CZ20003735A3 - Způsob alkylace bráněných sulfonamidů vhodných k přípravě inhibitorů matricové metaloproteinasy - Google Patents
Způsob alkylace bráněných sulfonamidů vhodných k přípravě inhibitorů matricové metaloproteinasy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20003735A3 CZ20003735A3 CZ20003735A CZ20003735A CZ20003735A3 CZ 20003735 A3 CZ20003735 A3 CZ 20003735A3 CZ 20003735 A CZ20003735 A CZ 20003735A CZ 20003735 A CZ20003735 A CZ 20003735A CZ 20003735 A3 CZ20003735 A3 CZ 20003735A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- aryl
- heteroaryl
- alkyl
- alkoxy
- formula
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 16
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 title description 5
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 title description 5
- 229940121386 matrix metalloproteinase inhibitor Drugs 0.000 title description 4
- 239000003771 matrix metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 title description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 98
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 41
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims abstract description 7
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 71
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 44
- -1 pyran-4-yl ring Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 23
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 21
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 17
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 16
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 10
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims description 3
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006719 (C6-C10) aryl (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000172 C5-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 abstract description 10
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 8
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 abstract description 5
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 abstract description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 73
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 39
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 18
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 16
- QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-$l^{1}-oxidanylbenzene Chemical group [O]C1=CC=C(F)C=C1 QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 14
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 12
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 9
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 9
- HGMRCAGQEDXAGL-UHFFFAOYSA-N 1-[(3-ethoxy-3-oxopropyl)-[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfonylamino]cyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(F)=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)N(CCC(=O)OCC)C1(C(O)=O)CCCC1 HGMRCAGQEDXAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- DYWSVUBJGFTOQC-UHFFFAOYSA-N xi-2-Ethylheptanoic acid Chemical compound CCCCCC(CC)C(O)=O DYWSVUBJGFTOQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- ICKPCMLGESBARJ-UHFFFAOYSA-N benzyl 1-[[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfonylamino]cyclopentane-1-carboxylate Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1OC1=CC=C(S(=O)(=O)NC2(CCCC2)C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C=C1 ICKPCMLGESBARJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- PDAYRCHIAPCRRD-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenoxy)benzenesulfonyl chloride Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1OC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 PDAYRCHIAPCRRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N cyclopentane carboxylic acid Natural products OC(=O)C1CCCC1 JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- ZCVWLNIALLKWDO-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[(1-carbonochloridoylcyclopentyl)-[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfonylamino]propanoate Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(F)=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)N(CCC(=O)OCC)C1(C(Cl)=O)CCCC1 ZCVWLNIALLKWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LLMCVPDKPNDQCK-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfonyl-[1-(hydroxycarbamoyl)cyclopentyl]amino]propanoate Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(F)=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)N(CCC(=O)OCC)C1(C(=O)NO)CCCC1 LLMCVPDKPNDQCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FMVJYQGSRWVMQV-UHFFFAOYSA-N ethyl propiolate Chemical compound CCOC(=O)C#C FMVJYQGSRWVMQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGJCJAUTUPRYNU-UHFFFAOYSA-N 1-[[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfonylamino]cyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(F)=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)NC1(C(=O)O)CCCC1 DGJCJAUTUPRYNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 3
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 3
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 3
- DGAJCEPJSBFKMK-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-(benzhydrylideneamino)oxane-4-carboxylate Chemical compound C1COCCC1(N=C(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 DGAJCEPJSBFKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GQZYGSKTDMYZOW-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-[[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfonylamino]oxane-4-carboxylate Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1OC1=CC=C(S(=O)(=O)NC2(CCOCC2)C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C=C1 GQZYGSKTDMYZOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KHBRCHARZCVROM-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-aminooxane-4-carboxylate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)C1(N)CCOCC1 KHBRCHARZCVROM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- CKDRJKKDXJLGNN-UHFFFAOYSA-M sodium;4-(4-fluorophenoxy)benzenesulfonate Chemical compound [Na+].C1=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1 CKDRJKKDXJLGNN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RXJLDIDFFSXPTJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 1-[[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfonylamino]cyclopentane-1-carboxylate Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(F)=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)NC1(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC1 RXJLDIDFFSXPTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- RFPOAIKHXKNFPZ-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl) 4-(4-fluorophenoxy)benzenesulfonate Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1OC1=CC=C(S(=O)(=O)OC=2C=CC(F)=CC=2)C=C1 RFPOAIKHXKNFPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000029791 ADAM Human genes 0.000 description 2
- 108091022885 ADAM Proteins 0.000 description 2
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N Adamantane Natural products C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- VHHGUBHZBLPTKL-UHFFFAOYSA-N Cp-471358 Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(F)=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)N(CCC(O)=O)C1(C(=O)NO)CCCC1 VHHGUBHZBLPTKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 208000007474 aortic aneurysm Diseases 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- KFNIDRLZPBRDNJ-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-(benzhydrylideneamino)acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)CN=C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KFNIDRLZPBRDNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N propynoic acid Chemical class OC(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 2
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- FOZVXADQAHVUSV-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(2-bromoethoxy)ethane Chemical compound BrCCOCCBr FOZVXADQAHVUSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBTZDIRUQWFRFZ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methylfuran-2-yl)-n-(4-methylphenyl)quinoline-4-carboxamide Chemical compound O1C(C)=CC=C1C1=CC(C(=O)NC=2C=CC(C)=CC=2)=C(C=CC=C2)C2=N1 OBTZDIRUQWFRFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWDNENNPRQAAFD-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfonyl-[3-(hydroxycarbamoyl)-8-oxabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]amino]propanoic acid Chemical compound C1C(O2)CCC2CC1(C(=O)NO)N(CCC(O)=O)S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1 AWDNENNPRQAAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WARXYAHFCARUNH-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfonyl-[4-(hydroxycarbamoyl)oxan-4-yl]amino]propanoic acid Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(F)=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)N(CCC(O)=O)C1(C(=O)NO)CCOCC1 WARXYAHFCARUNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYRGPKNCPAPNFC-UHFFFAOYSA-N 4-[(3-ethoxy-3-oxopropyl)-[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfonylamino]oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(F)=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)N(CCC(=O)OCC)C1(C(O)=O)CCOCC1 ZYRGPKNCPAPNFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLYBFBAHAQEEQQ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 ZLYBFBAHAQEEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHMPLDJJXGPMEX-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C=C1 RHMPLDJJXGPMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 208000005145 Cerebral amyloid angiopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000028006 Corneal injury Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 206010014989 Epidermolysis bullosa Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M L-tartrate(1-) Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000000380 Matrix Metalloproteinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010016113 Matrix Metalloproteinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 238000006957 Michael reaction Methods 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940122618 Trypsin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101710162629 Trypsin inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 206010064390 Tumour invasion Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- YCZZQSFWHFBKMU-OLQVQODUSA-N [(2r,5s)-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]methanol Chemical compound OC[C@H]1CC[C@@H](CO)O1 YCZZQSFWHFBKMU-OLQVQODUSA-N 0.000 description 1
- ZAEUMMRLGAMWKE-UHFFFAOYSA-N [dimethyl-(trimethylsilyloxyamino)silyl]methane Chemical compound C[Si](C)(C)NO[Si](C)(C)C ZAEUMMRLGAMWKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 125000004422 alkyl sulphonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- VGXDXWXWZYALPM-UHFFFAOYSA-N benzyl 1-[(3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl)-[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfonylamino]cyclopentane-1-carboxylate Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(F)=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)N(C=CC(=O)OCC)C1(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)CCCC1 VGXDXWXWZYALPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXWREXKYHMWQRO-UHFFFAOYSA-N benzyl 1-aminocyclopentane-1-carboxylate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)C1(N)CCCC1 LXWREXKYHMWQRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGBMVMCPSBWSTG-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-[(3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl)-[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfonylamino]oxane-4-carboxylate Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(F)=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)N(C=CC(=O)OCC)C1(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)CCOCC1 KGBMVMCPSBWSTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012496 blank sample Substances 0.000 description 1
- 230000009400 cancer invasion Effects 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001627 cerebral artery Anatomy 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000007806 chemical reaction intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- UVRCWXUUVNEFAN-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[(3-carbonochloridoyl-8-oxabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfonylamino]propanoate Chemical compound C1C(O2)CCC2CC1(C(Cl)=O)N(CCC(=O)OCC)S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1 UVRCWXUUVNEFAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVMGBYRGTOHDRM-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[(4-carbonochloridoyloxan-4-yl)-[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfonylamino]propanoate Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(F)=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)N(CCC(=O)OCC)C1(C(Cl)=O)CCOCC1 IVMGBYRGTOHDRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEZHTVDEOZDYLH-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfonyl-[3-(hydroxycarbamoyl)-8-oxabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]amino]propanoate Chemical compound C1C(O2)CCC2CC1(C(=O)NO)N(CCC(=O)OCC)S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1 JEZHTVDEOZDYLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HACIUKUGLYSXBX-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfonyl-[4-(hydroxycarbamoyl)oxan-4-yl]amino]propanoate Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(F)=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)N(CCC(=O)OCC)C1(C(=O)NO)CCOCC1 HACIUKUGLYSXBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical class C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NXPHCVPFHOVZBC-UHFFFAOYSA-N hydroxylamine;sulfuric acid Chemical compound ON.OS(O)(=O)=O NXPHCVPFHOVZBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 description 1
- AEKHNNJSMVVESS-UHFFFAOYSA-N o-trimethylsilylhydroxylamine Chemical compound C[Si](C)(C)ON AEKHNNJSMVVESS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 1
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce (b), který
zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce (V) se
sloučeninou obecného vzorce (VI). vzniklá sloučenina
obecného vzorce (IV) se pak redukuje na sloučeninu obecného
vzorce (III), ze které se hydrolýzou získá sloučenina obecného
vzorce (b). Alternativně se sloučenina obecného vzorce (IV)
'44' hydrolyzuje na sloučeninu obecného vzorce (a), která se pak
redukuje na sloučeninu obecného vzorce (b). Sloučeniny
obecného vzorce (IV) jsou nové. Sloučeniny obecného vzorce
(b)jsou vhodné jako meziprodukty při přípravě inhibitorů
matricové metaloproteinasy
Description
Způsob alkylace bráněných sulfonamidů vhodných k přípravě inhibitorů matricové metaloproteinasy
U předložené přihlášky se podle 35 USC sekce 119(e) požaduje stejné datum priority jako u U.S.předběžné přihlášky 60/081,310 podané 10.dubna 1998, jejíž plné znění je do tohoto textu včleněno odkazem. Rovněž text včetně patentových nároků U.S. přihlášky týkající se využitelnosti a nazvané Process for Alkylating Hindered Sulfonamides podané 9.dubna 1999, a označené Express Mail Label EE645346913US, je plně včleněn odkazem do textu předložené přihlášky.
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu alkylace bráněných sulfonamidů prostřednictvím Michaelovy adice na propiolaty, a nových meziproduktů připravených uvedeným způsobem. Produkty připravené výše uvedeným způsobem lze převést na inhibitory matricové metaloproteinasy.
Dosavadní stav techniky
Inhibitory matricové metaloproteinasy (MMP) jsou známé jako prostředky vhodné pro léčbu stavů zahrnujících artritidu (včetně osteoartritidy a revmatoidní artritidy), zánětlivé onemocnění střeva, Crohnovu chorobu, emfyzém, akutní respirační úzkostný syndrom, astma, chronickou obstrukční plicní nemoc, Alzheimerovu chorobu, toxicitu při transplantaci orgánů, kachexii, alergické reakce, hypersensitivní kontaktní alergii, ulceraci tkání, restenosu, onemocnění periodontu, epidermolysis bullosa, osteoporózu, uvolňování umělých kloubních implantátů, aterosklerózu (včetně ruptur aterosklerotických plaků), aneurysma aorty (včetně abdominální
aneurysma aorty a aneurysma mozkových tepen), městnavé srdeční selhání, infarkt myokardu, mrtvici, mozkovou ischemii, poranění hlavy, poškození míchy, neurodegenerativní choroby (akutní a chronické), autoimunitní choroby, Huntingtonovu chorobu, Parkinsonovu chorobu, migrénu, depresi, periferní neuropatii, bolest, mozkovou amyloidní angiopatii, podporu nootropních nebo kognitivních funkcí, amyotrofickou laterální sklerózu, roztroušenou sklerózu, oční angiogenezi, poškození rohovky, makulární degeneraci, abnormální hojení ran, spáleniny, diabetes, invazi tumoru, růst tumoru, metastázy tumoru, jizvy na rohovce, skleritidu, AIDS, sepsi, septický šok a další choroby, kde pro uvedenou léčbu je typická inhibice metaloproteinasy nebo exprese ADAM (včetně TNF-a). Kromě toho produkty které je možné připravit ze sloučenin podle vynálezu a způsoby podle vynálezu lze použít v kombinační terapii se standardními nesteroidními protizánětlivými prostředky (dále označovanými jako NSAID'S) , inhibitory COX-2 a analgetiky při léčbě artritidy a v kombinaci s cytostatiky jako je adriamycin, cis-platina, etoposid, taxol, taxoter, a alkaloidy jako vinkristin, v protinádorové léčbě.
Alkylsulfonamidy které je možné připravit způsoby podle vynálezu jsou v literatuře popsané. PCT publikace WO 96/27583 a WO 98/07697 zveřejněné 7.března 1996 a 26.února 1998 se týkají arylsulfonylhydroxamových kyselin. Výše uvedené publikace se zabývají způsoby přípravy sulfonamidů s použitím způsobů, které jsou odlišné od způsobů podle vynálezu. Každá z výše uvedených publikací je včleněna do tohoto popisu v plném znění odkazem.
Podstata vynálezu • ·
Vynález se týká sloučeniny obecného vzorce:
kde R1 znamená (Ci-Cg) alkylovou skupinu nebo případně substituovanou benzylovou skupinu;
R2 a R3 nezávisle znamenají (Ci-C6) alkylovou skupinu, nebo R2 a R3 společně tvoří tří- až sedmičlenný cykloalkylový, pyran4-ylový kruh nebo bicyklický kruh vzorce
kde hvězdička indikuje atom uhlíku společný pro R2 a R3;
Q znamená skupinu ze skupiny zahrnující (Ci-Cg)alkyl, (C6-Cio) aryl, (C2-C9) heteroaryl, (C6-Ci0) aryl (Ci-C6) alkyl, (C2-C9) heteroaryl (Ci-C6) alkyl, (C6-Ci0) aryloxy (Ci-Cg) alkyl, (C6-Cio) aryloxy (C6-Ci0) aryl, (C6-Ci0) aryloxy (C2-C9) heteroaryl, (C6-Cio) aryl (C6-Ci0) aryl, (C6-Ci0) aryl (C2-C9) heteroaryl, (C6-Cio) aryl (C6-C10) aryl (Ci-C6) alkyl, (C6-C10) aryl (C6-Ci0) aryl(Cg-Cio) aryl, (C6-Ci0) aryl (C6-Ci0) aryl (C2-C9) heteroaryl, (C2-C9) heteroaryl (C6—C10) aryl, (C2-C9) heteroaryl(C2-C9) heteroaryl, (C6-Ci0) aryl (Ci-C6) alkoxy (Ci-C6) alkyl, (C6-Cio) aryl (Ci-C6) alkoxy (C6-Ci0) aryl, (C6-C10) aryl (Ci-C6) alkoxy(C2-C9) heteroaryl, (C2-C9) heteroaryloxy (Ci-C6) alkyl, (C2-C9) heteroaryloxy (C6~C9) aryl, (C2-C9) heteroaryloxy(C2-C9) heteroaryl, (C2-C9) heteroaryl (Ci-Cg) alkoxy (Ci-Cg) alkyl,
4 · 4 ♦ ·· · · 4 · • · · 4 · 4 · 4 · · 4 ·
4444 4 4 4 4 4 4 · β 4 4444 4 4 4 4« 44 4
4« 4 444 4444
4 4 444 44 44 (14 (C2-C9) heteroaryl (Ci-Cg) alkoxy (C6~Cio) aryl a (C2-C9) heteroaryl(Cx-Cg) alkoxy (C2-C9) heteroaryl;
kde každá z uvedených (C6-Cx0) arylových nebo (C2-C9)heteroarylových skupin ve skupinách zahrnujících (Cg-Cio) aryl, (C2-C9) heteroaryl, (C6-Cio) aryl (Ci-Cg) alkyl, (C2-Cg) heteroaryl (Cx-C6) alkyl, (Cg-Cio) aryloxy (Cx-Cg) alkyl, (Cg-Cxo) aryloxy (Cg-Cio) aryl, (Cg-Cio) aryloxy (C2-Cg) heteroaryl, (Cg-C10) aryl (Cg-Cxo) aryl, (Cs-C10) aryl (C2-C9) heteroaryl, (Cg—C10) aryl (C6-C10) aryl (Cx~Cg) alkyl, (Cg-C10) aryl (Cg-C10) aryl(C6-Cio) aryl, (C6-C10) aryl (Cg-Cxo) aryl (C2-C9) heteroaryl, (C2-C9) heteroaryl (Cg-Cxo) aryl, (C2-Cg) heteroaryl(C2-C9) heteroaryl, (Cg-Cxo) aryl (Cx-Cg) alkoxy (Cx~Cg) alkyl, (Cg-Cxo) aryl (Ci-C6) alkoxy (Cg-C10) aryl, (Cg-C10) aryl (Ci-Cg) alkoxy(C2-Cg) heteroaryl, (C2-C9) heteroaryloxy (Cx-Cg) alkyl, (C2-C9) heteroaryloxy (C6-C9) aryl, (C2-C9) heteroaryloxy(C2—C9) heteroaryl, (C2-Cg) heteroaryl (Ci~Cg) alkoxy (Cx-Cg) alkyl, (C2-C9) heteroaryl (Οχ-Οβ) alkoxy (C6-Cxo) aryl a (C2—C9) heteroaryl(Ci-C6) alkoxy (C2-C9) heteroaryl, je případně substituovaná na kterémkoli z atomů kruhu, u kterých je možný vznik další vazby s jedním nebo s více substituenty v uvedeném kruhu, nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující fluor, chlor, brom, (Ci-Cg) alkyl, (Cx-Cg) alkoxy, perfluor (Cx-C3) alkyl, perfluor (Cx~C3) alkoxy, a (Cg-Cxo) aryloxy;
a Y znamená vodík, (Cj-Cg) alkyl, nebo vhodnou chránící skupinu.
Výhodné sloučeniny obecného vzorce IV jsou sloučeniny, ve kterých R2 a R3 společně tvoří cyklobutylový, cyklopentylový pyran-4-ylový nebo bicyklický kruh vzorce:
• · · to · t » • · ft i ·· · · •e · kde hvězdička označuje atom uhlíku společný pro R2 a R3;
a ve kterých Q znamená 4-(4-fluorfenoxy)fenylovou skupinu.
Vynález rovněž zahrnuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce:
kde R1, R2, R3, Q a Y mají výše uvedený význam, který zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce:
kde R1 znamená případně substituovanou benzylovou skupinu; a R2 , R3 a Q mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce:
O
J vi • 4 • · · 9 4
9 9 9 ?
• » · ·4 4
4 ·
4 4 · 4» kde Y znamená (Ci-Cg)alkylovou skupinu;
v přítomnosti baze jako je tetrabutylamoniumfluorid, uhličitan draselný, terciární aminy a uhličitan česný, výhodně v přítomnosti tetrabutylamoniumfluoridu, a v polárním rozpouštědle jako je tetrahydrofuran, acetonitril, terč.butanol, terč.amylalkoholy a N,N-dimethylformamid, výhodně v přítomnosti tetrahydrofuranu.
Vynález se rovněž týká způsobu zahrnujícího redukci výše uvedené sloučeniny obecného vzorce:
Ύ
IV kde R1, R2, R3, Y a Q mají výše uvedený význam, redukčním prostředkem jako jsou palladiové katalyzátory a zdroj vodíku, výhodně vodík a palladium na uhlíku, v rozpouštědle jako jsou alkoholy nebo tetrahydrofuran, výhodně ethanol, za získání sloučeniny obecného vzorce:
o
'SO2Q skupiny ve kterých výraz • · · · 9 9 • « · · 9 9 • * «99«
9 9 9 9 9 9 • · 9 9 9 9 ·9 9 * 9 9 kde R4 znamená vodík; a kde R2, R3, Y a Q mají výše uvedený význam.
Vynález rovněž zahrnuje způsob, ve kterém uvedená sloučenina obecného vzorce III, ve které R4 znamená vodík, dále reaguje s aminy jako je dicyklohexylamin za tvorby aminových solí jako je dicyklohexylamoniová sůl sloučeniny vzorce III.
Výraz chránící skupina v souvislosti se substituentem Y, je popsaný v práci autorů Greene a Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (John Wiley&Sons, lne., Wiley Interscience Second Edition, 1991).
Výraz alkyl použitý v tomto textu zahrnuje, pokud není uvedeno jinak, jednomocné uhlovodíkové radikály s přímými, rozvětvenými nebo cyklickými skupinami, nebo jejich kombinacemi.
Výraz alkoxy použitý v tomto textu zahrnuje O-alkylové alkyl má výše uvedený význam.
v tomto textu a pokud není uvedeno radikál odvozený od aromatického uhlovodíku vyjmutím jednoho atomu vodíku, jako je fenylová nebo naftylová skupina.
f'
Výraz heteroaryl použitý v tomto textu a pokud není uvedeno jinak, zahrnuje organický radikál odvozený od heterocyklické sloučeniny vyjmutím jednoho atomu vodíku, jako jsou skupiny zahrnující pyridyl, furyl, pyroyl, thienyl, isothiazolyl, imidazolyl, benzimidazolyl, tetrazolyl, pyrazinyl, pyrimidyl, chinolyl, isochinolyl, benzofuryl,
Výraz aryl použitý jinak zahrnuje organický • · · » 9 »» ·· · ♦ » « · · « » · « « * · · • · · · · · 9 «··» • »···· ·« · « · 9 9 »
9 · 9 9 9 9 9 9 9
9 99 99 9 9 9 99 9 9 isobenzofuryl, benzothienyl, pyrazolyl, indolyl, isoindolyl, purinyl, karbazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, benzthiazolyl nebo benzoxazolyl. Výhodné heteroarylové skupiny zahrnují pyridyl, furyl, thienyl, isothiazolyl, pyrazinyl, pyrimidyl, pyrazolyl, isoxazolyl, thiazolyl nebo oxazolyl.
Nejvýhodnější heteroarylové skupiny zahrnují pyridyl, furyl nebo thienyl.
Výraz acyl použitý v tomto textu a pokud není uvedeno jinak, znamená radikál obecného vzorce R-(C=0), kde R znamená skupinu zahrnující alkyl, alkoxy, aryl, arylalkyl a arylalkoxy, kde výrazy alkyl a aryl mají výše uvedený význam.
Výraz acyloxy použitý v tomto textu znamená O-acylové skupiny kde acyl má výše uvedený význam.
Vazba vyznačená ve vzorci IV klikatou čarou (tj. ) znamená, že karboxyskupina může být buď v cis nebo v trans poloze.
Sloučeniny vzorců I-V mohou obsahovat chirální centra a mohou proto existovat v odlišných diastereomerních nebo enantiomerních formách. Vynález zahrnuje všechny optické isomery, tautomery a stereoisomery sloučenin vzorců I-V a jejich směsi.
Výhodně jsou sloučeniny vzorce I' ve formě exo-isomerů vzorce:
HOHN
* · · · • · · · · • · * · • · *· · * • · ·
I» « · « ·« ·· ·« • · · » · · ♦ ¥ » · « · • · * « · « · • » · · * · • · * «· · ·
Zlepšení syntetických postupů vedoucí k vyššímu výtěžku
Vynález se rovněž týká zlepšené metodiky přípravy sloučenin struktury (vzorce) I podle schématu 1 (viz podrobný popis vynálezu uvedený níže),
Ao
a nově připravených meziproduktů vhodných pro výše uvedený účel. Vynález tedy poskytuje z tohoto hlediska, jak je uvedeno výše, výhodné meziprodukty vzorce IV,
kde R1 znamená [(Ax)CH2 ]c[ (A2) CH2]b[ (A3) CH2]aC-, kde a, b, a c každý znamenají 1; a každý ze skupiny zahrnující Αχ, A2, a A3 nezávisle znamenají skupinu ze skupiny zahrnující H, (C1-C5)alkyl, a fenyl nebo substituovaný fenyl. Ve výhodném provedení R1 znamená terc.butyl a Αχ, A2, a A3 tudíž každý znamenají vodík.
Jak je podrobněji uvedeno níže, výše uvedené meziprodukty ♦ 9 99 9 9 » · · * 9 <
I · 9 9 9 <
» · 9 9 9 9 I » * 9 9 9 I a · · · «a umožňují syntézu farmaceutických sloučenin podle vynálezu ve vysokých výtěžcích. Ve stručnosti bylo zjištěno, že při Michaelově adiční reakci (viz níže, při jejím použití v úvodních stupních syntézy) kde sloučenina obecného vzorce:
O
R1O
H n-so2q
R3 reaguje se sloučeninou obecného vzorce:
Οprobíhá v případě jednoho provedení podle vynálezu (R1 znamená [(Ai)CH2 ]c[ (A2) CH2]b[ (A3) CH2]aC-, kde a, b, a c každý znamenají 1; a každý ze skupiny zahrnující Αχ, A2, a A3 nezávisle znamenají skupinu ze skupiny zahrnující H, (Ci—
C5)alkyl, a fenyl nebo substituovaný fenyl) překvapivým a významně výhodným způsobem ve srovnání s jinými provedeními, kde R1 má jiné významy této skupiny podle vynálezu, zahrnující například benzylovou skupinu.
Vynález proto poskytuje způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce
-Y
IV · 4 4 ♦ *· 4 4 «9 « · · · 4 · 4 « 4 4 4 • 9 · 9 ··· · 9 4 « • » · · 4 4 49 4 « 4 44 9 • · 4 444 9444 «4 449 44 94 44 kde R1 znamená [(Ai)CH2 ]c[ (A2) CH2]b[ (A3) CH2]aC-, kde a, b, a c každý znamenají 1; a každý ze skupiny zahrnující Αχ, A2, a A3 nezávisle znamenají skupinu ze skupiny zahrnující H, (C1-C5)alkyl, a fenyl nebo substituovaný fenyl a způsoby jejího dalšího použití.
Tyto další způsoby zahrnují redukci uvedené sloučeniny IV
kde R1 znamená [(Ai)CH2 ]c[ (A2) CH2]b[ (A3) CH2]aC-, kde a, b, a c každý znamenají 1; a každý ze skupiny zahrnující Αχ, A2, a A3 nezávisle znamenají skupinu ze skupiny zahrnující H, (C1-C5) alkyl, a fenyl nebo substituovaný fenyl), a kde R2, R3, Y a Q mají výše uvedený význam, redukčním prostředkem za tvorby sloučeniny obecného vzorce
Podle dalšího aspektu vynálezu uvedený způsob dále zahrnuje hydrolýzu výše uvedené sloučeniny, ve které kde R1,
4··· 444 »444 • 4 444 4 4* 4 * · 44 4 • 4 · 4 · 4 4 4 4 · ·· 4 4 444 ·4 44 ··
R2, R3, Y a Q mají výše uvedený význam, za kyselých podmínek na sloučeninu obecného vzorce:
kde R , R , Y a Q mají výše uvedený význam.
V alternativním provedení vynálezu se sloučenina obecného vzorce:
kde R1, R2, R3, Y a Q mají výše uvedený význam, nejprve podrobí hydrolýze za kyselých podmínek a získá se tak « sloučenina obecného vzorce:
HO
φ φ φ φ φ φ φ φ φ · φφφφ • φφ kde význam R2, R3, Y a Q zůstává stejný jak je uvedeno výše; a kde získaná sloučenina (a) se zpracuje s redukčním prostředkem za tvorby sloučeniny obecného vzorce:
kde R2, R3, Y a Q mají výše uvedený význam.
Podrobný popis vynálezu
Přípravu sloučenin podle vynálezu znázorňuje níže uvedené reakční schéma 1. Pokud není uvedeno jinak, n, R1, R2, R3, Y a Q mají v reakčním schématu 1 a v následujícím popisu výše uvedený význam.
Schéma 1
I
9· * 99 ♦999 99 9 9
9 9 « »99
9 9 9 9
99 999 9 9
99
9 9 9
9 9 9
9 9 9
9 9 9
9 9 9
Schéma 1 (pokračování)
Schéma 1 znázorňuje přípravu sloučenin obecného vzorce I inhibujících matricovou metaloproteinasu.
Podle schématu 1 se sloučeniny obecného vzorce I připraví ze sloučenin obecného vzorce II reakcí s in šitu připraveným silylovaným hydroxylaminem a s následným zpracováním s kyselinou. Konkrétně se in šitu připravené silylované hydroxylaminové sloučeniny připraví reakcí hydroxylamin-ýiydrochloridu nebo hydroxylamin-síránu, výhodně hydroxylaminhydrochloridu s ((C1-C4) alkyl) 3silylhalogenidem v přítomnosti baze za tvorby O-trimethylsilylhydroxylaminu, N,O-bistrimethylsilylhydroxylaminu, nebo jejich kombinací. Vhodné baze zahrnují pyridin, 2,6-lutidin nebo diisopropylethylamin, výhodně pyridin. Reakce se provádí při teplotě asi 0 °C až asi 22 °C (tj. teplota místnosti) po asi 1 hodinu až asi 12 hodin, výhodné se provede během asi 1 hodiny. Vhodné kyseliny zahrnují kyselinu chlorovodíkovou nebo sírovou, výhodně kyselinu chlorovodíkovou.
Sloučeniny uvedeného obecného vzorce II se připraví, výhodně bez jejich izolace, ze sloučenin obecného vzorce III, ve kterých R4 znamená vodík, reakcí s oxalylchloridem nebo s thionylchloridem, výhodně s oxalylchloridem, v přítomnosti katalyzátoru, výhodně 2% N,N-dimethylformamidu, v inertním rozpouštědle jako je methylenchlorid nebo toluen. Reakce se provádí při teplotě 0 °C až asi 22 °C (tj. teplota místnosti) po asi 1 hodinu až asi 12 hodin, výhodně se provede během asi 1 hodiny.
Sloučeniny obecného vzorce III, ve kterých R4 znamená vodík, lze připravit ze sloučenin obecného vzorce IV, ve kterých R1 znamená případně substituovanou benzylovou skupinu, redukcí v polárním rozpouštědle. Vhodné redukční prostředky zahrnují palladiové katalyzátory se zdrojem vodíku, jako je i6 vodík s palladiem, vodík s palladiem na uhlíku hydroxidem palladia na uhlíku, výhodně vodík s
9 *» »· • · ·* » · » * <t » 9 β ♦ « ♦ *««·»# • · 9 9 9 9
4. · · 9· 9 99 9 9 nebo s palladiem na uhlíku. Vhodná rozpouštědla zahrnují tetrahydrofuran, methanol, ethanol a isopropanol a jejich směsi, výhodně ethanol. Výše uvedená reakce probíhá při teplotě asi 22 °C (tj teplota místnosti) po asi 1 až 7 dní, výhodně po asi 2 dny.
Sloučeniny obecného vzorce III, ve kterých R5 má jiný význam než vodík, jako je protonizovaný amin (protonizovaný primární amin, sekundární amin nebo terciární amin), kov alkalického kovu nebo kov alkalické zeminy, je možné připravit ze sloučenin obecného vzorce III ve kterých R5 znamená vodík, zpracováním s vodným nebo s alkanolickým roztokem obsahujícím přijatelný kation (například sodný, draselný, dicyklohexylaminový, vápenatý nebo horečnatý, výhodně dicyklohexylaminový), odpařením získaného roztoku do sucha výhodně za sníženého tlaku, nebo odfiltrováním sraženiny, výhodně sraženiny tvořené dicyklohexylaminovou solí.
Sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterých R1 znamená (Ci-Ce) alkylovou skupinu nebo případně substituovanou benzylovou skupinu, lze připravit ze sloučenin obecného vzorce V, ve kterých R1 znamená případně substituovanou benzylovou skupinu, Michaelovou adicí na propiolatový ester v přítomnosti baze v polárním rozpouštědle. Vhodné propiolaty mají obecný vzorec H-C=C-CO2Y, kde Y znamená (Ci~C6) alkylovou skupinu. Sloučeniny vzorce H-OC-C02Y jsou obchodně dostupné, nebo je možné je připravit způsoby pracovníkům v oboru známými. Vhodné baze zahrnují tetrabutylamoniumfluorid, uhličitan draselný, terciární aminy a uhličitan česný, výhodně se použije tetrabutylamoniumfluorid. Vhodná rozpouštědla zahrnují tetrahydrofuran, acetonitril, terč.butanol, terč.amylalkoholy, a N,N-dimethylformamid, výhodné rozpouštědlo je • » «« • · · · • · · · ♦ · · ·· • · · ·♦ «· ·· «· • ♦ · · · · • · · · » · • · · · · « · • · · · · · • »· ·# ·♦ kde hvězdička označuje atom uhlíku společný pro R2 a R3, lze připravit obdobnými způsoby jaké jsou popsané v příkladech 2 a 3.
Sloučeniny obecného vzorce I, které mají přirozeně bazické vlastnosti, jsou schopné tvořit rozmanité soli s různými anorganickými a organickými kyselinami. ' Ačkoliv tyto soli musí být farmaceuticky přijatelné pro podávání živočichům, často je v praxi žádoucí nejprve isolovat sloučeninu vzorce I z reakční směsi jako farmaceuticky nepřijatelnou sůl, a potom ji jednoduchým způsobem převést zpět na volnou bázi zpracováním s alkalickým prostředkem a následně převést tuto volnou bázi na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou. Adiční soli bazických sloučenin podle vynálezu s kyselinami se snadno připraví zpracováním bazické sloučeniny s v zásadě ekvivalentním množstvím zvolené minerální nebo organické kyseliny ve vodném rozpouštědlovém systému nebo ve vhodném organickém rozpouštědle jako je methanol nebo ethanol. Po opatrném odpaření rozpouštědla se tak získá požadovaná sůl.
Kyseliny které lze použít k přípravě farmaceuticky přijatelných adičních solí bazických sloučenin podle vynálezu s kyselinami zahrnují kyseliny, tvořící netoxické adiční soli s kyselinami, tj. soli obsahující farmaceuticky přijatelné anionty, jako jsou soli zahrnující hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, dusičnan, síran nebo hydrogensíran, fosforečnan nebo kyselý fosforečnan, acetat, laktat, citrát nebo kyselý citrát, vínan nebo hydrogenvínan, sukcinat, maleat, fumarat, glukonat, sacharat, benzoat, methansulfonat a pamoat (tj.
1, Γ-methylen-bis-(2-hydroxy-3-naftoat).
• · φφ φφφφ φ φ φ φ φ φ φ φφφφ • φ φ φφ φφ φ • ·· φ φφφφ φ φφφφ φ φ * φ φ φ φ φφφ* φφ φφ
Sloučeniny obecného vzorce I, které mají přirozeně kyselé vlastnosti, jsou schopné tvořit bazické soli s různými farmakologicky přijatelnými kationty. Příklady těchto solí zahrnují soli s alkalickými kovy a s kovy alkalických zemin a zejména to jsou soli sodné a draselné. Tyto soli se připraví obvyklými způsoby. Bazické prostředky, které se použijí k tvorbě netoxických bazických solí zahrnují prostředky tvořící netoxické bazické soli s popsaným kyselými sloučeninami vzorce I. Uvedené netoxické bazické soli zahrnují soli odvozené od farmaceuticky přijatelných kationtů jako od sodíku, draslíku, vápníku, hořčíku a podobně. Tyto soli lze snadno připravit zpracováním odpovídajících kyselých sloučenin s vodným roztokem obsahujícím požadujícím farmaceuticky přijatelné kationty s následným odpařením získaného roztoku do sucha výhodně za sníženého tlaku. Alternativně lze uvedené soli připravit smísením roztoků uvedených kyselých sloučenin a alkoxidu alkalického kovu v roztoku nižšího alkanolu a následným odpařením získaného roztoku do sucha stejným způsobem jak je uvedeno výše. V obou případech se výhodně použijí stechiometrická množství reagujících složek k zajištění kvantitativního průběhu reakce a maximálních výtěžků.
Schopnost sloučenin vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí (dále uváděných jako aktivní sloučeniny) inhibovat matricové metaloproteinasy nebo ADAM (jako inhibici tvorby tumor necrosis faktor (TNE)) a prokázat jejich účinnost pro léčbu chorob charakterizovaných účastí matricové metaloproteinasy (jako tvorbou tumor necrosis faktor), lze stanovit stanoveními in vitro známými v oboru. Jeden z uznávaných postupů zahrnuje stanovení inhibice lidské kolagenázy a byl použit pro hodnocení konečných produktů připravených způsoby podle vynálezu.
4· 44 4 44 44 44 • 44 4 444 4 4 44 4
4444 444 4444
4 444 4 44 444 44 4 •4 4 444 4444
44 444 44 44 44
Další výhodná provedení vynálezu
Vynález rovněž zahrnuje zlepšení postupu přípravy sloučenin majících strukturu (vzorec) I podle schématu I (viz podrobný popis vynálezu),
HO
a nově připravených meziproduktů vhodných pro tento účel. Sloučeniny obecného vzorce I mají cenné farmakologické vlastnosti. Z tohoto hlediska vynález poskytuje, jak je uvedeno výše, výhodné meziprodukty obecného vzorce IV:
kde R1 znamená [(Ai)CH2 ]c[ (A2) CH2]b[ (A3) CH2]aC-, kde a, b, a c každý znamenají 1; a každý ze skupiny zahrnující Αχ, A2, a A3 nezávisle znamenají skupinu ze skupiny zahrnující H, (C1-C5)alkyl, a fenyl nebo substituovaný fenyl). Ve výhodném provedení R1 znamená terč.butylovou skupinu a Αχ, A2, a A3 každý tedy znamená vodík.
• ·
Použití výše uvedených meziproduktů umožňuje syntézu farmaceutických sloučenin podle vynálezu ve vysokých výtěžcích. Bylo zjištěno, že při Michaelově adiční reakci (viz níže, při jejím použití v úvodních stupních syntézy) kde sloučenina obecného vzorce:
R1O
O
R
H
NR3
-so2q
9 9 9 • · · · 9
9 9 9
99999
9 9
99 9 » 9 9 «
99 reaguje se sloučeninou obecného vzorce:
probíhá v případě jednoho provedení podle vynálezu (R1 znamená [(Ai)CH2 ]c[ (A2) CH2]b[ (A3) CH2]aC-, kde a, b, a c každý znamenají 1; a každý ze skupiny zahrnující Ai, A2/ a A3 nezávisle znamenají skupinu ze skupiny zahrnující H, (Ci~
C5)alkyl, a fenyl nebo substituovaný fenyl) překvapivým a významně výhodným způsobem. To je patrné ze srovnání s jinými provedeními podle vynálezu kde R1 má rovněž význam podle vynálezu a znamená například benzylovou skupinu nebo substituovanou benzylovou skupinu. Podle, výše uvedeného je tedy například výhodné když R1 znamená terc.butyl ve srovnání s jinými, nicméně však vysoce vhodnými skupinami jako je například benzyl.
Benzylová skupina a substituované benzylové skupiny jsou velmi užitečné jako R1 v provedeních podle vynálezu. Například z hlediska sloučeniny obecného vzorce:
4 4 4
4 4 * 4
4 4 4
4 ·44 4
4 4
44 4
44
4 4 4
4 4 4
4 4 4
4 4 4 ·· lze zvolit takové reakční podmínky (viz výše), že v jednom stupni se nejen redukuje dvojná vazba uhlík-uhlík, ale také se odštěpí benzylová skupina z karboxylové skupiny. Ačkoliv se to jeví velmi výhodné, zdá se, že přítomnost benzylové skupiny nebo substituované benzylové skupiny v poloze R1 umožňuje, že vedlejší reakce snižují celkovou účinnost předpokládané Michaelovy adice. Ačkoliv provedení podle vynálezu není vázané na určitou teorii, zdá se, že zvýšení účinnosti Michaelovy reakce, i na úkor jednoduchosti následujících stupňů, může být určujícím prvkem celkové účinnosti syntetického postupu. Uvedené provedení tedy představuje alternativu k jiným vhodným postupům podle vynálezu.
Opět, bez omezení vynálezu určitou teorií, je pravděpodobné, že skupiny R1 jako je terc.butyl interferují v průběhu Michaelovy adice s vedlejšími reakcemi (formou sterické zábrany) více než jiné skupiny R1 jako je benzyl.
Vynález tedy poskytuje způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce:
• · · ·* ♦ · • · · · • · · · • * ··· • · · ·· ··
kde R1 znamená [(Ai)CH2 ]c[ (A2) CH2]b[ (A3) CH2]aC-, kde a, b, a c každý znamenají 1; a každý ze skupiny zahrnující Αχ, A2, a A3 nezávisle znamenají skupinu ze skupiny zahrnující H, (C1-C5)alkyl, a fenyl nebo substituovaný fenyl) a způsoby jejich dalšího použití.
S ohledem na výběr skupin R1 se předpokládá, že lze využít i další skupiny s vlastnostmi obdobnými vlastnostem terc.butylu nebo nalezené skupiny s podobnými vlastnostmi, na základě obecných poznatků podle vynálezu. V praxi může tedy pracovník v oboru obecně využít jako skupinu R1 každou skupinu, která vzhledem k benzylové skupině potlačuje stupeň vedlejších reakci při Michaelově adici.
Výše uvedené další způsoby podle vynálezu zahrnují redukci uvedené sloučeniny obecného vzorce IV
IV • 4 9 9 • 9 9 · • · · · • · 999 9
9 9
99 • 99 .99 ·9
9 9 9 9 9 9 • · 9 9 9 9 9 • 9 999 99 9
9 9 9 9 9 9
999 99 99 99 kde R1 znamená [(Ai)CH2 ]c[ (A2) CH2]b[ (A3) CH2]aC-, kde a, b, a c každý znamenají 1; a každý ze skupiny zahrnující Alz A2, a A3 nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, (C1-C5)alkyl, a fenyl nebo substituovaný fenyl) a R2, R3, Y a Q mají výše uvedený význam, s redukčním prostředkem za tvorby sloučeniny vzorce:
Podle dalšího aspektu vynálezu uvedené způsoby dále zahrnují hydrolýzu výše uvedené sloučeniny ve které kde R2, R3, Y a Q mají výše uvedený význam, za kyselých podmínek kdy vzniká sloučenina obecného vzorce:
kde R2, R3, Y a Q mají výše uvedený význam.
V souvislosti s výběrem vhodných skupin Y v provedeních podle vynálezu je třeba uvést, že Y ve sloučeninách podle
vynálezu výhodně znamená vodík nebo (Ci-Cg)alkylovou skupinu.
S ohledem na výše uvedené postupy (při zvážení konverze sloučeniny vzorce (i) na sloučeninu vzorce (ii) jak je uvedeno výše) je vysoce výhodné aby skupina Y znamenala (Ci-Ce) alkylovou skupinu. Tato (Ci-Cg) alkylová skupina má svoji hodnotu v tom, že ačkoliv je labilní při hydrolýze v alkalickém prostředí, je dostatečně rezistentní vůči hydrolýze v kyselém prostředí vhodném pro použití podle vynálezu. Jestliže tedy R1 znamená například terc.butylovou skupinu, výhodně se hydrolýza provede za mírně kyselých podmínek (viz například příklad 4, kdy se odštěpí terč.butylová skupina přičemž skupina Y zůstává jako funkční skupina v původní poloze. Protože skupina Y znamenající (Ci-C6)alkylovou skupinu je ve srovnání s nově exponovanou karboxylovou skupinou rezistentní jak k tvorbě acylchloridu tak k následnému zavedení hydroxamové kyseliny, a konečný stupeň syntézy podle vynálezu je možné cíleně zaměřit na příslušnou karbonylovou skupinu. V rámci praktického provedení podle vynálezu je i využití dalších skupin kromě (Ci~C6) alkylové skupiny vedoucí ke stejným funkčním výsledkům.
Podle dalšího provedení podle vynálezu se sloučenina obecného vzorce:
kde R1, R2, R3, Y a Q mají výše uvedený význam, se nejprve podrobí hydrolýze za kyselých podmínek za tvorby sloučeniny obecného vzorce:
kde R2, R3, Y a Q mají zachovaný výše uvedený význam; a pak se podrobí zpracování ve druhém stupni, kde sloučenina (a) se zpracuje s redukčním prostředkem za tvorby sloučeniny obecného vzorce:
kde R2, R3, Y a Q mají výše uvedený význam.
V souvislosti s výše uvedenými reakcemi je vhodné se zmínit, že hydrolýza v kyselém prostředí může být provedena s použitím různých kyselin. Z minerálních kyselin lze uvést HCI, HBr a H2SO4. Rovněž lze použít vhodné karboxylové kyseliny jako je kyselina mravenčí nebo kyselina trifluoroctová. Lze použít i další skupinu vhodných kyselin, ale bez omezení jen na ni, zahrnující sulfonové kyseliny jako je kyselina p-toluensulfonová a kyselina methansulfonová.
Pokud jde o podmínky redukce uvedené výše, jako vhodné pro provedení uvedeného způsobu podle vynálezu, lze uvést následující zjištění. Vhodné podmínky pro katalýzu zahrnují použití vodíku s katalyzátorem zvoleným ze skupiny zahrnující oxid platiny nebo Raney nikl, nebo katalyzátory na nosiči zvolené ze skupiny zahrnující palladium na uhlíku nebo platinu na uhlíku. Opět je nutné uvést, že v možnostech zkušeností v oboru je schopnost identifikovat ekvivalentní účinné prostředky a podmínky.
Biologické stanovení
Inhibice lidské kolagenázy (MMP-1)
Lidská rekombinantní kolagenáza se aktivuje trypsinem s následujícím poměrem složek: 10 μς trypsinu na 100 μς kolagenázy. Trypsin a kolagenáza se inkubují 10 minut při teplotě místnosti a pak se přidá pětinásobný přebytek inhibitoru trypsinu ze sojových bobů (50 μρ/10 μρ).
Potom se připraví 10 mM zásobní roztoky inhibitorů v dimethylsulfoxidu, které se zředí pomocí následujícího schématu:
mM---> 120 μΜ---> 12 μΜ---> 1,2 μΜ---> 0,12 μΜ
Pak se do příslušných jamek 96 jamkové mikrofluorescenční destičky vnese v triplicitním provedení od každé koncentrace 25 mikrolitrů. Po přídavku enzymu a substrátu je konečná koncentrace inhibitoru k ředění 1:4. Do jamek D1-D6 se vnesou pozitivní kontrolní vzorky (enzym bez inhibitoru) a do jamek D7-D12 slepé vzorky (bez enzymu a bez inhibitoru).
Potom se kolagenáza zředí na koncentraci 400 ng/ml a do příslušných jamek mikrofluorescenční destičky se vnese 25 μΐ. Konečná koncentrace kolagenázy při stanovení je 100 ng/ml.
Připraví se 5 mM roztok substrátu (DNP-Pro-Cha-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2) v dimethylsulfoxidu, pak se zředí na 20 mM v pufru pro stanovení. Stanovení se zahájí přídavkem 50 μί substrátu do každé jamky a získá se tak konečná koncentrace substrátu 10 μΜ.
Odečty fluorescence (excitační vlnová délka 360 nm, emisní vlnová délka 460 nm) se provedou v čase 0 a potom se provádějí v 20 minutových intervalech. Stanovení se provádí při teplotě místnosti a obvykle po dobu 3 hodin.
Pak se vynese jak pro slepý vzorek tak pro vzorky obsahující kolagenázu závislost hodnoty fluorescence proti času (výsledky tří souběžných stanovení se zprůměrují). Časový bod v oblasti vykazující uspokojivý signál (slepý vzorek) a lineární průběh křivky (obvykle okolo 120 minut) se zvolí k výpočtu hodnot IC50. Jako nulová hodnota se pro každou sloučeninu zvolí hodnota v čase 0 a tyto hodnoty se odečtou od hodnoty ve 120 minutě. Pak se vynese závislost fluorescence na koncentraci inhibitoru v % vzhledem ke kontrolního vzorku (fluorescence s inhibitorem dělené fluorescencí samotné kolagenázy x 100). Hodnoty IC50 se stanoví z koncentrace inhibitoru poskytující 50% signál vůči kontrolnímu vzorku.
Jestliže se předpokládají hodnoty IC50 < 0,03 μΜ, provede se stanovení při koncentracích 0,3 μΜ, 0,03 μΜ, 0,03 μΜ a 0,003 μΜ.
Příprava sloučenin podle vynálezu je objasněna pomocí následujících příkladů. Teploty tání jsou nekorigované.
Hodnoty NMR jsou uvedeny v ppm (δ) a jsou vztažené na referenční signál deuteria z použitého rozpouštědla ι,ί rt&M&i, '•Λ&ίΙΪ.'ι»
Í»afc-Ž&!5íííí*':ú i · · <
I 4 4 ’ ► 4 · 4 (deuterovaný chloroform pokud není uvedeno jinak. Obchodně dostupné chemikálie se používají bez dalšího čištění. THF znamená tetrahydrofuran. DMF znamená N,N-dimethylformamid. Chromatografie znamená způsob chromatografie na sloupci s použitím kolony 32-63 mm plněné silikagelem a provedené pod tlakem dusíku (rychlá chromatografie). Teplota místnosti nebo okolí znamená teplotu 20-25 °C. Všechny nevodné reakce se pro výhodnost a maximalizaci výtěžků provádějí v atmosféře dusíku Zahuštění při sníženém tlaku znamená zahuštění s použitím rotačního odpařováku.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
3—[[4— (4 -f luorf enoxy) benzensulfonyl]- (1-hydroxykarbamoyl-cyklopentyl)amino]propionová kyselina
A) Benzylester 1—[4 —(4-fluorfenoxy)benzensulfonylamino]cyklopentankarboxylové kyseliny
Ke směsi 12,41 g (0,032 mol) benzylesteru 1-aminocyklopentankarboxylové kyseliny, toluen-4-sulfonové kyseliny (připraví se podle údajů z literatury jako jsou způsoby podle U.S.patentu 4,745,124) a 10,0 (0,035 mol, 1,1 ekvivalentu)
4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonylchloridu (připraví se podle přípravy 3) ve 113 ml toluenu se přidá 11,0 ml (0,079 mol, 2, ekvivalentu) triethylaminu. Získaná směs se míchá při teplotě místnosti přes noc, promyje se 2 N kyselinou chlorovodíkovou (2 x 100 ml) a solným roztokem (100 ml), vysuší se síranem sodným a zahustí se na 30 ml, Pak se po kapkách během tří hodin přidává 149 ml hexanu za vzniku pevné sraženiny, která se nechá granulovat jednu hodinu při 0 °C a potom se filtrací £Láteiíu<.Ýs χ-Ά;.·. *·.
získá 12,59 g (85 %) ) benzylesteru l-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonylamino]-cyklopentankarboxylové kyseliny.
XH NMR (CDC13) δ 7,78-7,82 (m, 2H) , 7,30-7,39 (m, 5H),
| 7,06-7,12 (m, | 2H), 6, | 99-7,04 (m, | 2H), 6, 93-6, 97 (m, | 2H), 5,15 |
| (s, 1H), 5,02 | (s, 2H) | , 2,04-2,13 | (m, 2H), 1,92-1,98 | (m, 2H), |
| 1,62-1,69 (m, | 4H) . |
4,0 vzorku se granuluje ve směsi 4 ml ethylacetatu a 40 ml hexanů přes noc a získá se 3,72 g (93% výtěžnost) benzylesteru l-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonylamino]cyklopentankarboxylové kyseliny ve formě tříslově zbarvených pevných podílů o t.t. 97,0-97,5 °C.
B) Benzylester l-{ (2-ethoxykarbonylvinyl) -[4-(4-fluorfenoxy) benzensulfonyl]amino}cyklopentankarboxylové kyseliny
Roztok 25,0 g (53,2 mmol) benzylesteru l-[4-(4-fluorfenoxy) benzensulfonylamino]cyklopentankarboxylové kyseliny a 10,8 (106 mmol, 2 ekvivalenty) ethylpropiolatu v 200 ml suchého tetrahydrofuranu o teplotě 1 °C se zpracuje během 45 minut s 53,2 ml (53,2 mmol, 1 ekvivalent) roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v v tetrahydrofuranu (1 M). Získaný roztok se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Pak se za sníženého tlaku tetrahydrofuran nahradí toluenem a toluenový roztok se promyje vodou a solným roztokem, zředí se na 600 ml toluenem, míchá se s 90 g silikagelu tři hodiny, zfiltruje se a zahuštěním se získá 25,14 g (83 %) benzylesteru l-{(2-ethoxykarbonylvinyl)-[4-(4-f luorfenoxy) benzensulf ony l]amino}cyklopenťankarboxy lově kyseliny ve formě oranžového oleje. Z výsledků XH NMR (CDC13) vyplývá poměr trans/cis 1,5:1.
«· · · · · 9 · · · • · 9 9 99 9 9 9 9 9 99 .
| Tra | ns δ 7 | ,74-7,78 (m, 2H), ' | ',72 (d, J= | =14 Hz, 1H), 7,26- | ||
| 7,36 | (m, | 5H) , | 6,96-7,12 (m, 4H), | 6, 78-6, 84 | (m, 2H), | 5,44 (d, |
| J=14 | Hz, | 1H) , | 5,11 (s, 2H), 4,12 | (q, J=7,l | Hz, 2H), | 2,08-2,43 |
| (m, | 4H) , | 1, 63- | 1,80 (m, 4H), 1,24 | (t, J=7,1 | Hz, 3H). | Cis δ 7,68 |
| 7,72 | (m, | 2H) , | 7,26-7,36 (m, 5H), | 6,96-7,12 | (m, 4H) , | 6,86-6,91 |
| (m, | 2H) , | 6, 47 | (d, J=8,1 Hz, 1H), | 5,90 (d, | J=8,1 Hz, | 1H), 5,11 |
| (s, | 2H) , | 3, 93 | (q, J=7,2 Hz, 2H), | 2,08-2,43 | (m, 4H), | 1,63-1,80 |
| (m, | 4H) , | 1,17 | (t, J=7,2 Hz, 3H). | |||
| C) | l-{(2- | ethoxykarbonylethyl | .) -[4-(4-f 1 | uorfenoxy | )benzen- |
sulfonyl]amino}cyklopentankarboxylová kyselina
Roztok 2,50 g (4,4 mmol) %) benzylesteru 1—{(2—
-ethoxykarbonylvinyl)-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]amino}cyklopentankarboxylové kyseliny v 25 ml ethanolu se zpracuje s 2,5 g 10 % palladia na uhlíku zvlhčeného 50 % vody, jako katalyzátorem, a protřepává se 21 hodin v atmosféře vodíku o 53 psi. Pak se katalyzátor odstraní filtrací a promyje se ethanolem (25 ml). Filtrát a promývací roztoky se spojí a zahuštěním ve vakuu se získá 1,74 g (82 %) surové 1{(2-ethoxykarbonylethyl)-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]aminojcyklopentankarboxylové kyseliny ve formě viskózního oleje.
XH NMR (CDC13) δ 7,78-7,82 (m, 2H) , 6, 94-7,09 (m, 6H) ,
4,09 (q, J=7,2 Hz, 2H), 3,56-3,60 (m, 2H) 2,75-2,79 (m, 2H), 2,33-2,39 (m, 2H), 1,93-2,03 (m, 2H), 1,69-1,76 (m, 2H), 1,561,63 (m, 2H), 1,22 (t, J=7,2 Hz, 3H).
D) l-{(2-ethoxykarbonylethyl)-[4-(4-fluorfenoxy)benzen32
Λ-J..·. 9.-.. ^^9-9'· • · · ·
9 9 9 • 9 ··· · · · · · · · · « • · 9 9 9 9 9 9 9 9
99 999 9· 99 99 sulfonyl]amino}cyklopentankarboxylová kyselina, sůl dicyklohexylaminia
Roztok 3,10 g (6,5 mmol) surové l-{(2-ethoxykarbonylethyl) -[4- (4-fluorfenoxy) benzensulfonyl]amino}cyklopentankarboxylové kyseliny v 30 ml ethanolu se zpracuje při teplotě místnosti s 1,28 ml (6,5 mmol, 1 ekvivalent) dicyklohexylaminu přičemž během pěti minut se vyloučí pevné podíly. Tato směs se míchá při teplotě místnosti přes noc a potom pět hodin při 0 °C. Bílé pevné produkty se oddělí filtrací, promyjí se 10 ml chladného ethanolu a vysušením na vzduch se získá 2,89 g (67 %) l-{(2-ethoxykarbonylethyl)-[4-(4 -f luorfenoxy) benzensulf ony l]amino}cy klopen tan karboxy lově kyseliny, soli dicyklohexylaminia.
XH NMR (CDC13) δ 7,86-7,91 (m, 2H) , 6, 99-7,09 (m, 4H) , 6,90
| 6,94 (m, | 2H) , | 5,3 (br s, 2H) | , 4,07 | (Q, | J=7,1 Hz, 2H), 3,54- |
| 3,59 (m, | 2H) , | 2,88-2,95 (m, | 4H), 2, | 31- | 2,38 (m, 2H), 1,95-2,22 |
| (m, 6H) , | 1, 68- | -1,77 (m, 6H), | 1,53-1, | 60 | (m, 4H), 1,40-1,50 (m, |
| 4H), 1,21 | (t, | J=7,1 Hz, 3H), | 1,14-1 | ,22 | (m, 6H). T.t. 164,5- |
| 165,9 °C. |
E) l-{(2-ethoxykarbonylethyl)-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulf onyl]amino}cyklopentankarboxylové kyselina
Roztok 3,0 g (4,5 mmol) l-{ (2-ethoxykarbony.lethyl)-[4-(4-f luorfenoxy) benzensul f ony l]amino}cy klopentan karboxy lově kyseliny, soli dicyklohexylaminia soli v 30 ml dichlormethanu se zpracuje s 30 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové při teplotě místnosti což vyvolá okamžité srážení pevných podílů. Tato směs se míchá při teplotě místnosti tři hodiny. Pevné podíly se odfiltrují, vodná fáze se extrahuje dichlormethanem, ía í ·;
spojené organické podíly se promyjí vodou, vysuší se síranem sodným a zahuštěním ve vakuu se získají 2,2 g (100 %) l-{(2-ethoxykarbonylethyl)-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]amino}cyklopentankarboxylové kyseliny ve formě čirého olej e.
XH NMR (DMSO-de) δ 12,68 (bs, 1H) , 7,76-7,80 (m, 2H) , 7,257,31 (m, 2H), 7,16-7,21 (m, 2H), 7,03-7,08 (m, 2H), 4,01 (q, J=7,l Hz, 2H), 3,48-3,54 (m, 2H), 2,64-2,70 (m, 2H), 2,13-2,21 (m, 2H), 1,90-1,98 (m, 2H), 1,52-1,59 (m, 4H), 1,14 (t, J=7,l Hz, 3H).
F) Ethylester 3-{(1-chlorkarbonylcyklopentyl)-[4-(4-f luorfenoxy) benzensulfonyl]amino}propionové kyseliny
Roztok 7,26 g (15,1 mmol) l-{(2-ethoxykarbonylethyl)-[4- (4-f luorfenoxy) benzensulf onyl]amino}cyklopentankarboxylové kyseliny v 73 ml dichlormethanu se zpracuje s 1,4 ml (17 mmol, 1,1 ekvivalentu) oxalylchloridu a s 0,02 ml (0,3 mmol, 0,02 ekvivalentu) dimethylformamidu při teplotě místnosti za tvorby bublin a směs se míchá přes noc. Výsledný roztok ethylesteru 3-{ (1-chlorkarbonylcyklopentyl) -[4- (4-f luorfenoxy) benzensulfonyl]amino}propionové kyseliny se použije bez další izolace pro přípravu ethylesteru 3-[[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]~
- (1-hydroxykarbamoylcyklopentyl) aminojpropionové kyseliny.
Stejným způsobem připravený roztok ethylesteru 3—{(l— -chlorkarbonylcyklopentyl)-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]aminojpropionové kyseliny se zahustí ve vakuu na olej.
XH NMR (CDC13) δ 7,84-7,87 (m, 2H) , 6,97-7,12 (m, 6H) ,
4,10 (q, J=7,2 Hz, 2H), 3,55-3,59 (m, 2H), 2,68-2,72 (m, 2H), • · · · » · · • · · · · · · · · ··
2,47-2,53 (m, 2H), 1,95-2,02 (m, 2H), 1,71-1,76 (m, 4H) , 1,24 (t, J=7,2 Hz, 3H) .
G) Ethylester 3—[[4— (4-fluorfenoxy) benzensulfonyl]- (1-hydroxykarbamoylcyklopentyl) amino]propionové kyseliny
Roztok 1,37 g (19,7 mmol, 1,3 ekvivalentu) hydroxylamin-hydrochloridu v 9,2 ml (114 mmol, 7,5 ekvivalentu) v suchém pyridinu se při 0 °C zpracuje s 5,8 ml (45 mmol, 3,0 ekvivalenty) trimethylsilylchloridu za srážení bílých pevných produktů. Tato směs se nechá přes noc ohřát na teplotu místnosti. Tato směs se pak ochladí na 0 °C a potom se zpracuje s roztokem 7,54 g (15,1 mmol) ethylesteru 3-{(1-chlorkarbonylcyklopentyl) -[4- (4-f luorfenoxy) benzensulfonyl]amino}propionové kyseliny v 73 ml dichlormethanu připraveného způsobem uvedeným výše bez předchozí izolace, přičemž se směs exotermně ohřeje na asi 8 °C. Tato směs se pak míchá 30 minut při 0 °C a asi jednu hodinu při teplotě místnosti. Reakční směs se pak zpracuje s 50 ml 2 N vodné kyseliny chlorovodíkové a míchá se jednu hodinu při teplotě místnosti. Vodná fáze se pak extrahuje dichlormethanem a spojené organické podíly se promyjí 2 N vodnou kyselinou chlorovodíkovou (2 x 50 ml) a vodou (50 ml). Tento roztok ethylesteru 3-[[4-(4-f luorfenoxy) benzensulfonyl]-(1-hydroxykarbamoylcyklopentyl)aminojpropionové kyseliny v dichlormethanu se použije pro přípravu 3-[[4- (4-f luorfenoxy) benzensulfonyl]- (1-hydroxykarbamoylcyklopentyl) aminojpropionové kyseliny bez další izolace. Alikvotní podíl se zahustí na pěnu.
XH NMR (DMSO-dg) δ 10,37 (s, 1H) , 8,76 (s, 1H) , 7,74-7,79 (m, 2H), 7,24-7,30 (m, 2H), 7,14-7,20 (m, 2H), 7,01-7,05 (m,
2), 3,99 (q, J=7,l Hz, 2H), 3,42-3,47 (m, 2H), 2,62-2,67 (m, »» .
······· · · * · · • · · · 9 9 9 9 9 9 9 • 9 999 9 99 999 99 · ·· · · · · 9 9 9 9
9 99 999 99 9 9 99
2H), 2,16-2,23 (m, 2H), 1,77-12,85 (m, 2H), 1,43-1,52 (m, 4H) , 1,13 (t, J=7,1 Hz, 3H).
Podobným způsobem připravený roztok se zahustí ve vakuu s výtěžkem 6,71 g (89 %) ethylesteru 3-[[4-(4-fluorfenoxy) benzensulf onyl]- (1-hydroxykarbamoylcyklopentyl) aminojpropionové kyseliny vysušené tvrdé pěny.
H) 3—[[4— (4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]- (1-hydroxykarbamoylcyklopentyl) aminojpropionová kyselina
Roztok 7,48 g (15,1 mmol) ethylesteru 3-[[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]-(1-hydroxykarbamoylcyklopentyl) amino]propionové kyseliny v dichlormethanu se zahustí na rotačním odpařováku s přídavkem 75 ml toluenu. Tento roztok se zpracuje se 75 ml vody, ochladí se na 0 °C, a zpracuje se s 6,05 g (151 mmol, 10 ekvivalentů) hydroxidu sodného v peletách, během 10 minut za intenzivního míchání. Tato směs se pak míchá 15 minut při 0 °C, a pak se ohřeje během jedné hodiny na teplotu místnosti. Vodná fáze se oddělí, zředí se 7,5 ml tetrahydrofuranu, ochladí se na 0 °C, a potom se zpracuje během 20 minut s 33 ml 6 N kyseliny chlorovodíkové. Tato směs se míchá se 75 ml ethylacetátu při 0 °C až k teplotě místnosti, ethylacetatová fáze se oddělí a promyje se vodou. Ethylacetatový roztok se pak pomalu zpracuje při teplotě místnosti se 150 ml hexanů což vyvolá srážení pevných podílů, a směs se míchá přes noc. Filtrací se získá 5,01 g 3—[[4—(4 —
-f luorfenoxy) benzensulfonyl]- (1-hydroxykarbamoylcyklo-pentyl) amino]propionové kyseliny ve formě bílého pevného produktu (71% výtěžek vzhledem k l-{(2-ethoxykarbonylethyl)-[4-(4-fluorfenoxy) benzensulfonyljaminojcyklopentankarboxylové kyselině).
• ·
| 1H | NMR (DMSO-dg) δ | 12,32 | (s, 1H), | 10,43 (s, | 1H), 8,80 | (s, | |
| 7, | 82 (d, J=8,6 Hz, | 2H) , | 7,28-7,35 | (m, | 2H) , | 7,20-7,26 | (m, |
| 7, | 08 (d, J=8,9 Hz, | 2H) , | 3,44-3,49 | (m, | 2H) , | 2,61-2,66 | (m, |
| 2, | 24-2,29 (m, 2H), | 1,86- | •1,90 (m, | 2H) , | 1,54- | -1,55 (m, | 4H) ; |
| 16 | !2,9-163,5 °C (za | rozkl | adu) . |
Příklad 2
3-[[4-( 4-fluorfenoxy) -benzensulfonyl]- (4-hydroxykarbamoyl-tetrahydropyranpyran-4-yl)aminojpropionová kyselina
A) Benzylester 4-[N-(difenylmethylen) aminojtetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny
K suspenzi hydridů sodného (6,56 g, 0,164 mol) v ethylenglykoldimethyletheru (150 ml) se při 0 °C přidá po kapkách přidávací nálevkou roztok benzylesteru N-(difenylmethylen)glycinu (0,07398) v ethylenglykoldimethyletheru (50 ml). Pak se přidá k ethylenglykoldimethyletherovému roztoku během asi 5 minut a v podílech po 10 ml roztok
2-bromethyletheru (23,21 g, 0,090 mol) v ethylenglykoldimethyletheru (50 ml). Potom se ledová lázeň odstraní a reakčni směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Tato směs se zředí diethyletherem a promyje se vodou. Vodná vrstva se extrahuje diethyletherem. Spojené organické extrakty se promyjí solným roztokem, vysuší se síranem hořečnatým a zahuštěním se získá surový produkt. Chromatografií na silikagelu nejprve s použitím 4 litrů směsi 5 % ethylacetat/hexany a potom 4 litrů směsi 10 % ethylacetat/hexany jako elučního prostředku se získá benzylester 4-[N (difenylmethylen) aminojtetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny ve formě čirého žlutého oleje.
9 9 9
9 9 9
9 9 9 9
9 9
99
9 9 · · 9* 9 • · · · 9 9 ·
999 99 9
9 9 9 9 9 9
999 99 99 99
Β) Benzylester 4-aminotetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny
K roztoku benzylesteru 4-[N (-difenylmethylen) amino]tetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny (0,047 mol) v diethyletheru (120 ml) se přidá 1 M vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (100 ml). Tato směs se intenzivně míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se promyje diethyletherem. Vodná vrstva se upraví na hodnotu pH 10 pomocí vodného roztoku hydroxidu amonného a extrahuje se dichlormethanem. Organický extrakt se vysuší síranem sodným a zahuštěním se získá benzylester 4-aminotetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny.
C) Benzylester 4-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonylamino]tetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny
K roztoku benzylesteru 4-aminotetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny (0,0404 mol) v N,N-dimethylformamidu (40 ml) se přidá triethylamin (5,94 ml, 0,043 mol). Pak se k výše uvedenému roztoku po částech přidá pevný 4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonylchlorid (12,165 g, 0,0424 mol). Získaná směs se pak míchá 16 hodin při teplotě místnosti a pak se většina rozpouštědla odstraní odpařením ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a dichlormethan. Vodná vrstva se oddělí a extrahuje se dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se promyjí solným roztokem a vysuší se síranem sodným. Odpařením rozpouštědla ve vakuu se získá surový benzylester 4-[4-(4-fluorfenoxy) benzensulfonylamino]tetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny. Rychlou chromatografií na silikagelu s použitím směsi 25 % ethylacetat/hexan a potom 50 % ethylacetat/hexan jako elučního • »9 9 • 9 9 9
9 9 99 u,-9 9 9 9
9 9 I
9 9 I
9 9 1
9 9 <
99 prostředku se získá benzylester 4-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulf ony lamino] tetrahydropyran- 4 -karboxylové kyseliny.
D) Benzylester 4-{(2-ethoxykarbonylvinyl)-[4-(4-fluorf enoxy) benzensulf ony ljamino} tetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny
Roztok (53,2 mmol) produktu získaného v předcházejícím stupni a 10,8 ml (106 mmol, 2 ekvivalenty) ethylpropiolatu v 200 ml suchého tetrahydrofuranu se při 1 °C zpracuje během 45 minut s 53,2 ml (53,2 mmol, 1 ekvivalent) roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu (1 M). Získaný roztok se pomalu nechá ohřát na teplotu místnosti. Potom se tetrahydrofuran nahradí při sníženém tlaku toluenem a toluenový roztok se promyje vodou, solným roztokem, zředí se na 600 ml toluenem, přidá se 90 g silikagelu a směs se míchá tři hodiny, zfiltruje a zahuštěním se získá titulní sloučenina.
E) 4-{ (2-ethoxykarbonylethyl) -[4- (4-fluorfenoxy) benzensulfonyl]amino} tetrahydropyran-4-karboxylové kyselina
Roztok (4,4 mmol) produktu připraveného ve stupni D v 25 ml ethanolu se zpracuje s 2,5 g 50 % vody zvlhčeného 10% palladiového katalyzátoru na uhlíku a protřepává se 21 hodin v atmosféře vodíku tlaku 53 psi. Pak se katalyzátor odstraní filtrací a promyje se ethanolem (4 x 25 ml) . Filtrát a promývací roztoky se spojí a zahuštěním ve vakuu se získá surový produkt.
F) Ethylester 3-{(4-chlorkarbonyltetrahydropyran-4-yl)-[4 -(4—fluorfenoxy)benzensulfonyl]amino]propionové kyseliny « φ » · > · φ φ • · ··· · φ φ φ φφ φφ „»Φ:
ΦΦ Φ φ » Φ Φ · • Φ Φ ΦΦΦ* Φ Φ ΦΦΦ · · ·
ΦΦΦ ΦΦΦΦ ··· >Φ ΦΦ ΦΦ
Roztok produktu (15,1 mmol) ze stupně E v 73 ml dichlormethanu se zpracuje s 1,4 ml (17 mmol, 1,1 ekvivalentu) oxalylchloridu a 0,02 ml (0,3 mmol, 0,02 ekvivalentu) dimethylformamidu při teplotě místnosti za vyvolání tvorby bublin a směs se míchá přes noc. Získaný roztok titulní sloučeniny se použije ve stupni G bez její izolace.
G) Ethylester 3 —[[4— (4-f luorfenoxy) benzensulfonyl]- (4-hydroxykarbamoyltetrahydropyran-4-yl) amino]propionové kyseliny
Roztok hydroxylamin-hydrochloridu (19,7 mmol, 1,3 ekvivalentu) v 9,2 ml (114 mmol, 7,5 ekvivalentu) suchého pyridinu se při 0 °C zpracuje s 5,8 ml (45 mmol, 3,0 ekvivalenty) trimethylsilylchloridu, přičemž se sráží bílé pevné podíly. Tato směs se nechá ohřát přes noc na teplotu místnosti. Pak se směs ochladí na 0 °C a zpracuje se s roztokem produktu připraveného ve stupni F (15,1 mmol) v 73 ml dichlormethanu což vyvolá exotermní ohřev na asi 8 °C. Tato směs se míchá 30 minut při 0 °C a asi jednu hodinu při teplotě místnosti. Pak se reakční směs zpracuje s 50 ml 2 N vodné kyseliny chlorovodíkové a míchá se jednu hodinu při teplotě místnosti. Vodná fáze se extrahuje dichlormethanem a spojené organické fáze se promyjí 2 N vodnou kyselinou chlorovodíkovou (2 x 50 ml) a vodou (50 ml). Získaný roztok titulní sloučeniny v dichlormethanu se použije v dalším stupni.
H) 3-[[4-(4-fluorfenoxy) benzensulfonyl]-(4-hydroxykarbamoyltetrahydropyran-4-yl) amino]propionová kyselina
Roztok 15,1 mmol produktu připraveného ve stupni G v dichlormethanu se zahustí na rotačním odpařovači s přídavkem 75 ml toluenu. Tento roztok se pak zpracuje se 75 ml vody,
Λ.·.., ···· ·» · · · · · · ···· · » ♦ · · · · • ···»« · * ··· ·· * « · · · · a··· • 4 ·· · · · · · »· · * ochladí se na 0 °C a dále se zpracuje za intenzivního míchání a během 10 minut s 6,05 g (151 mmol, 10 ekvivalentů) hydroxidu sodného v peletách. Tato směs se pak míchá 15 minut při 0 °C, a potom se nechá během jedné hodiny ohřát na teplotu místnosti. Vodná fáze se oddělí, zředí se 7,5 ml tetrahydrofuranu, ochladí se na 0 °C a zpracuje se během 20 minut s 33 ml 6 N vodné kyseliny chlorovodíkové. Získaná směs se míchá se 75 ml ethylacetatu při 0 °C až k teplotě místnosti, ethylacetatová fáze se oddělí a promyje se vodou. Ethylacetatový roztok se pak zahustí a získá se tak titulní sloučenina.
Příklad 3
3-[[4-( 4-fluorfenoxy) benzensulfonyl]- (3-hydroxykarbamoyl-8-oxabicyklo[3.2 . l]okt-3-yl) amino]propionová kyselina
A) Benzylester 3-(benzhydrylidenamino)-8-oxabicyklo[3.2. l]oktan-3-karboxylové kyseliny
K suspenzi hydridu sodného (0,41 g, 17,1 mmol) v N,Ndimethylformamidu (50 ml) se při 0 °C přidá po kapkách roztok benzylesteru N-difenylmethylenglycinu (7,8 mmol) v N,Ndimethylformamidu (50 ml). Reakční směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti a pak se po kapkách přidá roztok cis-2,5-bis(hydroxymethyl)-tetrahydrofuran-ditosylat (4,1 g, 9,3 mmol) (připraví se způsoby uváděnými v literatuře jako je způsob popsaný v JOC, 47, 2429-2435 (1982)) v N,N-dimethylformamidu (50 ml). Tato reakční směs se postupně zahřeje na 100 °C v olejové lázni a míchá se přes noc při uvedené teplotě. Pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu, zbytek se vyjme do vody a extrahuje se dvakrát diethyletherem. Spojené organické extrakty se promyjí solným roztokem, vysuší se síranem hořečnatým a zahuštěním se získá surový produkt.
444 4 4 · · *
4 4 4 4 4 *
4 44 4 44 4
4 4 4 4 4 4 • 4« 44 44 44
B) Hydrochlorid benzylesteru 3-amino-8-oxabicyklo[3.2. l]oktan-3-karboxylové kyseliny
Dvoufázová směs benzylesteru 3-(benzhydrylidenamino)-8-oxabicyklo[3.2 . l]oktan-3-karboxylové kyseliny (3,9 mmol) ve vodném 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové (100 ml) a v diethyletheru (100 ml) se míchá přes noc při teplotě místnosti. Zahuštěním vodné vrstvy se získá titulní sloučenina.
C) Benzylester 3-exo-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonylamino]-8-oxabicyklo[3.2 . l]oktan-3-karboxylové kyseliny
Roztok hydrochloridu benzylesteru 3-amino-8-oxabicyklo[3.2 . l]oktan-3-karboxylové kyseliny (2,9 mmol), 4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonylchloridu (923 mg, 3,2 mmol) a triethylaminu (0,9 ml, 6,5 mmol) v N,n-dimethylformamidu (45 ml) se míchá přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se vyjme do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Pak se provede dvakrát extrakce methylenchloridem, spojené organické vrstvy se promyjí solným roztokem, vysuší se síranem hořečnatým a zahuštěním se získá hnědý olej. Titulní sloučenina se separuje chromatografií na oxidu křemičitém s použitím 1 % methanolu v methylenchloridu jako elučního prostředku.
D) Benzylester 3-{ (2-ethoxykarbonylvinyl)-[4-(4-fluorfenoxy) benzensulfonyl]amino}-8-oxabicyklo[3.2 . l]oktan-3karboxylové kyseliny
Roztok produktu připraveného v předchozím stupni (53,2 mmol) a 10,8 ml (106 mmol, 2 ekvivalenty) ethylpropiolatu ve 200 ml suchého tetrahydrofuranu se při 1 °C zpracuje během 45 minut s 53,2 ml (53,2 mmol, 1 ekvivalent) roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu (1 M). Získaný roztok se nechá pomalu ohřát na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Pak se tetrahydrofuran nahradí za sníženého tlaku toluenem, toluenový roztok se promyje vodou a solným roztokem, zředí se na 600 ml toluenem, míchá se s 90 g silikagelu tři hodiny, zfiltruje se a zahuštěním se získá titulní sloučenina.
E) 3-{(2-ethoxykarbonylethyl) -[4- (4-fluor-fenoxy)benzensulfonyl]amino}-8-oxabicyklo[3.2 . l]oktan-3-karboxylová kyselina
Roztok (4,4 mmol) produktu připraveného ve stupni D v 25 ml ethanolu se zpracuje s 2,5 g 50 % vody zvlhčeného 10% palladiového katalyzátoru na uhlíku a protřepává se 48 hodin v atmosféře vodíku tlaku 53 psi. Pak se katalyzátor odstraní filtrací a promyje se ethanolem (4 x 25 ml). Filtrát a promývací roztoky se spojí a zahuštěním ve vakuu se získá surový produkt.
F) Ethylester 3-{(3-chlorkarbonyl-8-oxabicyklo[3.2 . l]okt-3 -yl) -[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]amino}propionové kyseliny
Roztok produktu (15,1 mmol) ze stupně E v 73 ml dičhlormethanu se zpracuje s 1,4 ml (17 mmol, 1,1 ekvivalentu) oxalylchloridu a 0,02 ml (0,3 mmol, 0,02 ekvivalentu) dimethylformamidu při teplotě místnosti za vyvolání tvorby bublin a směs se míchá přes noc. Získaný roztok titulní sloučeniny se použije ve stupni G bez její izolace.
G) Ethylester 3-[[4-(4-fluorfenoxy) benzensulfonyl]- (3-hydroxykarbamoyl-8-oxabicyklo[3.2 . l]okt-3-yl) amino]propionové kyseliny • · · · · • 4 · 4 • 4 44 4 4
4 ·
4· 4» 4 • 44 < ......
• ♦ · · * · · 4 4 • 4 » 4 4 ·
4 4 4 4
H 4 4
Roztok hydroxylamin-hydrochloridu (19,7 mmol, 1,3 ekvivalentu) v 9,2 ml (114 mmol, 7,5 ekvivalentu) suchého pyridinu se při 0 °C zpracuje s 5,8 ml (45 mmol, 3,0 ekvivalenty) trimethylsilylchloridu, přičemž se sráží bílé pevné podíly. Tato směs se nechá ohřát přes noc na teplotu místnosti. Pak se směs ochladí na 0 °C a zpracuje se s roztokem produktu připraveného ve stupni F (15,1 mmol) v 73 ml dichlormethanu což vyvolá exotermní ohřev na asi 8 °C. Tato směs se míchá 30 minut při 0 °C a asi jednu hodinu při teplotě místnosti. Pak se reakční směs zpracuje s 50 ml 2 N vodné kyseliny chlorovodíkové a míchá se jednu hodinu při teplotě místnosti. Vodná fáze se extrahuje dichlormethanem a spojené organické fáze se promyjí 2 N vodnou kyselinou chlorovodíkovou (2 x 50 ml) a vodou (50 ml). Získaný roztok titulní sloučeniny v dichlormethanu se použije v dalším stupni.
H) 3-[[4- ( 4-fluorfenoxy) benzensulfonyl]- (3-hydroxykarbamoyl-8-oxabicyklo[3.2 . l]amino]propionová kyselina
Roztok 15,1 mmol produktu připraveného ve stupni G v dichlormethanu se zahustí na rotačním odpařovači s přídavkem 75 ml toluenu. Tento roztok se pak zpracuje se 75 ml vody, ochladí se na 0 °C a dále se zpracuje za intenzivního míchání a během 10 minut s 6,05 g (151 mmol, 10 ekvivalentů) hydroxidu sodného v peletách. Tato směs se pak míchá 15 minut při 0 °C, a potom se nechá během jedné hodiny ohřát na teplotu místnosti. Vodná fáze se oddělí, zředí se 7,5 ml tetrahydrofuranu, ochladí se na 0 °C a zpracuje se během 20 minut s 33 ml 6 N vodné kyseliny chlorovodíkové. Získaná směs se míchá se 75 ml ethylacetatu při 0 °C až k teplotě místnosti, ethylacetatová fáze se oddělí a promyje se vodou. Ethylacetatový roztok se zahustí a získá se tak titulní sloučenina.
• · • #
Příprava 1
4-fluorfenylester 4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonové kyseliny
Roztok 14,68 g (0,131 mol, 2,0 ekvivalenty) terč.butoxidu draselného v 27 ml suchého N-methylpyrrolidinonu se zpracuje s roztokem 15,39 g (0,137 mol, 2,1 ekvivalentu) 4-fluorfenolu v 27 ml suchého N-methylpyrrolidinonu při teplotě místnosti, což vyvolá mírný exotermní ohřev na 45 °C. Pak se k tmavé reakční směsi pomalu přidá roztok 13,81 g (0,065 mol) 4-chlorbenzensulfonylchloridu v 27 ml suchého Nmethylpyrrolidinonu za mírného exotermního průběhu na teplotu 44 °C. Výsledná směs se míchá jednu hodinu při teplotě místnosti a potom 11 hodin při 130 °C. Ochlazená reakční směs se pak zpracuje se 162 ml vody, naočkuje se stopovým množstvím 4-fluorfenylesteru 4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonové kyseliny a nechá se granulovat přes noc při teplotě místnosti. Odfiltrováním pevných podílů se získá 20,24 (85 %)
4-fluorfenylesteru 4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonové kyseliny XH NMR (CDC13) δ 7,74 (dd, J=7,0, 2,0 Hz, 2H) , 7,14-6,97 (m, 10H); t.t. 78-83 °C.
Příprava 2
Sodná sůl 4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonové kyseliny
Ke kaši 47,43 g (0,131 mol) 4-fluorfenylesteru 4—(4—
-fluorfenoxy)benzensulfonové kyseliny v 475 ml ethanolu se přidá 13,09 (0,327 mol, 2,5 ekvivalentu) hydroxidu sodného v peletách. Tato směs se zahřívá tři hodiny při teplotě zpětného toku a pak se míchá přes noc při teplotě místnosti. Vzniklé pevné podíly se odfiltrují s výtěžkem 37,16 g (98 %) sodné soli 4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonové kyseliny.
• · 4
.ι,.·Λ.·9.ϊν·'· : i : :
• · * 4 4 • 4 · ·
XH NMR (CD3OD) δ 7,73-7,78 (m, 2H) , 7,05-7,13 (m, 2H) , 6,997,05 (m, 2H) , 6,90-6, 95 (m, 2H) .
Příprava 3
4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonylchlorid
Ke kaši 15,0 (0,052 mol) sodné soli 4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonové kyseliny ve 150 ml suchého toluenu se přidá 11,3 ml (0,155 mol, 3 ekvivalenty) thionylchloridu a 0,04 ml (0,5 mmol, 0,01 ekvivalentu) dimethylformamidu. Získaná směs se míchá 48 hodin při teplotě místnosti , potom se zfiltruje přes křemelinu a zahustí se za sníženého tlaku na 40 ml. Tento roztok se použije bez dalšího čištění k přípravě benzylesteru 1—[4 — (4-f luorfenoxy) benzensulf onyl amino]cy klopen tan karboxylové kyseliny.
Podíl tohoto roztoku objemu 5,0 ml se zahustí na 1,77 g 4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonylchloridu ve formě oleje což odpovídá 96% výtěžku.
XH NMR (CDCI3) δ 7,92-7,97 (m, 2H) , 7,01-7,13 (m, 6H) . Podíl podobně připraveného oleje krystalizováný z hexanu má t.t. 80 °C.
Příklad 4
Příprava 1
1—[4 — (4-f luorfenoxy) benzensulfonylamino]cyklopentankarboxylová kyselina
Benzylester 1—[4 —(4-fluorfenoxy)benzensulfonylamino]cyklopentankarboxylové kyseliny (15 g, 32 mmol) v 75 ml THF se • Μ ··--·'*·'<····.·.-··-------- ..·-·--'· » 9 9 ·
9 9 9
9 9999
9 9
9 9 9 9 * · ·» • * « · • 9 9 9
9 9 9 <9 9 spojí se 75 ml (150 mmol) 2 N vodného hydroxidu sodného a reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě zpětného toku. Pak se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a zředí se 100 ml vody a 100 ml ethylacetátu. Hodnota pH vodné fáze se upraví na 1,2 a ethylacetatová vrstva se oddělí. Pak se ethylacetatová vrstva promyje 100 ml vody a vysuší se síranem hořečnatým. Pak se ethylacetát odpaří ve vakuu a nahradí se 75 ml terč.butyletheru. Získaný produkt se odfiltruje a vysušením se získá 11,1 g (92 %) l-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonylaminojcyklopentankarboxylové kyseliny.
XH NMR (CDC13) δ 7,71-7,78 (m, 2H) , 6, 88-7,04 (m, 6H) , 5,04 (s, 1H), 2,01-2,13 (m, 2H), 1,92-1,98 (m, 2H), 1,44-1,68 (m, 4H) .
Příprava 2
Terc-butylester 1—[4 —(4-fluorfenoxy)benzensulfonylamino]cyklopentankarboxylové kyseliny
K roztoku 1 —[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonylamino]cyklopentankarboxylové kyseliny ve 100 ml methylenchloridu při -78 °C se přikondenzuje 40 ml isobutylenu. Pak se přidá koncentrovaná kyselina sírová (0,3 ml) a směs se nechá ohřát za míchání během 22 hodin na teplotu místnosti. Tato směs se pak promyje 3 x 50 ml 2 N NaOH, organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a odpařením se získá 11,17 g (95 %) terč.butylesteru 1—[4 —(4-fluorfenoxy)benzensulfonylamino]cyklopentankarboxylové kyseliny.
XH NMR (CDCI3) δ 7,74-7,77 (m, 2H) , 6,85-7,13 (m, 6H) , 4,95 (s, 1H), 1,92-2,02 (m, 2H), 1,78-1,88 (m, 2H), 1,50-1,65 (m, 4H), 1,35 (s, 9H).
• · · · • · · · · · · « · 9 9 · 1 9 9 9 » * · * · » ♦ 9 9
9 9 9 9 9 9
999 99 9 9 99
Pracovník zkušený v oboru si snadno uvědomí další přístupy k syntézám popsaných reakčních meziproduktů.
Například esterifikaci s isobutylenem lze provést na struktuře typu obecného vzorce
po sulfonační reakci s například skupinou QSO2C1. Alternativně je třeba poznamenat, že například terč.butylestery výše uvedených struktur se připravují snadno, nebo mohou být obchodně dostupné.
Příprava 3
Terč.butylester l-{2-ethoxykarbonylvinyl)-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]amino}cyklopentankarboxylové kyseliny
Ke směsi terč.butylesteru 1—[4—(4-fluorfenoxy) benzensulfonylaminoj-cyklopentankarboxylové kyseliny (1,0 g,
2,3 mmol) v 10 ml THF se přidá při teplotě místnosti 2,3 ml (2,3 mmol) ethylpropiolatu. Po jednohodinovém míchání je jak indikuje HPLC reakce ukončena a těkavé složky se odpaří do sucha. Zbytek se rozpustí v 20 ml ethylacetatu, promyje se 2 x 10 ml vody a organický roztok se odpaří na olej. Uvedený olej se podrobí chromatografií na silikagelu s použitím směsi 10 % ethylacetat/hexan jako elučního prostředku a získá se 0,95 g (77% výtěžek) terč.butylesteru l-{2-ethoxykarbonylvinyl)-[4-(4-f luorfenoxy) -benzensulf ony l]amino}cy klopen tan karboxylové kyseliny ve formě bezbarvého oleje. Z výsledků XH NMR (CDC13) vyplývá poměr trans/cis 1,5:1.
»·'·'- ··»»·'
P · · 4
P · · « » · · · « ► · I • · · » ·-· » · 9 4 » · · 4
Β · · 4 < · 9 9
| Tran | s δ 7,79-7 | ,83 (m, 2H), 7,63 (d, J= | = 14 Hz | , 1H), 6,89- | ||
| 7,05 | (m, | 4H), 5,44 | (d, J=14 Hz, 1H) , 4,08 | (q, J= | 7,1 | Hz, 1H), |
| 2,08 | -2,43 | (m, 4H), | 1, 63-1,80 (m, 4H) , 1,39 | (s, 9 | Η) , | 1,22 (t, |
| J=7, | 1 Hz, | 3H). Cis | 7,62-7,69 (m, 2H) , 6,91 | -6, 85 | (m, | 2H), 6,55 |
| (d, | J=8, 1 | Hz, 1H), | 5,85 (d, J=8,1 Hz, 1H) , | 3,81 | (q, | J=7,2 Hz, |
| 2H) , | 2,08 | -2,43 (m, | 4H), 1,19-1,25 (m, 4H), | 1,49 | (S, | 9H), 1,11 |
| (qz | J=7,2 | Hz, 3H). |
Příprava 4
Terč.butylester l-{2-ethoxykarbonylethyl)-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulf ony l]ami no }cyklopentankarboxylové kyseliny
Roztok terč.butylesteru l-{2-ethoxykarbonylvinyl)-[4-(4 -f luorfenoxy) benzensulf ony l]amino}cyklopentankarboxy lově kyseliny (1,23 g, 2,3 mmol) v 50 ml ethanolu se 723 mg 5% Pd/C katalyzátoru se hydrogenuje při teplotě místnosti až analýza HPLC prokáže konec reakce. Katalyzátor se odfiltruje a odpařením filtrátu se získá olej, který se zpracuje chromatografií na silikagelu s použitím směsi ethylacetatu v hexanu. Terc-butylester l-{2-ethoxykarbonylethyl)-[4-(4-f luorfenoxy) benzensulfonyl]amino}cyklopentankarboxylové kyseliny se separuje ve formě bezbarvého oleje (875 mg, 71% výtěžek).
XH NMR (CDC13) 8 7,75-7,80 (m, 2H) , 6,86-7,01 (m, 6H) , 4,09 (q, J=7,2, 2H), 3,44-3,48 (m, 2H), 2,66-2,72 (m, 2H), 2,092,15 (m, 2H), 1,52-1,74 (m, 4H), 1,43 (s, 9H) , 1,21 (t, J=7,2 Hz, 3H).
Příprava 5
9999 9 9 9 9 9 · 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 99 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
99 999 »9 9· 99 l-{2-ethoxykarbonylethyl) -[4-(4-fluorfenoxy) benzensulfonyl]amino}cyklopentankarboxylová kyselina, sůl dicyklohexylaminia
Roztok terč.butylesteru l-{2-ethoxykarbonylethyl)-[4-(4-fluorfenoxy) benzensulfonyl]amino}cyklopentankarboxylové kyseliny (0,225 g, 0,42 mmol) ve 4 ml toluenu se zpracuje s vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a odpařením do sucha se získá bezbarvý olej. Tento olej se rozpustí ve 2 ml ethanolu a zpracuje s dicyklohexylaminem (0,084 ml, 0,42 mmol). Produkt, l-{2-ethoxykarbonylethyl)-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]amino}cyklopentankarboxylová kyselina, sůl dicyklohexylaminia, se odfiltruje a vysušením se získá 223 mg (80% výtěžek) bílého pevného produktu, který má totožný retenční čas a NMR jako vzorek připravený způsobem s použitím benzylesteru.
Claims (12)
1. Sloučenina obecného vzorce kde R1 znamená [(AJCH2 ]c[ (A2) CH2]b[ (A3) CH2]aC-, kde a, b, a c každý znamenají 1; a každý ze skupiny zahrnující Αχ, A2, a A3 nezávisle znamenají skupinu ze skupiny zahrnující H, (C1-C5)alkyl, a fenyl nebo substituovaný fenyl);
R2 a R3 nezávisle znamenají (Ci-C6) alkylovou skupinu, nebo R2 a R3 společně tvoří tří- až sedmičlenný cykloalkylový, pyran-4ylový kruh nebo bicyklický kruh vzorce kde hvězdička indikuje atom uhlíku společný pro R2 a R3;
Q znamená skupinu ze skupiny zahrnující (Οχ-Οβ)alkyl, (C6-Cio) aryl, (C2-C9) heteroaryl, (C6-C10) aryl (Cx~C6) alkyl, (C2-C9) heteroaryl (Οχ-Οβ) alkyl, (Cg-Cxo) aryloxy (Ci~C6) alkyl, (C6-Cio) aryloxy (C6-Cio) aryl,' (C6-C10) aryloxy (C2-C9) heteroaryl, (C6-Cio) aryl (C6-Ci0) aryl, (C6-Ci0) aryl (C2-C9) heteroaryl, (Cg-Cio) aryl (C6-C10) aryl (Ci-C6) alkyl, (C6-C10) aryl (C6-Ci0) aryl51
9« · · • 9 · 9
9 9 9 ·
9 · 9 · 9 9
9 9 »
9 9 9 9
9« 99
9 9 · *
9 9 9 9
9 9 9 9
9 9 9 9
9 « 9 9 (C6-Ci0) aryl, (C6-Ci0) aryl (C6-Ci0) aryl (C2-C9) heteroaryl, (C2-C9) heteroaryl (C6-Ci0) aryl, (C2-C9) heteroaryl(C2-C9) heteroaryl, (C6-Ci0) aryl (Ci~C6) alkoxy (Ci-Cg) alkyl, (C6-Cio) aryl (Ci-C6) alkoxy (C6-C10) aryl, (C6-Ci0) aryl (Ci-C6) alkoxy(C2-C9) heteroaryl, (C2-C9) heteroaryloxy (Ci-Cg) alkyl, (C2-C9) heteroaryloxy (C6~C9) aryl, (C2-C9) heteroaryloxy(C2—Cg) heteroaryl, (C2-C9) heteroaryl (Οχ-Οβ) alkoxy (Οχ-Ορ) alkyl, (C2-C9) heteroaryl (Ci-C6) alkoxy (C6-Cio) aryl a (C2-C9) heteroaryl(Ci-C6) alkoxy (C2-C9) heteroaryl;
kde každá z uvedených (Cď-Cxo) arylových nebo (C2—C9)heteroarylových skupin ve skupinách zahrnujících (C6-Cio) aryl, (C2-C9) heteroaryl, (C6-Ci0) aryl (Ci-C6) alkyl, (C2-C9) heteroaryl (Ci-C6) alkyl, (C6-Ci0) aryloxy (Ci-C6) alkyl, (C6-C10) aryloxy (C6-Ci0) aryl, (Cg-Cio) aryloxy (C2-C9) heteroaryl, (C6-Cio) aryl (C6-C10) aryl, (C6-C10) aryl (C2-C9) heteroaryl, (C6-Cio) aryl (C6-Ci0) aryl (Cx-C6) alkyl, (C6-C10) aryl (C6-C10) aryl(C6-C10) aryl, (C6-C10) aryl (C6-C10) aryl (C2-C9) heteroaryl, (C2-C9) heteroaryl (C6-C10) aryl, (C2-C9) heteroaryl(C2-C9) heteroaryl, (Cg-Cxo) aryl (Ci—Ce) alkoxy (Cx-Cě) alkyl, (C6~Cio) aryl (Cx-C6) alkoxy (C6-C10) aryl, (C6-C10) aryl (Cx-C6) alkoxy(C2-Cg) heteroaryl, (C2-C9) heteroaryloxy (Ci-Cg) alkyl, (C2-C9) heteroaryloxy (Cg-C9) aryl, (C2-C9) heteroaryloxy(C2-C9) heteroaryl, (C2-C9) heteroaryl (Οχ-Οβ) alkoxy (Ci-C6) alkyl, (C2-C9) heteroaryl (C1-C6) alkoxy (C6-Cio) aryl a (C2-C9) heteroaryl(C1-C6) alkoxy (C2-C9) heteroaryl, je případně substituovaná na kterémkoli z atomů kruhu, u kterých je možný vznik další vazby, jedním nebo více substituenty v uvedeném kruhu, nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující fluor, chlor, brom, (Ci-C6) alkyl, (Ci~Cg) alkoxy, perfluor (C1-C3) alkyl, perfluor (C1-C3) alkoxy, a (Cg-Cio) aryloxy;
a Y znamená vodík nebo (Ci-C6)alkylovou skupinu.
t· 99 • 9 9 9
9 9 9 9
9 9 9999
9 9 9
9 9 9 9
99 99 99
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9 9 · 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
999 99 99
2. Sloučenina podle nároku 1 ve které R2 a R3 společně tvoří cyklobutylový, cyklopentylový, pyran-4-ylový kruh nebo bicyklický kruh vzorce kde hvězdička indikuje atom uhlíku společný pro R2 a R3.
3. Sloučenina podle nároku 1 ve které Q znamená 4-(4fluorfenoxy)fenylovou skupinu.
4. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce kde R1 znamená [(Ai)CH2 ]c[ (A2) CH2]b[ (A3) CH2]aC-, kde a, b, a c každý znamenají 1; a každý ze skupiny zahrnující Αχ, A2, a A3 nezávisle znamenají skupinu ze skupiny zahrnující H, (C1-C5) alkyl, a fenyl nebo substituovaný fenyl);
R2 a R3 nezávisle znamenají (Ci-Cg) alkylovou skupinu, nebo R2 a R3 společně tvoří tří- až sedmičlenný cykloalkylový, pyran-4ylový kruh nebo bicyklický kruh vzorce kde hvězdička indikuje atom uhlíku společný pro R2 a R3;
Q znamená skupinu ze skupiny zahrnující (Οχ-Οβ) alkyl, (C6-Cio) aryl, (C2-C9) heteroaryl, (C6-Ci0) aryloxy (Cx-Cg) alkyl, (C6-C10) aryloxy (Cg-Cio) aryl, (Cg-Cio) aryloxy (C2-C9) heteroaryl, (C6-Cio) aryl (Ci-C6) alkyl, (C6-Cio) aryl (C6-Cio) aryl, (C6-C10) aryl (C2-C9) heteroaryl, (C6-C10) aryl (C6-Ci0) aryl(Ci-C6) alkyl, (C6-C10) aryl (C6-Ci0) aryl (C6-Ci0) aryl, (C6-Cio) aryl (C6-Cx0) aryl (C2-C9) heteroaryl, (C2-C9) heteroaryl (Cx-C6) alkyl, (C2-C9) heteroaryl (C6-Cxo) aryl, (C2-C9) heteroaryl (C2-C9) heteroaryl, (C6-C10) aryl (Cx-Cg) alkoxy(Ci-C6) alkyl, (C6-Ci0) aryl (Ci-C6) alkoxy (C6-Ci0) aryl, (Cg-Cio) aryl (Ci-Cg) alkoxy (C2-C9) heteroaryl, (C2-C9) heteroaryloxy (Ci-C6) alkyl, (C2-C9) heteroaryloxy(C6-C9) aryl, (C2-C9) heteroaryloxy (C2-C9) heteroaryl, (C2-C9) heteroaryl (Ci-C6) alkoxy (Ci~C6) alkyl, (C2-C9) heteroaryl (Ci-C6) alkoxy (C6-Cio) aryl a (C2-C9) heteroaryl(Ci-Cg) alkoxy (C2-C9) heteroaryl;
kde každá z uvedených (C6-Cx0) arylových nebo (C2—C9)heteroarylových skupin ve skupinách zahrnujících (C6-Cio) aryl, (C2-C9) heteroaryl, (C6-C10) aryloxy (Ci~C6) alkyl, (C6-Cio) aryloxy (C6-Ci0) aryl, (C6-Ci0) aryloxy (C2-C9) heteroaryl, (C6-Cio) aryl (Ci-C6) alkyl, (C6-Ci0) aryl (C6-Ci0) aryl, (C5-C10) aryl (C2-C9) heteroaryl, (C6-Ci0) aryl (C6-Ci0) aryl(Ci-C6) alkyl, (C6-C10) aryl (C6-Ci0) aryl (C6-Ci0) aryl, (C6-Cio) aryl (C6-C10) aryl (C2-C9) heteroaryl, (C2-C9) heteroaryl (Ci~C6) alkyl, (C2-C9) heteroaryl (C6-Ci0) aryl, (C2-C9) heteroaryl (C2-C9) heteroaryl, (C6-Cio) aryl (Ci-C6) alkoxy(Ci-C6) alkyl, (C6-Ci0) aryl (Ci-C6) alkoxy (C6-Ci0) aryl, (C6-C10) aryl (Ci-Cg) alkoxy (C2-C9) heteroaryl, (C2-C9) heteroaryloxy (Cx-Cg) alkyl, (C2-C9) heteroaryloxy(C6-C9) aryl, (C2-C9) heteroaryloxy (C2-C9) heteroaryl, (C2-C9) heteroaryl (Cx~Cg) alkoxy (Ci~Cg) alkyl, • · · ··· · · · # tt ·· · · · · · · · * · (C2-Cg) heteroaryl (Ci-C6) alkoxy (C6-Cio) aryl a (C2-Cg) heteroaryl(C1-C6) alkoxy (C2-Cg) heteroaryl je případně substituovaná na kterémkoli z atomů kruhu, u kterých je možný vznik další vazby jedním nebo více substituenty v uvedeném kruhu, nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující fluor, chlor, brom, (Ci-Cg) alkyl, (Ci~C6) alkoxy, perfluor (C1-C3) alkyl, perfluor (C1-C3) alkoxy, a (C6-Cio) aryloxy;
a Y znamená (Ci-Cg) alkylovou skupinu, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce kde R1, R2, R3, a Q mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce kde Y znamená (Ci-C6)alkylovou skupinu;
v přítomnosti baze a polárního rozpouštědla.
5.
že
Způsob podle uvedená baze nároku 4vyznačuj ící je tetrabutylamoniumfluorid.
tím,
6. Způsob podle nároku 4vyznačující se tím, že uvedené rozpouštědlo je tetrahydrofuran.
·« ·· • ·· • 9» ·
7. Způsob podle nároku 4 v y z n a že dále obsahuje stupeň zahrnující obecného vzorce č u j í redukci c i se tím, uvedené sloučeniny redukčním prostředkem za tvorby sloučeniny obecného vzorce
-Y kde R1, R2, R3, Y a Q mají výše uvedený význam.
8. Způsob podle nároku 7vyznačující se tím, že jako redukční prostředek se použije vodík v přítomnosti katalyzátoru který se zvolí ze skupiny zahrnující oxid platiny nebo Raney-nikl, nebo se zvolí ze skupiny katalyzátorů na nosičích zahrnujících palladium na uhlíku nebo platinu na uhlíku.
• ··
4· ··
4 4 4 4 · • 9 4 4
4 4 444 4
4 4 4
44 44 4
44 44
4 4 4 4 4
4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4
44 44
9. Způsob podle nároku 7vyznačující se tím, že jako rozpouštědlo se při redukci použije ethanol.
10. Způsob podle nároku 7 vyznačující se tím, že dále zahrnuje hydrolýzu sloučeniny obecného vzorce kde R1, R2, R3, Y a Q mají význam uvedený v nároku 7, za kyselých podmínek na sloučeninu obecného vzorce kde R2, R3, Y a Q mají výše uvedený význam.
11. Způsob podle nároku 4vyznačující se tím, že zahrnuje:
a) první další stupeň zahrnující hydrolýzu uvedené sloučeniny vzorce • ·
99 99 • 9 9 · • · · · • 9 9 9 β • · · »9 99
9 9 9 ·
9 9 9 9
9 9 9 9
9 9 9 9
99 99 kde R1, R2, R3, Y a Q mají význam uvedený v nároku 4, za kyselých podmínek na sloučeninu obecného vzorce kde R2, R3, Y a Q mají výše uvedený význam; a
b) druhý další stupeň zahrnující redukci sloučeniny (a) redukčním prostředkem za tvorby sloučeniny obecného vzorce
HO
9« • 9
999 ·· 99
9 9 · 9 • · · · • 9 999
9 9 9
99 9·
9 9
9«
99 9·
9 9 9 9
9 9 9 9
9 9 9 9
9 9 9 9 • 9 99 kde R2, R3, Y a Q mají výše uvedený význam.
12. Způsob podle nároku 11 vyznačující se tím, že uvedený redukční prostředek je vodík v přítomnosti katalyzátoru zvoleného ze skupiny zahrnující oxid platiny nebo Raney-nikl, nebo v přítomnosti katalyzátoru na nosiči zvoleného ze skupiny zahrnující palladium na uhlíku nebo platinu na uhlíku.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20003735A CZ20003735A3 (cs) | 1999-04-09 | 1999-04-09 | Způsob alkylace bráněných sulfonamidů vhodných k přípravě inhibitorů matricové metaloproteinasy |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20003735A CZ20003735A3 (cs) | 1999-04-09 | 1999-04-09 | Způsob alkylace bráněných sulfonamidů vhodných k přípravě inhibitorů matricové metaloproteinasy |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20003735A3 true CZ20003735A3 (cs) | 2001-02-14 |
Family
ID=5472196
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20003735A CZ20003735A3 (cs) | 1999-04-09 | 1999-04-09 | Způsob alkylace bráněných sulfonamidů vhodných k přípravě inhibitorů matricové metaloproteinasy |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ20003735A3 (cs) |
-
1999
- 1999-04-09 CZ CZ20003735A patent/CZ20003735A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO313189B1 (no) | Aryloksyarylsulfonylaminohydroksy-aminosyrederivater og farmasöytisk blanding | |
| RU2197479C2 (ru) | Сульфонамиды, способ их получения | |
| AP1203A (en) | Process for preapring hydroxamic acids. | |
| CZ20003735A3 (cs) | Způsob alkylace bráněných sulfonamidů vhodných k přípravě inhibitorů matricové metaloproteinasy | |
| AP1155A (en) | Process for preparing phenoxphenysulfonyl halides. | |
| MXPA00009903A (en) | Process for alkylating hindered sulfonamides useful in the production of matrix metalloproteinase inhibitors | |
| CZ115599A3 (cs) | Způsob alkylace bráněných sulfonamidů | |
| CZ9901234A3 (cs) | Způsoby a meziprodukty pro výrobu fenoxyfenylsulfonylhalogenidů | |
| HK1034504A (zh) | 受阻磺酰胺的烷基化方法 | |
| HK1023556A (en) | Process for preparing phenoxyphenylsulfonyl halides |