CZ115599A3 - Způsob alkylace bráněných sulfonamidů - Google Patents
Způsob alkylace bráněných sulfonamidů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ115599A3 CZ115599A3 CZ19991155A CZ115599A CZ115599A3 CZ 115599 A3 CZ115599 A3 CZ 115599A3 CZ 19991155 A CZ19991155 A CZ 19991155A CZ 115599 A CZ115599 A CZ 115599A CZ 115599 A3 CZ115599 A3 CZ 115599A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- carbon atoms
- aryl
- heteroaryl
- moiety
- alkyl
- Prior art date
Links
Abstract
Řešení se týká způsobu alkylace bráněných sulfonamidů
Michaelovou adicí na propionáty a nových meziproduktů
obecného vzorce IV, vyrobených tímto způsobem.
Description
Vynález se týká způsobu alkylace bráněných sulfonamidů Michaelovou adicí na propioláty a nových meziproduktů vyrobených tímto způsobem. Produkty výše uvedené reakce je možno zpracovat na inhibitory matriční metaloproteinasy.
Dosavadní stav techniky
O inhibitorech matriční metaloproteinasy (MMP) je známo, že jsou užitečné pro léčení stavů zvolených ze souboru sestávajícího z arthritis (jako osteoarthritis a rheumatoidní arthritis), zánětlivé choroby střev, Crohnovy choroby, emfyzému, syndromu akutního respiračního distresu, asthma, chronické obstruktivní choroby plic', Alzheimerovy choroby, toxicity transplantovaných orgánů, kachexie, alergických reakcí, alergické kontaktní přecitlivělosti, rakoviny, tkáňové ulcerace, restenosy, choroby parodontu, epidermolysis bulosa, osteoporosy, uvolňování umělých kloubních implantátů, atherosklerosy (jako je ruptura atherosklerotického plátu), aneurysma aorty (jako je aneurysma břišní aorty a aneurysma mozkové aorty), městnavého srdečního selhání, infarktu myokardu, mrtvice,’mozkové ischemie, poranění hlavy, poranění míchy, neurodegenerativních chorob (akutních a chronických), autoimunitních chorob, Huntingtonovy choroby, Parkinsonovy choroby, migrény, deprese, periferní neuropathie, bolesti, mozkové amyloidní angiopathie, nootropické nebo kognitivní poruchy, amyotrofické laterální sklerosy, roztroušené sklerosy, okulární angiogenese, poranění rohovky, degenerace makuly, abnormálního hojení ran, popálenin, diabetes, invaze nádoru, růstu nádoru, metastáz nádoru, zjizvení rohovky, skleritis, AIDS, sepse, sep-tického šoku a jiných chorob charakterizovaných inhibici exprese metaloproteinas nebo ADAM (jako TNF-α). Kromě toho je sloučenin, které je možno připravit za použití sloučenin a způsobů podle vynálezu, možno používat při kombinační terapii se standardními nesteroidními protizánětlivými léčivy (NSAID), inhibitory COX-2 a analgetiky pro léčbu arthritis, a v kombinaci s cytotoxickými léčivy, jako jsou adriamycin, daunomycin, cis-platin, etoposid, taxol, taxoter a alkaloidy, jako vinkristin, při léčbě rakoviny.
Alkylsulfonamidy, které je možno připravovat způsoby podle tohoto vynálezu, jsou známy z literatury. PCT publi kace WO 96/27583, zveřejněná 7. března 1996 a WO 98/07697 zveřejněná 26. února 1998, se týkají arylsulfonylhydroxamových kyselin. Uvedené dokumenty se týkají způsobů výroby sulfonamidů, které jsou odlišné od způsobů podle tohoto vynálezu. Výše uvedené dokumenty jsou zde citovány náhradou za přenesení celého jejich obsahu do tohoto textu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce IV
R1 představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo popřípadě substituovanou benzylskupinu;
«I ·
R2 a R3 představuje každý nezávisle alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo R2 a R3, brány dohromady, tvoří tří- až sedmičlenný cykloalkylový kruh, pyran-4-ylový kruh nebo bicyklický kruhový systém vzorce
kde hvězdička označuje atom uhlíku společný pro R2 a R3;
i
Q představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aryloxyalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aryloxyarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, aryloxyheteroarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, arylarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, arylheteroarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, arylarylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylarylarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, arylarylheteroarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, heteroarylarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 6 až 10 atomy uhlíku
v arylové části, heteroarylheteroarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v každé z heteroarylových částí, aryiaikoxyalkyiskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkoxyarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, arylalkoxyheteroarylskupinu se 6 až 10 atomy uhílku v arylové, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, heteroaryloxyalkylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroaryloxyarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, heteroaryloxyheteroarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v každé z heteroarylových částí, heteroarylalkoxyalkylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkoxyarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části nebo heteroarylalkoxyheteroarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v každé z heteroarylových a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části; přičemž každá z arylových části se 6 až 10 atomy uhlíku nebo heteroarylových částí se 2 až 9 atomy uhlíku uvedené arylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku, arylalkylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aryloxyalkylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aryloxyarylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v každé
z arylových částí, aryloxyheteroarylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, arylarylskupiný se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, arylheteroarylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, arylarylalkylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylarylarylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, arylarylheteroarylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, heteroarylarylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, heteroarylheteroarylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku v každé z heteroarylových částí, arylalkoxyalkylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aryialkoxyarylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, arylalkoxýheteroarylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, heteroaryloxyalkylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroaryloxyarylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, heteroáryloxyheteroarylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku v každé z heteroarylových částí, heteroarylalkoxyalkylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkoxyarylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části ·· nebo heteroarylalkoxyheteroarylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku v každé z heteroarylových a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylově části; je popřípadě substituována.na kterémkoliv z kruhových atomů uhlíku schopném tvořit přídavnou vazbu jedním nebo více substituenty, vztaženo na kruh, nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru, chloru, bromu, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, perfluoralkylskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, perfluoralkoxyskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku a aryloxyskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku; a
Y představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo vhodnou chránící skupinu.
Přednost-se dává sloučeninám obecného vzorce IV, •9 3 kde R a R , brány dohromady, tvoří cyklobutylový kruh, cyklopentylový kruh, pyřan-4-ylový kruh nebo bicyklický kruhový systém vzorce ★
kde hvězdička označuje atom uhlíku společný pro R2 a R3 a Q představuje 4-(4-fluorfenoxy)fenylskupinu.
Předmětem vynálezu je také způsob výroby sloučenin obecného vzorce IV
(IV)
Ί 2 3 kde R , R , R , Q a Υ mají výše uvedený význam; jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce V
R10 ,n-so2q
R3 (v) η
kde R představuje popřípadě substituovanou benzylskupinu a 2 3 4 χ
R , R,Ra Q mají vyse uvedeny vyznám, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce VI
(VI) kde Y představuje alkylskupinu s 1 až atomy uhlíku;
za přítomnosti báze, jako tetrabutylamoniumfluoridu, uhličitanu draselného, terciárního aminu a.uhličitanu česného, přednostně tetrabutylamoniumfluoridu, a polárního rozpouštědla, jako tetrahydrofuranu, acetonitrilu, terč.butanolu, terč.amylalkoholu a Ν,Ν-dimethylformamidu, přednostně tetrahydrofuranu.
Předmětem vynálezu je dále způsob, který zahrnuje redukci sloučeniny obecného.vzorce IV
(IV) kde R , R , R , Y a Q mají výše uvedený význam;
redukčním činidlem, jako je palladiový katalyzátor a zdroj vodíku, přednostně vodík za přítomnosti palladia na uhlíu, v rozpouštědle, jako alkoholu nebo tetrahydrofuranu, přednostně ethanolu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce III
výše uvedený (III) význam.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob, který dále zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce III, kde R5 představuje vodík, s aminem, jako dicyklohexylaminem, za vzniku amoniové soli, jako dicyklohexylamoniové soli, sloučeniny obecného vzorce III.
Pojem chránící skupina, jak se ho používá v definici Y, je popsán v Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Syntesis (John Wiley & Sons, lne., Wiley Interscience, druhé vydání, 1991).
Pod pojmem alkyl se v tomto popisu rozumí, pokud není uvedeno jinak, nasycený jednomocný uhlovodíkový zbytek s řetězcem přímým, rozvětveným, cyklickým nebo kombinovaným.
Pod pojmem alkoxy se v tomto popisu rozumí, pokud není uvedeno jinak, skupina O-alkyl, kde alkyl má výše uvedený význam.
| 9 9 9 9 9 99 | • 9 9 9 9 9 9 | 9 9 9 9 | |
| 9 9 | 9 9 | ||
| 9 9 9 | • 9 9 | 9 · | 9 9 |
| 99 9 9 9 | 99 ·♦·· | 9 9 | 9 9 |
Pod pojmem aryl se v tomto popisu rozumí, pokud není uvedeno jinak, organický zbytek odvozený od aromatického uhlovodíku odstraněním jednoho atomu vodíku, jako je fenylskupina nebo naftylskupina.
Pod pojmem heteroaryl se v tomto popisu rozumí, pokud není uvedeno jinak, organický zbytek odvozený od aromatické heterocyklické sloučeniny odstraněním jednoho atomu vodíku. Jako příklady heteroarylskupin je možno uvést pyridyl-, furyl-, pyrolyl-, thienyl-, isoťhiazolyl-, imidazolyl-, benzimidazolyl-, tetrazolyl-, pyrazinyl-, pyrimidinyl-, chinolyl-, isochinolyl-, benzofuryl-, isobenzofuryl-, benzothienyl-, pyrazolyl-, indolyl-, isoindolyl-, purinyl-, karbazolyl-, isoxazolyl-, thiazolyl-, oxazolyl-, benzthiazolyl- nebo benzoxazolylskupinu. Jako příklady přednostních heteroarylskupin lze uvést pyridyl-, furyl-, thienyl-, isoťhiazolyl-, pyrazinyl-, pyrimidinyl-, pyrazolyl-, isoxazolyl-, thiazolyl- nebo oxazolylskupinu. Největší přednost se dává pyridyl-, furyl- nebo thienylskupině.
Pod pojmem acyl, jak se ho používá v tomto popisu, se rozumí, pokud není uvedeno jinak, zbytek obecného vzorce R-(C=O)-, kde R představuje alkyl-, alkoxy-, aryl-, arylalkyl- nebo arylalkoxyskupinu a výrazy alkyl a aryl mají výše uvedený význam.
Pod pojmem acyloxy, jak se ho používá v tomto textu, se rozumí O-acylskupina, kde acyl má výše uvedený význam.
Lomená čára v obecném vzorci IV znázorňuje, že karboxyskupina se může vyskytovat bud v cis nebo trans konfiguraci.
• ·» ··' ·· ·· ·β • · » » · « · » · · • · · · · ·' · · ί · · • · · · · · · · · · · ·
Sloučeniny obecného vzorce I až V obsahují centra chirality, a vyskytují se tedy v různých diastereomerních nebo enantiomerních formách. Tento vynález se týká všech optických isomerů, tautomerů a stereoisomerů sloučenin obecného vzorce I až V a jejich směsí.
Sloučeniny obecného vzorce I' se přednostně vyskytují jako exoisomer obecného vzorce 1'
ď)
Následuje podrobnější popis vynálezu.
V následujícím reakčním schématu je znázorněna výroba sloučenin podle vynálezu. Obecné symboly n, R1, R2, R , Q a Z mají v reakčním schématu a navazující diskusi význam uvedený výše.
Λ*
Schéma 1
Schéma (pokračování)
| 9.9 9 | • · 9 9 | • | • | 9 | 9 |
| • · ·· | 9 · · | 9 | 9 | 9 | ♦ |
| 9 | |||||
| 9 · 9 | 9 9 9 | • | 9 | 9 | 9 |
| • 99 · * | • 9 9999 | 9 9 | • 9 |
φφφ φ·· φφφφ φφφ φφ · φ φφφφ φφ · ·
Schéma 1 se týká přípravy inhibitorů matričních metaloproteinas obecného vzorce I.
Při postupu podle schématu 1 se sloučenina obecného vzorce I připraví ze sloučeniny obecného vzorce II reakcí in sítu vzniklého silylovaného hydroxylaminu a následnou reakcí s kyselinou. In sítu vzniklá silylovaná hydroxylaminová sloučenina se konkrétně připraví reakcí hydrochloridu hydroxylaminu nebo sulfátu hydroxylaminu, přednostně hydrochloridu hydroxylaminu, s (alkyl)^silylhalogenidem s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí za přítomnosti báze za vzniku O-trimethylsilylhydroxylaminu, N,O-bistrimethylsilylhydroxylaminu nebo jejich kombinací. Jako vhodné báze lze uvést pyridin, 2,6-lutidin nebo diisopropylethylamin, přednostně pyridin. Reakce se provádí při teplotě od asi 0 do asi 22°C (tj. teploty místnosti) podobu asi 1 až asi 12 hodin, přednostně po dobu asi 1 hodiny. Vhodnou kyselinou je například kyselina chlorovodíková nebo sírová, přednostně kyselina chlorovodíková.
Sloučenina obecného vzorce II, přednostně neizolovaná, se připraví ze sloučeniny obecného vzorce III, kde R5 představuje vodík, reakcí s oxalylchloridem nebo thionylchloridem, přednostně oxalylchloridem, za přítomnosti katalyzátoru, přednostně asi 2% Ν,Ν-dimethylformamidu, v inertním rozpouštědle, jako methylenchloridu nebo toluenu. Reakce se provádí při teplotě od asi 0 do asi 22°C (tj. teploty místnosti) po dobu asi 1 až asi 12 hodin,’přednostně po dobu asi 1 hodiny.
Sloučeniny obecného vzorce III, kde R5 představuje vodík, je možno připravovat ze sloučenin obecného vzorce IV, kde R1 představuje popřípadě substituovanou benzylskupinu, redukcí v polárním rozpouštědle. Jako vhodná redukční činidla je možno uvést zdroj vodíku za přítomnosti palladiového • 9 9 9 · · 9 · 9 9 · *?···· · · · 9999 ,9 9 9 · 9 9 9 99 99 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 • · · 9 · 99 9999 ·· · · katalyzátoru, jako je vodík za přítomnosti palladia, vodík za přítomnosti palladia na uhlíku nebo hydroxidu palladnatého na uhlíku, přednostně vodík za přítomnosti palladia na uhlíku. Vhodnými rozpouštědly jsou například tetrahydrofuran, methanol, ethanol, isopropylalkohol a jejich směsi, přednostně ethanol. Uvedená reakce se provádí při teplotě asi 22°C (tj. při teplotě místnosti) po dobu 1 až 7 dnů, přednostně po dobu asi 2 dnů.
Sloučeniny obecného vzorce III, kde R5 je odlišný od vodíku a například představuje protonovaný amin (jako protonovaný primární, sekundární nebo terciární amin), alkalický kov nebo kov alkalických zemin, je možno připravovat ze sloučenin obecného vzorce III, kde R5 představuje vodík, reakcí vodného nebo alkanolického roztoku obsahujícího přijatelný kationt (například kationt sodíku, draslíku, dicyklohexylaminu, vápníku a hořčíku, přednostně dicyklohexylaminu) a výsledný roztok se poté odpaří do sucha, přednostně za sníženého tlaku, nebo se odfiltruje sraženina, přednostně vysrážená dicyklohexylaminová sůl.
Sloučeniny obecného vzorce IV, kde RA představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo popřípadě substituovanou benzylskupinu, je možno připravovat ze sloučenin obecného vzorce V, kde R1 představuje popřípadě substituovanou benzylskupinu, Michaelovou adicí na propiolátový ester za přítomnosti báze v polárním rozpouštědle. Vhodnými propioláty jsou sloučeniny obecného vzorce H-CsC-CC^Y, kde Y představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku. Sloučeniny obecného vzorce H-CsC-CCýY jsou dostupné na trhu nebo je lze připravit postupy dobře známými odborníkům v tomto oboru. Jako vhodné báze je možno uvést tetrabutylamoniumfluorid, uhličitan draselný, terciární aminy a uhličitan česný, přednostně tetrabutylamoniumfluorid. Vhodnými rozpouštědly jsou například tetrahydrofuran, acetonitril, terč.butanol,
| • ·* ·· · | ·· • | 9 | 99 9 9 | 9 9 • · | 99 9 | 9 | |
| <· ··· | 9 | 9 | 9 | • · | 9 | 9 | |
| • | |||||||
| • · · | 9 | 9 | 9 | • 9 | 9 | • | |
| ··· ·· | 99 | 9999 | 99 | 99 |
terč.amylalkoholy a Ν,Ν-dimethylformamid, přednostně tetrahydrofuran. Výše popsaná reakce se provádí při teplotě od asi —10 do asi 60°G, přednostně při S°C az asi 22°C (tj . teplotě místnosti). Sloučeniny obecného vzorce IV se získají ve formě směsí geometrických isomerů okolo olefinické dvojné vazby (tj. cis a trans isomerů); rozdělování isomerů není nutné.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde Y představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, je možno zmýdelnit na volnou kyselinu (tj. Y představuje vodík) za použití báze, jako hydroxidu sodného, v protickém rozpouštědle, jako ethanolu, methanolu nebo vodě nebo směsí, jako je směs vody a ethanolu, vody a toluenu nebo vody a tetrahydrofuranu. Přednostním rozpouštědlovým systémem je směs vody a toluenu. Reakce se provádí po dobu asi 30 minut až 24 hodin, přednostně po dobu asi 2 hodin.
Sloučeniny obecného vzorce V, kde R1 představuje, popřípadě substituovanou benzylskupinu, je možno připravovat o sobě známými postupy. Alkylsulfonamidy, které lze připravit způsoby podle vynálezu a výchozí látky obecného vzorce V jsou rovněž popsány v literatuře. PCT publikace WO 96/27583, zveřejněná 7. března 1996 a WO 98/07697 zveřejněná 26. února 1998, se týkají arylsulfonylhydroxamových kyselin.
Sloučeniny obecného vzorce V, kde R2 a R3 představují tetrahydropyran-4-ylový kruh nebo bicyklický kruhový systém vzorce ★
χ > 2 3 kde hvězdička označuje uhlík společný pro R a R , je možno připravovat podobnými postupy, jaké jsou popsány v příkladech 2 a 3.
Sloučeniny obecného vzorce I, které mají bázickou povahu, jsou schopny tvořit řadu různých solí s anorganickými a organickými kyselinami. Přestože tyto soli musí být pro podávání živočichům farmaceuticky vhodné, často je v praxi žádoucí izolovat sloučeninu.obecného vzorce I z reakční směsi nejprve ve formě farmaceuticky nevhodné soli, potom tuto nevhodnou sůl převést na volnou bázi zpracováním alkalickým činidlem a nakonec převést vzniklou volnou bázi na adiční sůl s farmaceuticky vhodnou kyselinou. Adiční soli bázických sloučenin podle vynálezu s kyselinami se snadno vyrábějí tak, že se na bázickou sloučeninu působí v podstatě ekvivalentním množstvím zvolené minerální nebo organické kyseliny ve vodném rozpouštědlovém prostředí nebo ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol. Požadovanou pevnou sůl je pak možno získat po šetrném odpaření rozpouštědla.
Pro výrobu farmaceuticky vhodných adičních solí bázických sloučenin podle vynálezu s kyselinami se používá takových kyselin, které tvoří netoxické adiční soli, tj. soli obsahující farmakologicky vhodné anionty, jako jsou hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, nitráty, sulfáty nebo hydrogensulfáty, fosfáty nebo hydrogenfosfáty, acetáty, laktáty, citráty nebo hydrogencitráty, tartráty nebo hydrogentartráty, sukcináty, maleáty, fumaráty, glukonáty, sacharáty, benzoáty, methansulfonáty a pamoáty (tj. 1,1'methylenbis(2-hydroxy-3-naftoáty)).
Ty sloučeniny obecného vzorce I, které mají rovněž kyselou povahu, jsou schopny tvořit soli s bázemi obsahující různé farmakologicky vhodné kationty. Jako příklady takových • 9 9 9
solí je možno uvést soli alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, zejména sodné a draselné soli. Všechny tyto soli se vyrábějí konvenčními postupy. Jako vhodné báze, kterých se může používat jako reakčních činidel pro výrobu farmaceuticky vhodných solí s bázemi podle tohoto vynálezu, je možno uvést báze, které vytvářejí netoxické soli s výše popsanými kyselými sloučeninami obecného vzorce I. Netoxické soli sloučenin obecného vzorce I s bázemi zahrnují soli odvozené od farmakologicky vhodných kationtů, jako je sodík, draslík, vápník, hořčík atd. Tyto soli je možno snadno vyrábět tak, že se na odpovídající kyselou sloučeninu působí vodným roztokem obsahujícím požadované farmakologicky vhodné kationty a potom se vzniklý roztok odpaří do sucha, přednostně za sníženého tlaku. Alternativně se takové soli mohou vyrábět tak, že se roztok kyselé sloučeniny v nízkém alkanolu smíchá s požadovaným alkoxidem alkalického kovu a potom se vzniklý roztok odpaří do sucha stejným způsobem, jaký byl popsán výše. V obou případech se přednostně používá stechiometrických množství reakčních činidel, aby se zajistila úplnost reakce a maximální výtěžky požadovaných konečných produktů.
Schopnost sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodných solí (zde jsou tyto sloučeniny označovány jako účinné sloučeniny) inhibovat matriční metaloproteinasy nebo ADAM (jako je inhibice produkce faktoru nekrosy nádorů (TNF)) a v souvislosti s tím demonstrovat jejich účinnost při léčbě chorob charakterizovaných matričními metaloproteinasami nebo ADAM (jako je produkce faktoru nekrosy nádorů) je možno stanovit zkouškami in vitro, které jsou odborníkům v tomto oboru dobře známy. Jako příklady zkoušky, která je schopna demonstrovat účinnost konečných produktů získaných způsoby podle vynálezu, je možno uvést následující zkoušku inhibice lidské kolagenasy.
♦ ··· • · · « 99 ··
Inhibice lidské kolagenasy (MMP-1)
Lidská rekombinantní kolagenasa se aktivuje trypsinem při poměru 10 gg trypsinu na 100 gg kolagenasy. Trypsin a kolagenasa se inkubují při teplotě místnosti po dobu 10 minut a potom se k inkubační směsi přidá pětinásobný nadbytek (50 gg/10 gg trypsinu) sojového inhibitoru trypsinu.
Za použití dimethylsulfoxidu se vyrobí zásobní roztoky inhibitorů o lOmM koncentraci a potom se provede jejich ředění podle následujícího schématu:
10mM -> 120μΜ -> 12μΜ -> 1,2μΜ -> 0,12μΜ
Vždy 25μ1 roztoku ο každé koncentraci se potom přidá (3 replikace) do příslušných jamek 96-jamkové misky microfluor. Konečná koncentrace inhibitoru po přidáni enzymu a substrátu je snížena v poměru 1 : 4. V jamkách Dl až D6 jsou umístněy pozitivní kontrolní vzorky (enzym,, ale žádný inhibitor) a v jamkách D7 až D12 jsou umístěny slepé pokusy (žádný enzym, žádný inhibitor).
Kolagenasa se zředí na koncentraci 400 ng/ml a do příslušných jamek misky microfluor se přidá vždy 25 μΐ zředěného přípravku. Konečná koncentrace kolagenasy při této zkoušce je 100 ng/ml.
ί»
Substrát (DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)NH2) se vyrobí jako 5mM zásobní roztok v dimethylsulfoxidu a potom zředí zkouškovým pufrem na 20μΜ koncentraci. Zkouška se zahájí přídavkem 50 μΐ substrátu do jamky misky microfluor, čímž se dosáhne ΙΟμΜ koncové koncentrace.
• ·· ftft ·· ·· ·· • ft* · · ft · ft · · · • · · · · · · · · · · ftft ··· · ft ftft ftft · • · · ·· · ft·· · '•'•ft ·· ·· ···· ·· ··
V čase O a potom ve 20-minutových intervalech se odečítají hodnoty fluorescence (excitace 360 nm a emise 460 nm). Zkouška se provádí při teplotě místnosti, přičemž její obvyklé trvání je 3 hodiny.
Jak pro slepé pokusy, tak pro pokusy zahrnující vzorky s kolagenasou se potom vynese do grafu závislost fluorescence na čase (data z třech replikací se zprůměrují). Pro stanovení hodnot IC50 se zvolí časový bod, který poskytuje dobrý signál (slepý pokus) a který se nalézá v lineární části křivky (obvykle okolo asi 120 minut). Hodnoty v čase 0 se používá v případě všech koncentrací všech sloučenin jako referenční hodnoty, která se odečítá od dat v čase 120 minut. Data se vynášejí do grafu jako koncentrace inhibitoru proti procentickému potlačení (podíl fluorescence inhibitoru a fluorescence samotné kolagenasy vynásobený číslem 100). Hodnoty IC50 se určí z koncentrace inhibitoru, která poskytuje signál představující 50% potlačení.
Pokud jsou uvedené hodnoty IC50 nižší než 0,03μΜ, potom se inhibitory zkoušejí v koncentracích 0,3μΜ, 0,03μΜ, 0,003μΜ a 0,0003μΜ.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují. Teploty tání jsou nekorigovány. NMR data jsou uvedena v dílech na milion dílů (δ) a vztahují se k zaklíčovanému signálu deuteria ze vzorků rozpouštědla (deuteriochloroform, pokud není uvedeno jinak). Obchodně dostupných činidel bylo použito bez dalšího čištění. Pod pojmem chromatografie se rozumí sloupcová chromatografie zá použití silikagelu (32 až 63 mm) a prováděná za tlaku dusíku (mžiková chromatografie). Teplotou místnosti nebo okolí se rozumí teplota 20 až 25°C. Všechny reakce v nevodném prostředí se s výhodou provádějí
| • «0 | «t | 0 0 | *0 | 00 | ||||
| ·· · | • | 0 | • · | • | 0 | 0 | 0 | |
| • 000 | 9 | 0 | 0 | 0 | • | 0 | 0 | |
| 0 | ||||||||
| • · · | • | 0 | • | 0 | • | 0 | 0 | |
| • 0 · 0 0 | 00 | 0040 | 00 | >0 |
pod atmosférou dusíku za účelem maximalizace výtěžků. Zkoncentrováním za sníženého tlaku se rozumí odpaření v rotačním
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
3-[[4-(4-Fluorfenoxy)benzensulfonyl]-(1-hydroxykarbamoylcyklopentyl)amino]propionová kyselina
a) Benzylester 1-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonylamino]cyklopentankarboxylové kyseliny
Ke směsi 12,41 g (0,032 mol) soli benzylesteru 1-aminocyklopentankarboxylové kyseliny s toluen-4-sulfonovou kyselinou (kterou je možno připravit způsobem popsaným v US patentu č. 4 745 124) a 10,0 g (0,035 mol, 1,1 ekv.)
4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonylchloridu (připraveného podle preparativního postupu 3) ve 113 ml toluenu se přidá 11,0 ml (0,079 mol, 2,5 ekvivalentu) triethylaminu. Výsledná směs se přes noc míchá při teplotě okolí, promyje 2M kyselinou chlorovodíkovou (2 x 100 ml) a vodným roztokem chloridu sodného (100 ml), vysuší síranem sodným a zkoncentruje na 30 ml. Ke zkoncentrované směsi se během 3 hodin přikape hexan (149 ml) za vyloučení sraženiny, která se 1 hodinu nechá granulovat při 0°C a odfiltruje. Získá se 12,59 g (85 %) benzylesteru 1- [ 4- (4-f luorf enoxy) benzensulf onylamino ] cyklopentankarboxylové kyseliny.
ΧΗ NMR (CDC13): δ 7,78 - 7,82 (m, 2H), 7,30 - 7,39 (m, 5H), 7,06 - 7,12 (m, 2H), 6,99 - 7,04 (m, 2H) , 6,93 - 6,97 (m, 2H), 5,15 (s, IH), 5,02 (s, 2H), 2,04 - 2,13 (m, 2H), 1,92 1,98 (m, 2H), 1,62 - 1,69 (m, 4H)
| • ·· | 0« | ®0 | ·· | |||
| ·· · | • · | • · | • ’ | • | • | • |
| • ··* | • · | • | • | • | • | • |
| • | ||||||
| • · · | • · | • | • | • | • | ♦ |
| ··· ·· | ·· | ···· | ·· | ·· |
Vzorek (4,0 g) se přes noc nechá granulovat ve směsi 4 ml ethylacetátu a 40 ml hexanů, čímž se získá 3,72 g (93% výtěžek) benzylesteru l-[4-(4-fluóffenoxý)benzensulfonylamino]cyklopentankarboxylové kyseliny ve formě světle zlatohnědé pevné látky o teplotě tání 97,0 až 97,5°C.
b) Benzylester 1-{(2-ethoxykarbonylvinyl)-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]amino}cyklopentankarboxylové kyseliny
Roztok 25,0 g (53,2 mmol) benzylesteru l-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonylamino]cyklopentankarboxylové kyseliny a 10,8 ml (106 mmol, 2 ekv.) ethylpropiolátu ve 200 ml suchého tetrahydrofuranu se při 1°C během 45 minut smísí s 53,2 ml (53,2 mmol, 1 ekv.) roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu (1M). Výsledný roztok se pomalu nechá zahřát na teplotu okolí a přes núc míchá. Tetrahydrofuran se za sníženého tlaku vytěsní toluenem a toluenový roztok se promyje vodou a vodným roztokem chloridu sodného a zředí 600 ml toluenu. Toluenový roztok se 3 hodiny míchá s 90 g silikagelu a vzniklá směs se přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje, čímž se získá 25,14 g (83 %) benzylesteru 1-{(2-ethoxykarbonylvinyl) — [ 4—(4-fluorfenoxy)benzensulfonyljamino}cyklopentankarboxylové kyseliny ve formě oranžového oleje. 1H NMR (CDC13) ukazuje poměr trans a cis isomerů 1,5:1.
Trans: δ 7,74 - 7,78 (m, 2H) , 7,72 (d, J =. 14 Hz, 1H), 7,26 - 7,36 (m, 5H), 6,96 - 7,12 (m, 4H), 6,78 - 6,84 (m, 2H), 5,44 (d, J = 14 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,12 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,08 - 2,43 (m, 4H), 1,63 - 1,80 (m, 4H), 1,24 (t, J =
7.1 Hz, 3H); Cis: δ 7,68 - 7,72 (m, 2H), 7,26 - 7,36 (m,
5H), 6,96 - 7,12 (m, 4H), 6,86 - 6,91 (m, 2H), 6,47 (d, J =
8.1 Hz, 1H), 5,90 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,11 (s,2H), 3,93 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,08 - 2,43 (m, 4H), 1,63 - 1,80 (m, 4H), 1,17 (t, J = 7,2 Hz, 3H) e e
| 9 9 • · · · | • · · · • · · | • « · · | |
| • 9 | 9 · | ||
| 9 9 9 | 9 9 9 | 9 9 | 9 9 |
| 0 9 · · | • · ···· | 9 9 | 9 9 |
c) 1- {[ 2-Ethoxykarbonylethyl) -[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]amino}cyklopentankarboxylové kyselina
Roztok 2,50 g (4,4 mmol) benzylesteru l-{(2-ethoxykarbonylvinyl) - [ 4- (4-f luorf enoxy) benzensulf onyl ] amino} cyklopentankarboxylové kyseliny ve 25 ml ethanolu se smísí s 2,5 g 10% palladia na uhlíku (vodná vlhkost 50 %). Reakční směs se třepe 21 hodin za tlaku vodíku 364 kPa a poté se z ní filtrací odstraní katalyzátor, který se promyje ethanolem (4 x 25 ml). Filtrát a promývací louhy se spojí a zkoncentrují za sníženého tlaku. Získá se 1,74 g (82 %) surové 1-{[2-ethoxykarbonylethyl) — [4 —(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]amino}cyklopentankarboxylové kyseliny ve formě viskosního oleje.
1H NMR (CDC13): δ 7,78 - 7,82 (m, 2H), 6,94 - 7,09 (m, 6H) , 4,09 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,65 - 3,60 (m, 2H), 2,75 - 2,79 (m, 2H), 2,33 - 2,39 (m, 2H), 1,93 - 2,03 (m, 2H), 1,69 -1,76 (m, 2H), 1,56 - 1,63 (m, 2H) , 1,22 (t, J = 7,2 Hz, 3H)
d) Dicyklohexylamoniová sůl 1-{[2-ethoxykarbonylethyl)-[4( 4-f luorf enoxy) benzensulf onyl ] amino} cyklopentankarboxylové kyseliny
Roztok 3,10 g (6,5 mmol) surové l-{[2-ethoxykarbonylethyl ) - [ 4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]amino}cyklopentankarboxylové kyseliny ve 30 ml ethanolu se při teplotě místnosti smísí s 1,28 ml (6,5 mmol, 1 ekv.) dicyklohexylaminu. Během 5 minut se vyloučí pevná látka. Výsledná směs se přes noc míchá při teplotě místnosti a poté 5 hodin při 0’C. Bílá pevná látka se oddělí filtrací, promyje 10 ml chladného ethanolu a vysuší na vzduchu. Získá se 2,89 g (67 %) dicyklohexylamoniové soli l-{[2-ethoxykarbonylethyl)-[ 4- (4-f luorf enoxy) benzensulf onyl ] amino} cyklopentankarboxylové kyseliny.
• ·
1H NMR (CDC13): δ 7,86 - 7,91 (m, 2H), 6,99 - 7,09 (m, 4H), 6,90 - 6,94 (m, 2H), 5,3 (brs, 2H), 4,07 (q, J = 7,1 Hz,
2Hj , 3,54 - 3,59 (m, 2H) , 2,88 - 2,95 (m, 4H), 2,31 - 2,38 (m, 2H), 1,95 - 2,22 (m, 6H), 1,68 - 1,77 (m, 6H), 1,53 1,60 (m, 4H), 1,40 - 1,50 (m, 4H), 1,21 (t, J= 7,1 Hz, 3H), 1,14 - 1,22 (m, 6H). Teplota tání 164,5 až 165,9°C
e) 1—{[2-Ethoxykarbonylethyl)-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]amino}cyklopentankarboxylové kyselina
Roztok 3,0 g (4,5 mmol) dicyklohexylamoniové soli 1— {[ 2-ethoxykarbonylethyl)-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyllamino}cyklopentankarboxylové kyseliny ve 30 ml dichlormethanu se při teplotě místnosti smísí se 30 ml 2M kyseliny chlorovodíkové, což vyvolá bezprostřední vysrážení pevné látky. Výsledná směs se 3 hodiny míchá při teplotě okolí. Pevná látka se odfiltruje a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické fáze se promyjí vodou, vysuší síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku.
Získá se 2,2 g (100 %) í-{[2-ethoxykarbonylethyl)-[4-(4-fluor fenoxy) benzensulf onyl } amino} cyklopentankarboxylové kyseliny ve formě čirého oleje.
1H NMR (DMSO-άθ): δ 12,68 (bs, 1H) , 7,76 - 7,80 (m, 2H) ,
7,25 - 7,31 (m, 2H), 7,16 - 7,21 (m, 2H), 7,03 - 7,08 (m,
2H), 4,01 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,48 -3,54 (m, 2H) , 2,64 - 2,70 (m, 2H), 2,13 - 2,21 (m, 2H), 1,90 - 1,98 (m, 2H),
1,52 - l,59(m, 4H), 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 3H)
f) Ethylester 3-{[l-chlorkarbonylcyklopentyl)-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]amino}propionové kyseliny
Roztok 7,26 g (15,1 mmol) l-{[2-ethoxykarbonylethyl)-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]amino}cyklopentankarboxylové kyseliny v 73 ml dichlormethanu se při teplotě okolí ··· ·· ·· ···· ·· «· smísí s 1,4 ml (17 mmol, 1,1 ekvivalentu) oxalylchloridu a 0,0 2 ml (0,3 mmol, 0,02 ekvivalentu) dimethylf ormamidu, což vyvolá určitý vývoj plynu. Reakční směs se přes noc míchá. Výsledného roztoku ethylesteru 3-{[1-chlorkarbonylcyklopentyl)-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]amino}propionové kyseliny se použije bez izolace pro přípravu ethylesteru 3-[[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]-(1-hydroxykarbamoylcyklopentyl)amino]propionové kyseliny.
Podobným způsobem připravený roztok ethylesteru 3-{(1-chlorkarbonylcyklopentyl)-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]amino}propionové kyseliny se za sníženého tlaku zkoncentruje na olej.
1H NMR (CDC13): δ 7,84 -7,87 (m, 2H), 6,97 - 7,12 (m, 6H) , 4,10 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 3,55 - 3,59 (m, 2H), 2,68 - 2,72 (m, 2H), 2,47 - 2,53 (m, 2H), 1,95 - 2,02 (m, 2H), 1,71 1,76 (m, 4H), 1,24 (t, J = 7,2 Hz, 3H)
g) Ethylester 3-[[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]-(l-hydroxykarbamoylcyklopentyl)amino]propionové kyseliny
Roztok 1,37 g (19,7 mmol, 1,3 ekv.) hydrochloridu hydroxylaminu v 9,2 ml (114 mmol, 7,5 ekv.) suchého pyridinu se při 0°C smísí s 5,8 ml (45 mmol, 3,0 ekv.) trimethylsilylchloridu, což vyvolá vyloučení pevné látky. Reakční směs se přes noc nechá zahřát na teplotu okolí, ochladí na 0°C a smísí s roztokem 7,54 g (15,1 mmol) ethylesteru 3-{(l-chlorkarbonylcyklopentyl)-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]amino}propionové kyseliny v 73 ml dichlormethanu připraveným výše popsaným postupem bez izolace. Reakční směs se vlivem exotermické reakce zahřeje na 8’C. Reakční směs se míchá 30 minut při 0°C a 1 hodinu při teplotě okolí a smísí s 50 ml 2M vodné kyseliny chlorovodíkové. Výsledná směs se 1 hodinu míchá při teplotě okolí. Vodná fáze se extrahuje • β
| • 9 · 9 9 9 • 9 9· 9 9 9 | 9 9 9 9 9 9 9 · 9 9 · 9 · · | 9 0 9 9 9 • 9 9 9 ·· | |
| - 25 - | 9 · · · 9 | •9 ·«·· | • · |
dichlormethanem. Organické fáze se promyjí 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (2 x 50 ml) a vodou (50 ml). Výsledného roztoku ethylesteru 3-[[4-(4-fluorfenoxyJbenzensulfonyl]-(l-hydroxykarbamoylcyklopentyl)amino]propionové kyseliny v dichlormethanu se bez izolace použije pro přípravu 3-[[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]-(l-hydroxykarbamoylcyklopentyl ) amino] propionové kyseliny. Alikvot se zkoncentruje na pěnu.
1H NMR (DMSO-d6): δ 10,37 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 7,74 - 7,79 (m, 2H), 7,24 - 7,30 (m, 2H), 7,14 - 7,20 (m, 2H), 7,01 -
| 7,05 | (m, | 2H) | , 3, | 99 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,42 - | 3,47 (m, 2H), |
| 2,62 | 2, | 67 | (m, | 2H), 2,16 - 2,23 (lil, 2H), 1,77 | - 1,85 (m, |
| 2H) , | 1,43 | - | 1,52 | (m, 4H), 1,13 (t, J = 7,1 HZ, | 3H) |
Podobným způsobem připravený roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá 6,71 g (89 %) ethylesteru 3-[[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]-(l-hydroxykarbamoylcyklopentyl ) amino] propionové kyseliny ve formě tvrdé suché pěny.
h) 3-[[4-(4-Fluorfenoxy)benzensulfonyl]-(l-hydroxykarbamoylcyklopentyl ) amino ]propiónová kyselina
Roztok 7,48 g (15,1 mmol) ethylesteru 3—[[4—(4—
-fluorfenoxy)benzensulfonyl]-(1-hydroxykarbamoylcyklopentyl)amino]propionové kyseliny v dichlormethanu se s přídavkem 75 ml toluenu zkoncentruje v rotačním odpařováku. Výsledný roztok se smísí se 75 ml vody, ochladí na 0°C a během 10 minut za intenzivního míchání smísí s 6,05 g (151 mmol, 10 ekv.) pelet hydroxidu sodného. Vzniklá směs í
se 15 minut míchá při 0°C a během 1 hodiny nechá zahřat na teplotu okolí. Vodná fáze se oddělí a zředí 7,5 ml tetrahydrofuranu. Tetrahydrofuranová směs se ochladí na 0°C a během 20 minut smísí se 33 ml 6M vodné kyseliny chloro26
vodíkové. Okyselená směs se při 0’C až teplotě okolí míchá se 75 ml ethylacetátu. Ethylacetátová fáze se oddělí a promyje vodou. Ethylacetátový roztok se při teplotě okolí pomalu smísí se 150 ml hexanů, což vyvolá vyloučení pevné látky. Vzniklá suspenze se míchá přes noc. Filtrací se izoluje 5,01 g 3-[[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]-(l-hydroxykarbamoylcyklopentyl)amino]propionová kyseliny ve formě bílé pevné látky (výtěžek 71 % vztaženo na l-{[2-ethoxykarbonylethyl)-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]amino}cyklopentankarboxylovou kyselinu).
XH NMR (DMSO-dg): δ 12,32 (s, IH), 10,43 (s, IH), 8,80 (s,
| IH) , | 7,82 | (d, J | = 8,6 Hz, | 2H), 7, | 28 - 7,35 (m, 2H), | 7,20 - |
| 7,26 | (m, | 2H), 7, | 08 (d, J = | = 8,9 HZ | , 2H), 3,44 - 3,49 | (TO, 2H), |
| 2,61 | 2, | 66 (m, | 2H), 2,24 | - 2,29 | (m, 2H), 1,86 - 1, | 90 (m, |
| 2H) , | 1,54 | - 1,55 | (m, 4H), | teplota | tání 162,9 až 163 | ,5°C |
Příklad 2
3-[[4-(4-FluorfenoxyJbenzensulfonyl]-(4-hydroxykarbamoyl tetrahydropyran-4-yl)amino]propionová kyselina
a) Benzylester 4-[N-(difenylmethylen)amino]tetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny
K suspenzi hydridu sodného (6,56 g, 0,164 mol) v ethylenglykoldimethyletheru (150 ml) se při 0’C kapací nálevkou přikape roztok benzylesteru N-(difenylmethylen)glycinu (0,07398 mol) v ethylenglykoldimethyletheru (50 ml). K ethylenglykoldimethyletherovému roztoku se v lOml dávkách během asi 5 minut přidá roztok 2-bromethyletheru (23,21 g, 0,090 mol) v ethylenglykoldimethyletheru (50 ml). Ledová lázeň se odstaví a reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti a zředí diethyletherem. Diethyletherová směs se promyje vodou. Vodná vrstva se extrahuje diethyletherem.
··· ·· ·· ···· ·· ··
Spojené organické extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruji. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití nejprve 4 litrů 5% ethylacetátu v hexanu a poté 4 litrů 10% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se benzylester 4-[N-(difenylmethylen)amino]tetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny ve formě čirého žlutého oleje.
b) Benzylester 4-aminotetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny
K roztoku benzylesteru 4-[N-(difenylmethylen)amino ]tetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny (16,0 g, 0,047 mol) v diethyletheru (120 ml) se přidá 1M vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (100 ml). Reakční směs se 16 hodin intenzivně míchá při teplotě místnosti. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se promyje diethyletherem. Vodná vrstva se zředěným vodným roztokem hydroxidu amonného zalkalizuje na pH 10 a extrahuje dichlormethanem. Organický extrakt se vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Získá se benzylester 4-aminotetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny.
c) Benzylester 4-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonylamino)tetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny
K roztoku benzylesteru 4-aminotetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny (0,0404 mol) v Ν,Ν-dimethylformamidu (40 ml) se přidá triethylamin (5,94 ml, 0,043 mol). Ke vzniklému roztoku se po částech přidá tuhý 4-(4-fluorfenoxy ) benzensulf onylchlorid (12,165 g, 0,0424 mol). Výsledná směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti a poté se z ní za sníženého tlaku odpaří většina rozpouštědla. Zbytek se rozdělí mezi nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a dichlormethan. Vodná vrstva se oddělí a extrahuje dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší -síranem sodným a za sníženého tlaku se odpaří rozpouštědlo. Získá se surový benzylester 4-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonylamino)tetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny, který se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu za použití 25% ethylacetátu v hexanu a poté 50% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla.
Získá se benzylester 4-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonylamino)tetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny.
d) Benzylester 4-{(2-ethoxykarbonylvinyl)-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]amino}tetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny
Roztok 53,2 mmol produktu získaného v předchozím stupni a 10,8 ml (106 mmol, 2 ekv.) ethylpropiolátu ve 200 ml suchého tetrahydrofuranu se při 1°C během 45 minut smísí s 53,2 ml (53,2 mmol, leky.) roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu (1M). Výsledný roztok se nechá pomalu zahřát na teplotu okolí a přes noc míchá. Tetrahydrofuran se za sníženého tlaku vytěsní toluenem a toluenový roztok se promyje vodou a vodným roztokem chloridu sodného a zředí 600 ml toluenu. Toluenový roztok se 3 hodiny míchá s 90 g silikagelu a vzniklá směs se přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje, čímž se získá titulní sloučenina.
e) 4-{[2-Ethoxykarbonylethyl)-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfohyl]amino}tetrahydropyran-4-karboxylová kyselina
Roztok 4,4 mmol produktu ze stupně d) ve 25 ml ethanolu se smísí s 2,5 g 10% palladia na uhlíku (vodná vlhkost 50 %). Reakční směs se třepe 21 hodin za tlaku vodíku 364 kPa a poté se z ní filtrací odstraní katalyzátor, který se promyje ethenolem (4 x 25 ml). Filtrát a promývací louhy se spojí a zkoncentrují za sníženého tlaku, čímž se získá surový produkt.
f) Ethylester 3-{(4-chlorkarbonyltetrahydropyran-4-yl)-(4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]amino)propionové kyseliny
Roztok produktu ze stupně e (15,1 mmol) v 73 ml dichlormethanu se při teplotě okolí smísí s 1,4 ml (17 mmol, 1,1 ekv.) oxalylchloridu a 0,02 ml (0,3 mmol, 0,02 ekv.) v dimethylformamidu, což vyvolá určitý vývoj plynu. Reakční směs se přes noc míchá. Výsledného roztoku titulní sloučeniny se použije v následujícím stupni bez izolace.
g) . Ethylester 3-[ (4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]-(4-hydroxykarbamoyltetrahydropyran-4-yl)amino]propionové kyseliny
Roztok 19,7 mmol (1,3 ekv.) hydrochloridu hydroxylaminu v 9,2 ml (114 mmol, 7,5 ekv.) suchého pyridinu se při 0°C smísí s 5,8 ml (45 mmol, 3,0 ekv.) trimethylsilylchloridu, což vyvolá vyloučení pevné látky, Reakční směs se přes noc nechá zahřát na teplotu okolí, ochladí na 0°C a smísí s roztokem 15,1 mmol produktu ze stupně f v 73 ml dichlormethanu. Reakční směs se vlivem exotermické reakce zahřeje na 8°C. Reakční směs se míchá 30 minut při 0°C a 1 hodinu při teplotě okolí a smísí s 50 ml 2M kyseliny chlorovodíkové. Výsledná směs se 1 hodinu míchá při teplotě okolí. Vodná fáze se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické fáze se promyjí 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (2 x 50 ml) a vodou (50 ml). Výsledného roztoku titulní sloučeniny v dichlormethanu použije v následujícím stupni.
h) 3-[[4-(4-Fluorfenoxy)benzensulfonyl]-(4-hydroxykarbamoyltetrahydropyran-4-yl)aminoJpropionová kyselina
Roztok 15,1 mmol produktu ze stupně g v dichlormethanu se se 75 ml toluenu zkoncentruje v rotačním odpařováku. Výsledný roztok se smísí se 75 ml vody, ochladí na
0 0 0 0 0 ·
0 00 0 0 0 · 0 « ·
0 000 000 0 • 0 00 00 0000 00 00
0’C a během 10 minut za intenzivního míchání smísí s 6,05 g (151 mmol, 10 ekv.) pelet hydroxidu sodného. Vzniklá směs se 15 minut míchá při u’C a během 1 hodiny nechá zahřát na teplotu okolí. Vodná fáze se oddělí a zředí 7,5 ml tetrahydrofuranu. Tetrahydrofuranová směs se ochladí na 0°C a během 20 minut smísí se 33 ml 6M vodné kyseliny chlorovodíkové. Okyselená směs se při 0°C až teplotě okolí míchá se 75 ml ethylacetátu. Ethylacetátové fáze se oddělí, promyje vodou a zkoncentruje. Získá se sloučenina uvedená v nadpise.
Příklad 3
3-[[4-(4-Flurofenoxy)benzensulfonyl]-(3-hydroxykarbamoyl-8-oxabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)aminoJpropionová kyselina
a) Benzylester 3-(benzhydrylidenamino)-8-oxabicyklo[3,2,1]oktan-3-karboxyloyé kyseliny
K suspenzi hydridu sodného (0,41 g, 17,1 mmol) v N,N-dimethylformamidu (50 ml) se při 0°C přikape roztok benzylesteru N-difenylmethylenglycinu (7,8 mmol) v N,N-dimethylformamidu (50 ml). Vzniklá směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti a přikape se k ní roztok cis-2,5-bis(hydroxymethy1)tetrahydrofurandi-p-toluensulfonátu (4,1 g, 9,3 mmol) (připraveného postupem známým z literatury, například v JOC, 47, 2429-2435 (1982)) v N,N-dimethylformamidu (50 ml). Reakční směs se v olejové lázni postupně zahřeje na 100°C, při této teplotě přes noc míchá a za sníženého tlaku se z ní odpaří rozpouštědlo. Zbytek se vyjme do vody a extrahuje dvakrát diethyletherem. Spojené organické extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují na surový produkt.
• a · · · · a · a · a · • a a · a · a a a <
• aa ·· ·· «aaa aa <a
b) Hydrochlorid benzylesteru 3-amino-8-oxabicyklo[3,2,1]oktan -3-karboxylové kyseliny
Dvoufázová směs benzylesteru 3-(benzhydrylidenamino)-8-oxabicyklo[3,2,1]oktan-3-karboxylové kyseliny (3,9 mmol) ve 1M vodném roztoku kyseliny chlorovodíkové (100 ml) se přes noc míchá. Vodná vrstva se zkoncentruje, čímž se získá sloučenina uvedená v nadpise.
c) Benzylester 3-exo-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonylamino]-8-oxabicyklo[3,2,1]oktan-3-karboxylové kyseliny
Roztok hydrochloridu benzylesteru 3-amino-8-oxabicyklo[3,2,1]oktan-3-karboxylové kyseliny (2,9 mmol), 4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonylchloridu (923 mg, 3,2 mmol) a triethylaminu (0,9 ml, 6,5 mmol) v Ν,Ν-dimethylformamidu (45 ml) se přes noc míchá při teplotě místnosti, načež se z ní za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Zbytek se vyjme do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vzniklá směs se extrahuje dvakrát methylenchloridem. Spojené organické vrstvy se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Hnědý olejovitý zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití 1% methanolu v methylenchloridu, jako elučního činidla, čímž se izoluje sloučenina uvedená v nadpisu.
d) Benzylester 3-{(2-ethoxykarbonylvinyl)-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]amino}-8-oxabicyklo[3,2,1]oktan-3-karboxylové kyseliny
Roztok produktu z předchozího stupně (53,2 mmol) a
10,8 ml (106 mmol, 2 ekv.) ethylpropiolátu ve 200 ml suchého tetrahydrofuranu se při 1°C během 45 minut smísí s 53,2 ml (53,2 mmol, 1 ekv.) roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu (1M). Výsledný roztok se nechá pomalu zahřát na teplotu okolí a přes noc míchá. Tetrahydrofuran se za sníženého tlaku vytěsní toluenem a toluenový roztok se promyje vodou a vodným roztokem chloridu sodného a zředí 600 ml toluenu. Toluenový roztok se 3 hodiny míchá s 90 g silikagelu a vzniklá směs se přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje, čímž se získá titulní sloučenina.
e) 3- {[ 2-Ethoxykarbonylethyl) - [ 4- (4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]amino}-8-oxabicyklo[3,2,l]oktan-3-karboxylová kyselina
Roztok 4,4 mmol produktu ze stupně d) ve 25 ml ethanolu se smísí s 2,5 g 10% palladia na uhlíku (vodná vlhkost 50 %). Reakční směs se třepe 21 hodin za tlaku vodíku 364 kPa a poté se z ní filtrací odstraní katalyzátor, který še promyje ethanolem (4 x 25 ml). Filtrát a promývací louhy se spojí a zkoncentrují za sníženého tlaku, čímž se získá surový produkt.
f) Ethylester 3-{(3-chlorkarbonyl-8-oxabicyklo[3,2,l]okt-3yl)-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyllamino)propionové kyseliny
Roztok produktu ze stupně e) (15,1 mmol) v 73 ml di chlormethanu se při teplotě okolí smísí s 1,4 ml (17 mmol, 1,1 ekv.) oxalylchloridu a 0,02 ml (0,3 mmol, 0,02 ekv.) dimethylformamidu, což vyvolá určitý vývoj plynu. Reakční směs se přes noc míchá. Výsledného roztoku titulní sloučeniny se použije v následujícím stupni bez izolace.
g) Ethylester 3-[[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]-(3-hydroxykarbamoyl-8-oxabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)amino]propionové kyseliny «A · · ft ft · ··'·'· • ft · ft · · · ft · ft ftt • « · ·. « ft < · · ftft · • · · · · ft ftft· '·' •ftft ·· ftft ftft·· ftft ftft
Roztok 19,7 mmol (1,3 ekv.) hydrochloridu hydroxylaminu v 9,2 ml (114 mmol, 7,5 ekv.) suchého pyridinu se při (FC smísí s 5,8 ml (45 mmol, 3,0 ekv.) trimethylsilylchloridu, což vyvolá vyloučení bílé pevné látky. Reakční směs se přes noc nechá zahřát na teplotu okolí, ochladí na 0°C a smísí s roztokem 15,1 mmol produktu ze stupně f) v 73 ml dichlormethanu. Reakční směs se vlivem exotermické reakce zahřeje na 8°C. Reakční směs se míchá 30 minut při 0°C a 1 hodinu při teplotě okolí a smísí s 50 ml 2M vodné kyseliny chlorovodíkové. Výsledná směs se 1 hodinu míchá při teplotě okolí. Vodná fáze se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické fáze se promyjí 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (2 x 50 ml) a vodou (50 ml). Výsledného dichlormethanového roztoku titulní sloučeniny použije v následujícím stupni.
h) 3-[[4-(4-Fluorfenoxy)benzensulfonyl]-(3-hydroxykarbamoyl-8-oxabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)amino]propionová kyselina
Roztok 15,1 mmol produktu ze stupně g) v dichlormethanu s přídavkem 75 ml toluenu se zkoncentruje.v rotačním odpařováku. Výsledný roztok se smísí se 75 ml vody, ochladí na 0°C a během 10 minut za intenzivního míchání smísí S 6,05 g (151 mmol, 10 ekv.) pelet hydroxidu sodného.
Vzniklá směs se 15 minut míchá při 0’C a během 1 hodiny nechá zahřát na teplotu okolí. Vodná fáze se oddělí a zředí 7,5 ml tetrahydrofuranu. Tetrahydrofuranová směs se ochladí na 0’C a během 20 minut smísí se 33 ml 6M vodné kyseliny chlorovodíkové. Okyselená směs se při 0°C až teplotě okolí míchá se 75 ml ethylacetátu. Ethylacetátová fáze se oddělí, promyje vodou a zkoncentruje. Získá se sloučenina uvedená v nadpise.
Preparativní postup 1
4-Fluorfenylester 4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonové kyseliny
- 34 Roztok 14,68 g (0,131 mol, 2,0 ekv.) terč.butoxidu i draselného ve 27 ml suchého N-methylpyrrolidinonu se při teplotě okolí smísí s roztokem 15,39 g (0,137 mol, 2,1 ekv.)
4-fluorfenolu ve 27 ml suchého N-methylpyrrolidinonu. Reakční směs se vlivem mírné exotermické reakce zahřeje na 45°C.
K tmavé reakční směsi se pomalu přidá roztok 13,81 g (0,065 mol) 4-chlorbenzensulfonylchloridu ve 27 ml suchého N-methylpyrrolidinonu. Vzniklá směs se vlivem mírné exotermické reakce zahřeje na 44°C. Výsledná směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a poté 11 hodin při 130°C, ochladí a Smísí se 162 ml vody. Vodná směs se zaočkuje stopovým množstvím 4-fluorfenylesteru 4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonové kyseliny a přes noc při teplotě místnosti nechá granulovat. Vzniklá pevná látka se odfiltruje. Získá se 20,24 g (85 %) 4-fluorfenylesteru 4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonové kyseliny, 1H NMR (CDC13): δ 7,74 (dd, J = 7,0, 2,0 Hz, 2H), 7,14 6,97 (m, 10H), teplota tání: 78 až 83’C
Preparativní postup 2
Sodná sůl 4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonové kyseliny
K suspenzi 47,43 g (0,131 mol) 4-fluorfenylesteru 4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonové kyseliny ve 475 ml ethanolu se přidá 13,09 g (0,327 mol, 2,5 ekv.) hydroxidu sodného ve formě pelet. Výsledná směs se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a přes noc míchá při teplotě místnosti. Výsledná pevná látka se oddělí filtrací. Získá se 37,16 g (98 %) sodné soli 4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonové kyseliny.
1H NMR (CDC13): δ 7,73 - 7,78 (m, 2H), 7,05 - 7,13 (m, 2H), 6,99 - 7,05 (m, 2H), 6,90 - 6,95 (m, 2H)
Preparativní postup
4- ( 4-rFluorf enoxy) benzensulf onylchlorid
| • «9 | ··> | 99 | 99 | |||
| 49 9 | • | 9' | 9 9 | 9 9 | 9 | 9 |
| • · 99 | 9 | 9 | • | 9 9 | 9 | 4 |
| 9 | ||||||
| • 9 9 | 9 | 9 | 9 | 9 9 | 9 | 9' |
| ··· ·· | ·· | 9 9 9 9 | 9'9 | ·· |
* K suspenzi 15,0 g (0,052 mol) sodné soli 4-(411 -f luorf enoxy) benzensulfonová kyseliny ve 150 ml suchého ~ toluenu se přidá 11,3 ml (0,155 mol, 3 ekv.) thionylchloridu a 0,04 ml (0,5 mmol, 0,01 ekv.) dimethylformamidu. Výsledná směs se 48 hodin míchá při teplotě místnosti, přefiltruje přes infusoriovou hlinku a filtrát se za sníženého tlaku zkoncentruje na objem 40 ml. Výsledného roztoku se bez dalšího čištění použije pro přípravu benzylesteru 1-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonamino]φ cyklopentankarboxylové kyseliny.
5,0ml vzorek tohoto roztoku se zkoncentruje, čímž se získá 1,77 g 4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonylchloridu ve formě oleje, což odpovídá výtěžku 96 %.
1H NMR (CDC13): δ 7,92 - 7,97 (m, 2H) , 7,01 - 7,13 (m, 6H) Vzorek podobně připraveného oleje se nechá vykrystalovat z hexanu (teplota tání 80°C).
Claims (10)
- PATENTOVÉNÁROKY (IV)1. Sloučeniny obecnéhoO r1°^ jxC kde R2//R3- představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo popřípadě substituovanou benzylskupinu;R2 a R3 představuje každý nezávisle alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo R2 a R3, brány dohromady, tvoří tří- až sedmičlenný cykloalkylový kruh, .pyran-4-. -ylový kruh nebo bicyklický kruhový systém vzorce kde hvězdička označuje atom uhlíku společný pro R2 a R3;Q představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a l až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aryloxyalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku
• 4 4 • 9 99 • · 9 9 9 4 4 -P · 9 '4 4 9 9 • 4 4 4 • 9 . 4 • 4 • 4 999 99 9 9 • 9 9 9 4' 9 4 4' v alkylové části, aryloxyarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, aryloxyheteroarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, arylarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, arylheteroarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, arylarylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylarylarylskuplnu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, arylarylheteroarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, heteroarylarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, heteroarylheteroarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v každé z heteroarylových částí, arylalkoxyalkylskupinu se 6 áž 10 atomy uhlíku v arylové, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkoxyarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, arylalkoxyheteroarylskupinu se 6 až 10 atomy uhílku v arylové, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, heteroaryloxyalkylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroaryloxyarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, heteroaryloxyheteroarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v každé z heteroarylových částí, heteroarylalkoxyalkylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové, l až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkoxyarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové,β ·« ·· 9 9 99 99 ·· · * ♦ 9 9 ...9' 9 .9 • ··· • • 9 9 - 9 • : · • · · • • 9 9 9 9 9' «· • · • 999 99 9 9 rI 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 6 až 10 atomy (*· uhlíku v arylové části nebo heteroarylalkoxyhete7 roarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v každé ž he, teroarylových a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové » části; přičemž každá z arylových části se 6 až 10 řít atomy uhlíku nebo heteroarylových částí se 2 až 9I atomy uhlíku uvedené arylskupiny se 6 až 10 atomyV· ř uhlíku, heteroarylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku, arylalkylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové | ? a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aryloxyalkylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aryloxyarylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, aryloxyheteroarylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, arylarylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, arylheteroarylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, arylarylalkylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylarylarylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, arylarylheteroarylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, heteroarylarylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, heteroarylheteroarylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku v každé z heteroarylových částí, arylalkoxyalkylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkoxyarylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových části a 1 až 6 atomy uhlíku4 99 4 4 • 94 '9 • 9 9 9 49 • · 9 4 444 9 4 9 • t· 9 4 · « 4 4 • 4 9 • 99 44 99 •999 4 9 $ v alkoxylové části, arylalkoxyheteroarylskupiny se * 6 až 10 atomy uhlíku v arylové, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, heteroaryloxyalkylskupiny se 2 až 9 atomy ; uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku tv alkylové části, heteroaryloxyarylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, heteroaryloxyheteroarylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku v každé z hetero' arylových částí, heteroarylalkoxyalkylskupiny se - 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové, 1 až 6 atomy * uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkoxyarylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části nebo heteroarylalkoxyheteroarylskupiný se 2 až 9 atomy uhlíku v každé z heteroarylových a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části; je popřípadě substituována na kterémkoliv z kruhových atomů uhlíku schopném tvořit přídavnou vazbu jedním nebo více substituenty, vztaženo na kruh, nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru, chloru, bromu, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, perfluoralkylskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, perfluoralkoxyskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku a aryloxyskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku; aY představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo vhodnou chránící skupinu.2. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce IV,2 3 kde a R , brány dohromady, tvoří cyklobutylový kruh, cyklopentylový kruh, pyran-4-ylový kruh nebo bicyklický kruhový systém vzorce o «Φ ¢6 ·· e« ·· ·· · ♦ · · · · ♦· « • *·· · · · · · · · • * · · · · »(·· · · · • · · · · · · · · « /··<«« ······ · · · · ik l, * ťl/zí9 2 kde hvězdička označuje atom uhlíku společný pro R a RJ.
- 3. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce IV, kde Q představuje 4-(4-fluorfenoxy)fenylskupinu.
- 4. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce IV kdeR1 (IV) představuje popřípadě substituovanou benzylskupinu;2 3 R a R představuje každý nezávisle alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo R2 a R3, brány dohromady, tvoří tří- až sedmičlenný cykloalkylový kruh, pyran-4-ylový kruh nebo bicyklický kruhový systém vzorceΌ' kde hvězdička označuje atom uhlíku společný pro Rz a R3 ;představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroaryl41 «·· ·· ·· ·«·»4t* i;i skupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroárylalkýlskupinu še 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aryloxyalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aryloxyarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, aryloxyheteroarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, arylarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, arylheteroarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, arylarylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylarylarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, arylarylheteroarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, heteroarylarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, heteroarylheteroarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v každé z heteroarylových částí, arylalkoxyalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkoxyarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, arylalkoxyheteroarylskupinu se 6 až 10 atomy uhílku v arylové, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, heteroaryloxyalkylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroaryloxyarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části,
• 0· 00 ·· 9 0 99 ♦ 0 0 9 • 9 0 • • • • • ··· • 9 9 • 9 9 • • — • 0 · <9 9 9 9 0 • • 9 0 9 • 9 09 9 ♦ 9 9 • 9 9 9 heteroaryloxyheteroarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v každé z heteroarylových částí, heteroarylalkoxyalkylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkoxyarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části nebo heteroarylalkoxyheteroarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v každé z heteroarylových a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části; přičemž každá z arylových části se 6 až 10 atomy uhlíku nebo heteroarylových částí se 2 až 9 atomy uhlíku uvedené arylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku, arylalkylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aryloxyalkylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aryloxyarylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, aryloxyheteroarylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, arylarylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, arylheteroarylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, arylarylalkylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylarylarylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, arylarylheteroarylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, heteroarylarylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, heteroaryl43 • 90 • 0 0 • ··· • 00 '0 0 0 0 00· 000 0 0 00 0 9 ·0 0 0 00 0 0 00 0 ·0 ι* heteroarylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku v každé z heteroarylových částí, arylalkoxyalkylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkoxyarylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, arylalkoxyheteroarylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, heteroaryloxyalkylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroaryloxyarylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, heteroaryloxyheteroarylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku v každé z heteroarylových částí, heteroarylalkoxyalkylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkoxyarylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části nebo heteroarylalkoxyheteroarylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku v každé z heteroarylových a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části; je popřípadě substituována na kterémkoliv z kruhových atomů uhlíku schopném tvořit přídavnou vazbu jedním nebo více substituenty, vztaženo na kruh, nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru, chloru, bromu, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, perfluoralkylskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, perfluoralkoxyskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku a aryloxyskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku; aY představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;*0 00 * 0 *00 000® 00 00 00 • · · ’· 0 00 00 0 0 0 0 0 0 • 0 0 0 0 0 0 0 « 0 0 0 0 0 000 0000 ·0 00 vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce VR10' ,n-so2qR3 (v)Ί kde R představuje popřípadě substituovanou benzylskupinu a 2 3 4R , R , R a Q mají výše uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce VI (VI) kde Y představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; za přítomnosti báze a polárního rozpouštědla. - 5. Způsob podle nároku 4, vyznačuj ící se t í m , žě bází je tetrabutylamoniumfluorid.
- 6. Způsob podle nároku 4, vyznačující se t í m , že rozpouštědlem je tetrahydrofuran.
- 7. Způsob podle nároku 4, vyznačující se t í m , že dále zahrnuje redukci sloučeniny obecného vzorce IV (IV) • ·· ♦· ·· ·· ·· ·· · · · · · · · · · • ·»· · ♦ · · · · · • 9 9·· 9 9 9 9 99 · *99 999 9999999 99 »9 9999 99 9* ϊkde R1, R2, R3, Υ a Q nají význam uvedený v nároku 4, redukčním činidlem v rozpouštědle za vzniku sloučeniny obecného vzorce III kde R5 představuje vodík; a R2, R3,Y a Q mají výše uvedený význam.
- 8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se t í m , že redukčním činidlem je vodík za přítomnosti palladia na uhlíku.
- 9. Způsob podle nároku 7, vyznačující se t í m , že rozpouštědlem je ethanol.
- 10. Způsob podle nároku 7, vyznačující se t í m , že dále zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce III, kde R5 představuje vodík, s dicyklohexylaminem za vzniku dicyklohexylamoniové soli sloučeniny obecného vzorce III.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19991155A CZ115599A3 (cs) | 1999-04-01 | 1999-04-01 | Způsob alkylace bráněných sulfonamidů |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19991155A CZ115599A3 (cs) | 1999-04-01 | 1999-04-01 | Způsob alkylace bráněných sulfonamidů |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ115599A3 true CZ115599A3 (cs) | 2000-06-14 |
Family
ID=5462843
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19991155A CZ115599A3 (cs) | 1999-04-01 | 1999-04-01 | Způsob alkylace bráněných sulfonamidů |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ115599A3 (cs) |
-
1999
- 1999-04-01 CZ CZ19991155A patent/CZ115599A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG104919A (bg) | Двуциклени производни на хидроксамова киселина | |
| KR20010032042A (ko) | 엠엠피와 티엔에프 억제 활성을 갖는 히드록삼산 및카르복실산 유도체 | |
| SK45399A3 (en) | Process for alkylating hindered sulfonamides | |
| CZ115599A3 (cs) | Způsob alkylace bráněných sulfonamidů | |
| SK43699A3 (en) | Process for preparing hydroxamic acids | |
| CA2471814C (en) | Hydroxamic acid derivative and mmp inhibitor containing the same as active ingredient | |
| SK44999A3 (en) | METHODS AND INTERMEDIATES FOR PRODUCING PHENOXYPHENYLSULFONYLì (54) HALOGENIDES | |
| JP5245408B2 (ja) | １−置換−５−アシルイミダゾール化合物の製法 | |
| PL196477B1 (pl) | Pochodne benzofuranu | |
| CZ122199A3 (cs) | Způsob výroby hydroxamových kyselin | |
| CZ9901234A3 (cs) | Způsoby a meziprodukty pro výrobu fenoxyfenylsulfonylhalogenidů | |
| CZ20003735A3 (cs) | Způsob alkylace bráněných sulfonamidů vhodných k přípravě inhibitorů matricové metaloproteinasy | |
| JP2020158500A (ja) | １，３，４−オキサ（チア）ジアゾール−２−アミン誘導体の製造法 | |
| MXPA00009903A (en) | Process for alkylating hindered sulfonamides useful in the production of matrix metalloproteinase inhibitors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |