BG63665B1

BG63665B1 - Метод за алкилиране на пространствено запречени сулфонамиди

Info

Publication number: BG63665B1
Application number: BG103320A
Authority: BG
Inventors: Joel HAWKINS
Original assignee: Pfizer Products Inc.
Priority date: 1998-04-10
Filing date: 1999-04-09
Publication date: 2002-08-30
Also published as: EP0949245A1; ATE284864T1; ZA992627B; KR19990082986A; PE20000417A1; HUP9901043A1; YU18399A; CA2327498A1; AR017731A1; AU760213B2; ES2163316T3; BR9910110A; SG75167A1; CN1288885A; TR200002950T2; WO1999052862A1; ES2234253T3; US6229025B1; JP3479511B2; JP3540959B2

Abstract

Изобретението се отнася до метод за алкилиране напространствено запречени сулфонамиди чрез михаелово присъединяване към пропиолати и до нови междинни съединения, получени по метода.

Description

Област на техниката

Изобретението се отнася до метод за алкилиране на пространствено запречени сулфонамиди чрез михаелоВо присъединяване на пропиолати и до нови междинни съединения, получени по цитирания метод. Продуктите от споменатата реакция могат да бъдат превърнати в матрично металопротеиназни инхибитори.

Инхибиторите на матричната металопротеиназа (ММР) са известни с това, че са полезни при лечението на състояния, избрани от групата, включваща артрит (в това число остеоартрит и ревматоиден артрит), възпалително заболяване на червата, болееш на Crohn, емфизема, синдром на остра дихателна недостатъчност, астма, хронична обструктивна белодробна болест, болест на Alzheimer, токсичност при трансплантиране на органи, крайно изтощение, алергични реакции, свръхчувствителност при контакт с алергени, рак, образуване на язви по тъканите, рестеноза, периодонтална болест, епидермолиза булоза, остеопороза, разхлабване на имплантирани изкуствени стави, атеросклероза (в това число руптура на атеросклеротична плака), аневризма на аортата (в това число аневризма на абдоминалната аорта и аневризма на мозъчната аорта), конгеетивна сърдечна недостатъчност, инфаркт на миокарда, удар, мозъчна иехемия, травма на главата, нараняване на гръбначния стълб, невродегенеративни заболявания (остри и хронични), автоимунни смущения, болест на Huntington, болест на Parkinson, мигрена, депресия, периферна невропатия, болка, мозъчна амилоидна ангиопатия, феномен на ноотропна и когнитивна активация, амиотропна латерална, склероза, множествена склероза, очна ангиогенеза, нараняване на роговицата, дегенерация на макулата (жълтото петно), анормално зарастване на рани, изгаряния, диабети, начална фаза на тумори, разрастване на тумори, туморни метастази, образуване на ръбци по роговицата, склерит, СПИН, сепсис, септичен шок и други болести, характеризиращо се с инхибиране експресията на металопротеиназата или ADAM (в това число TNF-α). В допълнение на това, продуктите, които могат да се получат от съединенията и метода съгласно изобретението могат да бъдат използвани в комбинирана терапия със стандартни нестероидни противовъзпалителни лекарства (наричани оттук нататък NSAID), СОХ-2 инхибитори, инхибитори и аналгетици за лечение на артрит и в комбинация с цитотоксични лекарства като адриамицин, дауномицин, цис-платина, етопозид, таксол, таксотер и алкалоиди, такива като винкристин, за лечение на рак.

Предшестващо състояние на техниката

Алкилсулфонамидите, които могат да бъдат получени по методите от настоящето изобретение, са описани в литературата. РСТ публикации WO 96/27583 и WO98/07697, публикувани съответно на 7 март 1996 и 26 феВруари 1998 г, се отнасят до арилсулфонилхидроксамови киселини. Горните източници се отнасят до методи за получаване на сулфонамиди при използване на методи, различни от тези, описани в настоящото изобретение. Всяка една от по-горе цитираните публикации е включена тук в цялост за позоваване.

Техническа същност на изобретението

Изобретението се отнася до съединения с формула

в която Ri е (С₁-С₆)алкил или евентуално заместен бензил;

R₂ и R₃ независимо един от друг са (С_гС₆)алкил или R₂ и R₃взети заедно образуват три- до седемчленен циклоалкилов, пиран-4илов пръстен или бициклопръстен с формула *

в която звездичката означава въглеродния атом, общ за R₂ и R₃;

Q е (С1-С₆)алкил, (С₆-С₁₀)арил, (С₂-С₉)хетероарил, (С₆-С₁₀)арил(С1-С₆)алкил, (С₂-С9)хетероарил(С_гС₆) алкил, (С₆-С₁₀)арилокси(С_гС₆)алкил, (С₆-С₁₀)арилокси(С₆-С₁₀)арил, (С₆-С_1П)арилокси(С₂-С_у)хетероарил, (С₆-С₁₀)арил(С₆-С₁₀)арил, (С₆-С₁₀)арил(С₂-С9)хе1пероарил, (С₆-С₁₀)арил(С₆-С₁₀)арил(С₁-С₆)алкил, (С₆-С₁₀)арил(С₆-С₁₀)арил(С₆-С₁₀)арил, (С₆-С₁₀)арил(С₆-С₁₀)арил(С₂-С₉)хетероарил, (С₂-С₉)хетероарил(С₆-Сю)арил, (С₂-С₉)хетероарил(С₂-С₉)хетероарил, (С₆-С₁₀)арил(С₁С₆)алкокси(С₁-С₆)алкил, (С₆-С₁₀)арил(С₁-С₆)алкокси(С₆-С₁₀)арил, (С₆С₁о)арил(С₁-С₆)алкокси(С₂-С₉)хетероарил, (С₂-С₉)хетероарилокси(С_гС₆)алкил, (С₂-С₉)хетероарилокси(С₆-С₁₀)арил, (С₂-С₉)хетероарилокси(С₂-С₉)хетероарил, (С₂-С₉)хетероарил(С₁-С₆)алкокси(С₁-С₆)алкил, (С₂-С9)хетероарил(С₁-С₆)алкокси(С₆-С₁₀)арил или (С₂-С₉)хетероарил(С₁-С₆)алкокси(С₂-С₉)хетероарил;

където всяка (С₆-С₁₀)арилова или (С₂-С₉)хетероарилова група от споменатия (С₆-С₁₀)арил, (С₂-С9)хетероарил, (Сб-С₁₀)арил(С₁-С₆)алкил, (С₂-С₉)хетероарил(С₁-С₆)алкил, (С₆-С₁₀)арилокси(С₁-С₆)алкил, (С₆-Сю)арилокси(С₆-С₁₀)арил, (С₆-С₁₀)арилокси(С₂-С₉)хетероарил, (С₆Сю)арил(С₆-С₁₀)арил, (С₆-С₁₀)арил(С₂-С₉)хетероарил, (С₆-С₁₀)арил(С₆Сю)арил(С₁-С₆)алкил, (С₆-Сю)арил(С₆-С₁₀)арил(С₆-С₁₀)арил, (С₆С₁₀)арил(С₆-С₁₀)арил(С₂-С₉)хетероарил, (С₂-С₉)хетероарил(С₆С₁₀)арил, (С₂-С9)хетероарил(С₂-С₉)хетероарил, (С₆-С₁₀)арил(С₁С₆)алкокси(С1-С₆)алкил, (С₆-С₁₀)арил(С₁-С₆)алкокси(С₆-С₁₀)арил, (С₆-С₁₀)арил(С₁-С₆)алкокси(С₂-С₉)хетероарил, (С₂-С₉)хетероарилокси(С!-С₆)алкил, (С₂-С₉)хетероарилокси(С₆-С₁₀)арил, (С₂-С₉)хетероарилокси(С₂-С₉)хетероарил, (С₂-С₉)хетероарил(С₁-С₆)алкокси(С₁С₆)алкил, (С₂-С₉)хетероарил(С₁-С₆)алкокси(С₆-С₁о)арил или (С₂С₉)хетероарил(С₁-С₆)алкокси(С₂-С9)хетероарил е евентуално заместена при всеки от пръстенните въглеродни атоми, годни да образуват допълнителна връзка, с един или повече заместители за пръстен, избрани независимо един от друг от флуоро, хлоро, бромо, (С_гС₆)алкил, (С1-С₆)алкокси, перфлуоро(С1-С₃)алкил, перфлуоро(С_гС₃) алкокси и (С₆-С₁₀)арилокси;

и Y е водород, (С1-С₆)алкил или подходяща защитна група.

Предпочитани съединения с формула IV са тези, при които R₂и R₃ взети заедно образуват циклобутилов, циклопентилов, пиран-4илов пръстен или бициклопръстен с формула *

където звездичката означава въглеродния атом, общ за R₂ и

R₃;

и където Q е 4-(4-флуорофенокси)фенил.

Изобретението се отнася и до метод за получаване на съединение с формула

в която R_b R₂, R₃, Q u Y са според дефинираното по-горе; който се състои във взаимодействие на съединение с формула

V в която Ri е евентуално заместен бензил; и R₂, R3, R-ь и Q са според дефинираното по-горе;

със съединение с формула

в която Y е (С!-С₆)алкил;

в присъствието на база, като тетрабутиламониев флуорид. калиев карбонат, третични амини и цезиев карбонат, за предпочитане тетрабутиламониев флуорид, и полярен разтворител, като тетрахидрофуран, ацетонитрил, трет-бутанол, третамилови алкохоли и Ν,Ν-диметилформамид, за предпочитане тетрахидрофуран.

Изобретението се отнася и до метод, състоящ, се в редукция на споменатото съединение с формула

в която R_b R₂, R₃, Y и Q -са според дефинираното по-горе;

с редуциращ агент, като паладиеви катализатори и източник на водород, за предпочитане водород над паладий върху въглен, в разтворител, като алкохоли или тетрахидрофуран, за предпочитане етанол, до образуване на съединение с формула

в която R₅ е водород и

R₂, R3, Y и Q са според дефинираното по-горе.

Настоящето изобретение се отнася също и до метод, който допълнително включва взаимодействие на споменатото съединение с формула III, в която R₅ е водород, с амини като дициклохексиламин до образуване на аминните соли като дициклохексиламониева сол на съединението с формула III.

Терминът защитна група като заместител за Y е според описаното в Greene и Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, (John Wiley & Sons, Inc., Wiley Interscience Second Edition, 1991).

Терминът алкил, както е използван тук, ако друго не е указано, включва наситени едновалентни въглеводородни радикали, притежаващи прави, разклонени или циклични групи или комбинации от тях.

Терминът алкокси, както е използван тук, включва Оалкилови групи, където алкил е дефиниран по-горе.

Терминът арил, както е използван тук, ако друго не е посочено, включва органичен радикал, получен от ароматен въглеводород, като фенил или нафтил, чрез отстраняване на един водород.

Терминът хетероарил, както е използван тук, ако друго не е посочено, включва органичен радикал, получен от ароматно хетероциклено съединение, като пиридил, фурил, пиролил, тиенил, изотиазолил, имидазолил, бензимидазолил, тетразолил, пиразинил, пиримидил, хинолил, изохинолил, бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, пиразолил, индолил, изоиндолил, пуринил, карбазолил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, бензтиазолил или бензоксазолил, чрез отстраняване на един водород. Предпочитаните хетероарили включват пиридил, фурил, тиенил, изотиазолил, пиразинил, пиримидил, пиразолил, изоксазолил, тиазолил или оксазолил. Найпредпочитаните хетероарили включват пиридил, фурил или тиенил.

Терминът ацил, както е използван тук, ако друго не е посочено, включва радикал с обща формула R-(C=O)-, в която R е алкил, алкокси, арил, арилалкил или арилалкокси и термините алкил или арил са според дефинираното по-горе.

Терминът ацилокси, както е използван тук, включва Оацилови групи, където ацил е според дефинираното по-горе.

Начупената линия (т.е. ) във формула IV означава, че карбокси групата може да съществува или в цис или в транс конфигурация.

Съединенията с формули 1-V могат да имат хирални центрове и следователно съществуват в различни диастереомерни или енантиомерни форми. Изобретението се отнася до всичките оптични изомери, тавтомери и стереоизомери на съединенията с формула 1-V и техните смеси.

За предпочитане съединения с формула Г съществуват под формата на екзоизомер с формула

HOHN

Ο

J z—so₂q

Γ

Подробно описание

Следващите реакционни схеми илюстрират получаването на съединенията от настоящото изобретение. Ако друго не е указано, п, R_b R₂, R₃, Q и Ζ в реакционните схеми и в следващото изложение са според дефинираното по-горе.

СХЕМА 1

IV

СХЕМА 1 - продължение

НО

I

Схема 1 се отнася до получаването на инхибиращи матричната металопротеиназа съединения с формула I.

Според Схема 1 съединения с посочената формула I се получават от съединения с формула II чрез взаимодействие с образуван in situ силилиран хидроксиламин, последвано от третиране с киселина. По-точно in situ образувани силилирани хидроксиламинни съединения се получават чрез взаимодействие на хидроксиламин хидрохлорид или хидроксиламин сулфат, за предпочитане хидроксиламин хидрохлорид, с ((С₁-С₄)алкил)₃силилхалогенид в присъствието на база до образуване на О-триметилсилилхидроксиламин, Ν,Ο-бистриметилсилилхидроксиламин или комбинации от тях. Подходящите бази включват пиридин, 2,6лутидин или диизопропилетиламин, за предпочитане пиридин. Реакцията се извършва при температура от около 0° до около 22°С (т.е. стайна температура) в продължение на около 1 до около 12 часа, за предпочитане около 1 час. Подходящите киселини включват хидрохлорна или сярна, за предпочитане хидрохлорна.

Съединения с посочената формула II, за предпочитане неизолирани, се получават от съединения с формула III, в която R₅ е водород, чрез взаимодействие с оксалилхлорид или тионилхлорид, за предпочитане оксалилхлорид и катализатор за предпочитане около 2% Ν,Ν-диметилформамид, в инертен разтворител като метиленхлорид или толуен. Реакцията се извършва при температура от около 0° до около 22°С (т.е. стайна температура) в продължение на около 1 до около 12 часа, за предпочитане около 1 час.

Съединения с формула III, в която R₅ е водород, могат да бъдат получени от съединения с формула IV, където Rj е евентуално заместен бензил, чрез редукция в полярен разтворител.

Подходящите редукционни агенти включват паладиеВи катализатори с източник на водород, като водород над паладий, водород над паладий върху въглен или паладиев хидроксид върху въглен, за предпочитане водород над паладий върху въглен. Подходящите разтворители включват тетрахидрофуран, метанол, етанол и изопропанол и смеси от тях, за предпочитане етанол. Споменатата по-горе реакция се извършва при температура от около 22°С (т.е. стайна температура) за време от 1 до 7 дни, за предпочитане около 2 дни.

Съединения с формула III, в която R₅ е различен от водород, като протониран амин (като протониран първичен амин, вторичен амин или третичен амин ). алкален метал или алкалоземен метал, могат да бъдат получени от съединения с формула III, в която R₅ е водород, чрез третиране с воден или алканолов разтвор, съдържащ приемлив катион (например^натриев, калиев, дициклохексиламинов, калциев и магнезиев, за предпочитане дициклохексиламинов) и след това изпаряване на получения разтвор до сухо, за предпочитане при понижено налягане или филтруване на утайката, за предпочитане утайката от дициклохексиламинова сол.

Съединения с формула IV, в която Ri е (Ci-C₆)алкил или евентуално заместен бензил, могат да бъдат получени от съединения с формула V, в която R₂ е евентуално заместен бензил, чрез михаелово присъединяване към пропиолатен естер в присъствието на база в полярен разтворител. Подходящите пропиолати са с формула H-C=C-CO₂Y, където Y е (С₁-С₆)алкил. Съединенията с формула H-OC-C0₂Y са търговски продукти или могат да бъдат получени по методи, известни на специалиста в тази област. Подходящите бази включват тетрабутиламониев флуорид, калиев карбонат, третични амини и цезиев карбонат, за предпочитане тетрабутиламониев флуорид. Подходящите разтВорители включват тетрахидрофуран, ацетонитрил, третбутанол, трет-амилови алкохоли и Ν,Ν-диметилформамид, за предпочитане тетрахидрофуран. Споменатата по-горе реакция се извършва при температура от около -10°С до около 60°С, за предпочитане в интервала между 0°С и около 22°С (т.е. стайна температура). Съединенията с формула IV се получават като смеси от геометрични изомери спрямо олефиновата двойна връзка (т.е. цис и траноизомери). разделянето на изомерите не е задължително.

Съединения с посочената формула I, в която Y е (Q-Q) алкил, могат да бъдат осапунени до свободна киселина (т.е. Y е водород) с използване на база, като натриев хидроксид, в протонен разтворител, като етанол, метанол или вода, или смес, като вода и етанол, вода и толуен, или вода и THF. Предпочитаната система разтворители е вода и толуен. Реакцията се провежда за време от” 30 минути до 24 часа, за предпочитане около 2 часа.

Съединения с формула V, в която Ri е евентуално заместен бензил, могат да бъдат получени по известни в практиката методи. Алкилсулфонамидите, които могат да бъдат получени по методите от настоящото изобретение и изходните Вещества с формула V са известни от WO 96/27583 и WO 98/07697, публикувани съответно на 7 март 1996 и 26 февруари 1998, се отнасят до арилсулфонилхидроксамови киселини. Всяка от цитираните по-горе публикации е включена тук в цялост за позоваване.

Съединения с формула V, в която R₂ и R₃ са тетрахидропиран4-илов или бициклопръстен с формула *

където звездичката означава въглеродния атом, общ за R₂ и R₃, могат да бъдат получени по методи, аналогични на тези от примери 2 и 3.

Съединенията с формула I, които са базични по природа, могат да образуват голямо разнообразие от различни соли с редица органични и неорганични киселини. Въпреки че тези соли трябва да бъдат фармацевтично приемливи за прилагането им на животни, на практика често е необходимо от реакционната смес първоначално да се изолира съединение с формула I под формата на фармацевтично неприемлива сол и след това последната чрез третиране с алкален реагент просто да се върне обратно до свободно базично съединение, след което свободната база да се превърне във фармацевтично приемлива киселинно присъединителна сол. Киселинно присъединителните соли на тези базични съединения от изобретението се получават лесно чрез третиране на базичното съединение с практически еквивалентно количество от избраното вещество или органична киселина в среда на воден разтворител или в подходящ органичен разтворител като метанол или етанол. При внимателно изпаряване на разтворителя се получава желаната твърда сол.

Киселините, които се използват за получаването на фармацевтично приемливи киселинно присъединителни соли на базичните съединения от изобретението са тези, които образуват нетоксични киселинно присъединителни соли, например соли, съдържащи фармакологично приемливи анииони, като хидрохлоридни, хидробромидни, хидройодидни, нитратни, сулфатни или бисулфатни, фосфатни или кисело фосфатни, ацетатни, лактатни, цитратни или кисело цитратни, тартаратни или битартаратни, сукцинатни, малеатни, фумаратни, глюконатни, захаратни, бензоатни, метансулфонашни и памоатни [например, 1,Г-метилен-бис-(2хидрокси-З-нафтоатни)] соли.

Тези съединения с формула I, които са също така киселинни по природа, могат да образуват базични соли с редица фармакологично приемливи катиони. Примерите за такива соли включват соли на алкални метали или на алкалоземни металици по-специално натриеви и калиеви соли. Всички тези соли се получават по конвенционални методи. Химичните бази, които се използват като реагенти за получаването на фармацевтично приемливите базични соли от изобретението са тези, които образуват нетоксични базични соли с описаните тук киселинни съединения с формула I. Тези нетоксични базични соли включват соли, получени от фармакологично приемливи катиони като натриеви, калиеви, калциеви, магнезиеви и др. Тези соли могат да бъдат получени лесно чрез третиране на съответните киселинни съединения с воден разтвор, съдържащ’ желаните фармакологично приемливи катиони и следващо* изпаряване на получения разтвор до сухо, за предпочитане при понижено налягане. По друг начин те могат да бъдат получени също и чрез смесване на no-нисши алканолови разтвори на киселинните съединения и желания алкалнометален алкоксид и следващо изпаряване на получения разтвор до сухо по същия начин-jkakmo преди. И в двата случая е за предпочитане да се използват стехиометрични количества на реагентите, за да се осигури пълното извършване на реакцията и получаването на максимални добиви.

Способността на съединенията с формула I или техните фармацевтично приемливи соли (наричани оттук нататък активни съединения) да инхибират матрични металопротеинази или ADAM (като инхибиране на произвеждането на тумор некрозис фактор (TNF)) и, следователно показват тяхната ефективност при лечение на болести, характеризиращи се с матрична металопротеиназа или ADAM (като производството на тумор некрозис фактор) може да бъде определена според аналитични тестове in vitro, известни на специалиста в тази област. Пример за анализ, който доказва ', че крайните продукти, получени по методите от изобретението са ефективни, е следващият анализ на инхибиране на човешка колагеназа.

Биологичен анализ

Инхибиране на човешка колагеназа (ММР-1)

Човешка рекомбинантна колагеназа се активира с трипсин при използване на следното съотношение: 10 pg трипсин на 100 pg колагеназа. Трипсинът и колагеназата се инкубират при стайна температура в продължение на 10 минути и след това се прибавя петкратен излишък (50 pg/10 pg трипсин) инхибитор на соев трипсин.

Правят се 10 тМ изходни разтвори на инхибиторите в диметилсулфоксид и след това се разреждат като се използва следната схема:

тМ---> 120 рМ — > 12 рМ---> 1.2 рМ---> 0.12 рМ

Двадесет и пет микролитра от всяка от концентрациите се прибавят в по три от определените ямки на 96-ямкова титрувална плоча. Крайната концентрация на инхибитора след прибавяне на ензима и субстрата е разреждане 1:4. В ямки D1-D6 се поставят положителни контроли (ензим без инхибитор), а в ямки D7-D12 празни проби (без ензим и без инхибитори).

Колагеназата се разрежда до 400 ng/ml и след това към определените ямки на микротитрувалната плоча се прибавят 25 pl. Крайната концентрация на колагеназата при анализа е 100 ng/ml.

Приготвя се субстрат (DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-AlaLys(NMA)-NH₂) като 5 тМ изходен в диметилсулфоксид и след това е разреден до 20 тМ в буфера за анализа. Анализът започва с прибавянето на 50 μΐ субстрат на ямка от микротитрувалната плоча до получаването на концентрация 10 μΜ.

Отчитанията на флуоресценцията (възбуждане 360 пМ, емисия 460 пт) се правят в нулевия момент и след това на 20минутни интервали. Анализът се провежда при стайна температура за нормално времетраене на анализа 3 часа.

За празната проба и за пробите, съдържащи колагеназа, се строят криви флуоресценция/време (усредняват се данните от трикратни измервания). За определяне на 1С₅о стойностите е избрано времето, което показва получаването на добър сигнал, (празната проба) и то е върху линейната част на кривата, (обикновено^ около 120 минути). Нулевото време се използва като контролно за всяко съединение при всяка концентрация и тези стойности се изваждат от данните, получени за 120 минути. Данните се нанасят като инхибиторна концентрация спрямо % контрола (флуоресценцията на инхибитора разделена на флуоресценцията само на колагеназата х 100). IC50 се определя от концентрацията на инхибитора, която дава сигнал, равен на 50% от този на контролата.

Ако 1С₅₀ се получат <0.03 μΜ, тогава инхибиторите се анализират при концентрации 0.3 μΜ, 0.03 μΜ и 0.003 μΜ.

Примери за изпълнение на изобретението

Следващите примери илюстрират получаването на съединенията от настоящото изобретение. Температурите на топене са без корекции. Данните от NMR са дадени в милионни части (δ) и са по отношение на деутериевия локов сигнал на разтворителя на пробата (деутериев хлороформ, ако не е посочен друг). Реагентите, които са търговски продукти, се използват без допълнително пречистване. THF се отнася за тетрахидрофуран. DMF се отнася за N,N-диметилформамид. Хроматографията е колонна хроматография с използване на 32-63 тт силикагел, провеждана в атмосферата на азот под налягане (бърза хроматография). Стайна температура или температура на околната среда се отнася за 20-25°С. Всичките реакции, които не се извършват във водна среда, за удобство и за получаване на максимални добиви, се провеждат в азотна атмосфера. Концентриране при понижено налягане означава, че се използва ротационен изпарител.

Пример 1

3-[[4-(4-Флуорофенокси)бензенсулфонил]-(1-хидроксикарбамоилииклопентил)амино]пропионова киселина

А) Бензилестер на 1-[4-(4-флуорофенокси)бензенсулфониламино]ииклопентанкарбоксилна киселина .

Към смес от 12.41 g (0.032 mol) бензилестер на 1аминоциклопентанкарбоксилна киселина, сол на толуен-4-сулфонова киселина (може да бъде получена по литературни методи като този, като този , описан в US 4,745,124) и 10.0 g (0.035 mol, 1.1 еквивалента) 4-(4-флуорофенокси)бензенсулфонилхлорид (получен съгласно Подготовка 3) в 113 mL толуен се прибавят 11.0 mL (0.079 mol, 2.5 еквивалента) триетиламин. Получената смес се разбърква при температурата на околната среда една нощ, измива се с 2N солна киселина (2 х 100 mL) и солна луга (100 mL), изсушава се над натриев сулфат и се концентрира до 30 mL. На капки за три часа се прибавя 149 mL хексан, като се получава твърда утайка, която се гранулира при 0°С в продължение на един час и се филтрува, давайки 12.59 g (85%) бензилестер на 1-[4-(4-флуорофенокси)бензенсулфониламино]циклопентан-карбоксилна киселина.

Ή NMR (CDC1₃) δ 7.78-7.82 (т, 2Η), 7.30-7.39 (т, 5Н), 7.06-7.12 (т, 2Н), 6.99-7.04 (т, 2Н), 6.93-6.97 (т, 2Н), 5.15 (s, 1Н), 5.02 (s, 2Н), 2.04-2.13 (т, 2Н), 1.92-1.98 (т, 2Н), 1.62-1.69 (т,4Н).

Проба от 4.0 g се гранулира в смес от 4 mL етилацетат и 40 mL хексани една нощ, давайки 3.72 g (93% възстановяване) бензилестер на 1-[4-(4-флуорофенокси)бензенсулфонил-амино]циклопентанкарбоксилна киселина под формата на светложълтокафяви твърди вещества, температура на топене 97.0-97.5°С.

В) Бензилестер на 1-{(2-етоксикарбонилвинил)-[4-(4флуорофенокси)бензенсулфонил]-амино}циклопентанкарбоксилна киселина

Разтвор на 25.0 g (53.2 mmol) бензилестер на 1-[4-(4флуорофенокси)бензенсулфониламино]-циклопентанкарбоксилна киселина и 10.8 mL (106 mmol, 2 еквивалента) етилпропиолат в 200, mL сух тетрахидрофуран се третира в продължение на 45 минута при 1°С с 53.2 mL (53.2 mmol, 1 еквивалент) разтвор на тетрабутиламониев флуорид в тетрахидрофуран (1М). Полученият разтвор се оставя да се затопли бавно до температурата на околната среда и се разбърква една нощ. Тетрахидрофуранът се замества с толуен при понижено налягане и толуеноВият разтвор се измива с вода и солна луга, разрежда се до 600 mL с толуен, разбърква се с 90 g силикагел в продължение на три часа, филтрува се и се концентрира до 25.14 g (83%) бензилестер на 1-{(2етоксикарбонилвинил)-[4-(4-флуорофенокси)бензенсулфонил]амино}циклопентанкарбоксилна киселина под формата на оранжево масло. ^]Н NMR (CDC1₃) показва съотношение транс/цис 1.5:1.

Транс δ 7.74-7.78 (т, 2Н), 7.72 (d, J=14 Hz, 1Н), 7.26-7.36 (m, 5H), 6.96-7.12 (m, 4H), 6.78-6.84 (m, 2H), 5.44 (d, J=14 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H),

4.12 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.08-2.43 (m, 4H), 1.63-1.80 (m, 4H), 1.24 (t, J=7.1 Hz, ЗН). Цис δ 7.68-7.72 (m, 2H), 7.26-7.36 (m, 5H), 6.96-7.12 (m, 4H), 6.86-6.91 (m, 2H), 6.47 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.90 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.93 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.08-2.43 (m, 4H), 1.63-1.80 (m, 4H), 1.17 (t, J=7.2 Hz, 3H).

C) 1-1 (2-Етоксикарбонилетил)-[4-(4-флуорофенокси)бензенсулфонил]амино}-ииклопентанкарбоксилна киселина

Разтвор на 2.50 g (4.4 mmol) бензилестер на 1-{(2етоксикарбонилвинил)-[4-(4-флуорофенокси)бензенсулфонил]амино}циклопентанкарбоксилна киселина в 25 mL етанол се третира с 2.5 g катализатор 10% паладий върху въглен с влажност 50% и се разклаща под водород с налягане 53 psi в продължение на 21 часа. Катализаторът се отстранява чрез филтруване и се измива с етанол (4 х 25 mL). филтратът и промивните течности се смесват и се концентрират под вакуум до 1.74 g (82%) сурова 1-{(2етоксикарбонилетил)- (4-(4-флуорофенокси) бензенсулфонил] амино } циклопентанкарбоксилна киселина под формата на вискозно масло.

Ή NMR (CDC1₃) δ 7.78-7.82 (m, 2Η), 6.94-7.09 (т, 6Н), 4.09 (q, J=7.2 Hz, 2Н), 3.56-3.60 (т, 2Н), 2.75-2.79 (т, 2Н), 2.33-2.39 (т, 2Н), 1.93-2.03 (т, 2Н), 1.69-1.76 (т, 2Н), 1.56-1.63 (т, 2Н), 1.22 (t, J=7.2 Hz, ЗН).

D) Диииклохексиламинова сол на 1-1(2етоксикарбонилетил)-[4-(4-флуорофенокси)-бензенсулфонил]-амино}ииклопентанкарбоксилна киселина,

Разтвор на 3.10 g (6.5 mmol) сурова 1-{(2-етоксикарбонилетил)[4_(4-флуорофенокси)бензенсулфонил]амино}циклопентанкарбоксилна киселина в 30 mL етанол се третира с 1.28 mL (6.5 mmol, 1 еквивалент) дициклохексиламин при температурата на околната среда, като се получават за 5 минути твърди вещества. Тази смес се разбърква една нощ при температура: на околната среда и и след това 5 часа при 0°С. Белите твърди вещества се изолират чрез филтруване, измиват се с 10 mL студен етанол, и се изсушават на въздуха, даВайки 2.89 g (67%) дициклохексиламинова сол на 1-{(2етоксикарбонилетил)-[4-(4-флуорофенокси)бензенсулфонил]амино}циклопентанкарбоксилна киселина.

Ή NMR (CDCl.^) 8 7.86-7.91 (т, 2Н), 6.99-7.09 (т, 4Н), 6.90-6.94 (т, 2Н), 5.3 (br s, 2Н), 4.07 (q, J=7.1 Hz, 2Н), 3.54-3.59 (т, 2Н), 2.882.95 (т, 4Н), 2.31-2.38 (т, 2Н), 1.95- 2.22 (т, 6Н), 1.68-1.77 (т, 6Н), 1.53-1.60 (т, 4Н), 1.40-1.50 (т, 4Н), 1.21 (t, J=7.1 Hz, ЗН), 1.14-1.22 (т, 6Н), температура на топене 164.5-165.9 °C.

Е) 1-{(2-Етоксикарбонилетил)-[4-(4-флуорофенокси)_бензенсулфонил]амино}-ииклопентанкарбоксилна киселина

Разтвор 3.0 g (4.5 mmol) дициклохексиламинова сол на 1-{(2етоксикарбонилетил)- [4- (4-флуорофенокси) бензенсулфонил]амино}циклопентанкарбоксилна киселина в 30 mL дихлоророметан се третира с 30 mL 2N солна киселина при температурата на^!околната среда, което предизвиква незабавно утаяване на твърдите вещества. Тази смес се разбърква при температурата на околната среда в продължение на три часа. Твърдите, вещества се отфилтруват, водната фаза се екстрахира с дихлоророметан и смесените органични фази се измиват с вода, изсушават се над натриев сулфат и се концентрират под вакуум до 2.2 g (100%) 1-{(2етоксикарбонилетил)-[4-(4-флуорофенокси)бензенсулфонил]амино}циклопентанкарбоксилна киселина под формата на бистро масло.

^ХН NMR (DMSO-d₆) δ 12.68 (bs, 1Н), 7.76-7.80 (m, 2H), 7.25-7.31 (m, 2H), 7.16-7.21 (m, 2H), 7.03-7.08 (m, 2H), 4.01 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.48-3.54 (m, 2H), 2.64-2.70 (m, 2H), 2.13-2.21 (m, 2H), 1.90-1.98 (m, 2H), 1.52-1.59 (m, 4H), 1.14 (t, J=7.1 Hz, 3H).

F) Етилестер на 3-1(1-хлорокарбонилииклопентил)-[4-(4флуорофенокси)-бензенсулфон ил]амино}пропионоВа киселина

РазтВор на 7.26 g (15.1 mmol) 1-{(2-етоксикарбонилетил)-[4(4-флуорофенокси)бензенсулфонил]амино}циклопентанкарбоксилна киселина В 73 mL дихлоророметан се третира с 1.4 mL (17 mmol, 1.1 екВиВалента) оксалилхлорид и 0.02 mL (0.3 mmol, 0.02 екВиВалента) диметилформамид при температурата на околната среда, което предизВикВа изВестно отделяне на газ, и се разбърква една нощ. Полученият разтвор на етилестер на 3-{(1хлорокарбонилциклопентил)-[4-(4-флуорофенокси)бензенсулфонил]амино}пропионо6а киселина се използба, без да се изолира, за получаването на етилестер на 3-[[4-(4-флуорофенокси)бензенсулфонил]-(1-хидроксикарбамоилциклопентил)амино]пропионоба киселина.

Аналогично получен разтвор на етилестер 3-{(1-хлорокарбонилциклопентил)-[4-(4-флуорофенокси)бензенсулфонил]амино}пропионоВа киселина се концентрира под Вакуум до масло.

Ή NMR (CDC1₃) δ 7.84-7.87 (т, 2Н), 6.97-7.12 (т, 6Н), 4.10 (q, J=7.2 Hz, 2Н), 3.55-3.59 (т, 2Н), 2.68-2.72 (т, 2Н), 2.47-2.53 (т, 2Н), 1.95-2.02 (т, 2Н), 1.71-1.76 (т, 4Н), 1.24(t, J=7.2Hz, ЗН).

G) Етилестер на 3-[[4-(4-флуорофенокси)бензенсулфонил]-(1хидроксикарбамоилииклопентил)амино]пропионоВа киселина

РазтВор на 1.37 g (19.7 mmol, 1.3 екВиВалента) хидроксиламин хидрохлорид В 9.2 mL (114 mmol, 7.5 екВиВалента) сух пиридин при 0°С се третира с 5.8 mL (45 mmol, 3.0 екВиВалента) триметилсилилхлорид, което Води до утаябане на бели тВърди Вещества. Сместа се оставя да се затопли една нощ до температурата на околната среда. Тази смес след това се охлажда до 0°С и се третира с разтвор на 7.54 g (15.1 mmol) етилестер на 3-{(1 хлорокарбонилциклопентил)-[4-(4-флуорофенокси)-бензенсулфонил]амино}пропионова киселина В 73 mL дихлоророметан, получен както е описано по-горе, без изолиране, което предизвиква затопляне до около 8°С. Тази смес се разбърква при 0°С в продължение на 30 минути и около един час при температура на околната среда. След това реакционната смес се третира с 50 mL 2N воден разтвор на солна киселина и се разбърква при температурата на околната среда в продължение на един час. Водната фаза се екстрахира с дихлоророметан и смесените органични фази се измиват с 2N воден разтвор на солна киселина (2 х 50 mL) и вода (50 mL). Този разтвор на етилестер на 3-[[4-(4-флуорофенокси)бензенсулфонил]-(1хидроксикарбамоилциклопентил)амино]пропионова киселина в дихлоророметан се използва без изолиране за получаването на 3-[[4- „ (4-флуоро-фенокси)бензенсулфонил]-(1-хидроксикарбамоилциклопентил)амино]-пропионова киселина. Аликвот от нея се концентрира до пяна.

Ή NMR (DMSO-d₆) δ 10.37 (s, ΙΗ), 8.76 (s, 1H), 7.74-7.79 (m,, 2H), 7.24-7.30 (m, 2H), 7.14-7.20 (m, 2H), 7.01-7.05 (m, 2H), 3.99 (q,J=7.1 Hz, 2H), 3.42-3.47 (m, 2H), 2.62-2.67 (m, 2H), 2.16-2.23 (m, 2H), 1.77-1.85 (m, 2H), 1.43-1.52 (m, 4H), 1.13 (t, J=7.1 Hz, 3H).

Аналогично получен разтвор се концентрира под вакуум до получаването на 6.71 g (89%) етилестер на 3-[[4-(4-флуорофенокси)бензенсулфонил]-(1-хидроксикарбамоилциклопентил)амино]пропионова киселина под формата на суха твърда пяна.

Н) 3-[[4-(4-Флуорофенокси)бензенсулфонил]-(1-хидрокси-карбамоилииклопентил) амино]пропионова киселина

Разтвор на 7.48 g (15.1 mmol) етилестер на 3-[[4-(4флуорофенокси) бензенсулфонил]-( 1-хидроксикарбамоилциклопентил) амино]пропионова киселина в дихлоророметан се концентрира чрез ротационно изпарение с прибавяне на 75 mL толуен. Този разтвор се третира със 75 mL вода, охлажда се до 0°С и се третира с 6.05 g (151 mmol, 10 еквивалента) гранули натриев хидроксид в продължение на 10 минути при енергично разбъркване. Тази смес се разбърква 15 минути при 0°С и се затопля до температурата на околната среда за един час. Водната фаза се отделя, разрежда се със 7.5 mL тетрахидрофуран, охладен до 0°С, и се третира с 33 mL 6N воден разтвор на солна киселина за 20 минути. Тази смес се разбърква със 75 mL етилацетат при 0°С до температурата на околната среда и етилацетатната фаза се отделя и измива с вода. Етилацетатният разтвор се третира бавно със 150 mL хексани при температурата на околната среда, което предизвиква утаяване на твърдите вещества и се разбърква една нощ. филтруването дава 5.01 g 3-[[4(4-флуорофенокси) бензенсулфонил] - (1 -хидроксикарбамоилциклопентил)амино]пропионова киселина под формата на бяло твърдо вещество (71% добив от 1-{(2-етоксикарбонилетил)-[4-(4 флуорофенокси)бензенсулфонил]амино}циклопентанкарбоксилна киселина).

Ή NMR (DMSO-d₆) δ 12.32 (s, 1Η), 10.43 (s, 1H), 8.80 (s, 1H),

7.82 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.28-7.35 (m, 2H), 7.20-7.26 (m, 2H), 7.08 (d,

J=8.9 Hz, 2H), 3.44-3.49 (m, 2H), 2.61-2.66 (m, 2H), L24-2.29 (m, 2H),

1.86-1.90 (m, 2H), 1.54-1.55 (m, 4H). Температура на топене 162.9

163.5°C (разлагане).

Пример 2

3-[[4-(4-Флуоро-фенокси)-бензенсулфонил]-(4-хидрокси- карбамоил-тетрахидро-пиран-4-ил)-амино]-пропионова киселина

А) Бензилестер на 4-[М-(дифенилметилен)амино]тетрахидропиран-4-карбоксилна киселина

Към суспензия от натриев хидрид (6.56 g 0.164 mol) в етиленгликол диметилетер (150 mL) при 0°С на капки през фуния се прибавя разтвор на бензилестер на М-(дифенилметилен) глицин (0.07398 mol) в етиленгликол диметилетер (50 mL). След това към етиленгликолдиметилетерния разтвор се добавя на порции от 10 mL за около 5 минути разтвор на 2-бромоетилетер (23.21 g, 0.090 mol) в етиленгликол диметилетер (50 mL). Отстранява се ледената баня и реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 16 часа. Сместа се разрежда с диетилетер и се измива с вода. Водният слой се екстрахира с диетилетер. Смесените органични екстракти се измиват със солна луга, изсушават се над магнезиеВ сулфат и се концентрират, при което се получава суровият продукт. Хроматографията върху силикагел, елуиран първо с 4 L 5% етилацетат/хексан и след това с 4 литра 10% етилацетат/хексан дава бензилестер на 4-[N(дифенилметилен)амино]тетрахидропиран-4-карбоксилна киселина под формата на бистро жълто масло.

B) Бензилестер на 4-аминотетрахидропиран-4-карбоксилна киселина

Към разтвор на бензилестер на 4-[Х-(дифенилметилен)амино]тетрахидропиран-4-карбоксилна киселина (0.047 mol) в диетилетер (120 mL) се прибавя 1М воден разтвор на солна киселина (100 mL). Сместа се разбърква енергично при стайна температура в продължение на 16 часа. Слоевете се разделят и водният слой се измива с диетилетер. Водният слой се довежда до pH 10 с разреден разтвор на амониев хидроксид и се екстрахира с дихлоророметан. Органичният екстракт се изсушава над натриев сулфат и се концентрира, при което се получава бензилестер на 4аминотетрахидропиран-4-карбоксилна киселина.

C) Бензилестер на 4-[4-(4-флуорофенокси)бензенсулфон.иламино]тетрахидропиран-4-карбоксилна киселина

Към разтвор на бензилестер на 4-аминотетрахидропиран-4карбоксилна киселина (0.0404 mol) в Ν,Ν-диметилформамид (40 mL) се прибавя триетиламин (5.94 mL, 0.043 mol). Към горния разтвор на порции се прибавя твърд 4-(4-флуорофенокси)бензенсулфонилхлорид (12.165 g, 0.0424 mol). Получената смес се разбърква при стайна температура в продължение на 16 часа и след това по-голяма част от разтворителя се отстранява чрез изпарение под вакуум. Остатъкът се разделя между наситен разтвор на натриев бикарбонат и дихлоророметан. Водният слой се отделя и се екстрахира с дихлоророметан. Смесените органични слоеве се измиват със солна луга и се изсушават над натриев сулфат. При изпаряването на разтворителя под вакуум се получава суровият бензилестер на 4-[4-(4-флуорофенокси)бензенсулфониламино]тетрахидропиран-4-карбоксилна киселина. Бързата хроматография върху силикагел, елуиран с 25% етилацетат/хексан и след това с 50% етилацетат/хексан дава бензилестер на 4-[4-(4-флуорофенокси)бензенсулфониламино]тетрахидропиран-4-карбоксилна киселина.

D) Бензилестер на 4-{(2-етоксикарбонил-винил)-[4-(4~ флуоро-фенокси)-бензенсулфонил]-амино}-тетрахидро-пиран-4карбоксилна киселина

Разтвор на (53.2 mmol) от продукта от предишния етап и 10.8 mL (106 mmol, 2 еквивалента) етилпропиолат в 200 mL сух тетрахидрофуран се третира 45 минути при 1°С с 53.2 mL (53.2 mmol, 1 еквивалент) разтвор на тетрабутиламониев флуорид в тетрахидрофуран (1М). Полученият разтВор се оставя да се затопли бавно до температурата на околната среда и се разбърква една нощ. Тетрахидрофуранът се замества при понижено налягане с толуен и толуеновият разтвор се измива с вода и солна луга, разрежда се до 600 mL с толуен, разбърква се с 90 g силикагел в продължение на три часа, филтрува се и се концентрира до съединението, посочено в заглавието.

E) 4-{(2-Етоксикарбонил-етил)-[.4-(4-флуоро-фенокси)-_ бензенсулфонил]-амино}-тетрахидро-пиран-4-карбоксилна киселина

Разтвор на (4.4 mmol) от продукта от етап D в 25 mL етанол се третира с 2.5 g катализатор 10% паладий върху въглен с 50% влажност и се разклаща под водород с налягане 53 psi в продължение на 21 часа. Катализаторът се отстранява чрез филтруване и се измива с етанол (4 х 25 mL). филтратът и промивните течности се смесват и се концентрират под вакуум до получаване на суровия продукт.

F) Етилестер на 3-{(4-хлорокарбонил-тетрахидро-пиран-4ил)-[4-(4-флуоро-фенокси)-бензенсулфонил]-амино}-пропионо_ва киселина

Разтвор на (15.1 mmol) от продукта от етап Е в 73 mL дихлоророметан се третира с 1.4 mL (17 mmol, 1.1 еквивалента/ оксалилхлорид и 0.02 mL (0.3 mmol, 0.02 еквивалента) диметилформамид при температурата на околната среда, което предизвиква известно отделяне на газ, и се разбърква една нощ. Полученият разтвор на съединението, посочено в заглавието се използва без изолиране в етап G.

G) Етилестер на 3-[[4-(4-флуоро-фенокси)-бензенсулфонил](4-хидроксикарбамоил-тетрахидро-пиран-4-ил)-амино]-пропионова киселина

Разтвор на (19.7 mmol, 1.3 еквивалента) хидроксиламин хидрохлорид в 9.2 mL (114 mmol, 7.5 еквивалента) сух пиридин се третира при 0°С с 5.8 mL (45 mmol, 3.0 еквивалента) триметилсилилхлорид, което води до утаяване на бели твърди вещества. Сместа се оставя една нощ да се затопли до температурата на околната среда. Тази смес след това се охлажда до 0°С и се третира с разтвор на (15.1 mmol) от продукта от етап F в 73 mL дихлоророметан, което предизвиква загряване до около 8°С. Получената смес се разбърква при 0°С в продължение на 30 минути и около един час при температурата на околната среда. След това реакционната смес се третира с 50 mL 2N воден разтвор на солна киселина и се разбърква при температурата на околната среда в продължение на един час. Водната фаза се екстрахира с дихлоророметан и смесените органични фази се измиват с 2N воден разтвор на солна киселина (2 х 50 mL) и вода (50 mL). Този разтвор на съединението, посочено в заглавието, в дихлоророметан се използва в следващия етап.

(Н) 3-[[4-(4-Флуоро-фенокси)-бензенсулфонил]-(4-хидроксикарбамоил-тетрахидро-пиран-4-ил)-амино]-пропионова киселина

Разтвор на 15.1 mmol от продукта от етап G в дихлоророметан се концентрира чрез ротационно изпарение с прибавяне на 75 mL толуен. Този разтвор се третира със 75 mL вода, охладена до 0°С, и се обработва с 6.05 g (151 mmol, 10 еквивалента) гранули от натриев хидроксид в продължение на 10 минути при енергично разбъркване. Получената смес се разбърква 15 минути при 0°С и се затопля до температурата на околната среда за един час. Водната фаза се отделя, разрежда се със 7.5 mL тетрахидрофуран, охладен до 0°С, и се третира 20 минути с 33 mL - 6N воден разтвор на солна киселина. Тази смес се разбърква със 75 mL етилацетат при 0°С до температурата на околната среда и етилацетатната фаза се отделя и измива с вода. Етилацетатният разтвор се концентрира до получаване на съединението, посочено в заглавието.

Пример 3

3-[[4-(4-Флуоро-фенокси)-бензенсулфонил]-(3-хидроксикарбамоил-8-оксабииикло[3.2.1]октан-3-ил)-амино]-пропионова киселина

A) Бензилестер на 3-(бензхидрилиденамино)-8оксабииикло[3.2.1]октан-3-карбоксилна киселина

Към суспензия от натриев хидрид (0.41 g, 17.1 mmol) В Ν,Νдиметилформамид (50 mL) при 0°С се прибавя на капки разтвор на бензилестер на N-дифенилметиленглицин (7.8 mmol) в Ν,Νдиметилформамид (50 mL). След разбъркване в продължение на 30 минути при стайна температура на капки се прибавя разтвор на цис-2,5-бис(хидроксиМетил)-тетрахидрофурандигшозилат (4.1 g, 9.3 mmol) (получен по известен метод като този, описан в JOC.^:47, 2429-2435 (1982)) в Ν,Ν-диметилформамид (50 mL). Реакционната ' смес се загрява степенно до 100°С на маслена баня и се разбърква една нощ при тази температура. Разтворителят се изпарява под < вакуум и остатъкът се разтваря във вода и се екстрахира: двукратно с диетилетер. Смесените органични екстракти се измиват със солна луга, изсушават се над магнезиев сулфат и се концентрират до получаване на суровия продукт.

B) Бензилестер хидрохлорид на З-амино-8-оксабииикло[3.2.1]октан-3-карбоксилна киселина

Двуфазна смес от бензилестер на 3-(бензхидрилиденамино)-8оксабицикло[3.2.1]октан-3-карбоксилна киселина (3.9 mmol) във воден 1N разтвор на солна киселина (100 mL) и диетилетер (100 mL) се разбърква една нощ при стайна температура. Водният слой се концентрира до получаване на съединението, посочено в заглавието.

C) Бензилестер на 3-екзо-[4-(4-флуорофенокси)-бензенсулфониламино]-8-оксабииикло[3.2.1]-октан-3-карбоксилна киселина

Разтвор на бензилестер хидрохлорид на З-амино-8оксабицикло[3.2.1]октан-3-карбоксилна киселина (2.9 mmol), 4-(4флуорофенокси)бензенсулфонилхлорид (923 mg, 3.2 mmol) и триетиламин (0.9 mL, 6.5 mmol) в Ν,Ν-диметилформамид (45 mL) се разбърква една нощ при стайна температура. Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се разтваря в наситен разтвор на натриев бикарбонат. След двукратно екстрахиране с метиленхлорид смесените органични слоеве се измиват със солна луга, изсушават се над магнезиев сулфат и се концентрират до получаване на кафяво масло. Съединението, посочено в заглавието, се изолира чрез хроматография върху силикагел с използване на 1% метанол в метиленхлорид като елуент.

D) Бензилестер на 3-{(2-етоксикарбонил-винил)-[4-(4флуоро-фенокси)-бензенсулфонил]-амино}-8-окса-бииикло[3;2.1]октан3-карбоксилна киселина

Разтвор на (53.2 mmol) от продукта от предишния етап и 10.8 mL (106 mmol, 2 еквивалента) етилпропиолат в 200 mL сух тетрахидрофуран се третира 45 минути при 1°С с 53.2 mL (53.2 mmol, 1 еквивалент) разтвор на тетрабутиламониев флуорид в тетрахидрофуран (1М). Полученият разтвор се оставя да се затопли бавно до температурата на околната среда и се разбърква една нощ. Тетрахидрофуранът се замества с толуен при понижено налягане и толуеновият разтвор се измива с вода и солна луга, разрежда се до 600 mL с толуен, разбърква се с 90 g силикагел в продължение на три часа, филтрува се и се концентрира до съединението, посочено в заглавието.

E) 3-<(2-Етоксикарбонил-етил)-[4-(4-флуоро-фенокси)бензенсулфонил]-амино1 -8-окса-бииикло[3.2.1]октан-3-карбоксилна

РазтВор на (4.4 mmol) от продукта от етап D в 25 mL етанол се третира с 2.5 g катализатор 10% паладий върху въглен с 50% влажност и се разклаща 48 часа под водород с налягане 53 psi. Катализаторът се отстранява чрез филтруване и се измива с етанол (4 х 25 mL). филтратът и промивните течности се смесват и се концентрират под Вакуум до получаване на суровия продукт.

F) Етилестер на З-Ш-хлорокарбонил-8-оксабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-[4-(4-флуоро-фенокси)-бензенсулфонил]амино!-пропионова киселина

Разтвор на 15.1 mmol от продукта от етап Е в 73 mL дихлоророметан се третира с 1.4 mL (17 mmol, 1.1 еквивалента) оксалилхлорид и 0.02 mL (0.3 mmol, 0.02 еквивалента) диметилформамид при температурата на околната среда, което предизвиква известно отделяне на газ, и се разбърква една нощ/ Полученият разтвор на съединението, посочено в заглавието се използва в етап G без изолиране.

G) Етилестер на 3-[[4-(4-флуоро-фенокси)-бензенсулфонил](3-хидроксикарбамоил-8-оксабииикло[3.2.1]окт-3-ил)-амино]пропионова киселина

Разтвор на (19.7 mmol, 1.3 еквивалента) хидроксиламин хидрохлорид в 9.2 mL (114 mmol. 7.5 еквивалента) сух пиридин при 0°С се третира с 5.8 mL (45 mmol, 3.0 еквивалента) триметилсилилхлорид, което води до утаяване на бели твърди вещества. Сместа се оставя една нощ да се затопли до температурата на околната среда. Тогава сместа се охлажда до 0°С и се третира с разтвор на (15.1 mmol) от продукта от етап F в 73 mL дихлоророметан, което предизвиква загряване до около 8°С. Сместа се разбърква при 0°С в продължение на 30 минути и при температурата на околната среда в продължение на около един час. Тогава реакционната смес се третира с 50 mL 2N Воден разтВор на солна киселина и се разбърква при температурата на околната среда В продължение на един час. Водната фаза се екстрахира с дихлоророметан и смесените органични фази се измиват с 2N воден разтвор на солна киселина (2 х 50 mL) и вода (50 mL). Този разтвор на съединението, посочено в заглавието, в дихлоророметан се използва в следващия етап.

(Н) 3-[[4-(4-Флуоро-фенокси)-бензенсулфонил]-(3хидроксикарбамоил-8-окса-бииикло[3.2.1]окт-3-ил)-амино]-пропионова киселина

Разтвор на 15.1 mmol от продукта от етап G в дихлоророметан се концентрира чрез ротационно изпарение с прибавяне на 75 mL толуен. Този разтВор се третира със 75 mL Вода, охладена до 0°С, и се третира с 6.05 g (151 mmol, 10 еквибалента) гранули натриев хидроксид В продължение на 10 минути при енергично разбъркване. Получената смес се разбърква 15 минути при 0°С и се затопля до температурата на околната среда за един час. Водната фаза се отделя, разрежда се със 7.5 mL тетрахидрофуран, охладен до 0°С, и се третира 20 минути с 33 mL 6N Воден разтВор на солна киселина. Получената смес се разбърква със 75 mL етилацетат при 0°С до температурата на околната среда и етилацетатната фаза се отделя и измива с Вода. Етилацетатният разтВор се концентрира до получаване на съединението, посочено В заглавието.

Подготовка 1

4-Флуорофенилестер на 4-(4-флуорофенокси)бензенсулфонова киселина

Разтвор на 14.68 g (0.131 mol, 2.0 еквибалента) калиеВ третбутоксид В 27 mL сух N-метилпиролидинон се третира с разтВор на 15.39 g (0.137 mol, 2.1 еквивалента) 4-флуорофенол в 27 mL сух N метилпиролидинон при температурата на околната среда, което предизвиква леко затопляне до 45°С. Към тъмната реакционна смес бавно се прибавя разтвор на 13.81 g (0.065 mol) 4-хлоробензенсулфонилхлорид в 27 mL сух N-метилпиролидинон, което води до леко затопляне до 44°С. Получената смес се разбърква при стайна температура в продължение на един час и след това 11 часа при 130°С. Охладената реакционна смес се третира с 162 mL вода, прибавят се следи от зародиши на 4-флуорофенил естер на 4-(4флуорофенокси)бензенсулфонова киселина и се оставя да гранулира една нощ при стайна температура. Получените твърди вещества се отфилтруват, при което се получават 20.24 g (85%) 4-флуорофенил естер на 4-(4-флуорофенокси)бензенсулфонова киселина.

^]Н NMR (CDQ₃) δ 7.74 (dd, J=7.0, 2.0 Hz, 2H), 7.14-6.97 (m, 10H). Температура на топене 78-83 °C.

ПОДГОТОВКА 2

Натриева сол на 4-(4-флуорофенокси)бензенсулфонова киселина

Към гъста суспензия от 47.43 g (0.131 mol) 4-флуорофенил естер на 4-(4-флуорофенокси)бензенсулфонова киселина в 475 mL етанол се прибавят 13.09 g (0.327 mol, 2.5 еквивалента) гранули натриев хидроксид. Получената смес се загрява на обратен хладник в продължение на три часа и се разбърква една нощ при стайна температура. Получените твърди вещества се отфилтруват, давайки 37.16 g (98%) натриева сол на 4-(4-флуорофенокси)бензенсулфонова киселина.

Ή NMR (CD₃OD) δ 7.73-7.78 (m, 2Η), 7.05-7.13 (т, 2Н), 6.99-7.05 (т, 2Н), 6.90-6.95 (т, 2Н).

ПОДГОТОВКА3

4-(4-Флуорофенокси)бензенсулфонилхлорид

Към гъста суспензия от 15.0 g (0.052 mol) натриева сол на 4-(4 флуорофенокси)бензенсулфонова киселина в 150 mL сух толуен се прибаВят 11.3 mL (0.155 ток 3 еквивалента) тионилхлорид и 0.04 mL (0.5 mmol, 0.01 еквивалента) диметилформамид. Получената смес се разбърква при стайна температура в продължение на 48 часа, филтрува се през инфузорна пръст и се концентрира при понижено налягане до обем 40 mL. Този разтвор се използва без допълнително пречистване при получаването на бензилестер на 1-[4-(4флуорофенокси)бензенсулфониламино]циклопентанкарбоксилна киселина.

Порция 5.0 mL от този разтвор се концентрира до 1.77 g 4-(4флуорофенокси)бензенсулфонилхлорид под формата на масло, което отговаря на 96% добив.

Ή NMR (CDC1₃) δ 7.92-7.97 (т, 2Н), 7.01-7.13 (т, 6Н). Порция от аналогично получено масло изкристализира от разтвор в хексан, температура на топене 80^сС.

Claims

ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

1. Съединение с формула в която Ri е (С1-С₆)алкил или евентуално заместен бензил;

R₂ и R₃ независимо един от друг са (Q-Q) алкил или R² и R³взети заедно образуват три- до седемчленен циклоалкилов, пиран-4илов пръстен или бициклопръстен с формула *

в която звездичката означава въглеродния атом, общ за R² и R³;

Q е (C_rC₆)aAkuA, (С₆-С₁₀)арил, (С₂-С₉)хетероарил, (С₆-С₁₀)арил(С!-С₆)алкил, (С₂-С₉)хетероарил(С!-С₆)алкил, (С₆-С₁₀)арилокси(С_ГС₆)алкил, (С₆-С₁₀)арилокси(С₆-Сю)арил, (С₆-С₁₀)арилокси(С₂-С_у)хетероарил, (С₆-С₁₀)арил(С₆-С₁₀)арил, (С₆-С₁₀)арил(С₂-С₉)хетероарил. (С₆-С₁о)арил(Сб-С₁о)арил(С₁-С₆)алкил, (С₆-С₁₀)арил(С₆-С₁₀)арил(С₆-С₁₀)арил, (С₆-С₁₀)арил(С₆-С₁₀)арил(С₂-С₉)хетероарил, (С₂-С₉)хетероарил(С₆-С₁₀)арил, (С₂-С₉)хетероарил(С₂-С₉)хетероарил· (С₆-С₁₀)арил(С_:С₆)алкокси(С1-С₆)алкил, (С₆-Сю)арил(С₁-С₆)алкокси(С₆-С₁₀)арил, (С₆С₁₀)арил(С1-С₆)алкокси(С₂-С₉)хетероарил, (С₂-С₉)хетероарилокси(С С₆) алкил, (С₂-С₉)хетероарилокси(С₆-С₁₀)арил, (С₂-С₉)хетероарилокси(С₂-С₉)хетероарил, (С₂-С₉)хетероарил(С₁-С₆)алкокси(С₁-С₆)алкил. (С₂-С₉)хетероарил(С₁-С₆)алкокси(С₆-С₁₀)арил или (С₂-С₉)хетероарил(С₁-Сб)алкокси(С₂-С₉)хетероарил;

където Всяка (С₆-С₁₀)арилоВа или (С₂-С₉)хетероарилоВа група от споменатия (С₆-Сю)арил. (С₂-С₉)хетероарил, (С₆-С₁₀)арил(С₁-С₆)алкил, (С₂-С₉)хетероарил(С,-С₆)алкил, (С_б-Сю)арилокси(С₁-С₆)алкил, (С₆-С1о)арилокси(С₆-С₁₀)арил, (С₆-С₁₀)арилокси(С₂-С₉)хетероарил, (С₆С₁₀)арил(С₆-С₁₀)арил, (С₆-Сю)арил(С₂-С₉)хетероарил, (С₆-С₁₀)арил(С₆С₁₀)арил(С_гС₆)алкил, (С₆-С₁₀)арил(С₆-С₁₀)арил(С₆-С₁₀)арил, (С₆С₁₀)арил(С₆-С₁₀)арил(С₂-С₉)хетероарил, (С₂-С₉)хетероарил(С₆С₁₀)арил, (С₂-С₉)хетероарил(С₂-С₉)хетероарил, (С₆-С₁₀)арил(С₁С₆)алкокси(С₁-С₆) алкил, (С₆-С₁₀)арил(С₁-С₆)алкокси(С₆-С₁₀)арил, (С₆-Сю)арил(С₁-С₆)алкокси(С₂-С₉)хетероарил, (С₂-С₉)хетероарилокси(С₁-С₆)алкил, (С₂-С₉)хетероарилокси(С₆-С₁₀)арил, (С₂-С₉)хетероарилокси(С₂-С₉)хетероарил_: (С₂-С₉)хетероарил(С₁-С₆)алкокси(С₁С₆)алкил, (С₂-С₉)хетероара\(С₁-С₆)алкокси(С₆-С₁₀)арил или (С₂С₉)хетероарил(С₁-С₆)алкокси(С₂-С₉)хетероарил е евентуално заместена при всеки от пръстенните въглеродни атоми, годни да образуват допълнителна връзка, с един или повече заместители за пръстен, избрани независимо един от друг от флуоро, хлоро, бромо, (С_гС₆)алкил, (С1-С₆)алкокси, перфлуоро(С₁-С₃)алкил, перфлуоро(С_гС₃) алкокси и (С₆-С₁₀)арилокси;

и Y е водород,или (С-С^алкил......... - — —
2. Съединение съгласно претенция 1, където R²u R³ взети заедно образуват циклобутилов, циклопентилов, пиран-4-илов пръстен или бициклопръстен с формула *

в която звездичката означава въглеродния атом, общ за R² и R³
3. Съединение съгласно претенция 1, където Q е 4-(4флуорофенокси) фенил.
4. Метод за получаване на съединение с формула в която R¹ е евентуално заместен бензил;

R² и R³ независимо един от друг са (С_ГС₆)алкил или R² и R³, взети заедно образуват три- до седемчленен циклоалкил, пиран-4-ил. пръстен или бициклопръстен с формула *

в която звездичката означава въглеродния атом, общ за R² и R³;

Q е (С1-С₆)алкил, (С₆-С₁₀)арил, (С₂-С₉)хетероарил, (С₆-С₁₀)арилокси(С₁-С₆)алкил, (С₆-С₁₀)арилокси(Сб-С₁₀)арил, (С₆-С₁₀)арилокси(С₂-С₉)хетероарил, (С₆-С₁₀)арил(С₁-С₆)алкил, (С₆-С₁₀)арил(С₆-С₁₀)арил, (С₆-С₁₀)арил(С₂-С₉)хетероарил, (С₆-Сю)арил(С₆-С₁о)арил(С₁-С₆)алкил, (С₆-С_1О)арил(С₆-С₁о)арил(С₆-С_1О)арил, (С₆-С₁₀)арил(С₆-С₁₀)арил(С₂-С₉)хетероарил, (С₂-С₉)хетероарил(С1-С₆)алкил, (С₂-С₉)хетероарил(С₆С1о)арил, (С₂-С₉)хетероарил(С₂-С₉)хетероарил, (С₆-С₁₀)арил(С!С₆)алкокси(С_гС₆)алкил, (С₆-С₁₀)арил(С₁-С₆)алкокси(С₆-С₁₀)арил, (С₆С₁₀)арил(С₁-С₆)алкокси(С₂-С₉)хетероарил, (С₂-С₉)хетероарилокси(С_гС₆)алкил, (С₂-С₉)хетероарилокси(С₆-С₁₀)арил, (С₂-С₉)хетероарилокси (Сг-С^хетероарил, (С₂-С₉)хетероарил(С1-С₆)алкокси(С₁-С₆)алкил, (QС₉)хетероарил(С₁-С₆)алкокси(С₆-С₁₀)арил или (С₂-С₉)хетероарил(С₁С₆)алкокси(С₂-С₉)хетероарил;

където всеки (С₆-С₁₀)арилова или (С₂-С₉)хетероарилова група на споменатия (С₆-С₁₀)арил, (С₂-С₉)хетероарил, (С₆-С₁₀)арилокси(С₁С₆)алкил, (С₆-С1о)арилокси(С₆-С₁₀)арил, (С₆-С₁₀)арилокси(С₂-С₉)хетероарил, (С₆-С₁₀)арил(С₁-С₆)алкил, (С₆-С₁₀)арил(С₆-С₁₀)арил, (С₆С₁₀)арил(С₂-С₉)хетероарил, (С₆-С₁₀)арил(С₆-С₁₀)арил(С₁-С₆) алкил, (С₆-С₁₀)арил(С₆-С₁₀)арил(С₆-С₁₀)арил, (С₆-С₁₀)арил(С₆-С₁₀)арил(С₂С₉)хетероарил, (С₂-С₉)хетероарил(С1-С₆)алкил, (С₂-С₉)хетероарил(Сб-Сю)арил, (С₂-С₉)хетероарил(С₂-С₉)хетероарил, (С₆-С₁₀)арил(С₁С₆)алкокси(С₁-С₆)алкил, (С₆-С₁₀)арил(С₁-С₆)алкокси(С₆-С₁₀)арил, (С₆С₁₀)арил(С₁-С₆)алкокси(С₂-С₉)хетероарил, (С₂-С₉)хетероарилокси(С₁С₆)алкил, (С₂-С^)хетероарилокси(С₆-С₁₀)арил, (С₂-С₉)хетероарилокси(С₂-С₉)хетероарил, (С₂-С₉)хетероарил(С₁-С₆)алкокси(С1-С₆)алкил, (С₂-С₉)хетероарил(С₁-С₆)алкокси(С₆-С₁₀)арил или (С₂-С₉)хетероарил(С1-С₆)алкокси(С₂-С₉)хетероарил е евентуално заместена при всеки от пръстенните въглеродни атоми, годни да образуват допълнителна връзка, с един или повече заместители за пръстен, избрани независимо един от друг от флуоро, хлоро, бромо, (С_гС₆)алкил, (С_ГС₆) алкокси, перфлуоро(С₁-С₃)алкил, перфлуоро(С_гС₃) алкокси и (С₆-С₁₀)арилокси;

и Y е (С_гС₆)алкил;

характеризиращ се с това, че се състои във взаимодействие на съединение с формула

О н

Т n-so₂q в която R¹ е евентуално заместен бензил;

и R², R³, R⁴u Q са според дефинираното по-горе;

със съединение с формула в която Y е (С₁-С₆)алкил;

в присъствието на база и полярен разтворител.
5. Метод съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че цитираната база е тетрабутиламониев флуорид.
6. Метод съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че цитираният разтворител е тетрахидрофуран.
7. Метод съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че включва допълнително редукция на споменатото съединение с формула в която R’, R², R³,Y и Q са съгласно претенция 4;

с редуциращ агент в разтворител до образуВане на съединение с формула:

в която R⁵ е водород; u R²,R³, Y и Q са според дефинираното по-горе.
8. Метод съгласно претенция 7, характеризиращ се с това, че цитираният редуциращ агент е водород над паладий върху въглен.
9. Метод съгласно претенция 7, характеризиращ се с това, че цитираният разтворителят е етанол.
10. Метод съгласно претенция 7, характеризиращ се с това, че допълнително включва взаимодействие на споменатото съединение с формула III, в която R⁵ е водород, с дициклохексиламин до образуване на дициклохексиламониевата сол на съединението с формула III.