CZ122199A3

CZ122199A3 - Způsob výroby hydroxamových kyselin

Info

Publication number: CZ122199A3
Application number: CZ19991221A
Authority: CZ
Inventors: Joel Michael Hawkins
Original assignee: Pfizer Products Inc.
Priority date: 1999-04-08
Filing date: 1999-04-08
Publication date: 2000-04-12

Abstract

Způsob výroby molekuly obsahující skupinu hydroxamové kyseliny, který zahrnuje reakci hydroxylaminu nebojeho soli se silylhalogenemza přítomnosti báze, po níž následuje reakce s molekulou obsahující halogenid karboxylové kyseliny, po níž následuje reakce s kyselinou, přičemžmolekula obsahující halogenid karboxylové kyseliny neobsahuje hydroxyskupinu, primární aminoskupinu, sekundární aminoskupinu nebo thiolovou skupinu.

Description

Způsob výroby hydroxamových kyselin

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu výroby hydroxamových kyselin z karboxylových kyselin, jakožto meziproduktů, přičemž tyto meziprodukty neobsahují reaktivní substituenty, jako jsou hydroxyskupiny nebo aminoskupiny.

Dosavadní stav techniky inhibitorech matriční metaloproteinasy (MMP) je známé, že jsou užitečné pro léčení stavů zvolených ze souboru sestávajícího z arthritis (jako osteoarthritis a rheumatoidní arthritis), zánětlivé choroby střev, Crohnovy choroby, emfyzému, syndromu akutního respiračního distresu, asthma, chronické obstruktivní choroby plic, Alzheimerovy choroby, toxicity transplantovaných orgánů, kachexie, alergických reakcí, alergické kontaktní přecitlivělosti, rakoviny, tkáňové ulcerace, restenosy, choroby parodontu, epidermolysis bulosa, osteoporosy, uvolňování umělých kloubních implantátů, atherosklerosy (jako je ruptura atherosklerotického plátu), aneurysma aorty (jako je aneurysma břišní aorty a aneurysma mozkové aorty), městnavého srdečního selhání, infarktu myokardu, mrtvice, mozkové ischemie, poranění hlavy, poranění míchy, neurodegenerativních chorob (akutních a chronických), autoimunitních chorob, Huntingtonovy choroby, Parkinsonovy choroby, migrény, deprese, periferní neuropathie, bolesti, mozkové amyloidní angiopathie, nootropických nebo kognitivních poruch, amyotrofické laterální sklerosy, roztroušené sklerosy, okulární angiogenese, poranění rohovky, degenerace makuly, abnormálního hojení ran, popálenin, diabetes, invaze nádoru, růstu nádoru, • ·· • · · · · · · metastáz nádoru, zjizvení rohovky, skleritis, AIDS, sepse, septického šoku a jiných chorob charakterizovaných inhibici exprese metaloproteinas nebo ADAM (jako TNF-α). Kromě toho je sloučenin, které je možno připravit za použití sloučenin a způsobů podle vynálezu, možno používat při kombinační terapii se standardními nesteroidními protizánětlivými léčivy (NSAID), inhibitory COX-2 a analgetiky pro léčbu arthritis, a v kombinaci s cytotoxickými léčivy, jako jsou adriamycin, daunomycin, cis-platinum, etoposid, taxol, taxoter a alkaloidy, jako vinkristin, při léčbě rakoviny.

Inhibitory matričních mataloproteinas jsou dobře známé z literatury. Konkrétně, PCT patentová přihláška WO 96/33172 zveřejněná 24. listopadu 1996 se týká cyklických arylsulfonylaminohydroxamových kyselin, které jsou užitečné jako inhibitory MMP. US patent č. 5 672 615, PCT patentová přihláška WO 97/20824, PCT patentová přhláška WO 98/08825, PCT patentová přihláška WO 98/27069 a PCT patentová přihláška WO 98/34918, zveřejněná 13. srpna 1998 o názvu Deriváty arylsulfonylhydroxamové kyseliny, se všechny týkají cyklických hydroxamových kyselin, které jsou užitečné jako inhibitory MMP. PCT přihláška WO 96/27583, zveřejněná 7. března 1996 a WO 98/07697, zveřejněná 26. února 1998, se týkají arylsulfonylhydroxamových kyselin. PCT přihláška WO 98/03516, zveřejněná 29. ledna 1998 se týká fosfinátů s MMP aktivitou. PCT přihláška WO 98/34915, zveřejněná 13. srpna 1998, nazvaná Deriváty N-hydroxy-p-sulfonylpropionamidu se týká propionylhydroxamidů, jako užitečných inhibitorů MMP. PCT přihláška WO 98/33768, zveřejněná 6. srpna 1998, nazvaná Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny se týká N-nesubstituovaných arylsulfonylaminohydroxamových kyselin. PCT přihláška WO '98/30566, zveřejněná 16. července 1998, nezvaná Cyklické sulfonové deriváty se týká cyklických sulfonhydroxamových kyselin, jako inhibitorů MMP. US prozatímní patentová přihláška 60/55208, podaná 8. srpna • ·

1997 se týká biarylhydroxamových kyselin, jako inhibitorů MMP. US prozatímní patentová přihláška č. 60/55207, podaná 8. srpna 1997, nazvaná Deriváty aryloxyarylsulfonylaminohydroxamové kyseliny, se týká aryloxyarylsulfonylhydroxamových kyselin, jako inhibitorů MMP. Každý z výše uvedených dokumentů je zde citován náhradou za přenesení celého jejich obsahu do tohoto textu.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je způsob výroby molekuly obsahující skupinu hydroxamové kyseliny, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje reakci hydroxylaminu nebo jeho soli s (alkyl)-jSilylhalogenidem s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, přednostně (alkyl)₃silylchloridem s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, za přítomnosti báze, po níž následuje reakce s molekulou obsahující halogenid karboxylové kyseliny, po níž následuje reakce s kyselinou, přičemž molekula obsahující halogenid karboxylové kyseliny neobsahuje hydroxyskupinu, primární aminoskupinu, sekundární aminoskupinu nebo thiolovou skupinu.

Předmětem vynálezu je dále způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I

kde představuje skupinu >CH₂ nebo >NR¹;

··

Q představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, aryloxyalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aryloxyarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, aryloxyheteroarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, arylheteroarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, arylarylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylarylarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, arylarylheteroarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, heteroarylalkylkupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, heteroarylheteroarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v každé z heteroarylových částí, arylalkoxyalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkoxyarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, arylalkoxyheteroarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, heteroaryloxyalkylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové • · • · části, heteroaryloxyarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, heteroaryloxyheteroarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v každé z heteroarylových částí, heteroarylalkoxyalkylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkoxyarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části nebo heteroarylalkoxyheteroarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v každé z heteroarylových a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části; přičemž každá z arylových se 6 až 10 atomy uhlíku nebo heteroarylových částí se 2 až 9 atomy uhlíku výše uvedené arylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku, aryloxyalkylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aryloxyarylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, aryloxyheteroarylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, arylalkylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylarylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, arylheteroarylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, arylarylalkylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylarylarylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, arylarylheteroarylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, heteroarylalkylkupiny se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové

části, heteroarylarylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, heteroarylheteroarylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku v každé z heteroarylových částí, arylalkoxyalkylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkoxyarylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, arylalkoxyheteroarylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku . v arylové, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, heteroaryloxyalkylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroaryloxyarylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, heteroaryloxyheteroarylskupiny se až 9 atomy uhlíku v každé z heteroarylových částí, heteroarylalkoxyalkylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkoxyarylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části nebo heteroarylalkoxyheteroarylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku v každé z heteroarylových a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části je popřípadě substituována na kterémkoliv z kruhových uhlíků schopném tvořit další vazbu jedním nebo více substituenty na jeden kruh nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru, chloru, bromu, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, perfluoralkylskupiny s 1 až atomy uhlíku, perfluoralkoxyskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku a aryloxyskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku;

• ·

*

R představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupinu obecného vzorce

I—(CH₂)^-i!-OR⁴

J .....

3

R a R představuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo R² a R³, brány dohromady, tvoří tří— až sedmičlenný cykloalkylový kruh, pyran-4-ylový kruh nebo bicyklický kruhový systém obecného vzorce

kde hvězdička označuje atom uhlíku společný pro R²a R³;

R⁴ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a n představuje celé číslo od 1 do 6;

jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje

a) reakci hydroxylaminu nebo jeho soli s (alkyl)₃silylhalogenidem s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, přednostně trimethylsilylchloridem, za přítomnosti první báze (přednostně pyridinu, 2,6-lutidinu nebo diisopropylethylaminu) v rozpouštědle (přednostně pyridinu) za vzniku (alkyl)₃silylovaného hydroxylaminu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí in šitu,

b) reakci in šitu uvedeného (alkyl)₃silylovaného hydroxylaminu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí se sloučeninou obecného vzorce II

so₂q (ii)

3 kde R , R , Z a Q mají výše uvedený význam, s druhou bází (přednostně pyridinem, 2,6-lutidinem nebo diisopropylethylaminem) za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI

R² „Z-SO₂Q

R^{3 * *} (VI) •η kde R představuje skupinu (alkyl)₃Si- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí a R⁸ představuje vodík nebo skupinu (alkyl)₃Si- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí; a

c) hydrolýzu uvedené sloučeniny obecného vzorce VI za použití kyseliny.

Pod pojmem alkyl se v tomto popisu rozumí, pokud není uvedeno jinak, nasycený jednomocný uhlovodíkový zbytek s řetězcem přímým, rozvětveným, cyklickým nebo kombinovaným.

Pod pojmem alkoxy se v tomto popisu rozumí, pokud není uvedeno jinak, skupina O-alkyl, kde alkyl má výše uvedený význam.

Pod pojmem aryl se v tomto popisu rozumí, pokud není uvedeno jinak, organický zbytek odvozený od aromatického uhlovodíku odstraněním jednoho atomu vodíku, jako je fenylskupina nebo naftylskupina.

Pod pojmem heteroaryl se v.tomto popisu rozumí, pokud není uvedeno jinak, organický zbytek odvozený od aromatické heterocyklické sloučeniny odstraněním jednoho atomu vodíku. Jako příklady heteroarylskupin je možno uvést pyridyl-, furyl-, pyroyl-, thienyl-, isothiazolyl-, imidazolyl-, benzimidazolyl-, tetrazolyl-, pyrazinyl-, pyrimidinyl-, chinolyl-, isochinolyl-, benzofuryl-, isobenzofu-, ryl-, benzothienyl-, pyrazolyl-, indolyl-, isoindolyl-, purinyl-, karbazolyl-, isoxazolyl-, thiazolyl-, oxazolyl-, benzthiazolyl- nebo benzoxazolylskupinu. Jako příklady přednostních heteroarylskupin lze uvést pyridyl-, furyl-, thienyl-, isothiazolyl-, pyrazinyl-, pyrimidinyl-, pyrazolyl-, isoxazolyl-, thiazolyl- nebo oxazolylskupinu. Největší přednost se dává pyridyl-, furyl- nebo thienylskupině.

Pod pojmem acyl, jak se ho používá v tomto popisu, se rozumí, pokud není uvedeno jinak, zbytek obecného vzorce R-(C=O)-, kde R představuje alkyl-, alkoxy-, aryl-, arylalkyl- nebo arylalkoxyskupinu a výrazy alkyl a aryl mají výše uvedený význam.

·· ·· » · · · • ··

♦ · · ·· · ··· • · ·· ·· • · ·

- ίο ’·

Pod pojmem acyloxy, jak se ho používá v tomto textu, se rozumí O-acylskupina, kde acyl má výše uvedený význam.

Sloučeniny obecného vzorce I až VI obsahují centra chirality, a vyskytují se tedy v různých diastereomerních nebo enantiomerních formách. Tento vynález se týká všech optických isomerů a stereoisomerů sloučenin obecného vzorce I až VI a jejich směsí.

Sloučeniny obecného vzorce I' se přednostně vyskytují jako exoisomer obecného vzorce 1'

Následuje podrobnější popis vynálezu.

V následujících reakčních schématech je znázorněna výroba sloučenin podle vynálezu. Obecné symboly n, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, Q a Z mají v reakčních schématech a navazující diskusi význam uvedený výše.

i.

49 44

4 4 9 4 9

4 9 4 9

4 49 4 4 9 9

9 4

4499 49 94

99

9 4 4

44

4 ·

4 4

4T44 4 44

Schéma 1

Η—Ο—ΝΗ₂· R⁹ VIII

R—O-H-R⁸

VII

99

9 · € · ·

9 99 9 • · ·· ·· <·· 99

9 9 9 • ··>

• ® · * • « · »« * »· 99 9 9

9

999 9999

Schéma 2

Schéma 1 se týká přípravy inhibitorů matričních metaloproteinas obecného vzorce I.

Při postupu podle schématu 1 se sloučenina obecného vzorce I připraví z hydroxylaminu obecného vzorce VIII,. kde

Q

R představuje hydrochloridovou skupinu, hydrogensulfátovou skupinu nebo chybí. Konkrétně se sloučenina obecného vzorce VIII nechá reagovat s (alkyl)gsilylhalogenidem s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí za přítomnosti báze za vzniku in šitu sloučeniny obecného vzorce VII, kde R_? představuje skupinu (alkyl)₃Si- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí a R⁸ představuje vodík nebo skupinu (alkyl)₃Si- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí. Jako vhodné (alkyl)-jsilylhalogenidy s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí lze uvést trimethylsilylchlorid, triethylsilylchlorid, trimethylsilyljodid, triethylsilyljodid, trimethylsilylbromid, terč.butyldimethylsilylchlorid nebo triethylsilylbromid, přednostně trimethylsilylchlorid. Vhodnými bázemi jsou například pyridin, 2,6-lutidin nebo diisopropylethylamin, přednostně pyridin. Reakce se provádí při teplotě asi 0 až asi 22°C (tj. teplotě místnosti) po dobu asi 1 až asi 12 hodin, přednostně po dobu asi 1 hodiny.

Sloučenina obecného vzorce VII připravená in šitu se poté nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce II nebo chloridem kyseliny sloučeniny obecného vzorce V (ze schématu 2), za přítomnosti báze za vzniku in šitu sloučeniny obecného vzorce VI, kde R², R³, R⁷, R⁸ a Q maj í výše uvedený význam a Z představuje skupinu >NR¹. Jako vhodné báze lze uvést pyridin, 2,6-lutidin nebo diisopropylethylamin, přednostně pyridin. Reakce se provádí při teplotě od asi 0 do asi 22°C (tj. teploty místnosti) po dobu asi 1 až asi 12 hodin, přednostně po dobu asi 1 hodiny.

• ·

Sloučenina obecného vzorce VI se převede na sloučeninu obecného vzorce I, kde Z představuje skupinu >NR¹kyselou hydrolýzou. Jako vhodné kyseliny je možno uvést kyselinu chlorovodíkovou nebo sírovou, přednostně kyselinu chlorovodíkovou. Reakce se provádí při teplotě od asi 0 do asi 22°C (tj. teploty místnosti) po dobu asi 1 až asi 12 hodin, přednostně po dobu asi 1 hodiny.

Alternativně je sloučeninu obecného vzorce I, kde Z představuje skupinu -(CH₂)-, možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce IX

O o kde R , R a Q mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce VII. Sloučeniny obecného vzorce IX lze vyrábět způsoby dobře známými odborníkům v tomto oboru.

Schéma 2 se týká přípravy sloučenin obecného vzorce II, které jsou meziprodukty, jichž se používá při přípravě sloučenin obecného vzorce I podle schématu 1.

Při postupu podle schématu 2 se sloučenina obecného vzorce II připraví ze sloučeniny obecného vzorce III, kde R¹⁰ představuje vodík, reakcí s oxalylchloridem nebo thionylchloridem, přednostně oxalylchloridem, za přítomnosti katalyzátoru, přednostně asi 2% Ν,Ν-dimethylformamidu, v inertním rozpouštědle, jako methylenchloridu nebo toluenu. Uvedená reakce se provádí při teplotě od asi 20°C (tj. teploty místnosti) do asi 70°C, přednostně při asi 20 až asi 50 °C, nejvýhodněji při asi 20°C. Reakční doba je asi 1 až 7 hodin, přednostně asi 2 hodiny.

• ··

Sloučeniny obecného vzorce III, kde R¹⁰ představuje vodík, je možno připravovat ze sloučenin obecného vzorce IV, kde zbytek R^ představuje popřípadě substituovanou benzylskupinu, redukcí v polárním rozpouštědle. Jako vhodné redukční činidlo je možno uvést vodík za přítomnosti palladia, vodík za přítomnosti palladia na uhlíku nebo hydroxidu palladnatého na uhlíku, přednostně vodík za přítomnosti palladia na uhlíku. Vhodnými rozpouštědly jsou například tetrahydrofuran, methanol, ethanol a isopropylalkohol a jejich směsi, přednostně ethanol. Výše popsaná reakce se provádí při teplotě asi 22°C (tj. teplotě místnosti) po dobu 1 až 7 dnů, přednostně po dobu asi 2 dnů.

Sloučeniny obecného vzorce III, kde R¹⁰ je odlišný od vodíku a například představuje protonovaný amin (jako protonovaný primární, sekundární nebo terciární amin), alkalický kov nebo kov alkalických zemin, je možno připravovat ze sloučenin obecného vzorce III, kde R¹⁰ představuje vodík, reakcí vodného nebo alkanolického roztoku obsahujícího přijatelný kationt (například sodíku, draslíku, dicyklohexylaminu, vápníku a hořčíku, přednostně dicyklohexylaminu) a výsledný roztok se poté odpaří do sucha, přednostně za sníženého tlaku, nebo se odfiltruje sraženina, přednostně vysrážená dicyklohexylaminová sůl.

Sloučeniny obecného vzorce IV je možno připravovat z:

ze sloučenin obecného vzorce V, kde R představuje popřípadě substituovanou benzylskupinu, Michaelovou adicí na propiolátový ester za přítomnosti báze v polárním rozpouštědle. Vhodnými propioláty jsou sloučeniny obecného vzorce H-C=C-CO₂R⁴, kde R⁴ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku. Jako vhodné báze je možno uvést tetrabutylamoniumfluorid, uhličitan draselný, terciární aminy a uhličitan česný, přednostně tetrabutylamoniumfluorid. Vhodnými rozpouštědly jsou například tetrahydrofuran, acetonitril,

- 16 terč.butanol, terc.amylalkoholy a N,N-dimethylformamid, přednostně tetrahydrofuran. Výše popsaná reakce se provádí při teplotě od asi -10 do asi 60°C, přednostně při 0°C až asi 22°C (tj. teplotě místnosti). Sloučeniny obecného vzorce IV se získají ve formě směsí geometrických isomerů na olefinické dvojné vazbě; rozdělování isomerů není nutné.

Sloučeniny obecného vzorce V, kde R² a R³ představují tetrahydropyran-4-ylový kruh nebo bicyklický kruhový systém obecného vzorce

kde hvězdička označuje uhlík společný pro R² a R³, je možno připravovat podobnými postupy, jaké jsou popsány v příkladech 3 a 4. *

Sloučeniny obecného vzorce V, kde R⁶ představuje popřípadě substituovanou benzylskupinu, je možno připravovat postupy známými v tomto oboru. Příklady těchto postupů lze nalézt v následujících publikacích a přihláškách. Inhibitory matričních mataloproteinas jsou dobře známé z literatury. Konkrétně, PCT patentová přihláška WO 96/33172 zveřejněná

24. listopadu 1996 se týká cyklických arylsulfonylaminohydroxamových kyselin, které jsou užitečné jako inhibitory MMP. US patent č. 5 672 615, PCT patentová přihláška WO 97/20824, PCT patentová přhláška WO 98/08825, PCT patentová přihláška WO 98/27069 a PCT patentová přihláška WO 98/34918, zveřejněná 13. srpna 1998 o názvu Deriváty arylsulfonylhydroxamové kyseliny, se všechny týkají cyklických hydroxamových kyselin, které jsou užitečné jako inhibitory MMP. PCT přihláška WO 96/27583, zveřejněná 7. března 1996 a WO

98/07697, zveřejněná 26. února 1998, se týkají arylsulfonylhydroxamových kyselin. PCT přihláška WO 98/03516, zveřejněná 29. ledna 1998 se týká fosfinátů s MMP aktivitou. PCT přihláška WO 98/34915, zveřejněná 13. srpna 1998, nazvaná Deriváty N-hydroxy-p-sulfonylpropionamidu se týká propionylhydroxamidů, jako užitečných inhibitorů MMP. PCT přihláška WO 98/33768, zveřejněná 6. srpna 1998, nazvaná Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny se týká N-nesubstituovaných arylsulfonylaminohydroxamových kyselin. PCT přihláška WO 98/30566, zveřejněná 16. července 1998, nezvaná Cyklické sulfonové deriváty se týká cyklických sulfonhydroxamových kyselin, jako inhibitorů MMP. US prozatímní patentová přihláška 60/55208, podaná 8. srpna 1997 se týká biarylhydroxamových kyselin, jako inhibitorů MMP. US prozatímní patentová přihláška č. 60/55207, podaná 8. srpna 1997, nazvaná Deriváty aryloxyarylsulfonylaminohydroxamové kyseliny, se týká aryloxyarylsulfonylhydroxamových kyselin, jako inhibitorů MMP. Každý z výše uvedených dokumentů je zde citován náhradou za přenesení celého jejich obsahu do tohoto textu.

Sloučeniny obecného vzorce I, které mají bazickou povahu, jsou schopny tvořit řadu různých solí s anorganickými a organickými kyselinami. Přestože tyto soli musí být pro podávání živočichům farmaceuticky vhodné, často je v praxi žádoucí izolovat sloučeninu obecného vzorce I z reakční směsi nejprve ve formě farmaceuticky nevhodné soli, potom tuto nevhodnou sůl převést na volnou bázi zpracováním alkalickým činidlem a nakonec převést vzniklou volnou bázi na adiční sůl s farmaceuticky vhodnou kyselinou. Adiční soli bázických sloučenin podle vynálezu s kyselinami se snadno vyrábějí tak, že se na bazickou sloučeninu působí v podstatě ekvivalentním množstvím zvolené minerální nebo organické kyseliny ve vodném rozpouštědlovém prostředí nebo ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol.

• ·

Požadovanou pevnou sůl je pak možno získat po šetrném odpaření rozpouštědla.

Pro výrobu farmaceuticky vhodných adičních solí bázických sloučenin podle vynálezu s kyselinami se používá takových kyselin, které tvoří netoxické adiční soli, tj . soli obsahující farmakologicky vhodné anionty, jako jsou hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, nitráty, sulfáty nebo hydrogensulfáty, fosfáty nebo hydrogenfosfáty, acetáty, laktáty, citráty nebo hydrogencitráty, tartráty nebo hydrogentartráty, sukcináty, maleáty, fumaráty, glukonáty, sacharáty, benzoáty, methansulfonáty a pamoáty (tj. 1,1'methylenbis(2-hydroxy-3-naftoáty)).

Ty sloučeniny obecného vzorce I, které mají rovněž kyselou povahu, jsou schopny tvořit soli s bázemi obsahující různé farmakologicky vhodné kationty. Jako příklady takových solí je možno uvést soli alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, zejména sodné a draselné soli. Všechny tyto soli se vyrábějí konvenčními postupy. Jako vhodné báze, kterých se může používat jako reakčních činidel pro výrobu farmaceuticky vhodných solí s bázemi podle tohoto vynálezu, je možno uvést báze, které vytvářejí netoxické soli s výše popsanými kyselými sloučeninami obecného vzorce I. Netoxické soli sloučenin obecného vzorce I s bázemi zahrnují soli odvozené od farmakologicky vhodných kationtů, jako je sodík, draslík, vápník, hořčík atd. Tyto soli je možno snadno vyrábět tak, že se na odpovídající kyselou sloučeninu působí vodným roztokem obsahujícím požadované farmakologicky vhodné kationty a potom se vzniklý roztok odpaří do sucha, přednostně za sníženého tlaku. Alternativně se takové soli mohou vyrábět tak, že se roztok kyselé sloučeniny v nízkém alkanolu smíchá s požadovaným alkoxidem alkalického kovu a potom se vzniklý roztok odpaří do sucha stejným způsobem, jaký byl popsán výše. V obou případech se přednostně používá stechiometric• · kých množství reakčních činidel, aby se zajistila úplnost reakce a.maximální výtěžky požadovaných konečných produktů.

Schopnost sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodných solí (zde jsou tyto sloučeniny označovány jako účinné sloučeniny) inhibovat matriční metaloproteinasy nebo produkci faktoru nekrosy nádorů (TNF), a v souvislosti s tím jejich účinnost při léčbě chorob charakterizovaných matričními metaloproteinasami nebo produkcí faktoru nekrosy.nádorů, je možno stanovit zkouškami in vitro, které jsou odborníkům v tomto oboru dobře známy.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují. Teploty tání jsou nekorigovány. NMR data jsou uvedena v dílech na milion dílů (δ) a vztahují se k zaklíčovanému signálu deuteria ze vzorků rozpouštědla (deuteriochloroform, pokud není uvedeno jinak). Obchodně dostupných činidel bylo použito bez přečištění. Pod pojmem chromatografie se rozumí sloupcová chromatografie za použití silikagelu (32 až 63 mm) a prováděná za tlaku dusíku (mžiková chromatografie). Teplotou místnosti nebo okolí se rozumí teplota 20 až 25°C. Všechny reakce v nevodném prostředí se s výhodou provádějí pod atmosférou dusíku za účelem maximalizace výtěžků. Zkoncentrováním za sníženého tlaku se rozumí odpaření v rotačním odpařováku.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

3- [ [ 4- (4-Fluorfenoxy)benzensulfonyl ] - (1-hydroxykarbamoylcyklopentyl)amino]propionová kyselina

a) Benzylester l-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonylamino]cyklopentankarboxylové kyseliny

Ke směsi 12,41 g (0,032 mol) soli benzylesteru

1-aminocyklopentankarboxylové kyseliny a toluen-4-sulfonové kyseliny (kterou je možno připravit způsobem popsaným v ÚS patentu č. 4 745 124) a 10,0 g (0,035 mol, 1,1 ekv.)

4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonylchloridu ve 113 ml toluenu se přidá 11,0 ml (0,079 mol, 2,5 ekvivalentu) triethylaminu. Výsledná směs se přes noc míchá při teplotě okolí, promyje 2M kyselinou chlorovodíkovou (2 x 100 ml) a vodným roztokem chloridu sodného (100 ml), vysuší síranem sodným a zkoncentruje na 30 ml. Ke zkoncentrované směsi se během 3 hodin přikape hexan (149 ml), přičemž dojde k vyloučení pevné látky, která se 1 hodinu při 0°C nechá granulovat a odfiltruje. Získá se 12,59 g (85 %) benzylesteru 1-[4-(4-fluorfenoxy )benzensulfonylamino]cyklopentankarboxylové kyseliny.

^ΧΗ NMR (CDC1₃): δ 7,78 - 7,82 (m, 2H), 7,30 - 7,39 (m, 5H) , 7,06 - 7,12 (m, 2H), 6,99 - 7,04 (m, 2H), 6,93 - 6,97 (m, 2H), 5,15 (s, 1H), 5,02 (s, 2H), 2,04 - 2,13 (m, 2H), 1,92 1,98 (m, 2H), 1,62 - 1,69 (m> 4H)

Vzorek (4,0 g) se přes noc nechá granulovat ve směsi 4 ml ethylacetátu a 40 ml hexanů, čímž se získá 3,72 g (93% výtěžek) benzylesteru 1-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonylamino]cyklopentankarboxylové kyseliny ve formě světle zlatohnědé pevné látky o teplotě tání 97,0 až 97,5°C.

b) Benzylester l-{(2-ethoxykarbonylvinyl)-[4-(4-fluorfenoxy ) benzensulfonyl]amino}cyklopentankarboxylové kyseliny

Roztok 25,0 g (53,2 mmol) benzylesteru l-[4-(4-f luorfenoxy) benzensulf onylamino ] cyklopentankarboxylové kyseliny a 10,8 ml (106 mmol, 2 ekv.) ethylpropiolátu ve 200 ml suchého tetrahydrofuranu se při 1°C během 45 minut smísí s 53,2 ml (53,2 mmol, 1 ekv.) roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu (1M). Výsledný roztok se pomalu nechá zahřát na teplotu okolí a přes noc míchá. Tetrahydrofuran se za sníženého tlaku vytěsní toluenem a toluenový roztok se promyje vodou a vodným roztokem chloridu sodného a zředí 600 ml toluenu. Toluenový roztok se 3 hodiny míchá s 90 g silikagelu a vzniklá směs se přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje, čímž se získá 25,14 g (83 %) benzylesteru 1-{(2-ethoxykarbonylvinyl)-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]amino}cyklopentankarboxylové kyseliny ve formě oranžového oleje. ¹H NMR (CDC1₃) ukazuje poměr trans a cis isomeru 1,5 : 1.

Trans: δ 7,74 - 7,78 (m, 2H) , 7,72 (d, J = 14 Hz, 1H), 7,26 - 7,36 (m, 5H), 6,96 - 7,12 (m, 4H), 6,78 - 6,84 (m, 2H), 5,44 (d, J = 14 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,12 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,08 - 2,43 (m, 4H) , 1,63 - 1,80 (m, 4H), 1,24 (t, J =

7.1 Hz, 3H); cis: δ 7,68 - 7,72 (m, 2H), 7,26 - 7,36 (m,

5H), 6,96 - 7,12 (m, 4H) , 6,86 - 6,91 (m, 2H), 6,47 (d, J =

8.1 Hz, 1H), 5,90 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,11 (s,2H), 3,93 (q, J = 7,2 HZ, 2H), 2,08 - 2,43 (m, 4H), 1,63 - 1,80 (m, 4H), 1,17 (t, J = 7,2 HZ, 3H)

c) 1-{[2-Ethoxykarbonylethyl)-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]amino}cyklopentankarboxylová kyselina

Roztok 2,50 g (4,4 mmol) benzylesteru l-{(2-ethoxykarbonylvinyl) - [ 4- (4-f luorf enoxy) benzensulf onyl ] amino} cyklopentankarboxylové kyseliny ve 25 ml ethanolu se smísí s 2,5 g 10% palladia na uhlíku (vodná vlhkost 50 %). Reakční směs se třepe 21 hodin za tlaku vodíku 364 kPa a poté se z ní filtrací odstraní katalyzátor, který se promyje ethanolem (4 x 25 ml). Filtrát a promývací louhy se spojí a zkoncentv • · rují za sníženého tlaku. Získá se 1,74 g (82%) surové 1-{[2-ethoxykarbonylethy1) — C 4 —(4-fluorfenoxy)benzensulfony1]amino}cyklopentankarboxylové kyseliny ve formě viskosního oleje.

¹H NMR (CDC1₃): δ 7,78 - 7,82 (m, 2H), 6,94 - 7,09 (m, 6H), 4,09 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,65 - 3,60 (m, 2H), 2,75 - 2,79 (m, 2H), 2,33 - 2,39 (m, 2H), 1,93 - 2,03 (m, 2H), 1,69 -1,76 (m, 2H), 1,56 - 1,63 (m, 2H), 1,22 (t, J = 7,2 Hz, 3H)

d) Dicyklohexylamoniová sůl l-{[2-ethoxykarbonylethyl)-[4(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]amino}cyklopentankarboxylové kyseliny

Roztok 3,10 g (6,5 mmol) surové 1-{[2-ethoxykarbonylethyl) — [ 4—(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]amino}cyklopentankarboxylové kyseliny ve 30 ml ethanolu se při teplotě místnosti smísí s 1,28 ml (6,5 mmol, 1 ekv.) dicyklohexylaminu. Během 5 minut se vyloučí pevná látka. Výsledná směs se přes noc míchá při teplotě místnosti a poté 5 hodin při 0°C. Bílá pevná látka se oddělí filtrací, promyje 10 ml chladného ethanolu a vysuší na vzduchu. Získá se 2,89 g (67 %) dicyklohexylamoniové soli l-{[2-ethoxykarbonylethyl)-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]amino}cyklopentankarboxylové kyseliny.

¹H NMR (CDC1₃): δ 7,86 - 7,91 (m, 2H), 6,99 - 7,09 (m, 4H), 6,90 - 6,94 (m, 2H), 5,3 (brs, 2H), 4,07 (q, J = 7,1 Hz,

2H), 3,54 - 3,59 (m, 2H), 2,88 - 2,95 (m, 4H), 2,31 - 2,38 (m, 2H), 1,95 - 2,22 (m, 6H), 1,68 - 1,77 (m, 6H), 1,53 1,60 (m, 4H), 1,40 - 1,50 (m, 4H), 1,21 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,14 - 1,22 (m, 6H). Teplota tání 164,5 až 165,9°C

e) 1—{C2-Ethoxykarbonylethyl)-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]amino}cyklopentankarboxylová kyselina • ····

Roztok 3,0 g (4,5 mmol) dicyklohexylamoniové soli 1-{[2-ethoxykarbonylethyl)-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]amino}cyklopentankarboxylové kyseliny ve 30 ml dichlormethanu se při teplotě místnosti smísí se 30 ml 2M kyseliny chlorovodíkové, což vyvolá bezprostřední vysrážení pevné látky. Výsledná směs se 3 hodiny míchá při teplotě okolí. Pevná látka se odfiltruje a vodná fáze se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické fáze se promyjí vodou, vysuší síranem sodným a zkoncentrují za sníženého tlaku.

Získá se 2,2 g (100 %) l-{[2-ethoxykarbonylethyl)-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]amino}cyklopentankarboxylové kyseliny ve formě čirého oleje.

^ΧΗ NMR (DMSO-dg): δ 12,68 (bs, IH) , 7,76 - 7,80 (m, 2H) ,

7,25 - 7,31 (m, 2H), 7,16 - 7,21 (m, 2H), 7,03 - 7,08 (m,

2H), 4,01 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,48 -3,54 (m, 2H), 2,64 - 2,70 (m, 2H), 2,13 - 2,21 (m, 2H), 1,90-1,98 (m, 2H),

1,52 - l,59(m, 4H), 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 3H)

f) Ethylester 3-{[l-chlorkarbonylcyklopentyl)-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]amino}propionové kyseliny

Roztok 7,26 g (15,1 mmol) l-{[2-ethoxykarbonylethyl)-[4-(4-fluorf enoxy)benzensulfonyl]amino}cyklopentankarboxylové kyseliny v 73 ml dichlormethanu se při teplotě okolí smísí s 1,4 ml (17 mmol, 1,1 ekvivalentu) oxalylchloridu a 0,02 ml (0,3 mmol, 0,02 ekvivalentu) dimethylformamidu, což vyvolá určitý vývoj plynu. Reakční směs se přes noc míchá. Výsledného roztoku ethylesteru 3-{[1-chlorkarbonylcyklopentyl)-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]amino}propionové kyseliny se použije bez izolace pro přípravu ethylesteru 3-[[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]-(1-hydroxykarbamoylcyklopentyl)amino]propionové kyseliny.

·· ftft • · · · • ·· • · · • · · ·«·* ftft ftft ·· • · · · · • · · · • · · · · • · ···· ·· ftft

Podobným způsobem připravený roztok ethylesteru 3-{(1-chlorkarbonylcyklopentyl)-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]amino}propionové kyseliny se za sníženého tlaku zkoncentruje na olej.

¹H NMR (CDC1₃): δ 7,84 -7,87 (m, 2H), 6,97 - 7,12 (m, 6H) , 4,10 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,55 - 3,59 (m, 2H), 2,68 - 2,72 (m, 2H), 2,47 - 2,53 (m, 2H), 1,95 - 2,02 (m, 2H), 1,71 1,76 (m, 4H), 1,24 (t, J = 7,2 Hz, 3H)

g) Ethylester 3-[[4—(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]-(1-hydroxykarbamoylcyklopentyl)amino]propionové kyseliny

Roztok 1,37 g (19,7 mmol, 1,3 ekv.) hydrochloridu hydroxylaminu v 9,2 ml (114 mmol, 7,5 ekv.) suchého pyridinu se při 0’C smísí s 5,8 ml (45 mmol, 3,0 ekv.) trimethylsilylchloridu, což vyvolá vyloučení pevné látky. Reakční směs se přes noc nechá zahřát na teplotu okolí, ochladí na 0°C a smísí s roztokem 7,54 g (15,1 mmol) ethylesteru 3-{(1— -chlorkarbonylcyklopentyl)-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyllamino}propionové kyseliny v 73 ml dichlormethanu připraveným výše popsaným postupem bez izolace. Reakční směs se vlivem exotermické reakce zahřeje na 8°C. Reakční směs se míchá 30 minut při 0°C a 1 hodinu při teplotě okolí a smísí s 50 ml 2M vodné kyseliny chlorovodíkové. Výsledná směs se 1 hodinu míchá při teplotě okolí. Vodná fáze se extrahuje dichlormethanem. Organické fáze se promyjí 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (2 x 50 ml) a vodou (50 ml). Výsledného roztoku ethylesteru 3-[[4—(4-fluorfenoxyJbenzensulfonyl]-(1-hydroxykarbamoylcyklopentyl)amino]propionové kyseliny v dichlormethanu se bez izolace použije pro přípravu 3-[[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]-(1-hydroxykarbamoylcyklopentyl ) amino] propionové kyseliny. Alikvot se zkoncentruje na pěnu.

^ΤΗ NMR (DMSO-dg): δ 10,37 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 7,74 - 7,79 (m, 2H), 7,24 - 7,30 (m, 2H), 7,14 - 7,20 (m, 2H), 7,01 7,05 (m, 2H), 3,99 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,42 - 3,47 (m, 2H), 2,62 - 2,67 (m, 2H), 2,16 - 2,23 (m, 2H), 1,77 - 1,85 (m,

2H), 1,43 - 1,52 (m, 4H) , 1,13 (t, J = 7,1 Hz, 3H)

Podobným způsobem připravený roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá 6,71 g (89 %) ethylesteru 3-[[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]-(l-hydroxykarbamoylcyklopentyl )amino]propionové kyseliny ve formě tvrdé suché pěny.

h) 3-[[4-(4-Fluorfenoxy)benzensulfonyl]-(l-hydroxykarbamoylcyklopentyl )amino]propionová kyselina

Roztok 7,48 g (15,1 mmol) ethylesteru 3—[[4—(4—

-fluorfenoxy)benzensulfonyl]-(l-hydroxykarbamoylcyklopentyl) amino] propionové kyseliny v dichlormethanu se s přídavkem 75 ml toluenu zkoncentruje v rotačním odpařováku. Výsledný roztok se smísí se 75 ml vody, ochladí na 0’C a během 10 minut za intenzivního míchání smísí s 6,05 g (151 mmol, 10 ekv.) pelet hydroxidu sodného. Vzniklá směs se 15 minut míchá při 0°C a během 1 hodiny nechá zahřát na teplotu okolí. Vodná fáze se oddělí a zředí 7,5 ml tetrahydrofuranu. Tetrahydrofuranová směs se ochladí na 0°C a během 20 minut smísí se 33 ml 6M vodné kyseliny chlorovodíkové. Okyselená směs se při 0°C až teplotě okolí míchá se 75 ml ethylacetátu. Ethyl- acetátová fáze se oddělí a promyje vodou. Ethylacetátový roztok se při teplotě okolí pomalu smísí se 150 ml hexanů, což vyvolá vyloučení pevné látky. Vzniklá suspenze se míchá přes noc. Filtrací se izoluje 5,01 g 3-[[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]-(l-hydroxykarbamoylcyklopentyl)amino]propionové kyseliny ve formě bílé pevné látky (výtěžek 71 % vztaženo na l-{[226 • 4 4 4

V '4 · • 44 • · • ·

4 4 4 4 4

44 • 4 · 4 • · 4 · • 4 4 4 4 ·

4 • 4 44

-ethoxykarbonylethyl)-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonylJamino}cyklopentankarboxylovou kyselinu).

¹H NMR (DMSO-dg): δ 12,32 (s, IH) , 10,43 (s, IH), 8,80 (s, IH), 7,82 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,28 - 7,35 (m, 2H), 7,20 7,26 (m, 2H), 7,08 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 3,44 - 3,49 (m, 2H), 2,61 - 2,66 (m, 2H), 2,24 - 2,29 (m, 2H), 1,86 - 1,90 (m, 2H), 1,54 - 1,55 (m, 4H), teplota tání 162,9 až 163,5°C

Příklad 2

3-[[4-(4-Fluorfenoxy)benzensulfonyl]-(4-hydroxykarbamoyl tetrahydropyran-4-yl)aminoJpropionová kyselina

a) Benzylester 4-[N-(difenylmethylen)amino]tetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny

K suspenzi hydridu sodného (6,56 g, 0,164 mol) v ethylenglykoldimethyletheru (150 ml) se při 0°C kapací nálevkou přikape roztok benzylesteru N-(difenylmethylen)glycinu (0,07398 mol) v ethylenglykoldimethyletheru (50 ml). K ethylenglykoldimethyletherovému roztoku se v lOml dávkách během asi 5 minut přidá roztok 2-bromethyletheru (23,21 g, 0,090 mol) v ethylenglykoldimethyletheru (50 ml). Ledová lázeň se odstaví a reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti a zředí diethyletherem. Diethyletherová směs se promyje vodou. Vodná vrstva se extrahuje diethyletherem. Spojené organické extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Surový produkt se chromátografuje na silikagelu za použití nejprve 4 litrů 5% ethylacetátu v hexanu a poté 4 litrů 10% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se benzylester 4-[N-(difenylmethylen)amino]tetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny ve formě čirého žlutého oleje.

·« ·· • « « <

00

0 0

0 0 «000 «0

00 0 «« « « 0 ·

000 000 0 0

0«

b) Benzylester 4-aminotetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny

K roztoku benzylesteru 4-[N-(difenylmethylen)amino]tetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny (16,0 g, 0,047 mol) v diethyletheru (120 ml) se přidá ÍM vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (100 ml). Reakční směs se 16 hodin intenzivně míchá při teplotě místnosti. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se promyje diethyletherem. Vodná vrstva se zředěným vodným roztokem hydroxidu amonného zalkalizuje na pH 10 a extrahuje dichlormethanem. Organický extrakt se vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Získá se benzylester 4-aminotetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny.

c) Benzylester 4-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonylamino)tetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny

K roztoku benzylesteru 4-aminotetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny (0,0404 mol) v N,N-dimethylformamidu (40 ml) se přidá triethylamin (5,94 ml, 0,043 mol). Ke vzniklému roztoku se po částech přidá tuhý 4-(4-fluorfenoxy ) benzensulf onylchlorid (12,165 g, 0,0424 mol). Výsledná směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti a poté se z ní za sníženého tlaku odpaří většina rozpouštědla. Zbytek se rozdělí mezi nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a dichlormethan. Vodná vrstva se oddělí a extrahuje dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a za sníženého tlaku se odpaří rozpouštědlo. Získá se surový benzylester 4-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonylamino)tetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny, který se podrobí mžikové chromatografií na silikagelu za použití 25% ethylacetátu v hexanu a poté 50% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se benzylester 4-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonylamino )tetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny.

d) Benzylester 4-{(2-ethoxykarbonylvinyl)-[4-(4-fluorfenoxy )benzensulfonyl]amino}tetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny

Roztok 53,2 mmol produktu získaného v předchozím stupni a 10,8 ml (106 mmol, 2 ekv.) ethylpropiolátu ve 200 ml suchého tetrahydrofuranu se při 1°C během 45 minut smísí s 53,2 ml (53,2 mmol, 1 ekv.) roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu (ÍM). Výsledný roztok se nechá pomalu zahřát na teplotu okolí a přes noc míchá. Tetrahydrofuran se za sníženého tlaku vytěsní toluenem a toluenový roztok se promyje vodou a vodným roztokem chloridu sodného a zředí 600 ml toluenu. Toluenový roztok se 3 hodiny míchá s 90 g silikagelu a vzniklá směs se přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje, čímž se získá titulní sloučenina.

e) 4-{[2-Ethoxykarbonyléthyl)-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]amino}tetrahydropyran-4-karboxylová kyselina

Roztok 4,4 mmol produktu ze stupně d) ve 25 ml ethanolu se smísí s 2,5 g 10% palladia na uhlíku (vodná vlhkost 50 %). Reakční směs se třepe 21 hodin za tlaku vodíku 364 kPa a poté se z ní filtrací odstraní katalyzátor, který se promyje ethenolem (4 x 25 ml). Filtrát a promývací louhy se spojí a zkoncentrují za sníženého tlaku, čímž se získá surový produkt.

f) Ethylester 3-{(4-chlorkarbonyltetrahydropyran-4-yl)-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]amino}propionové kyseliny

Roztok produktu ze stupně e (15,1 mmol) v 73 ml dichlormethanu se při teplotě okolí smísí s 1,4 ml (17 mmol,

1,1 ekv.) oxalylchlorídu a 0,02 ml (0,3 mmol, 0,02 ekv.) v dimethylformamidu, což vyvolá určitý vývoj plynu. Reakční směs se přes noc míchá. Výsledného roztoku titulní sloučeniny se použije v následujícím stupni bez izolace.

g) Ethylester 3-[[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]-(4-hydroxykarbamoyltetrahydropyran-4-yl)amino]propionové kyseliny

Roztok 19,7 mmol (1,3 ekv.) hydrochloridu hydroxylaminu v 9,2 ml (114 mmol, 7,5 ekv.) suchého pyridinu se při 0°C smísí s 5,8 ml (45 mmol, 3,0 ekv.) trimethylsilylchloridu, což vyvolá vyloučení pevné látky. Reakční směs se přes noc nechá zahřát na teplotu okolí, ochladí na 0°C a smísí s roztokem 15,1 mmol produktu ze stupně f v 73 ml dichlormethanu. Reakční směs se vlivem exotermické reakce zahřeje na 8°C. Reakční směs se míchá 30 minut při 0°C a 1 hodinu při teplotě okolí a smísí s 50 ml 2M kyseliny chlorovodíkové. Výsledná směs se 1 hodinu míchá při teplotě okolí. Vodná fáze se extrahuje dichlormethanen. Spojené organické fáze se promyjí 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (2 x 50 ml) a vodou (50 ml). Výsledného roztoku titulní sloučeniny v dichlormethanu použije v následujícím stupni.

h) 3 - [ [ 4-(4-Fluorfenoxy)benzensulfonyl]-(4-hydroxykarbamoyltetrahydropyran-4-yl)amino]propionová kyselina

Roztok 15,1 mmol produktu ze stupně g v dichlormethanu se se 75 ml toluenu zkoncentruje v rotačním odpařováku. Výsledný roztok se smísí se 75 ml vody, ochladí na 0°C a během 10 minut za intenzivního míchání smísí s 6,05 g (151 mmol, 10 ekv.) pelet hydroxidu sodného. Vzniklá směs se 15 minut míchá při 0’C a během 1 hodiny nechá zahřát na teplotu okolí. Vodná fáze se oddělí a zředí 7,5 ml tetrahydrof uranu. Tetrahydrofuranová směs se ochladí na 0°C a během 20 minut smísí se 33 ml 6M vodné kyseliny chlorovodíkové. Okyselená směs se při 0°C až teplotě okolí míchá se 75 ml ethylacetátu. Ethylacetátová fáze se oddělí,

promyje vodou a zkoncentruje. Získá se sloučenina uvedená v nadpise.

Příklad 3

3-[[4-(4-Flurofenoxy)benzensulfonyl] - (3-hydroxykarbamoyl-8-oxabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)amino]propionová kyselina

a) Benzylester 3-(benzhydrylidenamino)-8-oxabicyklo[3,2,l]oktan-3-karboxylové kyseliny

K suspenzi hydridu sodného (0,41 g, 17,1 mmol) v N,N-dimethylformamidu (50 ml) se při 0’C přikape roztok benzylesteru N-difenylmethylenglycinu (7,8 mmol) v Ν,Ν-dimethylformamidu (50 ml). Vzniklá směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti a přikape se k ní roztok cis-2,5-bis(hydroxymethyl)tetrahydrofurandi-p-toluensulfonátu (4,1 g,

9,3 mmol) (připraveného postupem známým z literatury, například v JOC, 47, 2429-2435 (1982)) v N,N-dimethylformamidu (50 ml). Reakční směs se v olejové lázni postupně zahřeje na 100°C, při této teplotě přes noc míchá a za, sníženého tlaku se z ní odpaří rozpouštědlo. Zbytek se vyjme do vody a extrahuje dvakrát diethyletherem. Spojené organické extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují na surový produkt.

b) Hydrochlorid benzylesteru 3-amino-8-oxabicyklo[3,2,l]oktan -3-karboxylové kyseliny

Dvoufázová směs benzylesteru 3-(benzhydrylidenamino)-8-oxabicyklo[3,2,l]oktan-3-karboxylové kyseliny (3,9 mmol) ve 1M vodném roztoku kyseliny chlorovodíkové (100 ml) se přes noc míchá. Vodná vrstva se zkoncentruje, čímž se získá sloučenina uvedená v nadpise.

• ·

c) Benzylester 3-exo-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonylamino]-8-oxabicyklo[3,2,ljoktan-3-karboxylové kyseliny

Roztok hydrochloridu benzylesteru 3-amino-8-oxabicyklo[3,2,1]oktan-3-karboxylové kyseliny (2,9 mmol), 4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonylchloridu (923 mg, 3,2 mmol) a triethylaminu (0,9 ml, 6,5 mmol) v N,N-dimethylformamidu (45 ml) se přes noc míchá při teplotě místnosti, načež se z ní za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo. Zbytek se vyjme do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vzniklá směs se extrahuje dvakrát methylenchloridem. Spojené organické vrstvy se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruji. Hnědý olejovitý zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití 1% methanolu v methylenchloridu, jako elučního činidla, čímž se izoluje sloučenina uvedená v nadpisu.

d) Benzylester 3-{(2-ethoxykarbonylvinyl)-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]amino}-8-oxabicyklo[3,2,1]oktan-3-karboxylové kyseliny

Roztok produktu z předchozího stupně (53,2 mmol) a

10,8 ml (106 mmol, 2 ekv.) ethylpropiolátu ve 200 ml suchého tetrahydrofuranu se při 1°C během 45 minut smísí s 53,2 ml (53,2 mmol, 1 ekv.) roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu (1M). Výsledný roztok se nechá pomalu zahřát na teplotu okolí a přes noc míchá. Tetrahydrofuran se za sníženého tlaku vytěsní toluenem a toluenový roztok se promyje vodou a vodným roztokem chloridu sodného a zředí 600 ml toluenu. Toluenový roztok se 3 hodiny míchá s 90 g silikagelu a vzniklá směs se přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje, čímž se získá titulní sloučenina.

e) 3-{(2-Ethoxykarbonylethyl)-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]amino}-8-oxabicyklo[3,2,1]oktan-3-karboxylové kyselina

Roztok 4,4 mmol produktu ze stupně d) ve 25 ml ethanolu se smísí s 2,5 g 10% palladia na uhlíku (vodná vlhkost 50 %). Reakční směs se třepe 21 hodin za tlaku vodíku 364 kPa a poté se z ní filtrací odstraní katalyzátor, který se promyje ethanolem (4 x 25 ml). Filtrát a promývací louhy se spojí a zkoncentrují za sníženého tlaku, čímž se získá surový produkt.

f) Ethylester 3-{(3-chlorkarbonyl-8-oxabicyklo[3,2,1]okt-3yl)-[4- (4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]amino jpropionové . kyseliny

Roztok produktu ze stupně e) (15,1 mmol) v 73 ml dichlormethanu se při teplotě okolí smísí s 1,4 ml (17 mmol,

1,1 ekv.) oxalylchloridu a 0,02 ml (0,3 mmol, 0,02 ekv.) dimethylformamidu, což vyvolá určitý vývoj plynu. Reakční směs se přes noc míchá. Výsledného roztoku titulní sloučeniny se použije v následujícím stupni bez izolace.

g) Ethylester 3-[[4-(4-fluorfenoxy)benzenšulfonyl]-(3-hydroxykarbamoyl-8-oxabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)amino]propionové kyseliny

Roztok 19,7 mmol (1,3 ekv.) hydrochloridu hydroxylaminu v 9,2 ml (114 mmol, 7,5 ekv.) suchého pyridinu se při 0°C smísí s 5,8 ml (45 mmol, 3,0 ekv.) trimethylsilylchloridu, což vyvolá vyloučení bílé pevné látky. Reakční směs se přes noc nechá zahřát na teplotu okolí, ochladí na 0°C a smísí s roztokem 15,1 mmol produktu ze stupně f) v 73 ml dichlormethanu. Reakční směs se vlivem exotermické reakce zahřeje na 8°C. Reakční směs se míchá 30 minut při 0°C a 1 hodinu při teplotě okolí a smísí s 50 ml 2M vodné kyseliny chlorovodíkové. Výsledná směs se 1 hodinu míchá při teplotě okolí. Vodná fáze se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické fáze se promyjí 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (2 x 50 ml) • · · 9 « 9 • · • 999 999

9 ·· 99 a vodou (50 ml). Výsledného dichlormethanového roztoku titulní sloučeniny použije v následujícím stupni.

h) 3-[ [4-(4-Fluorfenoxy)benzensulfonyl]-(3-hydroxykarbamoyl-8-oxabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)amino]propionová kyselina

Roztok 15,1 mmol produktu ze stupně g) v dichlormethanu s přídavkem 75 ml toluenu se zkoncentruje v rotačním odpařováku. Výsledný roztok se smísí se 75 ml vody, ochladí na 0°G a během 10 minut za intenzivního míchání smísí s 6,05 g (151 mmol, 10 ekv.) pelet hydroxidu sodného.

Vzniklá směs se 15 minut míchá při 0’C a během 1 hodiny nechá zahřát na teplotu okolí. Vodná fáze se oddělí a zředí 7,5 ml tetrahydrofuranu. Tetrahydrofuranová směs se ochladí na 0°C a během 20 minut smísí se 33 ml 6M vodné kyseliny chlorovodíkové. Okyselená směs se při 0°C až teplotě okolí míchá se 75 ml ethylacetátu. Ethylacetátová fáze se oddělí, promyje vodou a zkoncentruje. Získá se sloučenina uvedená v nadpise.

Příklad 4

Hydroxyamid 3-exo-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonylmethyl]-8-oxabicyklo[3,2,1]oktan-3-karboxylové kyseliny

a) Diethylester 8-oxabicyklo[3,2,l]oktan-3,3-dikarboxylové kyseliny

Hydrid sodný (2,28 g, 95 mmol) se po částech přidá k míchanému roztoku diethylmalonátu (15 ml, 99 mmol) v N,N-dimethylformamidu (400 ml). Výsledná směs se míchá 45 minut, kdy je dokončen vývoj vodíku, načež se k ní přikape roztok cis-2,5-bis(hydroxymethyl)tetrahydrofurandi-p-toluensulfonátu (19,0 g, 43 mmol) v N,N-dimethylformamidu (400 ml). Reakční směs se přes noc zahřívá v olejové lázni na

140’C, ochladí na teplotu místnosti a rozloží přídavkem nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a zkoncentruje za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se vyjme do vody a vzniklá směs se extrahuje diethyletherem. Organický extrakt se promyje vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje na olej.

b) Ethylester 3-exo-hydroxymethyl-8-oxabicyklo[3,2,l]oktan-3-karboxylové kyseliny

1,2M roztok diisobutylaluminiumhydridu v toluenu (75 mmol) se při -40°C přikape k roztoku diethylesteru 8-oxabicyklo[3,2,l]oktan-3,3-dikarboxylové kyseliny (30 mmol) v toluenu (80 ml). Vzniklá směs se za míchání během 3 hodin nechá zahřát na 0’C, poté ochladí na -15’C a pomalu se k ní přidá ethanol (8 ml), přičemž se teplota udržuje na -15°C.

Po jednohodinovém míchání při -15°C se k reakční směsi přidá tetrahydroboritan sodný (1,1 g, 30 mmol). Výsledná směs se přes noc míchá při teplotě místnosti a rozloží přikapáním nasyceného vodného roztoku síranu sodného. K výsledné směsi se přidá ethylacetát, ethylacetátová směs se 20 minut míchá a filtrací přes celit se z ní odstraní nerozpustná látka. Filtrát se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě čirého oleje.

c) 3-exo-Hydroxymethyl-8-oxabicyklo[ 3,2, l]oktan-3-karboxylová kyselina

Hydrát hydroxidu lithného (59,5 mmol) se přidá k roztoku ethylesteru 3-exo-hydroxymethyl-8-oxabicyklo[3,2,l]oktan-3-karboxylové kyseliny (23,8 mmol) ve směsi methanolu (25 ml), tetrahydrofuranu (25 ml) a vody (2,5 ml). Výsledná směs se přes noc zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a reakce se přeruší přídavkem ionexové pryskyřice Amberlite IR-12O^^R^.

• · ·

Vzniklá směs se 20 minut míchá, filtrací se z ní odstraní pryskyřice a promyje tetrahydrofuranem. Rozpouštědla se odpaří a zbytek se trituruje s diethyletherem. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu.

d) 3',8-Dioxaspiro[bicyklo[3,2,1]oktan-3,l'-cyklobutan]-2'-on

Benzensulfonylchlorid (13,5 mmol) se při 0°C přikape k roztoku 3-exohydroxymethyl-8-oxabicyklo[3,2,1]oktan-3-karboxylové kyseliny (12,3 mmol), triethylaminu (24,7 mmol) a 4-dimethylaminopyridinu (2,5 mmol) v methylenchloridu (50 ml). Reakční směs se 1 hodinu míchá při 0°C, zředí methylenchloridem a promyje 1M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnaným a odpaří se rozpouštědlo. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu.

e) 3-exo-[4-(4-Fluorfenoxy)fenylsulfanylmethyl]-8-oxabicyklo[3,2,1]oktan-3-karboxylové kyselina

Roztok 4-(4-fluorfenoxy)thiofenolu (10 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) se při -10°C přikape k suspenzi hydridu sodného (11,3 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml). Vzniklá směs se za míchání během 30 minut nechá zahřát na teplotu místnosti, znovu ochladí na -10°C a přikape se k ní roztok 3',8-dioxaspiro[bicyklo[3,2,1]oktan-3,1'-cyklobutan]-2'-onu (10 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml). Chladicí lázeň se odstaví a v míchání se pokračuje 2 hodiny při teplotě místnosti. Poté se reakční směs rozloží 1M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a extrahuje dvakrát methylenchloridem. Spojené organické extrakty se promyjí vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují na pevnou látku.

»· • · · · φ ♦ · « • 99 · « • · ί ···· 99

f) 3-[4-(4-Fluorfenoxy)fenylsulfanylmethyl]-8-oxabicyklo[3,2,1]oktan-3-karbonylchlorid

g) Hydroxyamid 3-[4-(4-fluorfenoxy)fenylsulfanylmethyl]-8-oxabicyklo[3,2,1]oktan-3-karboxylové kyseliny

Roztok 19,7 mmol (1,3 ekv.) hydrochloridu hydroxylaminu v 9,2 ml (114 mmol, 7,5 ekv.) suchého pyridinu se při 0°C smísí s 5,8 ml (45 mmol, 3,0 ekv.) trimethylsilylchloridu, což vyvolá vyloučení pevné látky. Reakční směs se přes noc nechá zahřát na teplotu okolí, ochladí na 0°C a smísí s roztokem 15,1 mmol produktu ze stupně f) v 73 ml dichlormethanu. Reakční směs se vlivem exotermické reakce zahřeje na asi 8'C. Reakční směs se míchá 30 minut při 0°C a asi 1 hodinu při teplotě okolí a smísí s 50 ml 2M vodné kyseliny chlorovodíkové. Výsledná směs se asi 1 hodinu míchá při teplotě okolí. Vodná fáze se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické fáze se promyjí 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou (2 x 50 ml) a vodou (50 ml). Organická fáze se zkoncentruje, čímž se získá sloučenina uvedená v nadpisu.

h) Hydroxyamid 3-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonylmethyl]-8-oxabicyklo[3,2,1]oktan-3-karboxylové kyseliny

Oxon(^R) (8,63 mmol) se přidá k roztoku produktu z předchozího stupně (3,63 mmol) ve směsi vody (30 ml), methanolu (40 ml) a tetrahydrofuranu (12 ml). Výsledná směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, zředí vodou a extrahu- 37

je dvakrát ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu.

Příklad 5

Hydroxyamid 4-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonylamino]tetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny

K suspenzi hydridu sodného (6,56 g, 0,164 mol) v ethylenglykoldimethyletheru (150 ml) se při 0’C kapací nálevkou přikape roztok benzylesteru N-(difenylmethylen)glycinu (0,07398 mol) v ethylenglykoldimethyletheru (50 ml).

K výslednému roztoku se po lOml dávkách během asi 5 minut přidá roztok 2-bromethyletheru (23,21 g, 0,090 mol) v ethylenglykoldimethyletheru (50 ml). Ledová lázeň se odstaví a reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti a zředí diethyletherem. Diethyletherová směs se promyje vodou. Vodná vrstva se extrahuje diethyletherem. Spojené organické extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují. Surový produkt se chromátografuje na silikagelu za použití nejprve 4 litrů 5% ethylacetátu v hexanu a poté 4 litrů 10% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se benzylester 4-[N-(difenylmethylen)amino]tetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny ve formě čirého žlutého oleje.

b) Benzylester 4-aminotetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny

K roztoku benzylesteru 4-[N—(difenylmethylen)amino ]tetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny (16,0 g, 0,047 mol) • 9 r 9 999 v diethyletheru (120 ml) se přidá ÍM vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (100 ml). Reakční směs se 16 hodin intenzivně míchá při teplotě místnosti. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se promyje diethyletherem. Vodná vrstva se zředěným vodným roztokem hydroxidu amonného zalkalizuje na pH 10 a extrahuje dichlormethanem. Organický extrakt se vysuší síranem sodným a zkoncentruje. Získá se benzylester 4-aminotetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny.

K roztoku benzylesteru 4-aminotetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny (0,0404 mol) v N,N-dimethylformamidu (40 ml) se přidá triethylamin (5,94 ml, 0,043 mol). Ke vzniklému roztoku se po částech přidá tuhý 4-(4-fluorfenoxy ) benzensulf onylchlorid (12,165 g, 0,0424 mol). Výsledná směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti a poté se z ní za sníženého tlaku odpaří většina rozpouštědla. Zbytek se rozdělí mezi nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a dichlormethan. Vodná vrstva se oddělí a extrahuje dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a za sníženého tlaku se odpaří rozpouštědlo. Získá se surový benzylester 4- [ 4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonylamino)tetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny, který se podrobí mžikové chromatografii na silikagelu za použití 25% ethylacetátu v hexanu a poté 50% ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla. Získá se benzylester 4-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonylamino)tetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny.

d) Benzylester 4-{(2-ethoxykarbonylvinyl)-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]amino}tetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny • · • ί___9 »_·_3 · * • · · * '· ϊ • · · ··· ···

- 39 Roztok 53,2 mmol produktu získaného v předchozím stupni a 10,8 ml (106 mmol, 2 ekv.) ethylpropiolátu ve 200 ml suchého tetrahydrofuranu se při 1°C během 45 minut smísí s 53,2 ml (53,2 mmol, 1 ekv.) roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu (ÍM). Výsledný roztok se nechá pomalu zahřát na teplotu okolí a přes noc míchá. Tetrahydrofuran se za sníženého tlaku vytěsní toluenem a toluenový roztok se promyje vodou a vodným roztokem chloridu sodného a zředí 600 ml toluenu. Toluenový roztok se 3 hodiny míchá s 90 g silikagelu a vzniklá směs se přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje, čímž se získá titulní sloučenina.

e) 4-(4-(4-Fluorfenoxy)benzensulfonylamino]tetrahydropyran-4-karbonylchlorid

Roztok 4,40 kg (11,13 mol) 4-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonylamino]tetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny ve 40 litrech dichlormethanu se při teplotě okolí smísí s 19 ml dimethylformamidu a 1,075 litru (12,32 mol, 1,1 ekv.) oxalylchloridu. Reakční směs se 16 hodin míchá a výsledného roztoku titulní sloučeniny se bez izolace použije v následujícím stupni.

f) Hydroxyamid 4-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonylamino]tetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny

Roztok 1,160 kg (16,69 mol, 1,5 ekv.) hydrochloridu hydroxylaminu v 6,8 litru (84,08 mol, 7,5 ekv.) pyridinu se při 0 až 10°C smísí s 2,8 litru (22,06 mol, 2,0 ekv.) trimethylsilylchloridu, čímž dojde k vyloučení bílé pevné látky. Reakční směs se 4 hodiny míchá při 0 až 2°C a smísí s roztokem produktu ze stupně e) v dichlormethanu, což vyvolá exotermickou reakci. Reakční směs se 1 hodinu míchá při 0 až 2°C a poté 1,5 hodiny při 20C a smísí se 132 litry 2M vodné kyseliny chlorovodíkové. Výsledná směs se 1 hodinu

1’ • 0 ·· • 0 · míchá při teplotě místnosti. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (3 x 100 litrů). Spojené organické fáze se promyjí vodou (2 x 130 litrů) a zkoncentrují na 17 litrů. Výsledná suspenze se 3 hodiny míchá při 0°C a filtrací se získá 4,068 kg (89 %) sloučeniny uvedené v nadpisu ve formě špinavě bílé pevné látky.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob výroby molekuly obsahuj ící skupinu hydroxamové kyseliny, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci hydroxylaminu nebo jeho soli se silylhalogenidem za přítomnosti báze, po níž následuje reakce s molekulou obsahující halogenid karboxylové kyseliny, po níž následuje reakce s kyselinou, přičemž molekula obsahující halogenid karboxylové kyseliny neobsahuje hydroxyskupinu, primární aminoskupinu, sekundární aminoskupinu nebo thiolovou skupinu.
2. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I kde

Z představuje skupinu >CH₂ nebo >NR¹;

Q představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku, aryloxyalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aryloxyarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, aryloxyheteroarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, arylheteroarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové čás42

• 9 99 . 9' 9 9 99 99 9 9 99 9 9 . · ♦ · 9 9 9 9 9 9 9 9 99 9 '9 9 9 9 9 9 9 9 '9 9 9999 99. .999 9999 9· 9 9

ti, arylarylalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylarylarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, arylarylheteroarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z árylových a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, heteroarylalkylkupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, heteroarylheteroarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v každé z heteroarylových částí, arylalkoxyalkylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkoxyarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, arylalkoxyheteroarylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, heteroaryloxyalkylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroaryloxyarylškupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, heteroaryloxyheteroarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v každé z heteroarylových částí, heteroarylalkoxyalkylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkoxyarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části nebo heteroarylalkoxyheteroarylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v každé z heteroarylových a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části; přičemž každá

44 ·· » · 4 4 * 4 4 4 • 44 444 z arylových se 6 až 10 atomy uhlíku nebo heteroarylových částí se 2 až 9 atomy uhlíku výše uvedené arylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, heteroarylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku, aryloxyalkylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, aryloxyarylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, aryloxyheteroarylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, arylalkylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a l až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylarylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, arylheteroarylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, arylarylalkylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylarylarylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových částí, arylarylheteroarylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, heteroarylalkylkupiny se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylarylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, heteroarylheteroarylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku v každé z heteroarylových částí, arylalkoxyalkylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, arylalkoxyarylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v každé z arylových části a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, arylalkoxyheteroarylskupiny se 6 až 10 atomy uhlíku v arylové, l až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové části, heteroaryloxyalkylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroaryloxyarylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části, heteroaryloxyheteroarylskupiny se

2 až 9 atomy uhlíku v každé z heteroarylových částí, heteroarylalkoxyalkylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkoxyarylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové, 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové a 6 až 10 atomy uhlíku v arylové části nebo heteroarylalkoxyheteroarylskupiny se 2 až 9 atomy uhlíku v každé z heteroarylových a 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části je popřípadě substituována na kterémkoliv z kruhových uhlíků schopném tvořit další vazbu jedním nebo více substituenty na jeden kruh nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z fluoru, chloru, bromu, alkylskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, perfluoralkylskupiny s 1 až
3 atomy uhlíku, perfluoralkoxyskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku a aryloxyskupiny se 6 až 10 atómy uhlíku;

představuje vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylalkylskupinu se 6 až 10 atomy v arylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, heteroarylalkylskupinu se 2 až 9 atomy uhlíku v heteroarylové a 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupinu obecného vzorce

9· 99

2 2

R a R představuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo R² a R³, brány dohromady, tvoří tří- až sedmičlenný cykloalkylový kruh, pyran-4-ylový kruh nebo bicyklický kruhový systém obecného vzorce kde hvězdička označuje atom uhlíku společný pro R a R³;

R⁴ představuje alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; a n představuje celé číslo od 1 do 6;

vyznačující se tím, že zahrnuje

a) reakci hydroxylaminu nebo jeho soli s (alkyl)₃silylhalogenidem s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí za přítomnosti první báze za vzniku (alkyl)₃silylovaného hydroxylaminu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí in sítu,

b) reakci in sítu uvedeného (alkyl)₃silylovaného hydroxylaminu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí se sloučeninou obecného vzorce II

Cl (II) ·· ·· · ·· ·· • · · · ·· · · 9 9 9 9

9 99 9 9 9 ^9 9 9

9999 9 99 999 999

9 9 9 9 9 9 9

9999 99 999 9999 99 99

2 3 kde R , R^J, Z a Q mají výše uvedený význam, s druhou bází za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI

R⁸ o

R⁷—0—N—^/Z-S0₂Q (vi) rA’ kde R⁷ představuje skupinu (alkyl)3Si- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí a R⁸ představuje vodík nebo skupinu (alkyl)3Si- s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí; a

c) hydrolýzu uvedené sloučeniny obecného vzorce VI za použití kyseliny.

3. Způsob podle nároku 2, vyznačuj ící se t i m , že se jako první báze použije pyridinu, 2,6-lutidinu nebo diisopropylethylaminu.
4. Způsob podle nároku 2, vyznačující se t i m , že se jako první báze použije pyridinu.
5. Způsob podle nároku 2, vyznačující se t i m , že se jako (alkyl)₃silylhalogenidu s 1 až 6 atomy uhlíku v každé z alkylových částí použije trimethylsilylchloridu.
6. Způsob podle nároku 2, vyznačující se t i m , že se jako druhé báze použije pyridinu, 2,6-lutidinu nebo diisopropylethylaminu.
7. Způsob podle nároku 2, vyznačující se t í m , že se jako druhé báze použije pyridinu.

·· ftft • · « • ·· ft · • · •ft·· ftft • ft ft · . · • •ftftft • ft ftft • ftft · • ftft · ··· ftft· • · • ft ftft
8. Způsob podle nároku 2, vyznačuj ící t í,m , že se jako rozpouštědle použije pyridinu.