DE69900321T2 - Verfahren zur Alkylierug von gehinderten Sulfonamiden - Google Patents

Verfahren zur Alkylierug von gehinderten Sulfonamiden

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Alkylierung von gehinderten Sulfonamiden zu Propiolaten durch Michael-Addition und neue Zwischenprodukte, die mit diesem Verfahren hergestellt werden. Die Produkte der erwähnten Reaktion können in Matrixmetalloproteinaseinhibitoren umgewandelt werden.
  • Es ist bekannt, dass Inhibitoren der Matrixmetalloproteinase (MMP) nützlich sind zur Behandlung eines Zustands ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Arthritis (einschließlich Osteoarthritis und Polyarthritis), entzündlicher Darmkrankheit, Morbus Crohn, Emphysem, akutem Respiratory-Distress-Syndrom, Asthma, chronisch obturierender Lungenkrankheit, Alzheimer- Krankheit, Organtransplantattoxizität, Cachexie, allergischen Reaktionen, allergischer Kontaktüberempfindlichkeit, Krebs, Gewebegeschwürsbildung, Restenose, Periodontitis, Epidermolysis bullosa Osteoporose, Lockerung von künstlichen Gelenkimplantaten, Atherosklerose (einschließlich dem Abreissen atherosklerotischer Plaques), Aortaaneurysma (einschließlich abdominalem Aortaaneurysma und Gehirnaortaaneurysma), dekompensierte Herzinsuffizienz, Herzinfarkt, Schlaganfall, Hirnischämie, Kopftrauma, Rückenmarksverletzungen, neurogenerativen Störungen (akuten und chronischen), Autoimmunkrankheiten, Chorea-Huntington, Parkinsonkrankheit, Migräne, Depression, peripherer Neuropathie, Schmerzen, cerebraler Amyloidangiopathie, nootropischer oder Erkennungsverbesserung, amyotropher Lateralsklerose, multipler Sklerose, Okularangiogenese, Hornhautschäden, Makularatrophie, abnormaler Wundheilung, Verbrennungen, Diabetes, Tumorinvasion, Tumorwachstum, Tumormetastasen, Hornhautnarbenbildung, Skleritis, AIDS, Sepsis, septischem Schock und anderen Krankheiten, die durch Hemmung der Metalloproteinase oder ADAM (einschließlich TNF- α)-Expression gekennzeichnet sind. Außerdem können Produkte, die aus den Verbindungen und mit den Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellt werden können, zu einer Kombinationstherapie mit entzündungshemmenden Standard-Nicht-steroid- Arzneimitteln (im folgenden NSAID'S), COX-2-Inhibitoren und Analgetika zur Behandlung von Arthritis und in Kombination mit cytotoxischen Arzneimitteln, wie Adriamycin, Daunomycin, Cis-Platin, Etoposid, Taxol, Taxotere und Alkaloiden, wie Vincristin, zur Behandlung von Krebs verwendet werden.
  • Die Alkylsulfonamide, die mit den Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellt werden können, werden in der Literatur beschrieben. Die PCT-Schriften WO 96/27583 und WO 98/07697, veröffentlicht am 7. März 1996 bzw. 26. Februar 1998 beziehen sich auf Arylsulfonylhydroxamsäuren. Die obigen Referenzen beziehen sich auf Methoden zur Herstellung von Sulfonamiden unter Verwendung von anderen Methoden als den in der vorliegenden Erfindung beschriebenen. Jede der oben angegebenen Veröffentlichungen wird hier durch Bezugnahme in ihrer Gesamtheit aufgenommen.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Verbindung der Formel
  • worin R¹ ein (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylrest oder ein gegebenenfalls substituierter Benzylrest ist;
  • R² und R³ unabhängig (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylreste sind oder R² und R³ zusammen einen drei- bis siebengliedrigen Cycloalkylrest, einen Pyran-4-yl-Ring oder einen Bicycloring der Formel
  • bilden, wobei der Stern das Kohlenstoffatom bedeutet, dass R² und R³ gemeinsam ist;
  • Q ein (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl-, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Aryl-, (C&sub2;-C&sub9;)Heteroaryl-, (C&sub6;- C&sub1;&sub0;)Aryl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl-, (C&sub2;-C&sub9;)Heteroaryl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl-, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)- Aryloxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl-, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Aryloxy(C&sub6;-C&sub1;&sub0;)aryl-, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)- Aryloxy(C&sub2;-C&sub9;)heteroaryl-, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Aryl(C&sub6;-C&sub1;&sub0;)aryl-, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)- Aryl(C&sub2;-C&sub9;)heteroaryl-, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Aryl(C&sub6;-C&sub1;&sub0;)aryl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl-, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)ArYl(C&sub6;-C&sub1;&sub0;)aryl(C&sub6;-C&sub1;&sub0;)aryl-, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Aryl(C&sub6;-C&sub1;&sub0;)aryl (C&sub2;-C&sub9;)heteroaryl-, (C&sub2;-C&sub9;)Heteroaryl(C&sub6;-C&sub1;&sub0;)aryl-, (C&sub2;-C&sub9;)- Heteroaryl(C&sub2;-C&sub9;)heteroaryl-, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Aryl(C&sub1;-C&sub6;)alkoxy(C&sub1;- C&sub6;)alkyl-, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Aryl(C&sub1;-C&sub6;)alkoxy(C&sub6;-C&sub1;&sub0;)aryl-, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Aryl- (C&sub1;-C&sub6;)alkoxy(C&sub2;-C&sub9;)heteroaryl-, (C&sub2;-C&sub9;)Heteroaryloxy(C&sub1;-C&sub6;)- alkyl-, (C&sub2;-C&sub9;)Heteroaryloxy(C&sub6;-C&sub1;&sub0;)aryl-, (C&sub2;-C&sub9;)Heteroaryloxy(C&sub2;-C&sub9;)heteroaryl-, (C&sub2;-C&sub9;)Heteroaryl(C&sub1;-C&sub6;)alkoxy(C&sub1;-C&sub6;)- alkyl-, (C&sub2;-C&sub9;)Heteroaryl(C&sub1;-C&sub6;)alkoxy(C&sub6;-C&sub1;&sub0;)aryl- oder(C&sub2;- C&sub9;)Heteroaryl(C&sub1;-C&sub6;)alkoxy(C&sub2;-C&sub9;)heteroarylrest ist;
  • wobei jeder der (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Aryl- oder (C&sub2;-C&sub9;)Heteroarylanteile der(C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Aryl-, (C&sub2;-C&sub9;)Heteroaryl-, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Aryl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl-, (C&sub2;-C&sub9;)Heteroaryl (C&sub1;-C&sub6;)alkyl-, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Aryloxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl-, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Aryloxy(C&sub6;-C&sub1;&sub0;)aryl-, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Aryloxy(C&sub2;-C&sub9;)- heteroaryl-, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Aryl(C&sub6;-C&sub1;&sub0;)aryl-, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Aryl(C&sub2;-C&sub9;)- heteroaryl-, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Aryl(C&sub6;-C&sub1;&sub0;)aryl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl-, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)- Aryl-(C&sub6;-C&sub1;&sub0;)aryl(C&sub6;-C&sub1;&sub0;)aryl-, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Aryl(C&sub6;-C&sub1;&sub0;)aryl(C&sub2;-C&sub9;)- heteroaryl-, (C&sub2;-C&sub9;)Heteroaryl(C&sub6;-C&sub1;&sub0;)aryl-, (C&sub2;-C&sub9;)Heteroaryl(C&sub2;-C&sub9;)heteroaryl-, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Aryl(C&sub1;-C&sub6;)alkoxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl-, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Aryl(C&sub1;-C&sub6;)alkoxy(C&sub6;-C&sub1;&sub0;)aryl-, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)ArYl(C&sub1;-C&sub6;)alkoxy(C&sub2;-C&sub9;)heteroaryl-, (C&sub2;-C&sub9;)Heteroaryloxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl-, (C&sub2;-C&sub9;)Heteroaryloxy(C&sub6;-C&sub1;&sub0;)aryl-, (C&sub2;-C&sub9;)Heteroaryloxy(C&sub2;-C&sub9;)- heteroaryl-, (C&sub2;-C&sub9;)Heteroaryl(C&sub1;-C&sub6;)alkoxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl-, (C&sub2;-C&sub9;)Heteroaryl(C&sub1;-C&sub6;)alkoxy(C&sub6;-C&sub1;&sub0;)aryl- oder (C&sub2;-C&sub9;)Heteroaryl(C&sub1;-C&sub6;) alkoxy(C&sub2;-C&sub9;) heteroarylreste gegebenenfalls an jedem der Ringkohlenstoffatome, das eine zusätzliche Bindung bilden kann, mit einem oder mehreren Substituenten pro Ring substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind aus Fluor, Chlor, Brom, (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl-, (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxy-, Perfluor(C&sub1;-C&sub3;)- alkyl-, Perfluor(C&sub1;-C&sub3;)alkoxy- und (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Aryloxyresten; und Y Wasserstoff, ein (C&sub1;-C&sub6;)Alkylrest oder eine geeignete Schutzgruppe ist.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel IV sind solche, bei denen R² und R³ zusammen einen Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Pyran-4- yl-Ring oder einen Bicycloring der Formel
  • bilden, wobei der Stern das Kohlenstoffatom anzeigt, das R² und R³ gemeinsam ist, und wobei Q ein 4-(4-Fluorphenoxy)phenylrest ist.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
  • worin R¹, R², R³, Q und Y wie oben definiert sind; das umfasst, dass man eine Verbindung der Formel
  • worin R¹ ein gegebenenfalls substituierter Benzylrest ist und R², R³, R&sup4; und Q wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel
  • worin Y ein (C&sub1;-C&sub6;)Alkylrest ist, in Gegenwart einer Base z. B. Tetrabutylammoniumfluorid, Kaliumcarbonat, tertiären Aminen und Cäsiumcarbonat, bevorzugt Tetrabutylammoniumfluorid, und einem polaren Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Acetonitril, tert.-Butanol, t-Amylalkoholen und N,N- Dimethylformamid, bevorzugt Tetrahydrofuran, umsetzt.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren, das umfasst, dass die Verbindung der Formel
  • worin R¹, R², R³, Y und Q wie oben definiert sind, mit einem Reduktionsmittel, wie Palladiumkatalysatoren und einer Quelle für Wasserstoff, bevorzugt Wasserstoff über Palladium auf Kohlenstoff, in einem Lösungsmittel, wie Alkoholen oder Tetrahydrofuran, bevorzugt Ethanol, reduziert wird, um eine Verbindung der Formel
  • worin R&sup5; Wasserstoff ist und R², R³, Y und Q wie oben definiert sind, zu bilden.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren, das weiterhin umfasst, dass die Verbindung der Formel III, worin R&sup5; Wasserstoff ist, mit Ammen, wie Dicyclohexylamin, umgesetzt wird, um Aminsalze zu bilden, wie Dicyclohexylammoniumsalz der Verbindung der Formel III.
  • Der Ausdruck "Schutzgruppe" als Substituent für Y wird bei Greene und Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, (John Wiley & Sons, Inc., Wiley Interscience, zweite Ausgabe 1991) beschrieben.
  • Der Ausdruck "Alkylrest", wie er hier verwendet wird, schließt, wenn nichts anderes angegeben, gesättigte einwertige Kohlenwasserstoffreste mit geraden, verzweigten oder cyclischen Anteilen oder Kombinationen davon ein.
  • Der Ausdruck "Alkoxyrest", wie er hier verwendet wird, schließt O-Alkylgruppen ein, worin "Alkylrest" wie oben definiert ist.
  • Der Ausdruck "Arylrest", wie er hier verwendet wird, schließt, wenn nicht anders angegeben, einen organischen Rest ein, der von einem aromatischen Kohlenwasserstoffrest abstammt durch Entfernung eines Wasserstoffatoms, z. B. ein Phenyl- oder Naphthylrest.
  • Der Ausdruck "Heteroarylrest", wie er hier verwendet wird, schließt, wenn nicht anders angegeben, einen organischen Rest ein, der von einer aromatischen heterocyclischen Verbindung abstammt durch Entfernung eines Wasserstoffatoms, wie ein Pyridyl-, Furyl-, Pyroyl-, Thienyl-, Isothiazolyl-, Imidazolyl-, Benzimidazolyl-, Tetrazolyl-, Pyrazinyl-, Pyrimidyl-, Chinolyl-, Isochinolyl- Benzofuryl-, Isobenzofuryl-, Benzothienyl-, Pyrazolyl-, Indolyl-, Isoindolyl-, Purinyl-, Carbazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Oxazolyl-, Benzthiazolyl- oder Benzoxazolylrest. Bevorzugte Heteroarylreste schließen Pyridyl-, Furyl-, Thienyl-, Isothiazolyl-, Pyrazinyl-, Pyrimidyl-, Pyrazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl- oder Oxazolylreste ein. Die am meisten bevorzugten Heteroarylreste schließen Pyridyl-, Furyl- oder Thienylreste ein.
  • Der Ausdruck "Acylrest", wie er hier verwendet wird, schließt, wenn nicht anders angegeben, einen Rest der allgemeinen Formel R-(C=O)- ein, worin R ein Alkyl-, Alkoxy-, Aryl-, Arylalkyl- oder Arylalkoxyrest ist und die Ausdrücke "Alkylrest" oder "Arylrest" wie oben definiert sind.
  • Der Ausdruck "Acyloxyrest", wie er hier verwendet wird, schließt O-Acylgruppen ein, worin der "Acylrest" wie oben definiert ist.
  • Die geschlängelte Linie (d.h. ξ) in Formel IV bedeutet, dass die Carboxygruppe in Cis- oder Transkonfiguration vorliegen kann.
  • Die Verbindungen der Formeln I-V können chirale Zentren aufweisen und daher in verschiedenen diastereomeren oder enantiomeren Formen vorliegen. Die Erfindung betrifft alle optischen Isomeren, Tautomeren und Stereoisomeren der Verbindungen der Formel I-V und Mischungen davon.
  • Bevorzugt liegen die Verbindungen der Formel I' als Exoisomer der Formel
  • vor.
    • Detaillierte Beschreibung
  • Die folgenden Reaktionschemata erläutern die Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung. Wenn nicht anders angegeben, sind n, R¹, R², R³ Q und Z in den Reaktionsschemata und der daran sich anschließenden Diskussion wie oben definiert. Schema 1 Schema 1 fortgesetzt
  • Schema 1 bezieht sich auf die Herstellung von Matrixmetalloproteinase hemmenden Verbindungen der Formel I.
  • Bezugnehmend auf Schema 1 werden Verbindungen der Formel I aus Verbindungen der Formel II hergestellt durch Reaktion mit einem in situ gebildeten silylierten Hydroxylamin gefolgt von einer Behandlung mit einer Säure. Genauer werden in situ gebildete silylierte Hydroxylaminverbindungen hergestellt durch Reaktion von Hydroxylaminhydrochlorid oder Hydroxylaminsulfat, bevorzugt Hydroxylaminhydrochlorid, mit einem ((C&sub1;- C&sub4;)Alkyl)&sub3;silylhalogenid in Gegenwart einer Base, um O- Trimethylsilylhydroxylamin, N,O-Bistrimethylsilylhydroxylamin oder Kombinationen davon zu bilden. Geeignete Basen schließen Pyridin, 2,6-Lutidin oder Diisopropylethylamin bevorzugt Pyridin, ein. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa 0ºC bis etwa 22ºC (d. h. Raumtemperatur) etwa 1 bis etwa 12 Stunden lang, bevorzugt etwa 1 Stunde lang durchgeführt. Geeignete Säuren schließen Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, bevorzugt Chlorwasserstoffsäure ein.
  • Verbindungen der Formel II, bevorzugt nicht isoliert, werden aus Verbindungen der Formel III hergestellt, worin R&sup5; Wasserstoff ist, durch Reaktion mit Oxalylchlorid oder Thionylchlorid, bevorzugt Oxalylchlorid, und einem Katalysator, bevorzugt etwa 2% N,N-Dimethylformamid, in einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Toluol. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa 0ºC bis etwa 22ºC (d. h. Raumtemperatur) etwa 1 bis etwa 12 Stunden lang, bevorzugt etwa 1 Stunde lang durchgeführt.
  • Verbindungen der Formel II, worin R&sup5; Wasserstoff ist, können aus Verbindungen der Formel IV hergestellt werden, worin R¹ ein gegebenenfalls substituierter Benzylrest ist, durch Reduktion in einem polaren Lösungsmittel. Geeignete Reduktionsmittel schließen Palladiumkatalysatoren mit einer Quelle für Wasserstoff, z. B. Wasserstoff über Palladium, Wasserstoff über Palladium auf Kohlenstoff oder Palladiumhydroxid auf Kohlenstoff, bevorzugt Wasserstoff über Palladium auf Kohlenstoff ein. Geeignete Lösungsmittel schließen Tetrahydrofuran, Methanol, Ethanol und Isopropanol und Mischungen davon, bevorzugt Ethanol, ein. Die obige Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa 22ºC (d. h. Raumtemperatur) über einen Zeitraum von 1 bis 7 Tagen, bevorzugt etwa 2 Tagen durchgeführt.
  • Verbindungen der Formel III, worin R&sup5; etwas anderes als Wasserstoff bedeutet, z. B. ein protoniertes Amin (z. B. ein protoniertes primäres Amin, sekundäres Amin oder tertiäres Amin), Alkali- oder Erdalkalimetall, können aus Verbindungen der Formel III hergestellt werden, worin R&sup5; Wasserstoff ist, durch Behandlung mit einer wässrigen oder alkanolischen Lösung, die ein annehmbares Kation enthält, (z. B. Natrium, Kalium, Dicyclohexylamin, Calcium und Magnesium, bevorzugt Dicylohexylamin) und dann die entstehende Lösung zur Trockene eingedampft wird, bevorzugt bei vermindertem Druck oder der Niederschlag abfiltriert wird, bevorzugt der Dicyclohexylaminsalz-Niederschlag.
  • Verbindungen der Formel IV, worin R¹ ein (C&sub1;-C&sub6;) Alkylrest oder ein gegebenenfalls substituierter Benzylrest ist können aus Verbindungen der Formel V, worin R¹ ein gegebenenfalls substituierter Benzylrest ist, durch Michael-Addition zu einem Propiolatester in Gegenwart einer Base in einem polaren Lösungsmittel hergestellt werden. Geeignete Propiolate haben die Formel H-C C-CO&sub2;Y, worin Y ein (C&sub1;-C&sub6;) Alkylrest ist. Verbindungen der Formel H-C C-CO&sub2;Y sind im Handel erhältlich oder können mit Methoden, die dem Fachmann auf diesem Gebiet wohl bekannt sind, hergestellt werden. Geeignete Basen schließen Tetrabutylammoniumfluorid, Kaliumcarbonat, tertiäre Amine und Cäsiumcarbonat, bevorzugt Tetrabutylammoniumfluorid ein. Geeignete Lösungsmittel schließen Tetrahydrofuran, Acetonitril, tert.-Butanol, t-Amylalkohole und N,N- Dimethylformamid, bevorzugt Tetrahydrofuran ein. Die erwähnte Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa -10ºC bis etwa 60ºC durchgeführt, bevorzugt in einem Bereich zwischen 0ºC und etwa 22ºC (d. h. Raumtemperatur). Die Verbindungen der Formel IV werden als Mischungen von geometrischen Isomeren der olefinischen Doppelbindung (d. h. Cis- und Transisomere) erhalten; die Trennung der Isomeren ist nicht notwendig.
  • Verbindungen der Formel I, worin Y ein (C&sub1;-C&sub6;)Alkylrest ist, können zur freien Säure verseift werden (d. h. Y ist Wasserstoff) unter Verwendung einer Base wie Natriumhydroxid in einem protischen Lösungsmittel, wie Ethanol, Methanol oder Wasser oder einer Mischung, wie Wasser und Ethanol, Wasser und Toluol oder Wasser und THF. Das bevorzugte Lösungsmittelsystem ist Wasser und Toluol. Die Reaktion wird über einen Zeitraum von 30 Minuten bis 24 Stunden, bevorzugt etwa 2 Stunden lang durchgeführt.
  • Verbindungen der Formel V, worin R¹ ein gegebenenfalls substituierter Benzylrest ist, können mit Methoden, die im Stand der Technik bekannt sind, hergestellt werden. Die Alkylsulfonamide, die mit den erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden können, und die Ausgangsmaterialien der Formel V werden auch in der Literatur beschrieben. Die PCT-Schriften WO 96/27583 und WO 98/07697, veröffentlicht am 7. März 1996 bzw. am 26. Februar 1998 beziehen sich auf Arylsulfonylhydroxamsäuren. Jede der oben erwähnten Veröffentlichungen wird hier durch Bezugnahme in ihrer Gesamtheit mit eingeschlossen.
  • Verbindungen der Formel V, worin R² und R³ einen Tetrahydropyran-4-yl-Rest oder einen Bicycloring der Formel
  • bilden, worin der Stern das Kohlenstoffatom anzeigt, das R² und R³ gemeinsam ist, können mit Verfahren, die denen der Beispiele 2 und 3 analog sind, hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel I, die basisch sind, können eine Vielzahl verschiedener Salze mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren bilden. Obwohl solche Säuren pharmazeutisch annehmbar sein müssen zur Verabreichung an Tiere, ist es in der Praxis oft wünschenswert, zuerst eine Verbindung der Formel I aus der Reaktionsmischung als pharmazeutisch nicht annehmbares Salz zu isolieren und dann einfach letzteres in die freie Base umzuwandeln durch Behandlung mit einem alkalischen Reagenz und anschließend die freie Base in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionsalz umzuwandeln. Die Säureadditionssalze der basischen Verbindungen der Erfindung können leicht hergestellt werden, indem die basische Verbindung mit einer im Wesentlichen äquivalenten Menge der ausgewählten Mineralsäure oder organischen Säure in einem wässrigen Lösungsmittelmedium oder in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol behandelt wird. Bei vorsichtigem Verdampfen des Lösungsmittels wird das gewünschte feste Salz erhalten.
  • Die Säuren, die verwendet werden, um die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze der basischen Verbindungen der Erfindung herzustellen, sind solche, die nichttoxische Säureadditionssalze bilden, d. h. Salze, die pharmakologisch annehmbare Anionen enthalten, wie Hydrochloride, Hydrobromide, Hydroiodide, Nitrate, Sulfate oder Disulfate, Phosphate oder saure Phosphate, Acetate, Lactate, Citrate oder saure Citrate, Tartrate oder Bitartrate, Succinate, Maleate, Fumarate, Gluconate, Saccharate, Benzoate, Methansulfonate und Pamoate [d. h. 1,1'-Methylen-bis-(2-hydroxy-3-naphthoat)].
  • Die Verbindungen der Formel I, die auch sauer sind, können basische Salze mit verschiedenen pharmakologisch annehmbaren Kationen bilden. Beispiele für solche Salze schließen Alkali- oder Erdalkalisalze und insbesondere Natrium- und Kaliumsalze ein. Diese Salze werden alle mit üblichen Techniken hergestellt. Die chemischen Basen, die als Reagenzien zur Herstellung der pharmazeutisch annehmbaren Basesalze der Erfindung verwendet werden, sind solche, die nichttoxische Basesalze mit den hier beschriebenen sauren Verbindungen der Formel I bilden. Diese nichttoxischen Basesalze schließen solche ein, die von solchen pharmakologisch annehmbaren Kationen stammen, wie Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium etc. Diese Salze können leicht hergestellt werden, indem die entsprechenden sauren Verbindungen mit einer wässrigen Lösung versetzt werden, die die gewünschten pharmakologisch annehmbaren Kationen enthält, und dann die entstehende Lösung zur Trockene eingedampft wird, bevorzugt bei vermindertem Druck. Alternativ können sie hergestellt werden, indem Lösungen der sauren Verbindungen in niedrigen Alkanolen und das gewünschte Alkalialkoxid miteinander vermischt werden und dann die entstehende Lösung zur Trockene eingedampft wird, auf gleiche Weise wie vorher. In jedem Fall werden bevorzugt stöchiometrische Mengen der Reagenzien angewendet, um die Vollständigkeit der Reaktion und maximale Produktausbeuten sicher zu stellen.
  • Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel I oder von deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen (im Folgenden auch als aktive Verbindungen bezeichnet), die Matrixmetalloproteinasen oder ADAMs zu hemmen (z. B. die Produktion von Tumornekrosefaktor (TNF) zu hemmen) und dem zu Folge ihre Wirksamkeit zur Behandlung von Krankheiten zu zeigen, die durch Matrixmetalloproteinase oder ADAM gekennzeichnet sind (z. B. die Produktion von Tumornekrosefaktor), können mit in vitro Assay-Tests bestimmt werden, die dem Fachmann auf diesem Gebiet wohl bekannt sind. Ein Beispiel eines anerkannten Assays, für die Endprodukte, die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden, ist der folgende Test der Hemmung der Humancollagenase.
    • Biologischer Assay Hemmung der Humancollagenase (MMP-1)
  • Humane rekombinante Collagenase wird mit Trypsin aktiviert unter Verwendung des folgenden Verhältnisses: 10 ug Trypsin pro 100 ug Collagenase. Trypsin und Collagenase werden bei Raumtemperatur 10 Minuten lang inkubiert und dann wird ein fünffacher Überschuss (50 ug/10 ug Trypsin) Sojatrypsininhibitor zugegeben.
  • 10 mM Vorratslösungen von Inhibitoren werden in Dimethylsulfoxid hergestellt und dann unter Verwendung des folgenden Schemas verdünnt:
  • 10 mM → 120 uM → 12 uM → 1,2 uM → 0,12 uM
  • 25 ul jeder Konzentration werden dann in dreifachem Ansatz in die geeigneten Näpfe einer 96-Napfmikrofluorplatte gegeben. Die Endkonzentration des Inhibitors ist eine 1 : 4 Verdünnung nach Zugabe von Enzym und Substrat. Positive Kontrollen (Enzym, kein Inhibitor) werden in den Näpfen D1-D6 angesetzt und Leerwerte (kein Enzym, keine Inhibitoren) werden in den Näpfen D7-D12 angesetzt.
  • Collagenase wird auf 400 ng/ml verdünnt und 25 ul werden dann in die geeigneten Näpfe der Mikrofluorplatte gegeben. Die Endkonzentration an Collagenase in dem Test ist 100 ng/ml.
  • Substrat (DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH&sub2;) wird als 5 mM Vorratslösung in Dimethylsulfoxid hergestellt und dann auf 20 mM in Testpuffer verdünnt. Der Assay wird gestartet durch Zugabe von 50 ul Substrat pro Napfder Mikrofluorplatte, was eine Endkonzentration von 10 uM ergibt.
  • Fluoreszenzwerte (360 nM Anregung, 460 nm Emission) werden zum Zeitpunkt 0 und dann in Intervallen von 20 Minuten aufgenommen. Der Assay wird bei Raumtemperatur mit einer typischen Assayzeit von 3 Stunden durchgeführt.
  • Fluoreszenz gegen Zeit wird dann aufgetragen sowohl für den Leerwert als auch die Collagenase haltigen Proben (bei Daten aus Dreifach-Bestimmungen wird der Durchschnitt gebildet). Ein Zeitpunkt, der ein gutes Signal liefert (der Leerwert) und der auf einem linearen Teil der Kurve liegt (gewöhnlich etwa 120 Minuten) wird ausgewählt, um die IC&sub5;&sub0;-Werte zu bestimmen. Der Zeitpunkt 0 wird als Leerwert für jede Verbinduäg bei jeder Konzentration verwendet und diese Werte werden von den Daten bei 120 Minuten abgezogen. Die Daten werden als Inhibitorkonzentration gegen %-Kontrolle aufgetragen (Inhibitorfluoreszenz dividiert durch Fluoreszenz der Collagenase allein · 100). Die IC&sub5;&sub0;-Werte werden aus der Konzentration an Inhibitor bestimmt, die ein Signal ergibt, das 50% der Kontrolle ist.
  • Wenn angegeben ist, das der IC&sub5;&sub0; < 0,03 uM ist, dann werden Inhibitoren bei Konzentrationen von 0,3 uM, 0,03 uM, 0,03 uM und 0,003 uM untersucht.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen. Die Schmelzpunkte sind unkorrigiert. Die NMR-Daten werden als Teile pro Million (&delta;) angegeben und beziehen sich auf das Deuteriumsignal aus dem Probenlösungsmittel (Deuteriochloroform, wenn nicht anders angegeben). Im Handel erhältliche Reagenzien wurden ohne weitere Reinigung verwendet. THF bedeutet Tetrahydrofuran. DMF bedeutet N,N-Dimethylformamid. Chromatographie bezieht sich auf Säulenchromatographie, die unter Verwendung von 32-63 mm Silicagel durchgeführt wird und unter Bedingungen von Stickstoffdruck (Blitzchromatographie) ausgeführt wird. Raumtemperatur oder Umgebungstemperatur bezieht sich auf 20-25ºC. Alle nicht wässrigen Reaktionen wurden unter Stickstoffatmosphäre der Einfachheit halber durchgeführt und um die Ausbeuten zu maximieren. Einengen bei vermindertem Druck bedeutet, dass ein Rotationsverdampfer verwendet wurde.
    • Beispiel 1 3-[[4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonyl]-(1- Hydroxycarbamoylcyclopentyl)amino]propionsäure A) 1-[4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonylamino]cyclopentancarbonsäurebenzylester
  • Zu einer Mischung von 12,41 g (0,032 mol) 1-Aminocyclopentancarbonsäurebenzylester, Toluol-4-sulfonsäuresalz (kann mit Literaturmethoden hergestellt werden, z. B. denen, die in US-Patent 4,745,124 beschrieben werden) und 10,0 g (0,035 mol, 1,1 Äquivalente) 4-(4-Fluorphenoxy)- benzolsulfonylchlorid (hergestellt gemäß Herstellungsbeispiel 3) in 113 mml Toluol wurden 11,0 ml (0,079 mol, 2,5 Äquivalente) Triethylamin zugegeben. Die entstehende Mischung wurde bei Umgebungstemperatur über Nacht gerührt, mit 2n Salzsäure (2 · 100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und auf 30 ml eingeengt. Hexan, 149 ml, wurde tropfenweise 3 Stunden lang zugegeben, was einen festen Niederschlag ergab, der bei 0ºC 1 Stunde lang granuliert wurde und filtriert wurde, was 12,59 g (85%) 1-[4-(4- Fluorphenoxy)benzolsulfonylamino]cyclopentancarbonsäurebenzylester lieferte.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) &delta; 7,78-7,82 (m, 2H), 7,30-7,39 (m, 5H), 7,06- 7,12 (m, 2H), 6,99-7,04 (m, 2H), 6,93-6,97 (m, 2H), 5,15 (s, 1H), 5,02 (s, 1H), 2,04-2,13 (m, 2H), 1,92-1,98 (m, 2H), 1,62-1,69 (m, 4H).
  • Eine Probe mit 4,0 g wurde in einer Mischung von 4 ml Ethylacetat und 40 ml Hexan über Nacht granuliert, was 3,72 g (93% Ausbeute) 1-[4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonylamino]cyclopentancarbonsäurebenzylester als helllohfarbigen Feststoff ergab, Schmelzpunkt 97,0-97,5ºC.
    • B) 1-{(2-Ethoxycarbonylvinyl)-[4-(4-fluorphenoxy)benzolsulfonyl]amino}cyclopentancarbonsäurebenzylester
  • Eine Lösung von 25,0 g (53, 2 mmol) 1-[4-(4- Fluorphenoxy)benzolsulfonylamino]cyclopentancarboxysäurebenzylester und 10,8 ml (106 mmol, 2 Äquivalente) Ethylpropiolat in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde bei 1ºC mit 53,2 ml (53,2 mmol, 1 Äquivalent) einer Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran (1 M) 45 Minuten lang behandelt. Die entstehende Lösung wurde langsam auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen und über Nacht gerührt. Das Tetrahydrofuran wurde durch Toluol bei vermindertem Druck ersetzt und die Toluollösung wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, auf 600 ml mit Toluol verdünnt, mit 90 g Silicagel 3 Stunden lang gerührt, filtriert und auf 25,14 g (83%) 1-{(2-Ethoxycarbonylvinyl)-[4-(4-fluorphenoxy)benzolsulfonyl]amino}cyclopentancarbonsäurebenzylester als orangefarbenes Öl eingeengt. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) zeigt ein Verhältnis Trans/Cis von 1,5 : 1.
  • Trans &delta; 7,74-7,78 (m, 2H), 7,72 (d, J = 14, Hz, 1H), 7,26-7,36 (m, 5H), 6,96-7,12 (m, 4H), 6,78-6,84 (m, 2H), 5,44 (d, J = 14 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,12 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,08-2,43 (m, 4H), 1,63-1,80 (m, 4H), 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
  • Cis &delta; 7,68-7,72 (m, 2H), 7,26-7,36 (m, 5H), 6,96-7,12 (m, 4H), 6,86-6,91 (m, 2H), 6,47 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,90 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 3,93 (q. J = 7,2 Hz, 2H), 2,08-2,43 (m, 4H), 1,63-1,80 (m, 4H), 1,17 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
    • C) 1-{(2-Ethoxycarbonylethyl)-[4-(4-fluorphenoxy)benzolsulfonyl]amino}cyclopentancarbonsäure
  • Ein Lösung von 2,50 g (4,4 mmol) 1-{(2-Ethoxycarbonylvinyl)- [4-(4-fluorphenoxy)benzolsulfonyl]amino}cyclopentancarbonsäurebenzylester in 25 ml Ethanol wurde mit 2,5 g von mit 50% Wasser befeuchtetem 10% Palladium auf Kohlenstoff als Katalysator behandelt und unter 53 psi Wasserstoff 21 Stunden lang geschüttelt. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und mit Ethanol (4 · 25 ml) gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt auf 1,74 g (82%) rohe 1-{(2-Ethoxycarbonylethyl)-[4-(4-fluorphenoxy)benzolsulfonyl]amino}cyclopentancarbonsäure als viskoses Öl.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) &delta; 7,78-7,82 (m, 2H), 6,94-7,09 (m, 6H), 4,09 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,56-3,60 (m, 2H), 2,75-2,79 (m, 2H), 2,33- 2,39 (m, 2H), 1,93-2,03 (m, 2H), 1,69-1,76 (m, 2H), 1,56-1,63 (m, 2H), 1,22 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
    • D) Dicyclohexylaminiumsalz von 1-{(2-Ethoxycarbonylethyl)-[4- (4-fluorphenoxy)benzolsulfonyl]amino}cyclopentancarbonsäure
  • Eine Lösung von 3,10 g (6,5 mmol) roher 1-{(2- Ethoxycarbonylethyl)-[4-(4-fluorphenoxy)benzolsulfonyl]- amino}cyclopentancarbonsäure in 30 ml Ethanol wurde mit 1,28 ml (6,5 mmol, 1 Äquivalent) Dicyclohexylamin bei Umgebungstemperatur versetzt, was innerhalb von 5 Minuten einen Feststoff erzeugte. Diese Mischung wurde bei Umgebungstemperatur über Nacht und dann bei 0ºC 5 Stunden lang gerührt. Ein weißer Feststoff wurde durch Filtration isoliert, mit 10 ml kaltem Ethanol gewaschen und an der Luft getrocknet, was 2,89 g (67%) des Dicyclohexylaminiumsalzes von 1-{(2-Ethoxycarbonylethyl)-[4-(4-fluorphenoxy)benzolsulfonyl]amino}cyclopentancarbonsäure ergab.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) &delta; 7,86-7,91 (m, 2H), 6,99-7,09 (m, 4H), 6,90- 6,94 (m, 2H), 5,3 (brs, 2H), 4,07 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,54-3,59 (m, 2H), 2,88-2,95 (m, 4H), 2,31-2,38 (m, 2H), 1,95-2,22 (m, 6H), 1,68-1,77 (m, 6H), 1,53-1,60 (m, 4H), 1,40-1,50 (m, 4H), 1,21 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,14-1,22 (m, 6H). Schmelzpunkt 164,5- 165,9ºC.
    • E) 1-{(2-Ethoxycarbonylethyl)-[4-(4-fluorphenoxy)benzolsulfonyl]amino}cyclopentancarbonsäure
  • Eine Lösung von 3,0 g (4,5 mmol) des Dicyclohexylaminiumsalzes von 1-{(2-Ethoxycarbonylethyl)-[4-(4-fluorphenoxy)benzolsulfonyl]amino}cyclopentancarbonsäure, in 30 ml Dichlormethan wurde mit 30 ml 2n Salzsäure bei Umgebungstemperatur versetzt, was das sofortige Ausfällen von Feststoffen verursachte. Diese Mischung wurde bei Umgebungstemperatur 3 Stunden lang gerührt. Die Feststoffe wurden abfiltriert, die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakumm eingeengt auf 2,2 g (100%) 1-{(2- Ethoxycarbonylethyl)-[4-(4-fluorphenoxy)benzolsulfonyl]amino} cyclopentancarbonsäure als klarem Öl.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) &delta; 12,68 (bs, 1H), 7,76-7,80 (m, 2H), 7,25-7,31 (m, 2H), 7,16-7,21 (m, 2H), 7,03-7,08 (m, 2H), 4,01 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,48-3,54 (m, 2H), 2,64-2,70 (m, 2H), 2,13-2,21 (m, 2H), 1,90-1,98 (m, 2H), 1,52-1,59 (m, 4H), 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
    • F) 3-{(1-Chlorcarbonylcyclopentyl)-[4-(4-fluorphenoxy)benzolsulfonyl]amino}propionsäureethylester
  • Eine Lösung von 7,26 g (15,1 mmol) 1-{(2- Ethoxycarbonylethyl)-[4-(4-fluorphenoxy)benzolsulfonyl]amino} cyclopentancarbonsäure in 73 ml Dichlormethan wurde mit 1,4 ml (17 mmol, 1,1 Äquivalente) Oxalylchlorid und 0,02 ml (0,3 mmol, 0,02 Äquivalente) Dimethylformamid bei Umgebungstemperatur versetzt, was Blasenbildung verursachte, und über Nacht gerührt. Die entstehende Lösung von 3-{(1-Chlorcarbonylcyclopentyl)-[4-(4-fluorphenoxy)benzolsulfonyl]- amino}propionsäureethylester wurde zur Herstellung von 3-[[4- (4-fluorphenoxy)benzolsulfonyl]-(1-hydroxycarbamoylcyclopentyl)amino]propionsäureethylester ohne Isolierung verwendet.
  • Eine in gleicher Weise hergestellte Lösung von 3-{(1- Chlorcarbonylcyclopentyl)-[4-(4-fluorphenoxy)benzolsulfonyl]- amino}propionsäureethylester wurde im Vakuum zu einem Öl eingeengt.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) &delta; 7,84-7,87 (m, 2H), 6,97-7,12 (m, 6H), 4,10 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,55-3,59 (m, 2H), 2,68-2,72 (m, 2H), 2,47- 2,53 (m, 2H), 1,95-2,02 (m, 2H), 1,71-1,76 (m, 4H), 1,24 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
    • G) 3-[[4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonyl]-(1-hydroxycarbamoylcyclopentyl)amino]propionsäureethylester
  • Eine Lösung von 1,37 g (19,7 mmol, 1,3 Äquivalente) Hydroxylaminhydrochlorid in 9,2 ml (114 mmol, 7,5 Äquivalente) trockenem Pyridin bei 0ºC wurde mit 5,8 ml (45 mmol, 3,0 Äquivalente) Trimethylsilylchlorid versetzt, was dazu führte, dass ein weißer Feststoff ausfiel. Die Mischung wurde über Nacht auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen. Diese Mischung wurde dann auf 0ºC gekühlt und mit einer Lösung von 7,54 g (15,1 mmol) 3-{(1-Chlorcarbonylcyclopentyl)-[4-(4-fluorphenoxy)benzolsulfonyl]amino}propionsäureethylester in 73 ml Dichlormethan, die wie oben beschrieben hergestellt wurde, ohne Isolierung versetzt, was eine Exotherme auf etwa 8ºC verursachte. Diese Mischung wurde bei 0ºC 30 Minuten lang und bei Umgebungstemperatur etwa 1 Stunde lang gerührt. Der Ansatz wurde dann mit 50 ml 2n wässriger Salzsäure versetzt und bei Umgebungstemperatur 1 Stunde lang gerührt. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit 2n wässriger Salzsäure (2 · 50 ml) und Wasser (50 ml) gewaschen. Diese Lösung von 3-[[4-(4- Fluorphenoxy)benzolsulfonyl]-(1-hydroxycarbamoylcyclopentyl)- amino]propionsäureethylester in Dichlormethan wurde für die Herstellung von 3-[[4-(4-Fluorphenoxy)benzolsufonyl]-(1- hydroxycarbamoylcyclopentyl)amino]propionsäure ohne Isolierung verwendet. Ein Aliquot wurde zu einem Schaum eingeengt.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) &delta; 10,37 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 7,74-7,79 (m, 2H), 7,24-7,30 (m, 2H), 7,14-7,20 (m, 2H), 7,01-7,05 (m, 2H), 3, 99 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,42-3,47 (m, 2H), 2,62-2,67 (m, 2H), 2,16-2,23 (m, 2H), 1,77-1,85 (m, 2H), 1,43-1,52 (m, 4H), 1,13 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
  • Eine in gleicher Weise hergestellte Lösung wurde im Vakuum auf 6,71 g (89%) 3-[[4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonyl]-(1- hydroxycarbamoylcyclopentyl)amino]propionsäureethylester in Form eines harten trockenen Schaums eingeengt.
    • H) 3-[[4-(4-Fluorphenoxy)benzolsufonyl]-(1-hydroxycarbamoylcyclopentyl)amino]propionsäure
  • Eine Lösung von 7,48 g (15,1 mmol) 3-[[4-(4-Fluorphenoxy)benzolsufonyl]-(1-hydroxycarbamoylcyclopentyl)amino]- propionsäureethylenester in Dichlormethan wurde durch Rotationsverdampfung unter Zugabe von 75 ml Toluol eingeengt. Diese Lösung wurde mit 75 ml Wasser versetzt, auf 0ºC gekühlt und mit 6,05 g (151 mmol, 10 Äquivalente) Natriumhydroxidpellets 10 Minuten lang unter heftigem Rühren versetzt. Diese Mischung wurde bei 0ºC 15 Minuten lang gerührt und 1 Stunde lang auf Umgebungstemperatur erwärmt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt, mit 7,5 ml Tetrahydrofuran verdünnt, auf 0ºC gekühlt und mit 33 ml 6n wässriger Salzsäure 20 Minuten lang behandelt. Diese Mischung wurde mit 75 ml Ethylacetat bei 0ºC bis Umgebungstemperatur gerührt und die Ethylacetatphase wurde abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Die Ethylacetatlösung wurde langsam mit 150 ml Hexan bei Umgebungstemperatur versetzt, was dazu führte, dass ein Feststoff ausfiel, und wurde über Nacht gerührt. Die Filtration lieferte 5,01 g 3-[[4-(4- Fluorphenoxy)benzolsulfonyl]-(1-hydroxycarbamoylcyclopentyl)- amino]propionsäure als weißen Feststoff (71% Ausbeute aus 1- {(2-Ethoxycarbonylethyl)-[4-(4-fluorphenoxy)benzolsulfonyl]- amino}cyclopentancarbonsäure.
  • ¹H-NMR (DMSO-d&sub6;) &delta; 12,32 (s, 1H), 10,43 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,28-7,35 (m, 2H), 7,20-7,26 (m, 2H), 7,08 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 3,44-3,49 (m, 2H), 2,61-2,66 (m, 2H), 2,24-2,29 (m, 2H), 1,86-1,90 (m, 2H), 1,54-1,55 (m, 4H).
  • Schmelpunkt 162,9-163,5ºC (Zers.).
    • Beispiel 2 3-[[4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonyl]-(4- hydroxycarbamoyltetrahydropyran-4-yl)amino]propionsäure A) 4-[N-(Diphenylmethylen)amino]tetrahydropyran-4-carbonsäurebenzylester
  • Zu einer Suspension von Natriumhydrid (6,56 g, 0,164 mol) in Ethylenglycoldimethylether (150 ml) wird bei 0ºC eine Lösung von N-(Diphenylmethylen)glycinbenzylester (0,07398 mol) in Ethylenglycoldimethylether (50 ml) tropfenweise über einen Zugabetrichter zugegeben. Eine Lösung von 2-Bromethylether (23,21 g, 0,090 mol) in Ethylenglycoldimethylether (50 ml) wird dann zu der Ethylenglycoldimethyletherlösung zugegeben in Anteilen von 10 ml über ungefähr 5 Minuten. Das Eisbad wird entfernt und der Ansatz bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt. Die Mischung wird mit Diethylether verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die wässrige Phase wird mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, was ein rohes Produkt liefert. Die Chromatographie auf Silicagel, wobei zuerst mit 4 l 5% Ethylacetat/Hexan und anschließend mit 4 l 10% Ethylacetat/Hexan eluiert wird, liefert 4-[N-(Diphenylmethylen)amino]tetrahydropyran-4-carbonsäurebenzylester als klares gelbes Öl.
    • B) 4-Aminotetrahydropyran-4-carbonsäurebenzylester
  • Zu einer Lösung von 4-[N-(Diphenylmethylen)amino]tetrahydropyran-4-carbonsäurebenzylester (0,047 mol) in Diethylether (120 ml) wird eine 1M wässrige Salzsäurelösung (100 ml) zugegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 16 Stunden lang heftig gerührt. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird mit Diethylether gewaschen. Die wässrige Phase wird mit verdünnter wässriger Ammoniumhydroxidlösung auf einen pH von 10 gebracht und mit Dichlormethan extrahiert. Der organische Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, was 4-Aminotetrahydropyran-4-carbonsäurebenzylester ergibt.
    • C) 4-[4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonylamino]tetrahydropyran-4-carbonsäurebenzylester
  • Zu einer Lösung von 4-Aminotetrahydropyran-4-carbonsäurebenzylester (0,0404 mol) in N,N-Dimethylformamid (40 ml) wird Triethylamin (5,94 ml, 0,043 mol) zugegeben. Festes 4-(4- Fluorphenoxy)benzolsulfonylchlorid (12,165 g, 0,0424 mol) wird zu der obigen Lösung in Anteilen zugegeben. Die entstehende Mischung wird bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt und der größte Teil des Lösungsmittel durch Verdampfen im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird zwischen gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Dichlormethan aufgetrennt. Die wässrige Phase wird abgetrennt und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum liefert rohes 4-[4- (4-Fluorphenoxy)benzolsulfonylamino]tetrahydropyran-4-carbonsäurebenzylester. Blitzchromatographie auf Silicagel, wobei mit 25% Ethylacetat/Hexan und anschließend 50% Ethylacetat/Hexan eluiert wird, liefert 4-[4-(4-Fluorphenoxy)- benzolsulfonylamino]tetrahydropyran-4-carbonsäurebenzylester.
    • D) 4-{(2-Ethoxycarbonylvinyl)-[4-(4-fluorphenoxy)benzolsulfonyl]amino)tetrahydropyran-4-carbonsäurebenzylester
  • Eine Lösung von (53,2 mmol) des Produkts der vorherigen Stufe und 10,8 ml (106 mmol, 2 Äquivalente) Ethylpropiolat in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran wird bei 1ºC mit 53,2 ml (53,2 mmol, 1 Äquivalent) einer Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran (1M) 45 Minuten lang behandelt. Die entstehende Lösung wird langsam auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen und über Nacht gerührt. Das Tetrahydrofuran wird bei vermindertem Druck durch Toluol ersetzt und die Toluollösung mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, auf 600 ml mit Toluol verdünnt, mit 90 g Silicagel 3 Stunden lang gerührt, filtriert und zur Titelverbindung eingeengt.
    • E) 4-{(2-Ethoxycarbonylethyl)-[4-(4-fluorphenoxy)benzolsulfonyl]amino}tetrahydropyran-4-carbonsäure
  • Ein Lösung von (4, 4 mmol) des Produkts von Stufe B in 25 ml Ethanol wird mit 2,5 g 50% mit Wasser benetztem 10% Palladium auf Kohlenstoff als Katalysator behandelt und unter 53 psi Wasserstoff 21 Stunden lang geschüttelt. Der Katalysator wird durch Filtration entfernt und mit Ethanol (4 · 25 ml) gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen werden vereinigt und im Vakuum zu dem rohen Produkt eingeengt.
    • F) 3-{(4-Chlorcarbonyltetrahydropyran-4-yl)-[4-(4-fluorphenoxy)benzolsulfonyl]amino}propionsäureethylester
  • Eine Lösung von (15,1 mmol) des Produkts von Stufe E in 73 ml Dichlormethan wird mit 1,4 ml (17 mmol, 1,1 Äquivalente) Oxalylchlorid und 0,02 ml (0,3 mmol, 0,02 Äquivalente) Dimethylformamid bei Umgebungstemperatur behandelt, was eine Blasenbildung verursacht, und über Nacht gerührt. Die entstehende Lösung der Titelverbindung wird in Stufe G ohne Isolierung verwendet.
    • G) 3-[[4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonyl]-(4-hydroxycarbamoyltetrahydropyran-4-yl)amino]propionsäureethylester
  • Eine Lösung von (19,7 mmol, 1,3 Äquivalente) Hydroxylaminhydrochlorid in 9,2 ml (114 mmol, 7,5 Äquivalente) trockenem Pyridin wird bei 0ºC mit 5,8 ml (45 mmol, 3,0 Äquivalente) Trimethylsilylchlorid behandelt, was verursacht, dass ein weißer Feststoff ausfällt. Die Mischung wird über Nacht auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen. Diese Mischung wird dann auf 0ºC gekühlt und mit einer Lösung von (15,1 mmol) des Produkts von Stufe F in 73 ml Dichlormethan versetzt, was eine Exotherme von etwa 8ºC verursacht. Diese Mischung wird bei 0ºC 30 Minuten lang und bei Umgebungstemperatur etwa 1 Stunde lang gerührt. Der Ansatz wird dann mit 50 ml 2n wässriger Salzsäure versetzt und bei Umgebungstemperatur 1 Stunde lang gerührt. Die wässrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden mit 2n wässriger Salzsäure (2 · 50 ml) und Wasser (50 ml) gewaschen. Diese Lösung der Titelverbindung in Dichlormethan wird in der nächsten Stufe verwendet.
    • H) 3-[[4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonyl]-(4-hydroxycarbamoyltetrahydropyran-4-yl)amino]propionsäure
  • Eine Lösung von 15, 1 mmol des Produkts von Stufe G in Dichlormethan wird durch Rotationsverdampfen unter Zugabe von 75 ml Toluol eingeengt. Diese Lösung wird mit 75 ml Wasser versetzt, auf 0ºC gekühlt und mit 6,05 g (151 mmol, 10 Äquivalente) Natriumhydroxidpellets 10 Minuten lang unter heftigem Rühren behandelt. Diese Mischung wird 15 Minuten lang bei 0º gerührt und 1 Stunde lang auf Umgebungstemperatur erwärmt. Die wässrige Phase wird abgetrennt, mit 7,5 ml Tetrahydrofuran verdünnt, auf 0ºC gekühlt und mit 33 ml 6n wässriger Salzsäure 20 Minuten lang behandelt. Diese Mischung wird mit 75 ml Ethylacetat bei 0ºC bis Umgebungstemperatur gerührt und die Ethylacetatphase abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Die Ethylacetatlösung wird eingeengt, was die Titelverbindung liefert.
    • Beispiel 3 3-[[4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonyl]-(3-hydroxycarbamoyl-8- oxabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)amino]propionsäure A) 3-(Benzhydrylidenamino)-8-oxabicyclo[3.2.1]octan-3- carbonylsäurebenzylester
  • Zu einer Suspension von Natriumhydrid (0,41 g, 17,1 mmol) in N,N-Dimethylformamid (50 ml) wird bei 0ºC tropfenweise eine Lösung von N-Diphenylmethylenglycinbenzylester (7,8 mmol) in N,N-Dimethylformamid (50 ml) zugegeben. Nach 30-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wird eine Lösung von Cis-2,5- bis(hydroxymethyl)tetrahydrofuranditosylat (4,1 g, 9,3 mmol) (hergestellt mit Literaturmethoden, wie solchen, die in JOC, 47, 2429-2435 (1982) beschrieben werden) in N,N- Dimethylformamid (50 ml) tropfenweise zugegeben. Die Reaktionsmischung wird nach und nach auf 100ºC in einem Ölbad erwärmt und bei dieser Temperatur über Nacht gerührt. Das Lösungmittel wird im Vakuum verdampft und der Rückstand in Wasser aufgenommen und zweimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem rohen Produkt eingeengt.
    • B) 3-Amino-8-oxabicyclo[3.2.1]octan-3-carbonsäurebenzylesterhydrochlorid
  • Eine zweiphasige Mischung von 3-(Benzyhydrylidenamino)-8- oxabicyclo[3.2.1]octan-3-carbonsäurebenzylester (3,9 mmol) in wässriger 1n Salzsäurelösung (100 ml) und Diethylether (100 ml) wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die wässrige Phase wird eingeengt, was die Titelverbindung liefert.
    • C) 3-Exo-[4-(4-fluorphenoxy)benzolsulfonylamino]-8-oxabicyclo[3.2.1]octan-3-carbonsäurebenzylester
  • Eine Lösung von 3-Amino-8-oxabicyclo[3.2.1]octan-3-carbonsäurebenzylesterhydrochlorid (2,9 mmol), 4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonylchlorid (923 mg, 3,2 mmol) und Triethylamin (0,9 ml, 6,5 mmol) in N,N-Dimethylformamid (45 ml) wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand in gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung aufgenommen. Nach zweimaliger Extraktion mit Methylenchlorid werden die vereinigten organischen Phasen mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem braunen Öl eingeengt. Die Titelverbindung wird mit Chromatographie auf Silica unter Verwendung von 1% Methanol in Methylenchlorid als Elutionsmittel isoliert.
    • D) 3-{(2-Ethoxycarbonyvinyl)-[4-(4-fluorphenoxy)benzolsulfonyl]amino}-8-oxabicyclo[3.2.1]octan-3-carbonsäurebenzylester
  • Eine Lösung von (53,2 mmol) des Produkts der vorherigen Stufe und 10,8 ml (106 mmol, 2 Äquivalente) Ethylpropiolat in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran wird bei 1ºC mit 53,2 ml (53,2 mmol, 1 Äquivalent) einer Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran (1M) 45 Minuten lang behandelt. Die entstehende Lösung wird langsam auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen und über Nacht gerührt. Tetrahydrofuran wird bei vermindertem Druck durch Toluol ersetzt und die Toluollösung mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, auf 600 ml mit Toluol verdünnt und mit 90 g Silicagel 3 Stunden lang gerührt, filtriert und zu der Titelverbindung eingeengt.
    • E) 3-{(2-Ethoxycarbonylethyl)-[4-(4-fluorphenoxy)benzolsulfonyl]amino}-8-oxabicyclo[3.2.1]octan-3-carbonsäure
  • Eine Lösung (4,4 mmol) des Produkts von Stufe D in 25 ml Ethanol wird mit 2,5 g von mit 50% Wasser befeuchtetem 10% Palladium auf Kohlenstoff als Katalysator behandelt und bei 53 psi Wasserstoff 48 Stunden lang geschüttelt. Der Katalysator wird durch Filtration entfernt und mit Ethanol (4 · 25 ml) gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen werden vereinigt und im Vakuum zu einem rohen Produkt eingeengt.
    • F) 3-{(3-Chlorcarbonyl-8-oxabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-[4-(4- fluorphenoxy)benzolsulfonyl]amino}propionsäureethylester
  • Eine Lösung von 15, 1 mmol des Produkts von Stufe E in 73 ml Dichlormethan wird mit 1,4 ml (17 mmol, 1,1 Äquivalente) Oxalylchlorid und 0,02 ml (0,3 mmol, 0,02 Äquivalente) Dimethylformamid bei Umgebungstemperatur versetzt, was eine Blasenbildung verursacht, und über Nacht gerührt. Die entstehende Lösung der Titelverbindung wird in Stufe G ohne Isolierung verwendet.
    • G) 3-[[4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonyl]-(3-hydroxycarbamoyl-8-oxabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)amino]propionsäureethylester
  • Eine Lösung von (19,7 mmol, 1,3 Äquivalente) Hydroxylaminhydrochlorid in 9,2 ml (114 mmol, 7,5 Äquivalente) trockenem Pyridin wird bei 0ºC mit 5,8 ml (45 mmol, 3,0 Äquivalente) Trimethylsilylchlorid versetzt, was verursacht, das ein weißer Feststoff ausfällt. Die Mischung wird über Nacht auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen. Die Mischung wird dann auf 0ºC gekühlt und mit einer Lösung (15,1 mmol) des Produkts von Stufe F in 73 ml Dichlormethan versetzt, was eine Exotherme von etwa 8ºC verursacht. Diese Mischung wird bei 0ºC 30 Minuten lang und bei Umgebungstemperatur etwa 1 Stunde lang gerührt. Der Ansatz wird dann mit 50 ml 2n wässriger Salzsäure versetzt und bei Umgebungstemperatur 1 Stunde lang gerührt. Die wässrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden mit 2n wässriger Salzsäure (2 · 50 ml) und Wasser (50 ml) gewaschen. Diese Lösung der Titelverbindung in Dichlormethan wird in der nächsten Stufe verwendet.
    • H) 3-[[4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonyl]-(3-hydroxycarbamoyl-8-oxabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)amino]propionsäure
  • Eine Lösung von 15,1 mmol des Produkts von Stufe G in Dichlormethan wird durch Rotationsverdampfen unter Zugabe von 75 ml Toluol eingeengt. Diese Lösung wird mit 75 ml Wasser versetzt, auf 0ºC gekühlt und mit 6,05 g (151 mmol, 10 Äquivalente) Natriumhydroxidpellets 10 Minuten lang unter heftigem Rühren behandelt. Diese Mischung wird 15 Minuten lang bei 0ºC gerührt und 1 Stunde lang auf Umgebungstemperatur erwärmt. Die wässrige Phase wird abgetrennt, mit 7,5 ml Tetrahydrofuran verdünnt, auf 0ºC gekühlt und mit 33 ml 6n wässriger Salzsäure 20 Minuten lang behandelt. Diese Mischung wird mit 75 ml Ethylacetat bei 0ºC bis Umgebungstemperatur gerührt und die Ethylacetatphase wird abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Die Ethylacetatlösung wird eingeengt, was die Titelverbindung liefert.
    • Herstellungsbeispiel 1 4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonsäure-4-fluorphenylester
  • Eine Lösung von 14,68 g (0,131 mol, 2,0 Äquivalente) Kaliumtert.-butoxid in 27 ml trockenem N-Methylpyrrolidinon wurde mit einer Lösung von 15,39 g (0,137 mol, 2,1 Äquivalente) 4- Fluorphenol in 27 ml trockenem N-Methylpyrrolidinon bei Umgebungstemperatur versetzt, was eine milde Exotherme von 45ºC verursachte. Eine Lösung von 13,81 g (0,065 mol) 4- Chlorbenzolsulfonylchlorid in 27 ml trockenem N-Methylpyrrolidinon wurden langsam zu der dunklen Reaktionsmischung zugegeben, was eine milde Exotherme auf 44ºC verusachte. Die entstehende Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang und dann bei 130ºC 11 Stunden lang gerührt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde mit 162 ml Wasser versetzt, mit einer Spur 4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonsäure-4-fluorphenylester geimpft und bei Raumtemperatur über Nacht granuliert. Die entstehenden Feststoffe wurden abfiltriert, was 20,24 g (85%) 4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonsäure-4-fluorphenylester lieferte.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) &delta; 7,74 (dd, J = 7,0, 2,0 Hz, 2H), 7,14-6,97 (m, 10H), Schmelzpunkt 78-83ºC.
    • Herstellungsbeispiel 2 Natriumsalz von 4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonsäure
  • Zu einer Aufschlämmung von 47,43 g (0,131 mol) 4-(4- Fluorphenoxy)benzolsulfonsäure-4-fluorphenylester in 475 ml Ethanol wurden 13,09 g (0,327 mol, 2,5 Äquivalente) Natriumhydroxidpellets zugegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden lang am Rückfluss erhitzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die entstehenden Feststoffe wurden abfiltriert, was 37,16 g (98%) des Natriumsalzes von 4-(4-Fluorphenoxy) benzolsulfonsäure lieferte.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD) &delta; 7,73-7,78 (m, 2H), 7,05-7,13 (m, 2H), 6,99- 7,05 (m, 2H), 6,90-6,95 (m, 2H).
    • Herstellungsbeispiel 3 4-(4-Fluorphenoxy)benzolsulfonylchlorid
  • Zu einer Aufschlämmung von 15,0 g (0,052 mol) des Natriumsalzes von 4-(4-Flurophenoxy)benzolsulfonsäure in 150 ml trockenem Toluol wurden 11,3 ml (0,155 mol, 3 Äquivalente) Thionylchlorid und 0,04 ml (0,5 mmol, 0,01 Äquivalent) Dimethylformamid zugegeben. Die entstehende Mischung wurde bei Raumtemperatur 48 Stunden lang gerührt, durch Diatomeenerde filtriert und bei vermindertem Druck auf 40 ml eingeengt. Diese Lösung wurde ohne weitere Reinigung verwendet, um 1-[4-(4- Fluorphenoxy)benzolsulfonylamino]cyclopentancarbonsäurebenzylester herzustellen.
  • Ein Anteil von 5,0 ml dieser Lösung wurde auf 1,77 g 4-(4- Flurophenoxy)benzolsulfonylchlorid als Öl eingeengt, was einer Ausbeute von 96% entsprach.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) &delta; 7,92-7,97 (m, 2H), 7,01-7,13 (m, 6H). Ein Teil eines in gleicher Weise hergestellten Öls wurde aus Hexan kristallisiert, Schmelzpunkt 80ºC.

Claims (10)

1. Verbindung der Formel
worin R¹ ein (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylrest oder ein gegebenenfalls substituierter Benzylrest ist;
R² und R³ unabhängig (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylreste sind oder R² und R³ zusammen einen drei- bis siebengliedrigen Cycloalkylrest, einen Pyran-4-yl-Ring oder einen Bicycloring der Formel
bilden, wobei der Stern das Kohlenstoffatom bedeutet, dass R² und R³ gemeinsam ist;
Q ein (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl-, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Aryl-, (C&sub2;-C&sub9;)Heteroaryl-, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Aryl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl-, (C&sub2;-C&sub9;)Heteroaryl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl-, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Aryloxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl-, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)ArYloxy(C&sub6;-C&sub1;&sub0;)aryl-, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Aryloxy(C&sub2;-C&sub9;)heteroaryl-, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Aryl(C&sub6;-C&sub1;&sub0;)- aryl-, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Aryl(C&sub2;-C&sub9;)heteroaryl-, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Aryl(C&sub6;- C&sub1;&sub0;)-aryl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl-, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)ArYl(C&sub6;-C&sub1;&sub0;)aryl(C&sub6;-C&sub1;&sub0;)- aryl-, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Aryl(C&sub6;-C&sub1;&sub0;)aryl(C&sub2;-C&sub9;)heteroaryl-, (C&sub2;-C&sub9;)- Heteroaryl(C&sub6;-C&sub1;&sub0;)aryl-, (C&sub2;-C&sub9;)Heteroaryl(C&sub2;-C&sub9;)heteroaryl-, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Aryl(C&sub1;-C6&sub5;) alkoxy(C&sub1;-C&sub6;) alkyl-, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)- Aryl(C&sub1;-C&sub6;)alkoxy(C&sub6;-C&sub1;&sub0;)aryl-, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Aryl(C&sub1;-C&sub6;)alkoxy- (C&sub2;-C&sub9;)heteroaryl-, (C&sub2;-C&sub9;)Heteroaryloxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl-, (C&sub2;-C&sub9;)Heteroaryloxy(C&sub6;-C&sub1;&sub0;)aryl-, (C&sub2;-C&sub9;)Heteroaryloxy- (C&sub2;-C&sub9;)heteroaryl-, (C&sub2;-C&sub9;)Heteroaryl(C&sub1;-C&sub6;)alkoxy(C&sub1;-C&sub6;)- alkyl-, (C&sub2;-C&sub9;)Heteroaryl(C&sub1;-C&sub6;)alkoxy(C&sub6;-C&sub1;&sub0;)aryl- oder (C&sub2;-C&sub9;)Heteroaryl(C&sub1;-C&sub6;)alkoxy(C&sub2;-C&sub9;)heteroarylrest ist;
wobei jeder der (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Aryl- oder (C&sub2;-C&sub9;)Heteroarylanteile der (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Aryl-, (C&sub2;-C&sub9;)Heteroaryl-, (C&sub6;- C&sub1;&sub0;)Aryl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl-, (C&sub2;-C&sub9;)Heteroaryl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl-, (C&sub6;- C&sub1;&sub0;)Aryloxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl-, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Aryloxy(C&sub6;-C&sub1;&sub0;)aryl-, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Aryloxy(C&sub2;-C&sub9;)heteroaryl-, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Aryl(C&sub6;-C&sub1;&sub0;)- aryl-, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Aryl(C&sub2;-C&sub9;)heteroaryl-, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Aryl(C&sub6;- C&sub1;&sub0;)aryl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl-, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Aryl(C&sub6;-C&sub1;&sub0;)aryl(C&sub6;-C&sub1;&sub0;)- aryl-, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Aryl(C&sub6;-C&sub1;&sub0;)aryl(C&sub2;-C&sub9;)heteroaryl-, (C&sub2;-C&sub9;)- Heteroaryl(C&sub6;-C&sub1;&sub0;)aryl-, (C&sub2;-C&sub9;)Heteroaryl(C&sub2;-C&sub9;)heteroaryl-, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Aryl(C&sub1;-C&sub6;)alkoxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl-, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)- Aryl(C&sub1;-C&sub6;)alkoxy(C&sub6;-C&sub1;&sub0;)aryl-, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Aryl(C&sub1;-C&sub6;)alkoxy- (C&sub2;-C&sub9;)heteroaryl-, (C&sub2;-C&sub9;)Heteroaryloxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl-, (C&sub2;-C&sub9;)Heteroaryloxy(C&sub6;-C&sub1;&sub0;)aryl-, (C&sub2;-C&sub9;)Heteroaryloxy- (C&sub2;-C&sub9;)heteroaryl-, (C&sub2;-C&sub9;)Heteroaryl(C&sub1;-C&sub6;)alkoxy(C&sub1;-C&sub6;)- alkyl-, (C&sub2;-C&sub9;)Heteroaryl(C&sub1;-C&sub6;)alkoxy(C&sub6;-C&sub1;&sub0;)aryl- oder (C&sub2;-C&sub9;)Heteroaryl(C&sub1;-C&sub6;)alkoxy(C&sub2;-C&sub9;)heteroarylreste gegebenenfalls an jedem der Ringkohlenstoffatome, das eine zusätzliche Bindung bilden kann, mit einem oder mehreren Substituenten pro Ring substituiert sein kann, die unabhängig ausgewählt sind aus Fluor, Chlor, Brom, (C&sub1;- C&sub6;)Alkyl-, (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxy-, Perfluor (C&sub1;-C&sub3;)alkyl-, Perfluor(C&sub1;-C&sub3;)alkoxy- und (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Aryloxyresten;
und Y Wasserstoff oder ein ((C&sub1;-C&sub6;)Alkylrest ist.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R² und R³ zusammen einen Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Pyran-4-yl-Ring oder einen Bicycloring der Formel
bilden, wobei der Stern das Kohlenstoffatom bedeutet, dass R² und R³ gemeinsam ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1, worin Q ein 4-(4- Fluorphenoxy)phenylrest ist.
4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
worin R¹ ein gegebenenfalls substituierter Benzylrest ist;
R² und R³ unabhängig (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylreste sind oder R² und R³ zusammen einen drei- bis siebengliedrigen Cycloalkylrest, einen Pyran-4-yl-Ring oder einen Bicycloring der Formel
bilden, wobei der Stern das Kohlenstoffatom bedeutet, dass R² und R³ gemeinsam ist;
Q ein (C&sub1;-C&sub6;)Alkyl-, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Aryl-, (C&sub2;-C&sub9;)Heteroaryl-, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Aryloxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl-, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Aryloxy(C&sub6;-C&sub1;&sub0;)aryl-, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Aryloxy(C&sub2;-C&sub9;)heteroaryl-, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Aryl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl- (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Aryl(C&sub6;-C&sub1;&sub0;)aryl-, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Aryl(C&sub2;-C&sub9;)heteroaryl-, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Aryl(C&sub6;-C&sub1;&sub0;)aryl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl-, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)ArYl(C&sub6;-C&sub1;&sub0;)- aryl(C&sub6;-C&sub1;&sub0;)aryl-, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Aryl(C&sub6;-C&sub1;&sub0;)aryl(C&sub2;-C&sub9;)heteroaryl-, (C&sub2;-C&sub9;)Heteroaryl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl-(C&sub2;-C&sub9;)Heteroaryl(C&sub6;-C&sub1;&sub0;)aryl-, (C&sub2;-C&sub9;)Heteroaryl(C&sub6;-C&sub1;&sub0;) (C&sub2;-C&sub9;) heteroaryl-, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Aryl(C&sub1;-C&sub6;)alkoxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl-, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Aryl(C&sub1;-C&sub6;) alkoxy(C&sub6;-C&sub1;&sub0;)aryl-, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Aryl(C&sub1;-C&sub6;)alkoxy (C&sub2;-C&sub9;)heteroaryl-, (C&sub2;-C&sub9;) Heteroaryloxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl-, (C&sub2;-C&sub9;)Heteroaryloxy (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)aryl-, (C&sub2;-C&sub9;)Heteroaryloxy (C&sub2;-C&sub9;)heteroaryl-, (C&sub2;-C&sub9;)Heteroaryl(C&sub1;-C&sub6;)alkoxy (C&sub1;-C&sub6;)alkyl-, (C&sub2;-C&sub9;)Heteroaryl(C&sub1;-C&sub6;)alkoxy(C&sub6;-C&sub1;&sub0;)aryl- oder (C&sub2;-C&sub9;) Heteroaryl(C&sub1;-C&sub6;)alkoxy(C&sub2;-C&sub9;)heteroarylrest ist;
wobei jeder der (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Aryl- oder (C&sub2;-C&sub9;)Heteroarylanteile der (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Aryl-, (C&sub2;-C&sub9;)Heteroaryl, (C&sub6;- C&sub1;&sub0;)Aryloxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl-, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Aryloxy(C&sub6;-C&sub1;&sub0;)aryl-, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Aryloxy(C&sub2;-C&sub9;)heteroaryl-, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Aryl(C&sub1;-C&sub6;)- alkyl-, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Aryl(C&sub6;-C&sub1;&sub0;)aryl-, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Aryl(C&sub2;-C&sub9;)heteroaryl-, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Aryl(C&sub6;-C&sub1;&sub0;)aryl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl-, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)- Aryl(C&sub6;-C&sub1;&sub0;)aryl(C&sub6;-C&sub1;&sub0;)aryl-, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Aryl(C&sub6;-C&sub1;&sub0;)aryl(C&sub2;- C&sub9;)heteroaryl-, (C&sub2;-C&sub9;)Heteroaryl(C&sub1;-C&sub6;)alkyl-, (C&sub2;- C&sub9;)Heteroaryl(C&sub6;-C&sub1;&sub0;)aryl-, (C&sub2;-C&sub9;)Heteroaryl(C&sub2;-C&sub9;)heteroaryl-, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Aryl(C&sub1;-C&sub6;)alkoxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl-, (C&sub6;- C&sub1;&sub0;)Aryl(C&sub1;-C&sub6;)alkoxy(C&sub6;-C&sub1;&sub0;)aryl-, (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Aryl(C&sub1;-C&sub6;)alkoxy (C&sub2;-C&sub9;) heteroaryl-, (C&sub2;-C&sub9;)Heteroaryloxy(C&sub1;-C&sub6;)alkyl-, (C&sub2;-C&sub9;)Heteroaryloxy (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)aryl-, (C&sub2;-C&sub9;)Heteroaryloxy- (C&sub2;-C&sub9;)heteroaryl-, (C&sub2;-C&sub9;)Heteroaryl(C&sub1;-C&sub6;)alkoxy(C&sub1;-C&sub6;)- alkyl-, (C&sub2;-C&sub9;)Heteroaryl(C&sub1;-C&sub6;)alkoxy(C&sub6;-C&sub1;&sub0;)aryl- oder (C&sub2;-C&sub9;)Heteroaryl(C&sub1;-C&sub6;)alkoxy(C&sub2;-C&sub9;)heteroarylreste gegebenenfalls an jedem der Ringkohlenstoffatome, das eine zusätzliche Bindung bilden kann, mit einem oder mehreren Substituenten pro Ring substituiert sein kann, die unabhängig ausgewählt sind aus Fluor, Chlor, Brom, (C&sub1;- C&sub6;)Alkyl-, (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxy-, Perfluor(C&sub1;-C&sub3;)alkyl-, Perfluor(C&sub1;-C&sub3;)alkoxy- und (C&sub6;-C&sub1;&sub0;)Aryloxyresten;
und Y ein (C&sub1;-C&sub6;)Alkylrest ist,
umfassend, dass eine Verbindung der Formel
worin R¹ ein gegebenenfalls substituierter Benzylrest ist und R², R³, R&sup4; und Q wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel
worin Y ein (C&sub1;-C&sub6;)Alkylrest ist, in Gegenwart einer Base und eines polaren Lösungsmittels umgesetzt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 4, wobei die Base Tetrabutylammoniumfluorid ist.
6. Verfahren nach Anspruch 4, wobei das Lösungsmittel Tetrahydrofuran ist.
7. Verfahren nach Anspruch 4, weiter umfassend, dass die Verbindung der Formel
worin R¹, R², R³, Y und Q wie in Anspruch 4 definiert sind, mit einem Reduktionsmittel in einem Lösungsmittel reduziert wird, um eine Verbindung der Formel
worin R&sup5; Wasserstoff ist und R², R³, Y und Q wie oben definiert sind, zu bilden.
8. Verfahren nach Anspruch 7, wobei das Reduktionsmittel Wasserstoff über Palladium auf Kohlenstoff ist.
9. Verfahren nach Anspruch 7, wobei das Lösungsmittel Ethanol ist.
10. Verfahren nach Anspruch 7, weiter umfassend, dass die Verbindung der Formel III, worin R&sup5; Wasserstoff ist, mit Dicyclohexylamin umgesetzt wird, um das Dicyclohexylammoniumsalz der Verbindung der Formel III zu bilden.
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