349501A (zh) 三环氨基衍生物的新的制备方法
CN1082046C (zh) 2－(2－羟甲基苯基)乙酰胺衍生物的制备方法及其制备用中间体
CN1086809A (zh) 5-氧代-二苯并[a，d]环庚-1，4-二烯
CN101080384A (zh) N－取代的水杨酰胺的制备方法
CN1742004A (zh) 具有止痛活性的吲唑酰胺类
CN1383427A (zh) 制备n6－取代的脱氮杂一腺苷衍生物的方法
CN1138850A (zh) 制备对映体纯环戊烷-和环戊烯-β-氨基酸的新型高对映体选择性方法
CN1218941C (zh) 乙磺酰哌啶衍生物的制备方法
CN1486316A (zh) 卡巴培南类抗菌剂的制造方法
CN1159312C (zh) 新型嘧啶衍生物及其制备方法
CN1360574A (zh) 制备三环氨基醇衍生物的方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1036270

Country of ref document: HK