LU83868A1 - Eine c-acetylgruppe enthaltende neue hetero-cyclische verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Description

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Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen Verbindungen der allgemeinen Formel III

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II JOOOZ

H-C - C—- ^ COOZ (III)

J-N

worin R eine zum zeitweiligen Schutz von Aminen bzw· Amiden geeignete Sohutzgruppe, besonders eine gegebenenfalls substituierte Beazylgruppe, oder eine Arylgruppe, besonders eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe und Π Z eine Alkylgruppe, besonders eine Methyl- oder Athyl-gruppe bedeuten·

Die an der Stelle von R eine Arylgruppe, besonders eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe enthaltenden neuen Verbindungen der allgemeinen Formel III zeigen vorteilhafte therapeutische Eigenschaften, während die an der Stelle von R eine Schutzgruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel III vorteilhafte Ausgangsverbindungen zur Herstellung von Thienamycin sind·

Diese Verbindungen können leichter und in höheren Ausbeuten hergestellt werden, als die bisher bekannten und verwendeten Ausgangsstoffe der Thienamycin-Synthese; aus den derartigen Verbindungen der allgemeinen Formel III kann das Thienamycin ζ·Β· nach der im Synthesenschema (A) darge- ( - 3 - ψ « - stellten Reaktionsfolge hergestellt werden. Besonders vor-

, teilhaft können zu diesem Zweck die an der Stelle von R

eine 2,4-Dimethoxy-benzylgruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel III verwendet werden.

; Das ïhienamyoin ist ein Antibiotikum mit breitem

WirkungsSpektrum welches zuerst auf mikrobiologischem Weg j- *f (vgl. US-PS 3 950 357)» dann aber auch synthetisch (vgl.

* * DE-OS 27 51 597) hergestellt wurde.

*

Die ursprüngliche Zielsetzung der zu der vorliegenden Erfindung führenden Forschungsarbeit war die Ausarbeitung eines neuen Syntheseweges zur Herstellung von Thie-namycin» durch welchen eine gleichzeitige Ausbildung des Azetidinon-Skeletts und der oc-Hydroxyäthyl-Seitenkette (oder einer in diese leicht überführbaren Seitenkette) ermöglicht wird.

Es wurde gefunden, dass wenn man einen R-Amino--malonsäure-dialkylester der allgemeinen F0rmel I mit Diketen acyliert und anschliessend das acylierte Produkt cyclisiert, so kann man unmittelbar die entsprechenden oc-Acetyl-(Η-substituierten)-azetidinon-derivate der allgemeinen Formel III erhalten, welche dann auf einfache Weise in die gewünschten ce-Hydroxy-äthyl-azetidinonderivate überführt werden können#

Es wurde ferner in überraschender Weise gefunden, dass die an der Stelle von R eine Arylgruppe, besonders eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe enthaltenden neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften, z.B. starke antihypoxische Wirkungen zeigen.

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Ben Gegenstand der vorliegenden Erfindung bilden - also die neuen Verbindungen der oben angegebenen allgemei nen Formel XII, worin

V

R eine zum zeitweiligen Schutz von Aminen bzw. Amiden geeignete Schutzgruppe, besonders eine gegebenenfalls substituierte Benzylgruppe, oder eine Arylgruppe, besonders eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe und 5 « » Z eine Alkylgruppe, besonders eine Methyl- oder Athyl- gruppe

bedeuten, sowie ein Verfahren zur Herstellung der obigen Verbindungen der allgemeinen Formel III, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel I

COOZ

Jr «r a - IH - CH (I) ^cooz worin R und Z die oben angegebenen Bedeutungen: haben, mit Diketen umsetzt und' das erhaltene, aus der· entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel Ha, gegebenenfalls in Begleitung der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel Ilb bestehende Reaktionsprodukt COOZ \ 0002

^eooz H^G-C-CHg CB

I COOZ

---/-----

R 0 R

(Ila) (Ilb) • 1 - 5 - worin E und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Alkalimetall-alkoholat und mit Jod oder Brom oder ähnlichen Reagenzien behandelt und gewiinschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel III aus dem Reaktionsgemisch isoliert«

Erfindungagemäß werden also im ersten Schritt des Herstellungsverfahrens der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel III H-aubstituierte Amino-malonsäure-dialkyl-ester der allgemeinen Formel I mit Diketen acyliert.

Bei der Herstellung von in der Synthese von Thie-namycin verwendbaren Verbindungen der allgemeinen Formel III verwendet man als Ausgangsstoffe Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche an der Stelle von R eine zum zeitweiligen Schatz von Amino- bzw. Amidogruppen geeignete Schutzgruppe, besonders eine Benzylgruppe oder substituierte Benzylgruppe, zweckmäßig eine 4-Methory-, 3,4-Dimethoxy-oder 2,4-Dimethoxy-benzylgruppe enthalten« Als besonders vorteilhafte Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel I ist der neue (2,4-Dimethoxy-benzylamino)-malonsäure-diäthyl-ester zu erwähnen, welcher auf die im nachstehenden Beispiel 1 beschriebene Weise hergestellt werden kann« Die an derStelle von R eine Benzylgruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel I sind schon bekannt £~vgl« P«J.Li: J. Org. Chem. 40, (23), 4314 (1975)7*

Bei der Herstellung von pharmakologisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel III werden an der Stelle von R eine Arylgruppe, besonders eine Phenyl- oder Chlorphenylgruppe enthaltende Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel I eingesetzt« Einige an der Stelle von R

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Arylgruppen enthaltende Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sind ebenfalls schon bekannt, so wurde z.B* die an der

Stelle von R eine Phenylgruppe und an der Stelle von Z »»

Athylgruppen enthaltende Verbindung der allgemeinen Formel I von R. Blank ^f^er· 2i, 1815 (1895)_7 beschrieben·

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden in Gegenwart von organischen Lösungsmitteln mit Diketen umgesetzt. Es können zu diesem Zweck inerte organische Lösungsmittel, z.B· Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder bei Raumtemperatur flüssige gesättigte aliphatische Carbonsäuren, z«B« Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure usw« verwendet werden·

Die Reaktion wird zweckmäßig bei erhöhter Temperatur, gegebenenfalls bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt·

Im ersten Reaktionsschritt werden Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ha) und/oder (Ilb) als Reaktionsprodukte erhalten· In den entsprechenden Zwischenprodukten der nachstehenden Beispiele war unter den Bedingungen der ^H-HMR Aufnahme (in CDCl^) die der allgemeinen Formel lia entsprechende Form nachweisbar. Im Fall der an der Stelle von R die 2,4-Dimethoxybenzylgruppe enthaltenden Verbindungen konnte aber in 5 % nicht übersteigenden Mengen auch die der allgemeinen Formel Ilb entsprechende tautomere Form1* nachgewiesen werden« Sämtliche als Zwischenprodukte des erfindungsgemäßen Verfahrens erhältliche Verbindungen der allgemeinen Formeln Ha bzw. Ilb sind neue Produkte·

Im zweiten Reaktionsschritt des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die Verbindungen der allgemeinen Formel • 1 - 7 - c.

lia und gegebenenfalls auch die anwesenden Verbindungen der allgemeinen Formel Ilb in die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel III überführt. In diesem zweiten Reaktionsschritt werden Alkalimetallalkoholate und Jod bzw. ähnliche Reagenzien eingesetzt. Die Aikalimeia 11-alkoholate, besonders Natrium- oder Kalium-äthylat oder -methylat, werden zweckmäßig im Überschuss verwendet.

* Anstatt von Jod kann auch Brom oder ein Gemisch von Brom und einem Alkalimetall-rhodanid verwendet werden. Bei einer besonders vorteilhaften Aasführungsweise des Verfahrens werden Natrium-äthylat und Jod als Reagentien eingesetzt.

Die Reaktion wird vorteilhaft in Gegenwart von niederen n

Alkanolen, besondere von Äthanol, unter Kühlung durchgeführt.

Die als Reaktionsprodukte erhaltenen neuen Ver- * bindungen der allgemeinen Formel III können nach an sich bekannten Methoden aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden. So kann man die Produkte z.B. durch Dünnschichtchromatographie oder durch Extraktion und bzw. oder Eindampfen isolieren.

Das erfindungsgemäße Verfahren, bzw. die Herstellung der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel III wird durch die nachstehenden Beispiele * näher veranschaulicht, es ist aber zu bemerken, dass die Erfindung in keiner Weise auf den Inhalt dieser konkreten Beispiele beschränkt ist.

Beispiel 1 a/ 50 g (0,30 Mol) 2,4-Dimethoxy-benzaldehyd und 34,4 ml (33,6 g; 0,31 Mol) Benzylamin wurden in 300 ml • t - 8 - - wasserfreiem Toluol, in Gegenwart von 1 g p-Toluolsulfonsäure 8 Stunden unter Rückfluss gekocht, wobei das entstehende Wasser mit Hilfe eines Waseerabscheiders laufend entfernt wurde* Anschliessend wurde das Toluol abdestilliert, das als Rückstand erhaltene Öl wurde in 120 ml Dioxan gelöst und unter Eiswasserkühlung und Rühren mit 3*2 g Hatrium--tetrahydroborat-(III) versetzt* Das Rühren wurde fortgesetzt und nach 2 Stunden wurden weitere 3,2 g Hatrium-tetra-hydroborat-(III) zugegeben« Das Reaktionsgemisch wurde 3 Tage stehen gelassen, dann mit 400 ml Wasser verdünnt,' das η n ausgeschiedene 01 wurde mit Äther extrahiert, die Ather-phase wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat entwässert, abfiltriert und auf das halbe Volumen eingeengt. Die ver- t» bliebene Athe&ösung wurde dann unter Einwasserkühlung, langsam, tropfenweise mit äthanolischer Salzsäurelösung versetzt.

Es wurden auf diese Weise 59 g Benzyl-(2,4-dimethoxy-b$n-zyl)-amin-hydrochlorid (67 % d. Th·)erhalten; das aus Äthylacetat kristallisierte Produkt schmilzt bei 156-157 °C.

Analyse für C^gHgQClRQg (Mol.Gew.ï 293,78): berechnet: C 65,41 H 6,86 01 12,07 N 4,77 %\ gefunden: C 65,63 H 7,30 CI 11,69 H 4,72 %· b/ Aus dem nach Absatz a/ erhaltenen Hydrochlorid wurde die Base freigesetzt und 175 g (0,68 Mol) Benzyl--(2,4-dimethoxy-benzyl)-amin wurden mit 89,6 g (0,38 Mol) Diäthyl-brommalonat bei Raumtemperatur so lange gerührt, bis das Reaktionsgemisch erstarrte. Das erstarrte Gemisch wurde mit etwa 1 Liter Äther verrieben, das erhaltene kristalline Produkt (etwa 95 % des Überschusses von dem aus Ausgangsverbindung eingesetzten Amin in Porm von Hydrobro— • « - 9 - mid) wurde abfiltriert und daa Filtrat wurde eingedampft.

" * .. »I

Das als Rückstand erhaltene Öl wurde mit Äthanol verrieben und das erstarrte Produkt abfiltriert* Es wurden auf diese Weise 114,5 g ff-Benzyl-ff-(2,4-dimethoxy-benzyl)-amino-malon-säure-diäthylester (81 % d.Th.) erhalten} das aus Äthanol kristallisierte Produkt schmilzt bei 62-63 °C*

Analyse für Og^HgçjffOg (Mol.Gew.: 415»47); berechnet: C 66,49 H 7,04 ff 3,37 % gefunden: C 66,58 H 7,09 ff 3,43 %· IR (in KBr): 1750/1725 cm“1, d.

r c/ 61,7 g (0,149 Mol) ff-Benzyl-ff-(2,4-dimethoxy--benzyl)-amino-malonsäure-diäthylester wurden in 500 ml Äthanol mit 20 g Palladium/Aktivkohle Katalysator versetzt und bei atmosphärischem Druck hydriert, ffach dem Abfiltrieren des Katalysators wurde das Filtrat eingedampft. Es wurden auf diese Weise 47,1 g (2,4-Dimethoxy-benzylamino)-malon-säure-diäthylester (97 % d.TH. ) erhalten. Ein Teil des Produkts wurde mit Salzsäure in das Hydrochloridsalz übergeführt } das aus Athylacetat kristallisierte Hydrochlorid schmilzt bei 122-124 °0.

Analyse für C^gHg^ClffOg (Mol. Gew.: 361,82): berechnet: C 53,11 H 6,69 01 9,80 ff 3,87 % gefunden: C 52,51 H 6,77 01 10,30 ff 4,09 %· IR (Film): 3250, 2900, 2850, 1730, 1720 cm“1 •hî-ffMR (CDC13): 1,3 t (6H), 3,78 s (3H), 3,82 s (3H), 4,21 q (4H), 6,20 s (2H), 6,4-6,6 m (2H) + + 7,3 - 7,55 m (1H), 7,7 breites s (1H). d/ 39,6 g (0,122 Mol) (2,4-Dimethoxy-benzylamino)- • 4 -10- -malonsäure-diäthylester wurden in 80 ml Eisessig mit 12,3 g (11,2 ml; 0,146 Mol) Diketen versetzt und eine halbe Stunde unter Rückfluss gekocht* Dann wurde der Eisessig auf dem Y/asserbad, unter Vakuum abdestilliert, das als Rückstand erhaltene Öl wurde durch Verrieben mit 150 ml Wasser zum Kristallisieren gebracht, die Kristalle wurden abfiltriert, in 60 ml Athylacetat gelöst und durch die Zugabe von Petroläther wieder kristallisiert* Es wurden auf diese Weise 29,6 g N- ( 2,4-Dimethoxy-benzyl)-3-hydroxy--3-methyl-5-oro-2,2-pyrrolidin-dicarbonsäure-diäthylester (60 % d. Th.) bzw. die der allgemeinen Formel Ilb (entsprechende tautomere Form davon erhalten; F* 106-107 °C)· Analyse für ^0^27^8 f11®1* Gew.; 409,43): berechnet: G 58,67 H 6,65 I 3,42 % gefunden: C 58,79 H 6,33 N 3,34 %· IR (in KBr): 3400, 2950, 2850, 1730 (1740 Sch), 1710 cm"1 1H-NMR (CDC13); 1,1 t (3H), 1,17 t (3H), 1,52 s (~3H), 2,8 (<0,1H), 2,65 breites s (2H), 3,75 s (6h), 3,8-4,15 m (4H), 6,7 breites s (2H), 6,25-6,45 m + 7,0-7,25 m (3H). e/ 20,5 g (50 mMol) des nach Absatz d/ hergestell- n ten Produktes wurden in 50 ml wasserfreiem Äther suspendiert und es wurden unter lebhaftem Rühren und Kühlen mit Eiswasser, durch zwei Tropftrichter gleichzeitig, rasch die Lösung von 3,45 g (150 mMol) Natriummetall in 100 ml wasserfreiem Äthanol und die Lösung von 12,7 g (50 mMol) Jod in Π 150 ml wasserfreiem Äther zugegeben. Das Gemisch wurde dann unter Rühren mit der Lösung von 5 g Natriumhydrogensulfit • « - 11 - r in 200 ml gesätti^er wässriger Kochsalzlösung versetzt.

Das Gemisch wurde in einen Scheidetrichter gebracht und die auageachiedenen anorganischen Salze wurden durch die Zugabe von 60 ml Wasser in Lösung gebracht. Die wässrige η

Phase wurde abgetrennt und mit je 100 ml Äther ausgeschüt— telt. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltri’kert und das Piltrat zur Trockne eingedampft· -Das als Rückstand erhaltene Öl (lô,5 g) wurde aus 30 ml 2-Propanol kristallisiert.

Es wurden auf diese Weise 10,9 g3-Acetyl-l-(2,4-dimetho.xy--benzyl)-4-oxo-2,2-azetidin-dicarbonsäure-diäthylester v· · * (54 % d. Th.) erhaltenf P. 84-85 °C (aus 2-Propanol).

»

Analyse für 020^251¾ (Kol*0ew. 407,41): berechnet: G 58,96 H 6,19 R 3,44 % gefunden: C 58,99 H 6,04 S 3,57 %.

IR (in KBr): 2900, 1780, 1740, I710 cm"1 (CDC13):cT 1,12 t (3H), 1,21 t (3H), 2,31 s (3H), 3,76 s (6H), 3,8-4,2 m (4H), 4,53 d (1H):, 4,63 d (1H), 4,69 a (1H), 6,3-6,4 m (2H) + + 7,07 d (1H).

Beispiel 2 a/ Zu dem Gemisch von 59,2 g (41,2 ml, 0,199 Mol) Brom-malonsäure-diäthylester und 22,5 g (31,5 ml, 0,225 Mol) Triäthylamin wurden unter intensivem Eiswasserkühlung und lebhaftem Rühren 24 g (24,3 ml, 0,207 Mol) Benzylamin tropfenweise zugesetzt. Es entstand ein dickes, kaum rührbares Gemisch, welches nach 1,5-stündigem Rühren mit 100 ml Äther verrieben wurde. Der ausgeschiedene krsitalline Stoff - 12 - wurde dann abfiltriert und das Filtrat wurde mit äthanoli-scher Salzsäurelösung tropfeuweise versetzt. Das gefällte tl kristalline Produkt wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Es wurden auf diese Weise 23 g Benzyl- amino-malonsäure-diäthylester-hydrochlorid (31 % d. Th.) erhalten; F. 146-148 °0 (Zers.).

b/ 2,52 g (9,5 mMol) Benzylamino-malonsäure- -diäthylester wurden in 10 ml Eisessig mit 0,8 g (0,73 ml, 9,5 mMol) Diketan versetzt und das Gemisch wurde 2 Stunden » unter Rückfluss gekocht. Dann wurde der Eisessig im Vakuum abdestilliert; als Rückstand wurden 3,06 g der allgemeinen Formel Ha entsprechender N-Benzyl-3-hydroxy-methyl-5-oxo--2,2-pyrrolidin-dicarbonsäure (92 % d. Th.) bzw. deren der allgemeinen Formel Ilb entsprechende tautomere Form (3SF--Acetoaeetyl-N-benzylamino-malonsäure-diäthylester) erhalten (Öl).

IR (Film): 3350, 2950, 1750-1670 cm"1 ^H-NMR (CDC13): 6 1,12 t (6H), 1,51 (3H), 2,68 s (2H), 3,65-4,25 m (5H), 4,8 s (2H), 7,2 s (5H). c/ Das nach Absatz b/ erhaltene Produkt wurde auf die im Beispiel 1, Absatz e/ beschriebene Weise mit Natriumäthylat und Jod umgesetzt. Nach dem Aufarbeiten des Reaktionsprodukts durch Dünnschichtchromatographie wurde der 3-Acetyl-l-benzyl-4-oxo-azetidin-2,2-dicarbon-säure-diäthylester in öliger Form erhalten. /Die dünnschichtschromatographische Isolierung des Produkts erfolgte auf Kieselgel-60, ^254+3S6 (Merck)» Laufmittel: Benzol-Aceton 7:3/· - 13 - - IR (Film)i 2900, 1770-1700 cm 1 ^.HMR (CDOl^) î cTl»08 t (3H), 1,22 t (3H), 2,3 a (3H), 3,7-4,3 η (4H), 4,45 d (1H), 4,8 a (1H), 7,28 a (5H).

^C-MEt (CDCl-j)î 13*61, 13*75* 30,07, 46,12, 62,47, 62,68, 65,74, 68,67, 127,74, 128,20, 128,37, 128,46, 128,54, 135,53, 162,57, 166,18, 166,30, 197,42.

* Beispiel 3 a/ 38 g (0,152 Mol) Anilino-malonsäure-diäthyl-ester (R* Blankî Ber. ^1, 1815 /1898/) wurden in 38 ml Eisesaig mit 15,3 8 (13,9 ml, 0,182 Mol)Diketen versetzt und das Gemisch wurde eine halbe Stunde unter Rückfluss ' gekocht. Der Eisessig wurde dann auf dem Wasserbad unter Vakuum abdestilliert und das Als Rückstand erhaltene Öl wurde n durch Verrieben mit Äther zum Kristallisieren gebracht.

Es wurden auf diese Weise 36,5 g R-Phenyl-3-hydro:xy-3--methyl-5-oxo-pyrrolidin-2,2-dicarbonsaäure-diäthylester der allgemeinen Formel Ha (72 % d. Th.) bzw. die der allgemeinen Formel Ilb entsprechende tautomere Form davon erhalten: F. 98-99 °C (aus Athylacetat/Petroläther).

Analyse f r (Mol. Gew. 335,35) : berechnet: C 60,88 H 6,31 K 4,18 % gefunden: C 60,83 H 6,15 R 4,43 %· IR (in Kbr): 3350, 2950, 1760 + 1750 d, 1700 cm“1 (CDC13): é 1,02 t (3®, 1,3 t (3®, 1,6 s (3®, 2,8 a (2H), 3,6 breites s (1H), 4-4,45 m (4H), 7,2 s (5H).

b/ 10,2 g (0,447 Mol) Ratriummetall wurden in

II

• * - 14 - 250 ml wasserfreiem Äthanol gelöst und zuerst mit 50 g (0,149 Mol) H-Phenyl-3-hydroxy-3-methyl-5-oxo-pyrrolidin--2,2-dicarbnnsäure-diäthylester, dann unter lebhaftem Rühren mit der Lösung von 37*9 g (0,149 Mol) Jod in 200 ml wasserfreiem ither versetzt* Hach der Beendigung der Reaktion wurden 8,5 ml (8,9 g, 0,149 Mol) Eisessig, 200 ml Wasser n und 100 ml Äther zugesetzt, die organische Phase wurde n abgetrennt und die wässrige Phase mit 100 ml Äther ausge- tl schüttelt. Die vereinigten Atherphasen wurden mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wurde aus 50 ml 2-Propanol kristallisiert. Es wurden auf diese Weise 31 g 3-Acetyl--l-phenyl-4-oxo-azetidin-2,2-dicarbonsäure-diäthylester (62 % d.Th.) erhalten; P. 55-56 °C (aus 2-Propanol).

Analyse für O-^H^HOg î berechnet: C 61,25 H 5*75 H 4,20 % gefunden: G 61,38 H 5,89 N 4,24 %* IR (in KBr): 1770, 1740, 1720 cm"1 1H-HMR (CDOl^): «f 1,12 t (6H), 2,3 s (3H), 4,25 q (4H), 4,75 s (1H), 7,0-7,6 m (5H).

Beispiel 4

Die in den Absätzen a/ und b/ von Beispiel 1 beschriebenen Reaktionsschritte wurden auch in einem Schritt, ohne Isolierung des Produkts von Absatz a/, in folgender Weise durchgeführt : 109,7 g (0,66 Mol) 2,4-Dimethoxy-benzaldehyd und 72 ml (0,66 Mol) Benzylamin wurden in 660 ml Methanol bei Raumtemperatur 20 Minuten gerührt (wobei zuerst eine * * - 15 -

Suspension erhalten wurde, welche allmählich in eine klare Lösung überging), und anschliessend wurden unter Kühlen mit Eiswasser (13»2 g, 0,33 Mol) Natriumborhydrid inkLeinen Portionen zugesetzt· Nach der Beendigung der Reaktion (durch Dünnschichtschromatographie kontrolliert; auf Kieselgel G nach Stahl, Laufmittel: Benzol-Aceton 9:1) wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand wurde mit 300 ml Wasser versetzt und mit Π 500 ml Äther ausgeschüttelt· Die abgetrennte wässrige n

Phase wurde mit je 200 ml Äther noch zweimal ausgeschüttelt, n die vereinigten Atherphasen wurden mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und abfiltriert· Das Filtrat wurde

V

mit 112 ml (0,66 Mol) Brommalonsäure-diäthylester und 93 ml Λ (0,66 Mol) Triäthylamin versetzt und das Gemisch wurde bei f

Raumtemperatur 2 bis 3 Tage lang gerührt· Das ausgeschiedene n

Triäthylammonium-bromid wurde abfiltriert und mit Äther nachgewaschen· Das Filtrat wurde eingedampft und der Rück-

»I

stand aus 150 ml Äthanol kristallisiert. Es wurden auf diese Weise 210 g rohes Produkt erhalten, welches dann » aus 400 ml Äthanol umkristallisiert wurde· Es wurden 197 g N-Benzyl-B-(2,4-dimethoxy-benzyl)-amino-malonsäure-diäthyl-ester (72 % d. Th.) erhalten: die physikalisch-chemische Eigenschaften des Produkts sind mit denjenigen der nach Beispiel 1, Absatz b/ erhaltenen Verbindung identisch.

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Beispiel 5 3-Acety1-1-(4-methoxy-phenyl)-5-oxo-2,2-azetidin-dicarbon-säure-diäthylester 9,1 g (0.025 Mol) l-(4-Methoxy-phenyl)-3-hydroxy-3--methyl-5-oxc-2,2-pyrrolidin-dicarbonsuure-diäthylester wurden in 50 ml wasserfreiem 'A'ther suspendiert und es wurden unter lebhaftem Rühren und Kühlen mit Eiswasser, gleichzeitig die Lösung von 1,72 g Natriummetall in 30 ml wasserfreiem 'Äthanol und die Lösung von 6.35 g (0.025 Mol) Jod in 50 ml wasserfreiem ‘Äther zugetropft. Las Gemisch wurde dann 100 ml gesättigter wässriger Kochsalzlösung zugegeben und mit 2 g Natriumhydrogensulfit und 2 ml Eisessig versetzt. Lie ätherische Phase wurde abgetrennt, und die wässrige Phase dreimal mit je 50 ml ‘Äther ausgeschüttelt. Lie vereinigten organischen Phasen wurden mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Las als Rückstand erhaltene öl wurde aus 2-Propanol kristallisiert. Es wurden 6,2 g (68 fc) Produkte erhalten, Schmelzpunkt: 70 - 71°C (aus 'Äthanol). :

Analyse für 018Η21Ν0γ (363,38): berechnet: G 59.50 H 5.82 N 3.85 5É gefunden: C 59.04 H 5.84 N 4.08 io, IR (in KBr): 1760, 1735, 1720 cm“1, 1H-NMR (CLC15): S 1.20 (t, 3H, J=7.2 Hz), 1.22 (t, 3H, J=7.2 Hz), 2.33 (s, 3H), 3.7 (s, 3H), 4.17 (q, 2H, J=7.2 Hz'' 4.19 (α, 2H, J»7.2 Hz), 4.7 (s, 1K), 6.7 (2H) + 7.31 (2H), (AA’BB*, J=9 Hz).

• 4 - 17 -

Die AusgangsVerbindung wurde folgenderweise hergestellt: a) 24*6 g (0.2 Mol) 4-Methoxy-anilin und 23*9 g (17 ml, 0.1 Mol) Brommalonsäure-diäthylester wurden bei Raumtemperatur 2 Tage lang gerührt. Das erstarrte Gemisch wurde mit 100 ml Äther verrieben, das erhaltene 4-Meth.oxy-anizidin-hydrotromid abfiltriert und mit 'Äther gewaschen. Die Mutterlauge wurde eingedampft und der Rückstand durch Zugabe von dünner Essigsäure kristallisiert. Es wurden 13,2 g (47 '%) 4-Methoxy--anilino-malonsäure-diäthylester erhalten. Schmelzpunkt: 64 -65°C (aus Äthanol).

Analyse für C^H^NO^ (281,31): berechnet: C 59.77 H 6.81 N 4.99 3É gefunden: C 59*99 H 6.97 N 5.25 IR (in EBr): 3300, 1775, 1725 cm’1.

^-NMR (CDC13): <f 1.23 (t, 6H, J=7.2 Hz), 3.67 (β, 3H), 4,2 (q, 4H, J=7.2 Hz), 4.62 (s, 1H), 4.1 - 4.5 (breit, s, 1H), 6.55 (2H^ + 6.73 f2H) , (AA’BB’, J=9 Hz).

b) 11,2 g (0.04 Μ ο 1 ) 4“Me t ho xy - ani 1 i η o - mal on s äur e--diäthylester wurden in 15 ml Eisessig mit 4 g (3·7 ml, 0,048 Mol) Diketen eine halte Stunde lang gekocht. Die Lösung wurde in Yacuum eingedampft, und das als Rückstand erhaltene CI wurde mit 'A'ther verrieben und abfiltriert. Es wurden 10.5 g (72 i) l-.(4-Methoxy-phenyl)-3“h;/droxy-3-methyl-5“Oxo--2,2-pyrrolidin-dicarbonsäurediäthylester und/oder die entsprechende tautomere Form davon erhalten.

* 4

V

- 18 -

Schmelzpunkt: 136 - 137°C (aus 'A'thylacetat).

Analyse für C-^gH^NOy (365*38): berechnet: C 59.17 H 6.39 N 3.83 Ü> gefunden: C 58.98 H 6.90 N 4.04 #.

IR (in KBr): 3600-3000, 1760, 1740, 1685 cm“1.

MR (CDC15): 1.07 (t, 3H, J=7.2 Hz), 1.28 (t, 3H, J=7-2 Hz), 1.58 (s, 3H), 2.76 (s, 2H), 3.64 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 4.1 (q, 2H, J=7.2 Hz), 4*27 (q, 2H, J=7.2 Hz), 6.7 (2H)+7.0(2H), (AA’BB*, J=9 Hz).

Claims (16)

1. Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der allgemeinen Formel III

0 J300Z H-C - 0--- J ^COOZ (III) ’S )-V 0 worin R eine zum zeitweiligen Schutz von Aminen bzw. Amiden geeignete Schutzgruppe, besonders eine gegebenenfalls substituierte Benzylgruppe, oder eine Arylgruppe, besonders eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe und tt Z eine Alkylgruppe, besonders eine Methyl- oder Athyl-gruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet , daß man Verbindungen der allgemeinen Formel 1 COOZ R - NH - GSL^ (I) ^^COOZ worin R und Z die obige Bedeutungen haben, mit Diketen umsetzt und das erhaltene, aus der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel Ha, gegebenenfalls in Begleitung der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel Ilb bestehende Reaktionsnrodukt • « - 20 - GH 0 C00Z H0J>C' 3/-C00Z || x r H~C-C-CH9 GH ^ ^ COOZ ·* ά ^^-cooz /—X /—V (Ha) 0 (IIb) TI worin R und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Alkalimetall-alkoholat und mit Jod oder Brom oder ähnlichen Reagentien behandelt und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel III aus dem Reaktionsgemisch isoliert·

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man bei der Umsetzung mit Diketen ein organisches Lösungsmittel, besonders eine flüssige gesättigte aliphatische Carbonsäure verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man die Umsetzung mit Diketen bei erhöhter Temperatur, besonders bei dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchführt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man die Verbindung der allgemeinen Formel Ha und gegebenenfalls die gleichzeitig anwesende Verbindung der allgeainen Formel Ilb mit Hatriumäthylat und Jod umsetzt.

5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 4, dadurch gekennzeichnet , daß man das Hatriumäthylat in Überschuss verwendet.

6. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung - 2 1 . von 3-Acetyl-l-( 2,4-dimetho:xy-benzyl)-4-o:K:o-azetidin--2,2-dicarbonsäure-diäthylester, dadurch gekennzeichnet, daß man (2,4-Dimethory-benzylamino)--malonsäure-diäthylester mit Diketen umsetzt, dea erhaltene Produkt mit einem Alkalimetall-alkoholat und mit Jod oder Brom oder ähnlichen Reagentien umsetzt und das erhaltene w' Produkt aus dem Reaktionsgemisch abtœnnt.

7. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 3-Acetyl-l-benzyl-4-oro-azetidin-2,2-dicarbonsäure--diäthylester, dadurch gekennzeichnet , daß man Be**ylamino-malonsäure-diäthylester mit Diketen umsetzt, das erhaltene Produkt mit einem Alkalimetall--alkoholat und mit Jod oder Brom oder ähnlichen Reagentien behandelt und das erhaltene Produkt aus dem Reaktionsgemisch abtrennt·

8· Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 3-Acetyl-l-phenyl-4-ozo-azetidin-2,2-dicarbonsäure --diäthylester, dadurch gekennzeichnet , daß man Anilino-malonsäure-diäthylester mit Diketen umsetzt, das erhaltene Produkt mit einem Alkalimetall-alkoholat und mit Jod behandelt und das erhaltene Produkt aus dem Reaktionsgemisch abtrennt.

9· Verfahren nach Anspruch 8 zur Herstellung von - Arzneimittelpräparaten, dadurch gekennzeich net, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel III, worin R eine Arylgruppe, besonders eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe und v • « - 22 - II Z eine Alkylgruppe, besonders eine Methyl- oder Athyl-gruppe bedeuten, mit üblichen pharmazeutischen Trägerstoffen oder pharmazeutischen Hilfsstoffen vermischt und zu üblichen Arzneimittelpräparaten verformt.

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch g e -kennzei chnet , daß man 3-Acetyl-4-oxo-l-phenyl--azetidin-2,2-dicarbonsäure-diäthylester als Verbindung der allgemeinen Formel III verendet. ? * b - 23 -

11. Verbindungen der allgemeinen Formel 111 ? _/cooz H3C “ C "^COOZ (III) J V worin R eine zum zeitweiligen Schutz von Minen bzw. Miden geeignete Schutzgruppe, besonders eine gegebenenfalls substituierte Benzylgruppe, oder eine Arylgruppe, besonders eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe und n Z eine Alkylgruppe, besonders eine Methyl- oder Athyl-gruppe bedeuten, 12. 3-Acetyl-l-(2,4-dimethoxy-benzyl)-4-ozo--azetidin-2,2-dicarbonsäure-diäthylester· 13· 3-Acetyl-l-benzyl-4-oxo-azetidin-2,2-di-carbonsäure-diäthylester. 14· 3-Acetyl-4-oxo-azetidin-2,2-dicarbonsäure--diäthylester.

15· Verbindungen der allgemeinen Formel Ha Ha^</Cïï3 (lia) 0J- U ~R und/oder Taut omare davon der allgemeinen Formel Ilb • « h - 24 - b 0 Il ^cooz H3C - C - CH2 ch - ^-cooz (Il b) C._I ' Τ' N worin ' R eine zum zeitweiligen Schutz von Aminen bzw. Amiden geeignete Schatzgruppe, besonders eine gegebenenfalls i substituierte Benzylgruppe, oder eine Arylgruppe, be sonders eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe und II Z eine Alkylgruppe, besonders eine Methyl-· oder Athyl-gruppe bedeuten·

16. H-(2,4-Dimethoxy-benzyl)-3-hydroxy-3-methyl--5-oxo-pyrrolidin-2,2-dicarbonsäure-diäthylester und das Tuatomer davon·

17· H-Benzyl-3-hydroxy-3-methyl-5-oxo-pyrro-lidin-2,2-dicarbonsäure-diäthylester und das Tautomer davon.

18. H-Phenyl-3-hydroJcy-3-methyl-5-oxo-pyrro-lidin-2,2-dicarbonsäure-diäthylester und das Tautomer i davon. 4 i