UA57039C2 - Спосіб алкілування блокованих сульфонамідів та сполуки, одержані цим способом - Google Patents

Спосіб алкілування блокованих сульфонамідів та сполуки, одержані цим способом Download PDF

Info

Publication number
UA57039C2
UA57039C2 UA99042034A UA99042034A UA57039C2 UA 57039 C2 UA57039 C2 UA 57039C2 UA 99042034 A UA99042034 A UA 99042034A UA 99042034 A UA99042034 A UA 99042034A UA 57039 C2 UA57039 C2 UA 57039C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
aryl
heteroaryl
alkyl
cio
alkoxy
Prior art date
Application number
UA99042034A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Джоел Майкл Хокінс
Original Assignee
Пфайзер Продактс Інк.
Пфайзер Продактс Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Продактс Інк., Пфайзер Продактс Инк. filed Critical Пфайзер Продактс Інк.
Publication of UA57039C2 publication Critical patent/UA57039C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/30—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/36—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids
    • C07C303/40—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids by reactions not involving the formation of sulfonamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)

Abstract

Даний винахід стосується способу алкілування блокованих сульфонамідів приєднанням за Мікаелем до пропіолатів і нових проміжних сполук, одержаних згідно з цим способом.

Description

Опис винаходу
Даний винахід стосується способу алкілування блокованих сульфонамідів реакцією приєднання до 2 пропіолатів за Мікаелем і нових проміжних сполук, одержаних згідно з цим способом. Продукти вищезгаданої реакції можуть бути перетворені в інгібітори матричної металопротеїнази.
Відомо, що інгібітори матричної металопротеїнази (ММП) застосовують для лікування станів, що належать до такої групи: артрит (включно з остеоартритом і ревматоїдним артритом), запальні кишечні захворювання, хвороба Крона, емфізема, гострий респіраторний дистрес-синдром, астма, хронічна легенева недостатність, 70 хвороба Альцгеймера, токсичний ефект при трансплантації органів, кахексія, алергійні реакції, підвищена алергійна чутливість, рак, виразка тканин, рестеноз, захворювання периодонта, вроджений бульозний епідермоліз, остеопороз, розхитування імплантатів штучних суставів, атеросклероз (включно з розривом атеросклеротичної бляшки), аневризма аорти (включно з аневризмою абдомінальної аорти і аневризмою аорти мозку), застійна серцева недостатність, інфаркт міокарду, інсульт, церебральна ішемія, травма голови, 72 пошкодження спинного мозку, нейро-дегенеративні захворювання (гострі і хронічні), автоїмунні захворювання, хвороба Хантінгтона, хвороба Паркінсона, мігрень, депресивний синдром, захворювання периферійної нервової системи, біль, церебральна амілоїдна ангіопатії, посилення інтелектуальних або пізнавальних здібностей, боковий аміотрофний склероз, розсіяний склероз, очний ангіогенез, пошкодження рогівки, поява плям на рогівці, ненормальне заживления ран, опіки, діабети, пухлинна інвазія, ріст пухлини, метастази пухлини, рубцювання рогівки, склерит, СНІД, сепсис, септичний шок та інші захворювання, які характеризуються інгібуванням металопротеїнази або експресії АЮАМ (включно з ФНО-о). Крім того, продукти, які можуть бути одержані зі сполук і з допомогою способів даного винаходу, можуть використовуватися в комбінованій терапії разом зі стандартними нестероїдними протизапальними лікарськими засобами (тут і далі НСПЗЛЗ), інгібіторами СОХ-2 та анальгетиками для лікування артритів, і в поєднанні з цитотоксичними лікарськими засобами, такими як с адріаміцин, дауноміцин, цис-платин, етопозид, таксол, таксотер, і алкалоїдами, такими як вінкристин, при Ге) лікуванні раку.
Алкілсульфонаміди, які можуть бути одержані з допомогою способів даного винаходу, описані в літературі.
РСТ публікації МУО 96/27583 і МУО 98/07697, опубліковані 7 березня 1996р. і, відповідно, 26 лютого 1998р., стосуються арилсульфонілгідроксамових кислот. Вказані вище джерела стосуються способів одержання Ф сульфонамідів з використанням способів, відмінних від описаних в даному винаході. Кожне із вказаних джерел со включене в даний опис в повному обсязі як посилання.
Цей винахід стосується сполуки формули о
Ге) ІМ - о ю о й «
М вс Твою - с в ;» " в якій В! означає (С.4-Св)алкіл або необов'язково заміщений бензил; 22 ї ВЗ незалежно означають (С4-Св)алкіл або 22 ї ВЗ разом утворюють три-семичленний циклоалкіл, сл 45 піран-4-ілове кільце або біциклічне кільце формули ж -І («в) о 50 в якій зірочкою позначено атом вуглецю, спільний для 2 ів; с (в означає (С4-Св)алкіл, (Св-Сіо)арил, (Со-Со)гетероарил, (Св-С1о0)арил(С.-Св)алкіл, (С2-Со)гетероарил(С 1-Св)алкіл, (Св-Сіо)арилокси(С.4-Св)алкіл, (Св-Сіо)арилокси(Св-Сіо)арил, (Св-С10)арилокси(Со-Со)гетероарил, (Св-Сіо)дарил(Св-Сло)арил, (Св-С10)арил(Сь-Со)гетероарил, 29 (Св-Сіо)арил(Се-Сто)арилі(С1-Св)алкіл, (Св-Сто)арил(Се-Счо)арил(Св-Счо)арил,
ГФ) (Св-Сх0)арил(Св-Сі0)арил(Сь-Со)гетероарил, (Со-Со)гетероарил(Св-Сіо)арил, т (С2-Со)гетероарил(С»-Со)гетероарил, (Св-Сід)арил(С4-Св)алкокси(С.4-Св)алкіл, (Св-Сх0)арил(С4-Св)алкокси(Сев-Сло)арил, (Св-Стд)арил(С4-Св)алкокси(С»-Со)гетероарил, (С2-Со)гетероарилокси(С 1-Св)алкіл, (Со-Со)гетероарилокси(С-Сіо)арил, 60 (С2-Со)гетероарилокси(С»-Со)гетероарил, (Сь-Со)гетероарил(С 1-Св)алкокси(С4-Св)алкіл, (Со-Со)гетероарил(С 1-Св)алкокси(Св-Слод)арил або (Со-Со)гетероарил(С 1-Св)апкокси(С»-Со)гетероарил; в якій кожна з (С 85-Сід)арильних або (Со-Со)гетероарильних частин вказаних (Се-Сід)арилу, (Со-Со)гетероарилу, (Св-С10)арил(С.-Св)алкілу, (Сь-Со)гетероарил(С 1-Св)алкілу, (Св-С10)арилокси(С4-Св)алкілу, (Св-Сіод)арилокси(Се8-Со)арилу, (Св-С10)арилокси(Со-Со)гетероарилу, 65 (Св-Сіо)арил(Св-Со)арилу, (Св-Со)арил(С2-Со)гетероарилу, (Св-Сіо)арил(Св-Сіо)арил(С.4-Св)алкілу,
(Св-Сіо)арил(Св-Сто)арил(Сьв-Сіо)арилу, (Св-Сіо)арил(Св-Сто)арил(Со-Се)гетероарилу, (С2-Со)гетероарил(С в-Сіод)арилу, (Со-Со)гетероарил(Сь-Со)гетероарилу, (Св-С10)арил(С4-Св)алкокси(С.4-Св)алкілу, (Св-Сід)арил(С4-Св)алкокси(Св-Со)арилу, (Св-С10)арил(С4-Св)алкокси(Со-Со)гетероарилу, (Со-Со)гетероарилокси(С 4-Св)алкілу, (С2-Со)гетероарилокси(С 5-Сіод)арилу, (Со-Со)гетероарилокси(С 5-Со)гетероарилу, (С2-Со)гетероарил(С 1-Св)алкокси(С.-Св)алкілу, (С2-Со)гетероарил(С 1-Св)алкокси(С8-Сло)арилу або (Со-Со)гетероарил(С 1-Св)алкокси(Со-Со)гетероарилу необов'язково заміщена в положенні будь-якого з атомів вуглецю кільця, здатних утворювати додатковий зв'язок, одним або більше замісниками на кільце, які незалежно 70 вибирають з фтору, хлору, брому, (С1-Св)алкілу, (С--Св)алкокси, перфтор(С.і-Сз)алкілу, перфтор(С.-Сз)алкокси і (Св-С:о)арилокси; і М означає водень, (С4-Св)алкіл або придатну захисну групу.
Перевага надається таким сполукам формули ІМ, в якій В.2 і ЕЗ разом утворюють циклобутил, циклопентил, піран-4-ілове кільце або біциклічне кільце формули гг в якій зірочкою позначено атом вуглецю, спільний для 2 ів; і в якій О означає 4-(4-фторфенокси)феніл.
Даний винахід також стосується способу одержання сполуки формули
Ге) 0-и.М сч й 7 (о) 4
М
(22) в Твою в В о «в) в якій В! В, ВУ, С і М мають вказані вище значення; який включає введення у взаємодію сполуки формули ча о Н й юю воло 2 3 в якій В! означає необов'язково заміщений бензил; і 2, 3 в їО мають вказані вище значення; - с зі сполукою формули . "» о М! 1 ру 0о-уУ - й о К-4 в якій М означає (С4-Св)алкіл; і у присутності основи, такої як тетрабутиламоній фторид, карбонат калію, третинні аміни і карбонат цезію,
Ге) переважно тетрабутиламоній фторид, і полярного розчинника, такого як тетрагідрофуран, ацетонітрил, трет.-бутанол, т-амілові спирти і М,М-диметилформамід, переважно тетрагідрофуран.
Даний винахід також стосується способу, який включає відновлення сполуки формули о, о--у М о - -- іме) Ге
М
60 шт вою в! е в якій В", 22, ВУ, У і О мають вказані вище значення; відновником, таким як паладієві каталізатори і джерело водню, переважно водень, що пропускають над 65 паладієм на вугіллі, у розчиннику, такому як спирти або тетрагідрофуран, переважно етанол, з метою одержання сполуки формули
ПІ о о-. 5 (в)
М во вою в? т в якій В? означає водень; і в, ВУ, У ії О мають вказані вище значення.
Даний винахід також стосується способу, який додатково включає введення у взаємодію сполуки формули І, /5 в якій ВЕ? означає водень, з амінами, такими як дициклогексиламін, з метою одержання солей аміну, таких як дициклогексиламонієва сіль сполуки формули ІП.
Термін "захисна група" як замісник для У має значення, описані у Сгеепе і МУців, Ргоїесіїме ОСгоицшрзг іп
Огодапіс Зупіпевів. (дойпп УМіІеу «5 Бопв, Іпс., УМіІеу Іпіегесіепсе Зесопа Едібоп, 1991).
Вжитий тут термін "алкіл", якщо не вказано інших значень, означає насичені моновалентні вуглеводневі радикали, які мають прямі, розгалужені або циклічні частини або їх поєднання.
Вжитий тут термін "алкокси", означає О-алкільні групи, для яких "алкіл" вказаний вище.
Вжитий тут термін "арил", якщо не вказано інших значень, означає органічний радикал, одержаний з ароматичного вуглеводню відщепленням одного атома водню, такий як феніл або нафтил.
Вжитий тут термін "гетероарил", якщо не вказано інших значень, означає органічний радикал, одержаний з сч в ароматичної гетероциклічної сполуки відщдепленням одного атома водню, такий як піридил, фурил, піроїл, тієніл, ізотіазоліл, імідазоліл, бензімідазоліл, тетразоліл, піразиніл, піримідил, хіноліл, ізохіноліл, бензофурил, Го) ізобензофурил, бензотієніл, піразоліл, індоліл, ізоіндоліл, пуриніл, карбазоліл, ізохазоліл, тіазоліл, оксазоліл, бензотіазоліл або бензоксазоліл. Перевага надається таким гетероарилам, як піридил, фурил, тієніл, ізотіазоліл, піразиніл, піримідил, піразоліл, ізохазоліл, тіазоліл або оксазоліл. Найбільша перевага б зо надається таким гетероарилам, як піридил, фурил або тієніл.
Вжитий тут термін "ацил", якщо не вказано інших значень, означає радикал загальної формули К-(С-0)-, в Ге) якій К означає алкіл, алкокси, арил, арилалкіл або арилалкокси, а терміни "алкіл" або "арил" мають вказані о вище значення.
Вжитий тут термін "ацилокси" означає О-ацильні групи, в яких "ацил" має вказане вище значення. -
Хвиляста лінія (а саме "і ою "у формулі ІМ означає, що карбокси-група може існувати або в цис-, або в транс- кофігурації.
Сполуки формул | - М можуть мати хіральні центри, внаслідок чого вони можуть існувати в різних діастереомерних або енантіомерних формах. Даний винахід стосується всіх оптичних ізомерів, таутомерів і стереоізомерів сполук формул | - М та їх сумішей. « дю Переважно, сполуки формули ГІ існують у формі екзоїзомера формули - о с нонк--У, -- ях ц Я и? 77: - 7 1 й -і Детальний опис винаходу о Наведені нижче Схеми реакцій ілюструють одержання сполук згідно з винаходом. Якщо не вказано інших значень, п, 2", 2, ВУ, С і 7 на Схемах реакцій і в наведеному далі описі мають вказані вище значення. (95) іЧе) іме) 60 б5
СХЕМА 1
М--во5-а в'о 2 вв
М
70 о -- в'єо А ди-вогто 2. 3
Кк К
М м о
О-- 20-х
Й В, о со 5 м-з05-0
Ко о вив ча
І!
ІС в)
СХЕМА 1 (продовження) « ші с з с В - о Й 9 " о ас -8-а вв Ї (95) (в) іЧе)
Ф) 60 о В І
Й всю
Кк й (в) б5
Схема 1 описує одержання сполук формули І, які інгібують матричну металопротеїназу.
Відповідно до Схеми 1 сполуки формули | одержують зі сполук формули ІЇ введенням їх у взаємодію з утвореним іп зіш силілованим гідроксиламіном з наступною обробкою кислотою. Зокрема, утворені іп віш силіловані сполуки гідроксиламіну одержують введенням у взаємодію солянокислого гідроксиламіну або гідроксиламінсульфату, переважно солянокислого гідроксиламіну, з галогенідом ((С 4-Су/)алкіл)зсилілу. у присутності основи з метою одержання О-триметилсилілгідроксиламіну, М,О-бістриметилсилілгідроксиламіну або їх комбінацій. До придатних основ належать піридин, 2,6-лютидин або діїзопропілетиламін, переважно піридин. Реакцію проводять при температурі приблизно від 07 до приблизно 227С (тобто при кімнатній температурі) протягом приблизно від 1 до приблизно 12 годин, переважно протягом 1 години. До придатних 7/0 кислот належать соляна або сірчана кислоти, переважно соляна кислота.
Сполуки формули ІІ, переважно не ізольовані, одержують зі сполук формули І, в якій В? означає водень, введенням у взаємодію з оксалілхлоридом або тіонілхлоридом, переважно з оксалілхлоридом, і з каталізатором, переважно приблизно 295 М,М-диметилформаміду, в інертному розчиннику, такому як дихлорметан або толуол.
Реакцію проводять при температурі приблизно від 07 до приблизно 22"С (тобто при кімнатній температурі) 75 протягом приблизно від 1 до приблизно 12 годин, переважно протягом 1 години.
Сполуки формули І, в якій В? означає водень, можуть бути одержані із сполук формули ІМ, в якій В! означає необов'язково заміщений бензил, відновленням у полярному розчиннику. Придатним відновником є джерело водню над паладієвим каталізатором, зокрема водень, який пропускають над паладієвим каталізатором, водень, який пропускають над паладієм на вугіллі або гідроксидом паладію на вугіллі, переважно водень, що пропускають над паладієм на вугіллі. Придатними розчинниками є тетрагідрофуран, метанол, етанол та ізопропанол і їх суміші, переважно етанол. Вищевказану реакцію проводять при температурі приблизно 2276 (тобто при кімнатній температурі) протягом періоду від 1 до 7 днів, переважно протягом приблизно 2 днів.
Сполуки формули І, в якій Б? має відмінне від водню значення, такі як протонований амін (такий як протонований первинний амін, вторинний амін або третинний амін), лужний метал або лужноземельний метал, СМ можуть бути одержані із сполук формули Ії, в якій В? означає водень, шляхом взаємодії з водним або лужним г) розчином, який містить прийнятний катіон (наприклад, натрій, калій, дициклогексиламін, кальцій і магній, переважно дициклогексиламін), і наступним упарюванням одержаного розчину до сухого стану, переважно при зниженому тиску або фільтруванням осаду, переважно дициклогексиламінової солі у вигляді осаду.
Сполуки формули ІМ, в якій Б означає (С1-Св)алкіл або необов'язково заміщений бензил, можуть бути б 3о одержані із сполук формули У, в якій В! означає необов'язково заміщений бензил, приєднанням за Мікаєлемдо (О складного пропіолатного ефіру у присутності основи у полярному розчиннику. Придатні пропіолати мають формулу Н-С--С-СО»5У, в якій М означає (С.4-Св)алкіл. Сполуки формули Н-С--С-СО5У є комерційно доступними о або можуть бути одержані згідно з методами, відомими фахівцям середнього рівня у цій галузі техніки. і -
Придатними основами є тетрабутиламоній фторид, карбонат калію, третинні аміни і карбонат цезію, переважно ю тетрабутиламоній фторид. Придатними розчинниками є тетрагідрофуран, ацетонітрил, трет.-бутанол, т-амілові спирти і М,М-диметилформамід, переважно тетрагідрофуран. Вищевказану реакцію проводять при температурі приблизно від -107С до приблизно 60"С, переважно інтервал температур становить від 0"С до приблизно 2270 (тобто при кімнатній температурі). Сполуки формули ІМ одержують у вигляді сумішей геометричних ізомерів « 70 довкола подвійного олефінового зв'язку (тобто цис- і транс-ізомерів); в розділенні ізомерів немає необхідності. ш-в
Сполуки формули І, в якій М означає (С.--Св)алкіл, можуть омилюватися з одержанням вільної кислоти (тобто с М означає водень) з використанням основи, такої як гідроксид натрію, у протичному розчиннику, такому як :з» етанол, метанол або вода, або суміш, така як суміш води і етанолу, води і толуолу, або води і ТГФ. Перевага надається такій системі розчинників, як вода і толуол. Реакцію проводять протягом від 30 хвилин до 24 годин, переважно протягом 2 годин. с Сполуки формули М, в якій В! означає необов'язково заміщений бензил, можуть бути одержані відповідно до способів, відомих в цій галузі. Алкілсульфонаміди, які можуть бути одержані з допомогою способів даного
Ш- винаходу, і вихідні сполуки формули М також описані в літературі. В РСТ публікаціях МУО 96/27583 і МО о 98/07697, опублікованих 7 березня 199бр. і 26 лютого 1998р., описані арилсульфонілгідроксамові кислоти. Кожна із вказаних вище публікацій включена в цей опис як посилання. о Сполуки формули М, в якій К2 і ВЗ означають тетрагідропіран-4-іл або біциклічне кільце формули іЧе) Ш (Ф) в якій зірочкою позначено атом вуглецю, спільний для ві в, можуть бути одержані відповідно до способів, ка аналогічних до описаних у Прикладах 2 і 3.
Сполуки формули І, які є основними за своєю природою, здатні утворювати цілий ряд різних солей з різними бо органічними і неорганічними кислотами. Хоча такі солі для можливості їх уведення тваринам повинні бути фармацевтично прийнятними, на практиці часто бажано спочатку виділити сполуку формули І з реакційної суміші у вигляді фармацевтично неприйнятної солі і після цього просто перетворити останню знову на вільну основну шляхом її взаємодії з лужним реагентом, після чого перетворити вільну основу у фармацевтично прийнятну сіль приєднання кислоти. Солі приєднання кислоти основних сполук даного винаходу легко одержують шляхом 65 обробки основи по-суті еквівалентною кількістю вибраної мінеральної або органічної кислоти в середовищі водного розчинника або в придатному органічному розчиннику, такому як метанол або етанол. Після ретельного випаровування розчинника одержують бажану сіль у твердому стані.
Кислотами, які використовуються для одержання фармацевтично прийнятних солей приєднання кислоти основних сполук даного винаходу, є кислоти, що утворюють нетоксичні кислотно-адитивні солі, а саме солі, що містять фармацевтично прийнятні аніони, такі як гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, нітрат, сульфат або бісульфат, фосфат або кислий фосфат, ацетат, лактат, цитрат або кислий цитрат, тартрат або бітартрат, сукцинат, малеат, фумарат, глюконат, сахарат, бензоат, метансульфонат і памоат (а саме 1,1-метилен-біс-(2-гідрокси-3-нафтоат)).
Сполуки формули І, які є також кислотними за своєю природою, здатні утворювати основні солі з різними 7/0 фармакологічно прийнятними катіонами. Приклади таких солей включають солі лужних або лужноземельних металів і, зокрема, солі натрію і калію. Всі ці солі одержують відомими методами. Хімічними основами, використовуваними в якості реагентів для одержання фармацевтично прийнятних основних солей даного винаходу, є основи, які утворюють нетоксичні основні солі з описаними тут кислотними сполуками формули І. До таких нетоксичних основних солей належать солі, похідні від таких фармакологічно прийнятних катіонів, як натрій, калій, кальцій і магній і т. д. Такі солі можуть бути легко одержані обробкою відповідних кислих сполук водним розчином, що містить бажані фармакологічно прийнятні катіони, і наступним упарюванням одержаного розчину до сухого стану, переважно при зниженому тиску. Як альтернатива, вони також можуть бути одержані завдяки змішуванню нижчих алканольних розчинів кислотних сполук і алкоксиду бажаного лужного металу та наступним упарюванням одержаного розчину до сухого стану у той самий описаний вище спосіб. В 2о іншому випадку з метою забезпечення завершення реакції та максимального виходу продукту реагенти переважно використовують в стехіометричних кількостях.
Здатність сполук формули І! або їх фармацевтично прийнятних солей (тут і далі також згадувані як активні сполуки) інгібувати матричні металопротеїнази або АВАМ (які інгібують продукування фактора некрозу пухлини (ФНП)) і, відповідно, виявляти свою ефективність у лікуванні захворювань, які характеризуються матричною сч об Металопротеїназою або АБАМ (продукування фактора некрозу пухлини), можуть бути визначені відповідно до аналізів іп міо, відомих фахівцям у даній галузі. Одним із прикладів аналізу, який вважається таким, що дає (8) змогу виявити кінцеві продукти, одержані відповідно до способів згідно з винаходом, є наведений нижче тест на інгібування людської колагенази.
Біологічний тест на інгібування колагенази людини (ММП-1) Ге! зо Людську рекомбінантну колагеназу активують трипсином з використанням наступного співвідношення: 1Омкг трипсину на 10Омкг колагенази. Трипсин і колагеназу інкубують при кімнатній температурі протягом 10 хвилин, о після чого додають інгібітор соєвого трипсину у кількості що перевищує кількість трипсину у 5 разів о (5Омкг/1Омкг трипсину).
Готують 1Оммоль маточних розчинів інгібіторів в диметилсульфоксиді, після чого їх розводять відповідно до в. наступної схеми: ю 10ммоль -» 120мкмоль -» 12мкмоль -» 1,2мкмоль - » 0,12мкмМмоль
Після цього у відповідні лунки 9б-лункового мікротитрувального планшета для флуоресценції тричі додають по 25 мікролітрів розчинів кожної з концентрацій. Кінцеву концентрацію інгібітора одержують його розведенням у відношенні 1:4 в результаті додавання ферменту і субстрату. Позитивні контролі (фермент, інгібітор «
Відсутній) розміщують у лунках 01-06, а розчини порівняння (фермент відсутній, інгібітор відсутній) шщ с розміщують у лунках 0О7-012. й Колагеназу розводять до концентрації 4О0Онг/мл і після цього по 25мкл додають до відповідних лунок «» мікропланшета. Кінцева концентрація колагенази у тесті становить 1ООнг/мл.
Субстрат (ОМР-Рго-Спа-СІу-Сув(Ме)-Нів-АїІа-І ув(ММА)-МН») одержують у вигляді бммоль маточного розчину
В диметилсульфоксиді і після цього розводять до 20ммоль в буфері для аналізу. Тест починають додаванням сл БОмкл субстрату у кожну лунку мікротитрувального планшета з метою досягнення кінцевої концентрації 10мкмоль.
Ше Флуоресценцію (збудження: Збонм, емісія: 4б6О0нм) реєстрували у проміжку часу від 0 до 20 хвилин. Тест о проводять при кімнатній температурі, а його тривалість, як правило, становить З години.
Будують графік зміни флуоресценції залежно від часу (мвз-вакуумна флуоресценція) як для зразків о порівняння, так і для зразків, що містять колагеназу (дані, одержані в результаті трикратних визначень,
Ге) усереднені). Момент часу, в який одержують хороший сигнал (розчин порівняння) і який припадає на лінійну частину кривої (звичайно приблизно 120 хвилин) вибирають для визначення значень ІСво. Нульовий момент часу використовують як порівняння для кожної сполуки при кожній концентрації, і ці величини віднімають від даних 5Бв для часу 120 хвилин. За даними будують залежність зміни концентрації інгібітора від 9о контролю (значення флуоресценції для інгібітора, поділене на значення флуоресценції для колагенази і помножене на 100). іФ) Величини ІСво встановлюються на основі концентрації інгібітора, яка забезпечує сигнал, що становить 5095 від ко контрольного.
Якщо встановлено, що ІСво становить «х 0,0Змкмоль, інгібітори аналізують в концентраціях 0,Змкмоль, 6о 0,0Змкмоль, 0,0Змкмоль і 0,00Змкмоль.
Наведені далі приклади ілюструють одержання сполук згідно з винаходом. Точки плавлення не кориговані.
Дані ЯМР наведені в частинках на мільйон (5) і співвідносяться з "сигналом дейтерієвого захоплення" від зразка розчину (дейтерійхлороформ, якщо не вказано іншого). Комерційно доступні реагенти використовували без подальшого очищення. ТГФ означає тетрагідрофуран. ОМЕ означає М,М-диметилформамід. Під 65 хроматографією мають на увазі колонкову хроматографію, яку здійснюють з використанням 32 - бЗммоль силікагелю під тиском азоту (флеш хроматографія). Під кімнатною температурою або температурою навколишнього середовища мають на увазі температуру 20 - 2570. Для зручності і з метою збільшення виходу продукту всі реакції в неводному середовищі здійснювали в атмосфері азоту. Концентрування при зниженому тиску означає, що використовували ротаційний випарник.
ПРИКЛАД 1 3-(4--4-ФТОРФЕНОКСИ)БЕНЗОЛСУЛЬФОНІЛІ-1-ГІДРОКСИКАРБАМОІЛЦИКЛОПЕНТИЛІАМІНО|ПРОПІСНО
ВА КИСЛОТА
А) Складний бензиловий ефір 1-І4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніламіно|Їциклопентанкарбонової кислоти
До суміші 12,41г (0,032моль) складного бензилового ефіру 1-аміноциклопентанкарбонової кислоти, солі 7/0 толуол-4-сульфонової кислоти (може бути одержана відповідно до способів, відомих з літератури, таких як ті, що описані в патенті США 4,745,124) і 10,0г (0,035моль, 1,1 еквіваленти) 4-(4-фторфенокси)бензолсульфонілхлориду (одержаного відповідно до Препаративного прикладу 3) в 113мл толуолу додавали 11,0мл (0,079У9моль, 2,5 еквіваленти) триетиламіну. Одержану в результаті суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі, промивали 2М соляною кислотою (2 хХ 7/5 ООмл) і соляним розчином (100мл), сушили над сульфатом натрію і концентрували до ЗОмл. Гексан, 149мл, додавали по краплях протягом трьох годин з одержанням твердого осаду, який гранулювали при 07С протягом однієї години і фільтрували з одержанням 12,59г (8595) складного бензилового ефіру 1-(4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніламіно|Їциклопентанкарбонової кислоти. "ЯН ЯМР (СОСІз) 5 7,78 - 7,82 (т, 2Н), 7,30 - 7,39 (т, 5Н), 7,06 - 7,12 (т, 2Н), 6,99 - 7,04 (т, 2Н), 6,93 - 6,97 (т, 2Н), 5,15 (8, 1Н), 5,02 (8, 2Н), 2,04 - 2,13 (т, 2Н), 1,92 - 1,98 (т, 2Н), 1,62 - 1,69 (т, 4Н). 4,0г зразка гранулювали в суміші 4мл етилацетату і 40мл гексану протягом ночі з одержанням 3,72г (одержання 9396) складного бензилового ефіру 1-(4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніламіно|-циклопентанкарбонової кислоти у вигляді світлої жовтувато-коричневої твердої речовини, т. пл. 97,0 - 97,576. Ге в) Складний бензиловий ефір о 1-(2-етоксикарбонілвініл)-І4--4-рторфенокси)бензолсульфоніл|-аміно)циклопентанкарбонової кислоти
Розчин 25,0г (53,2ммоль) складного бензилового ефіру 1-(4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніламіно|-циклопентанкарбонової кислоти і 10,вмл (10бммоль, 2 еквіваленти) етилпропіолату в 200мл сухого тетрагідрофурану при температурі 1"С піддавали дії 53,2мл (53,2ммоль, 1 Ге) еквівалент) розчину тетрабутиламоній фториду в тетрагідрофурані (моль) протягом 45 хвилин. Одержаному в результаті розчину давали поступово нагрітися до температури навколишнього середовища і перемішували о протягом ночі. Тетрагідрофуран замінювали толуолом при зниженому тиску, і розчин толуолу промивали водоюі «з соляним розчином, розводили до ббОмл толуолом, перемішували з 9Ог силікагелю протягом трьох годин, фільтрували і концентрували до одержання 25,14г (8395) складного бензилового ефіру - 1-(2-етоксикарбонілвініл)-І(4--4-фторфенокси)бензолсульфоніл|аміно)-циклопентанкарбонової кислоти у вигляді юю оранжевого масла. "Н ЯМР (СОСІ»з) показує транс/цис співвідношення 1,5:1.
Транс 5 7,74 - 7,78 (т, 2Н), 7,72 (0,9 - 14Н7, 1Н), 7,26 - 7,36 (т, 5Н), 6,96 - 7,12 (т, 4Н), 6,78 - 6,84 (т, 2Н), 5,44 (д, 9 - 14Н7, 1Н), 5,11 (в, 2Н), 4,12 (а, 9. - 7,1Н, 2Н), 2,08 - 2,43 (т, 4Н), 1,63 - 1,80 « (т, 4Н), 1,24 (5 9 - 7,1Н7, ЗН). Цис 5 7,68 - 7,72 (т, 2Н), 7,26 - 7,36 (т, 5Н), 6,96 - 7,12 (т, 4Н), 6,86 - 6,91 (т, 2Н), 6,47 (й, 9 - 8,1Нл, 1Н), 5,90 (а, 2 - 8,1Нл, 1Н), 5,11 (в, 2Н), 3,93 (а, у - 7,2Н2, 2Н), 2,08 - З с 2,43 (т, 4Н), 1,63 - 1,80 (т, 4Н), 1,17 (ї, У - 7 ,2Н2, ЗН). "» С) 1-(2-Етоксикарбонілетил)-(4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніл|-аміно)-циклопентанкарбонова кислота " Розчин 2,50Г (4,4ммоль) складного бензилового ефіру 1-(2-етоксикарбонілвініл)-І4--4-рторфенокси)бензолсульфоніл|аміно)уциклопентанкарбонової кислоти в 25Бмл етанолу піддавали дії 2,5г зволоженого на 5095 водою 1095 паладієвого каталізатора на вугіллі і струшували при і-й 0,37 х 105Па водню протягом 21 години. Каталізатор видаляли фільтруванням і промивали етанолом (4 х 25мл). -І Фільтрат і продукти промивання об'єднували і концентрували у вакуумі до одержання 1,74г (8290) неочищеної 1-(2-етоксикарбонілетил)-І4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніл|аміно)уциклопентанкарбонової кислоти у вигляді о в'язкого масла. (95) 20 "ІН ЯМР (СОСІ5) 5 7,78 - 7,82 (т, 2Н), 6,94 - 7,09 (т, 6Н), 4,09 (д, У - 7,2Н2, 2Н), 3,56 - 3,60 (т, 2Н), с 2,15 - 2,79 (т, 2Н), 2,33 - 2,39 (т, 2Н), 1,93 - 2,03 (т, 2Н), 1,69 - 1,76 (т, 2Н), 1,56 - 1,63 (т, 2Н), 1,22 (69 -7,2На, ЗН).
В) Дициклогексиламінова сіль 1-(2-етоксикарбонілетил)-І4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніл|-аміно)-циклопентанкарбонової кислоти
Розчин З10г (6б,5ммоль) неочищеної
ГФ) 1-(2-етоксикарбонілетил)-І4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніл|аміно)уциклопентанкарбонової кислоти в ЗОмл з етанолу протягом п'яти хвилин при температурі навколишнього середовища піддавали дії 1,2в8мл (б,5ммоль, 1 еквівалент) дициклогексиламіну з одержанням твердих речовин. Цю суміш перемішували при температурі во навколишнього середовища протягом ночі і потім при температурі 0"С протягом п'яти годин. Білі тверді речовини ізолювали фільтруванням, промивали ТОмл холодного етанолу і сушили на повітрі з одержанням 2,89г (6790) дициклогексиламінової солі 1-(2-етоксикарбонілетил)-І4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніл|Іаміно)циклопентанкарбонової кислоти.
ТН ЯМР (СОСІ8) 5 7,86 - 7,91 (т, 2Н), 6,99 - 7,09 (т, 4Н), 6,90 - 6,94 (т, 2Н), 5,3 (ргв, 2Н), 4,07 (ад, во 8 ТИН, 2Н), 3,54 - 3,59 (т, 2Н), 2,88 - 2,95 (т, 4Н), 2,31 - 2,98 (т, 2Н), 1,95 - 2,22 (т, 6Н), 1,68 - 1,77 (т, 6Н), 1,53 - 1,60 (т, 4Н), 1,40 - 1,50 (т, 4Н), 1,21 (5.9. - 7,1Н2, ЗН), 1,14 - 1,22 (т, 6Н). Т. пл.
164,5 - 165,96.
Е) 1-(2-Етоксикарбонілетил)-(4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніл|-аміно)-циклопентанкарбонова кислота
Розчин З,Ог (4,5ммоль) дициклогексиламінової солі 8001-(2-етоксикарбонілетил)-І(4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніл|аміно)циклопентанкарбонової кислоти в Збмл дихлорметану піддавали дії ЗОмл 2М соляної кислоти при температурі навколишнього середовища, що одразу ж призводило до випадіння в осад твердих речовин. Цю суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом трьох годин. Твердий осад відфільтровували, водну фазу екстрагували дихлорметаном, а об'єднані органічні фази промивали водою, сушили над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі до 7/0 одержання 2,2г (10095) 1-(2-етоксикарбонілетил)-І4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніл|аміно)уциклопентанкарбонової кислоти у вигляді прозорого масла. "ЯН ЯМР (ДМСО-йв) 5 12,68 (р5, 1Н), 7,76 - 7,80 (т, 2Н), 7,25 - 7,31 (т, 2Н), 7,16 - 7,21 (т, 2Н), 7,03 - 7,08 (т, 2Н), 4,01 (а, 9 - 7,1Н2, 2Н), 3,48 - 3,54 (т, 2Н), 2,64 - 2,70 (т, 2Н), 2,13 - 2,21 (т, 2Н), 1,90 75 - 1,98 (т, 2Н), 1,52 - 1,59 (т, 4Н), 1,14 (5,9) - 7,1Н2, ЗН). е Складний етиловий ефір 3-(1-хпоркарбонілциклопентил)-І4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніл|аміно)пропіонової кислоти
Розчин 7,26г (15,1ммоль) 1-(2-етоксикарбонілетил)-І4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніл|аміно)уциклопентанкарбонової кислоти в 7Змл дихлорметану піддавали дії 1,4мл (17/ммоль, 1,1 еквіваленти) оксалілхлориду і О,02мл (0,Зммоль, 0,02 еквіваленти) диметилформаміду при температурі навколишнього середовища, зумовлюючи утворення бульбашок, і перемішували протягом ночі. Одержаний в результаті розчин складного етилового ефіру 3-(1-хлоркарбонілциклопентил)-І4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніл|аміно)пропіонової кислоти використовували Кк! метою одержання складного етилового ефіру с 3-ІІЩ4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніл|)-(1-гідроксикарбамоїлцикпопентил)аміно|пропіонової кислоти без о очищення.
Подібним чином одержаний розчин складного етилового ефіру 3-(1-хлоркарбонілциклопентил)-І4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніл|іаміно)пропіонової кислоти концентрували у вакуумі до одержання масла. Ге») "ІН ЯМР (СОСІз) 5 7,84 - 7,87 (т, 2Н), 6,97 - 7,12 (т, 6Н), 4,10 (4, 94 - 7,2Н2, 2Н), 3,55 - 3,59 (т, 2Н), с 2,68 - 2,72 (т, 2Н), 2,47 - 2,53 (т, 2Н), 1,95 - 2,02 (т, 2Н), 1,71 - 1,76 (т, 4Н), 1,24 (Б, 9) - 7,2Н2, ЗН). б) Складний етиловий ефір. Ф 3-(4-(4-фторфенокси)бензолсульфонілі-(1-гідроксикарбамоїлциклопентил)аміно|пропіонової кислоти чн
Розчин 1,37г (19,7ммоль, 1,3 еквіваленти) солянокислого гідроксиламіну в 9,2мл (114ммоль, 7,5 еквіваленти) сухого піридину при температурі 0С піддавали дії 5,Змл (45ммоль, 3,0 еквіваленти) М) триметилсилілхлориду, зумовлюючи білого твердого осаду. Суміші давали нагрітися до температури навколишнього середовища протягом ночі. Потім цю суміш охолоджували до 0"С і піддавали дії одержаного описаним вище способом розчину 7,54г (15,1ммоль) складного етилового ефіру « 3-(1-хлоркарбонілциклопентил)-І4-(4-фторфенокси)-бензолсульфоніл|аміно)пропіонової кислоти в 7Змл дихлорметану без очищення, зумовлюючи екзотермічний ефект до приблизно до 8"С. Цю суміш перемішували т с при температурі ОС протягом 30 хвилин і при температурі навколишнього середовища приблизно протягом "» однієї години. Після цього реакційну суміш піддавали взаємодії з 5Омл 2М водної соляної кислоти і " перемішували при температурі навколишнього середовища протягом однієї години. Водну фазу екстрагували дихлорметаном, і об'єднані органічні фази промивали з допомогою 2М водної соляної кислоти (2 х 50мл) і води (БОмл). Цей розчин складного етилового ефіру о 3-(4-(4-фторфенокси)бензолсульфонілі-(1-гідроксикарбамоїлциклопентил)аміно|пропіонової кислоти в - дихлорметані використовували Кк! метою одержання 3-(4-(4-фторфенокси)бензолсульфонілі-(1-гідроксикарбамоїлциклопентил)аміно|пропіонової кислоти без о очищення. Аліквоту концентрували до утворення піни. 2) 20 ТН ЯМР (ДМСО-йв) 5 10,37 (в, 1Н), 8,76 (в, 1Н), 7,74 - 7,79 (т, 2Н), 7,24 - 7,30 (т, 2Н), 7,14 - 7,20 (т, 2Н), 7,01 - 7,05 (т, 2Н), 3,99 (ад, 9 - 7,1Н2, 2Н), 3,42 - 3,47 (т, 2Н), 2,62 - 2,67 (т, 2Н), 2,16 - 2,23 с (т, 2Н), 1,77 - 1,85 (т, 2Н), 1,43 - 1,52 (т, 4Н), 1,13 (9 - 7,1Н2, ЗН).
Подібним чином одержаний розчин концентрували у вакуумі до одержання 6,71г (8995) складного етилового ефіру /3-((4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніл)|-(1-гідроксикарбамоїлциклопентил)аміно|пропіонової кислоти. у 52 вигляді твердої засохлої піни.
ГФ) НУ 3-((4-(4-Фторфенокси)бензолсульфоніл|-(1-гідроксикарбамоїлциклопентил)аміно|пропіонова кислота
Розчин 7 4вг (15,1ммоль) складного етилового ефіру о 3-(4-(4-фторфенокси)бензолсульфонілі-(1-гідроксикарбамоїлциклопентил)аміно|пропіонової кислоти в дихлорметані концентрували ротаційним випаровуванням з додаванням 75мл толуолу. Цей розчин піддавали бо взаємодії з 7бмл води, охолоджували до 0"С і протягом 10 хвилин при інтенсивному перемішуванні піддавали взаємодії з 6,05г (15їммоль, 10 еквівалентів) гідроксиду натрію у вигляді гранул. Цю суміш перемішували протягом 15 хвилин при температурі 0"С і нагрівали до температури навколишнього середовища протягом однієї години. Водну фазу відділяли, розводили з допомогою 7,5мл тетрагідрофурану, охолоджували до 07"С протягом 20 хвилині піддавали взаємодії з ЗЗмл ЄМ водної соляної кислоти. Цю суміш перемішували з 75мл етилацетату бо при температурі від 0О"С до температури навколишнього середовища, і фазу етилацетату відділяли та промивали водою. Розчин етилацетату повільно вводили у взаємодію з 150мл гексану при температурі навколишнього середовища, зумовлюючи випадіння твердого осаду, І перемішували протягом ночі. В результаті фільтрування одержували 5,01г 500 З-4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніл)-(1-гідроксикарбамоїлциклопентил)аміно|пропіонової кислоти у вигляді білої твердої речовини (вихід 7190 Кк) 1-(2-етоксикарбонілетил)-І4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніл|аміно)уциклопентанкарбонової кислоти). "ІН ЯМР (ДМСО-йв) 5 12,32 (8, 1Н), 10,43 (в, 1Н), 8,80 (з, 1Н), 7,82 (94, 9 - 86Н2, 2Н), 7,28 - 7,35 (т, 2Н), 7,20 - 7,26 (т, 2Н), 7,08 (0,9 - 8,9Ня, 2Н), 3,44 - 3,49 (т, 2Н), 2,61 - 2,66 (т, 2Н), 2,24 - 2,29 (т, 70..2Н), 1,86 - 1,90 (т, 2Н), 1,54 - 1,55 (т, 4Н). т. пл. 162,9 - 163,57С (розкл.).
ПРИКЛАД 2 3-(4-(4-Фторфенокси)-бензолсульфоніл)і-(4-гідроксикарбамоїл-тетрагідропіран-4-їл)-аміноі-пропіонова кислота А)
Складний бензиловий ефір 4-ІМ-(дифенілметилен)аміно|гетрагідропіран-4-карбонової кислоти
До суспензії гідриду натрію (6,56г, О,1б64моль) в диметиловому ефірі етиленгліколю (150мл) при температурі 0"С через краплинну лійку по краплях додають розчин складного бензилового ефіру М-(дифенілметилен)гліцину (0,07398моль) в диметиловому ефірі етиленгліколю (5Омл). Після цього до розчину диметилового ефіру етиленгліколю порціями по 1Омл протягом приблизно 5 хвилин додають розчин простого 2-брометилового ефіру (23,21г, О0,090моль) в диметиловому ефірі етиленгліколю (5Омл). Льодяну баню видаляють, і реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 16 годин. Суміш розводять діетиловим ефіром і промивають водою. Водний шар екстрагують діетиловим ефіром. Об'єднані органічні екстракти промивають соляним розчином, сушать над сульфатом магнію і концентрують з метою одержання неочищеного продукту. В результаті хроматографії на силікагелі спочатку з елююванням з допомогою 4л 595 суміші етилацетат/гексан з наступним елююванням 4л 1090 суміші етилацетат/гексан одержують складний бензиловий ефір Ге 4-ІМ-(дифенілметилен)аміно|гетрагідропіран-4-карбонової кислоти у вигляді прозорого жовтого масла. о
В) Складний бензиловий ефір 4-амінотетрагідропіран-4-карбонової кислоти
До розчину складного бензилового ефіру 4-ІМ-(дифенілметилен)аміно|гетрагідропіран-4-карбонової кислоти (0,047моль) в діетиловому ефірі (120мл) додають їмоль водного розчину соляної кислоти (10Омл). Суміш інтенсивно перемішують при кімнатній температурі протягом 16 годин. Шари розділяють і водний шар Ге) промивають діетиловим ефіром. Рівень рН водного шару доводять до 10 з допомогою розведеного водного розчину гідроксиду амонію і екстрагують дихлорметаном. Органічний екстракт сушать над сульфатом натрію і о концентрують до одержання складного бензилового ефіру 4-амінотетрагідропіран-4-карбонової кислоти. ав)
С) Складний бензиловий ефір 4-(4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніламіно|гетрагідропіран-4-карбонової кислоти -
До розчину складного бензилового ефіру 4-амінотетрагідропіран-4-карбонової кислоти (0,0404моль) в юю
М,М-диметилформаміді (40мл) додають триетиламін (5,94мл, 0,04Змоль). До цього розчину порціями додають твердий 4-(4-фторфенокси)бензолсульфонілхлорид (12,165г, 0,0424моль). Одержану в результаті суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 16 годин, після чого більшу частину розчинника видаляють « випаровуванням у вакуумі. Залишок розділяли між насиченим розчином бікарбонату натрію і дихлорметаном.
Водний шар відділяють і екстрагують дихлорметаном. Об'єднані органічні шари промивають соляним розчиномі пе) с сушать над сульфатом натрію. В результаті випаровування розчинника у вакуумі одержували неочищений ц складний бензиловий ефір 4-І4--4-фторфенокси)бензолсульфоніламіно)гетрагідропіран-4-карбонової кислоти. В "» результаті флеш хроматографії на силікагелі з елююванням 2595 сумішшю етилацетат/гексан з наступним елююванням 5ОТо сумішшю етилацетат/гексан одержували складний бензиловий ефір
А-І(4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніламіно)гетрагідропіран-4-карбонової кислоти. 1 В) Складний бензиловий ефір 4-(2-етоксикарбонілвініл)-(І4-(4-фторфенокси)-бензолсульфонілі|-аміно)-тетрагідропіран-4-карбонової кислоти
Розчин (53,2ммоль) продукту, одержаного на попередній стадії, і 10,бмл (1Обммоль, 2 еквіваленти) (ав) етилпропіолату в 200мл сухого тетрагідрофурану при температурі 17С піддають взаємодії з 53,2мл (53.2ммоль, 1 еквівалент) розчину тетрабутиламоній фториду в тетрагідрофурані (моль) протягом 45 хвилин. Одержаному в мні результаті розчину дають поступово нагрітися до температури навколишнього середовища і перемішують (Че) протягом ночі. Тетрагідрофуран замінюють толуолом при зниженому тиску, і розчин толуолу промивають водою і соляним розчином, розводять до бООмл толуолом, перемішують з 9УОг силікагелю протягом трьох годин, фільтрують і концентрують до одержання вказаної у заголовку сполуки.
Е) 4-(2-Етоксикарбонілетил)-(4-(4-фторфенокси)-бензолсульфоніл|-аміно)-тетрагідропіран-4-карбонова кислота о Розчин (4,4ммоль) продукту стадії О в 25мл етанолу піддають взаємодії з 2,5г зволоженого на 50956 водою іме) 1095 паладієвого каталізатора на вугіллі і струшують протягом 21 години при 0,37 х 109Па водню. Каталізатор видаляють фільтруванням і промивають етанолом (4 х 25мл). Фільтрат і продукти промивання об'єднують і бо концентрують у вакуумі до одержання неочищеного продукту. е Складний етиловий ефір 3-(4-хлоркарбонілтетрагідропіран-4-іл)-І4-(4-фторфенокси)-бензолсульфоніл|-аміно)-пропіонової кислоти
Розчин (15,1ммоль) продукту зі стадії Е в 7Змл дихлорметану піддають взаємодії з 1,4мл (17ммоль, 1,1 еквіваленти) оксалілхлориду і О02мл (0О,Зммоль, 0,02 еквіваленти) диметилформаміду при температурі 65 навколишнього середовища, що призводить до утворення бульбашок, і перемішують протягом ночі. Одержаний в результаті розчин вказаної у заголовку сполуки використовують на стадії С без очищення.
б) Складний етиловий ефір 3-(4-(4-фторфенокси)-бензолсульфоніл|)-(4-гідроксикарбамоїл-тетрагідропіран-4-іл)-аміно|-пропіонової кислоти
Розчин (19,7ммоль, 1,3 еквіваленти) солянокислого гідроксиламіну в 9У,2мл (114ммоль, 7,5 еквіваленти) сухого піридину при температурі 0"С піддають взаємодії з 5бмл (45ммоль, 3,0 еквіваленти) триметилсилілхлориду, зумовлюючи випадіння білого твердого осаду. Суміші дають нагрітися до температури навколишнього середовища протягом ночі. Потім цю суміш охолоджують до 0"С і піддають взаємодії з розчином (15,1ммоль) продукту зі стадії Е в 7Змл дихлорметану, зумовлюючи екзотермічний ефект до приблизно до 87С.
Цю суміш перемішують при температурі 0"С протягом 30 хвилин і при температурі навколишнього середовища 7/0 протягом приблизно однієї години. Потім реакційну суміш піддають взаємодії з 5Омл 2М водної соляної кислоти і перемішують при температурі навколишнього середовища протягом однієї години. Водну фазу екстрагують дихлорметаном і об'єднані органічні фази промивають з допомогою 2М водної соляної кислоти (2 х 5Омл) і води (5Омл). Цей розчин вказаної у заголовку сполуки в дихлорметані використовують на наступній стадії. (НУ. 3-(Ц4-(4-Фторфенокси)-бензолсульфоніл|-(4-гідроксикарбамоїлтетрагідропіран-4-іл)-аміно|-пропіонова /5 Кислота
Розчин 15,1ммоль продукту зі стадії С в дихлорметані концентрують ротаційним випаровуванням з додаванням 7бмл толуолу. Цей розчин піддають взаємодії з 7бмл води, охолоджують до 0"С і протягом 10 хвилин піддають дії 6б,05г (151ммоль, 10 еквівалентів) гідроксиду натрію у вигляді гранул при інтенсивному перемішуванні. Цю суміш перемішують протягом 15 хвилин при температурі 0"С і нагрівають до температури 2о навколишнього середовища протягом однієї години. Водну фазу відділяють, розводять з допомогою 7,5мМл тетрагідрофурану, охолоджують до 0"С і піддають дії ЗЗмл 6М водної соляної кислоти протягом 20 хвилин. Цю суміш перемішують з 75мл етилацетату при температурі від О"С до температури навколишнього середовища, а фазу етилацетату відділяють і промивають водою. Розчин етилацетату концентрували до одержання на виході вказаної у заголовку сполуку. сч
ПРИКЛАД З
3-(4-(4-Фторфенокси)-бензолсульфоніл)і-(3-гідроксикарбамоїл-8-оксабіциклої|3.2. Цокт-3-ил)-аміно|-пропіонов і) а кислота
А) Складний бензиловий ефір 3-(бензгідриліденаміно)-8-оксабіцикло|3.2.1|октан-3-карбонової кислоти
До суспензії гідриду натрію (0,41г, 17,1ммоль) в М,М-диметилформаміді (5О0мл) при температурі О'Є по ду зо Краплях додають розчин складного бензилового ефіру М-дифенілметиленгліцину (7,8ммоль) в
М,М-диметилформаміді (5Омл). Після перемішування протягом 30 хвилин при кімнатній температурі додають по о краплях розчин цис-2,5-біс(гідроксиметил)-тетрагідрофуран-дитозилату (4,1г, 9,Зммоль) (одержаного описаними о в літературі методами, такими як описані в ЦЩОС, 47, 2429-2435 (1982)) в М,М-диметилформаміді (5Омл).
Реакційну суміш поступово нагрівають до температури 100"С на масляній бані і перемішують при цій ї- температурі протягом ночі. Розчинник випаровують у вакуумі, і залишок знімають у воду і двічі екстрагують ю діетиловим ефіром. Об'єднані органічні екстракти промивають соляним розчином, сушать над сульфатом магнію і концентрують до одержання неочищеного продукту.
В) Хлоргідрат складного бензилового ефіру 3-аміно-8-оксабіцикло|3.2.1|октан-3-карбонової кислоти
Двофазову суміш складного бензилового ефіру «
З-(бензгідриліденаміно)-8-оксабіцикло|3.2.1)октан-З-карбонової кислоти (3З,Оммоль) в водному розчині М -п-ву с соляної кислоти (100мл) і діетгилового ефіру (10Омл) перемішують при кімнатній температурі протягом ночі.
Водний шар концентрують до одержання вказаної у заголовку сполуки. ; » (93) Складний бензиловий ефір
З-екзо-І4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніламіно)|-8-оксабіциклої|3.2.1|-октан-З-карбонової кислоти
Розчин гідрохлориду складного бензилового ефіру З-аміно-8-оксабіцикло|3.2.1|октан-З-карбонової кислоти с (2,9ммоль), 4-(4-фторфенокси)бензолсульфонілхлориду (923мг, 3,2ммоль) і триетиламіну (0,9мл, 6б,5ммоль) в
М,М-диметилформаміді (45мл) перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Розчинник видаляють у
Ш- вакуумі, і залишок знімають в насичений водний розчин бікарбонату натрію. Після екстрагування двічі о дихлорметаном об'єднані органічні шари промивають соляним розчином, сушать над сульфатом магнію і Концентрують до одержання коричневого масла. Вказану у заголовку сполуку ізолюють з допомогою о хроматографії на діоксиді кремнію з використанням 195 розчину метанолу в дихлорметані в якості елюента.
Ге В) Складний бензиловий ефір 3-(2-етоксикарбонілвініл)-(4-«"4-фторфенокси)-бензолсульфонілі|-аміно)-8-оксабіцикло!|3.2.1|октан-3-карбонової кислоти
Розчин (53,2ммоль) продукту, одержаного на попередній стадії, і 10,бмл (1Обммоль, 2 еквіваленти) етилпропіолату в 200мл сухого тетрагідрофурану при температурі 17"С піддають дії 53,2мл (53,2ммоль, 1
Ф) еквівалент) розчину тетрабутиламоній фториду в тетрагідрофурані (моль) протягом 45 хвилин. Одержаному в ка результаті розчину дають поступово нагрітися до температури навколишнього середовища і перемішують протягом ночі. Тетрагідрофуран замінюють толуолом при зниженому тиску, і розчин толуолу промивають водою і бо Соляним розчином, розводять до ббО0мл толуолом, перемішують з ЗОг силікагелю протягом трьох годин, фільтрують і концентрують до одержання вказаної у заголовку сполуки.
Е) 3-(2-Етоксикарбонілетил)-(4-(4-фторфенокси)-бензолсульфоніл|-аміно)-8-оксабщикло!|3.2.1|октан-3-карбонова кислота 65 Розчин (4,4ммоль) продукту стадії О в 25мл етанолу піддають взаємодії з 2,5г зволоженого на 50956 водою 10965 паладієвого каталізатора на вугіллі і струшують 0,37 х 109Па водню протягом 48 годин. Каталізатор видаляють фільтруванням і промивають етанолом (4 х 25мл). Фільтрат і продукти промивання об'єднують і концентрують у вакуумі до одержання неочищеного продукту. е Складний етиловий ефір 3-(3-хлоркарбоніл-8-оксабіцикло!|3.2.1|окт-3-ил)-І(4-(4-фторфенокси)-бензолсульфоніл|-аміно)-пропіонової кислоти
Розчин 15,1ммоль продукту зі стадії Е в 7Змл дихлорметану піддають дії 1,4мл (17ммоль, 1,1 еквіваленти) оксалілхлориду і 0,02мл (0,Зммоль, 0,02 еквіваленти) диметилформаміду при температурі навколишнього середовища, що призводить до утворення бульбашок, і перемішують протягом ночі. Одержаний в результаті 7/0 розчин вказаної у заголовку сполуки використовують на стадії б без очищення. б) Складний етиловий ефір 3-(4-(4-фторфенокси)-бензолсульфоніл|)-(3-гідроксикарбамоїл-8-оксабіциклої|3.2.|окт-3-ил)-аміно|-пропіонової кислоти
Розчин (19,7ммоль, 1,3 еквіваленти) солянокислого гідроксиламіну в 9У,2мл (114ммоль, 7,5 еквіваленти) 7/5 бухого піридину при температурі ОС піддають дії 5,вмл (45ммоль, 3,0 еквіваленти) триметилсилілхлориду, зумовлюючи випадіння білого твердого осаду. Суміші дають нагрітися до температури навколишнього середовища протягом ночі. Потім цю суміш охолоджують до 0"С і піддають взаємодії з розчином (15,1ммоль) продукту зі стадії Е в 7Змл дихлорметану, зумовлюючи екзотермічний ефект до приблизно до 8"С. Цю суміш перемішують при температурі 07"С протягом З0 хвилин і при температурі навколишнього середовища протягом приблизно однієї години. Потім реакційну суміш піддають взаємодії з 5Обмл 2М водної соляної кислоти і перемішують при температурі навколишнього середовища протягом однієї години. Водну фазу екстрагують дихлорметаном, і об'єднані органічні фази промивають з допомогою 2М водної соляної кислоти (2 х 5Омл) і води (5Омл). Цей розчин вказаної у заголовку сполуки в дихлорметані використовують на наступній стадії. (н) сч ов З-І4-(4-Фторфенокси)-бензолсульфоніл|-(3-гідроксикарбамоїл-8-оксабіцикло!/3.2.1)окт-3-ил)-аміно|-пропіонова кислота і)
Розчин 15,1ммоль продукту зі стадії С в дихлорметані концентрують ротаційним випаровуванням з додаванням 75мл толуолу. Цей розчин піддають дії 75мл води, охолоджують до 0"С і протягом 10 хвилин при інтенсивному перемішуванні піддають дії 6б,05г (151ммоль, 10 еквівалентів) гідроксиду натрію у вигляді гранул. Ге!
Зо Цю суміш перемішують протягом 15 хвилин при температурі 0"С і нагрівають до температури навколишнього середовища протягом однієї години. Водну фазу відділяють, розводять з допомогою 7,5мл тетрагідрофурану, о охолоджують до 0"С і піддають дії ЗЗмл 6М водної соляної кислоти протягом 20 хвилин. Цю суміш перемішують з о 75мл етилацетату при температурі від ОС до температури навколишнього середовища, а фазу етилацетату відділлють і промивають водою. Розчин етилацетату концентрували до одержання на виході вказаної у ї- з5 Заголовку сполуку. ю
ПРЕПАРАТИВНИЙ ПРИКЛАД 1
Складний 4-фторфеніловий ефір 4-(4-фторфенокси)бензолсульфонової кислоти
Розчин 14,68г (0,131моль, 2,0 еквіваленти) трет.-бутоксиду калію в 27мл сухого М-метилпіролідинону піддавали взаємодії з розчином 15,39г (0,137моль, 2,1 еквіваленти) 4-фторфенолу в 27мл сухого «
М-метилпіролідинону при температурі навколишнього середовища, зумовлюючи екзотермічний ефект в м'яких пла) с умовах до 45"С. До темної реакційної суміші повільно додавали розчин 13,81г (0,065моль) . 4-хлорбензолсульфонілхлориду в 27мл сухого М-метилпіролідинону, зумовлюючи екзотермічний ефект в м'яких и?» умовах до 44"С. Одержану в результаті суміш перемішували при кімнатній температурі протягом однієї години і потім при температурі 1307С протягом 11 годин. Охолоджену реакційну суміш піддавали дії 162мл води, вносили складний 4-фторфеніловий ефір 4-(4-фторфенокси)бензолсульфонової кислоти в якості затравки і гранулювали с при кімнатній температурі протягом ночі. Одержані в результаті тверді продукти фільтрували з одержанням 20,24г (8596) складного 4-фторфенілового ефіру 4-(4-фторфенокси)бензолсульфонової кислоти. і ТН ЯМР (СОСІз) 5 7,74 (ад, У - 7,0, 2,0Н2, 2Н), 7,14 - 6,97 (т, 10ОН), т. пл. 78 - 832С. (ав) ПРЕПАРАТИВНИЙ ПРИКЛАД 2
Натрієва сіль 4-(4-фторфенокси)бензолсульфонової кислоти о До суспензії 47,43г (0,131моль) складного 4-фторфенілового ефіру 4-(4-фторфенокси)бензолсульфонової (Че) кислоти в 475мл етанолу додавали 13,09г (0,327моль, 2,5 еквіваленти) гідроксиду натрію у вигляді гранул. Цю суміш нагрівали при кипінні зі зворотним холодильником протягом трьох годин і перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Одержані тверді продукти фільтрували з одержанням 37,1бг (9895) натрієвої солі 4-(4-фторфенокси)бензолсульфонової кислоти. о Т"Н ЯМР (СОЗО0) 4 7,73 -7,78 (т, 2Н), 7,05 - 7,13 (т, 2Н), 6,99 - 7,05 (т, 2Н), 6,90 - 6,95 (т, 2Н).
ПРЕПАРАТИВНИЙ ПРИКЛАД З ко 4-(4-Фторфенокси)бензолсульфонілхлорид
До суспензії 15,0г (0,052моль) натрієвої солі 4-(4-фторфенокси)бензолсульфонової кислоти в 150мл сухого 60 толуолу додавали 11,3мл (0,155моль, З еквіваленти) тіонілхлориду і 0О,04мл (О,бммоль, 0,01 еквіваленти) диметилформаміду. Одержану в результаті суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 48 годин, фільтрували через діатомову землю і концентрували при зниженому тиску до 40мл. Цей розчин використовували без подальшого очищення Кк! метою одержання складного бензилового ефіру 1-(4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніламіно|Їциклопентанкарбонової кислоти. 65 Порцію цього розчину об'ємом 5,О0мл концентрували до 1,77г 4-(4-фторфенокси)бензолсульфонілхлориду у вигляді масла, вихід якого становить 96905.
ІН ЯМР (СОСІз) 5 7,92 - 7,97 (т, 2Н), 7,01 - 7,13 (т, 6Н). Порцію подібним чином одержаного масла кристалізували з гексану, т. пл. 807С.

Claims (10)

Формула винаходу
1. Сполука формули 00000-ї х а ІМ, т в об 5780, Е Е в якій В! означає (С.4-Св)алкіл або необов'язково заміщений бензил; 22 ї ВЗ незалежно означають (Сі-Св)алкіл або БК? і КЗ разом утворюють три-семичленний циклоалкіл, піран-4-ілове кільце або біциклічне кільце формули « , с (8) в якій зірочкою позначено атом вуглецю, спільний для вії в; (в означає (С4-Св)алкіл, (Св-Сіо)арил, (Со-Со)гетероарил, (Св-Со)арил(С--Св)алкіл, дб) «С2-Со)гетероарил(С 1-Св)алкіл, (Св-Сло)арилоксі(С4-Св)алкіл, (Св-Сіо)арилоксі(Св-Сіо)арил, (Св-С10)арилокси(Со-Со)гетероарил, (Св-С1о0)дарил(Св-С:о)арил, (Св-С10)арил(Сь-Со)гетероарил, о (Св-Сіо)арил(Сь-Сло)арил(С-Св)алкіл, (Св-Сто)арил(Сь-Сіо)арил(Св-Сто)арил, о (Св-Сх0)арил(Св-Сі0)арил(Сь-Со)гетероарил, (Со-Со)гетероарил(Св-Сіо)арил, (С2-Со)гетероарил(С»-Со)гетероарил, (Св-Сіод)арил(С1-Св)алкоксі(С4-Св)алкіл, в «Св-С1д)арил(С4-Св)алкоксі(Св-Со)арил, (Св-С10)арил(С.-Св)алкокси(С2-Со)гетероарил, ою (С2-Со)гетероарилоксі(С 4-Св)алкіл, (Со-Со)гетероарилоксі(С 6-Со)арил, (С2-Со)гетероарилокси(С»-Со)гетероарил, (Сь-Со)гетероарил(С 4-Св)алкоксі(С4-Св)алкіл, (Со-Со)гетероарил(С 1-Св)алкоксі(Св-Сід)арил або (Со-Со)гетероарил(С 1-Св)алкокси(Со-Со)гетероарил; « в якій кожна з (С 85-Сід)арильних або (Со-Со)гетероарильних частин вказаних (Се-Сід)арилу,
40. (Со-Со)гетероарилу, (Св-Сіо)арил(С--Св)алкілу, (Со-Со)гетероарил(С 1-Св)алкілу, (Св-Сіо)арилоксі(С.і-Св)алкілу, -й с (Св-С10)арилоксі(Св-Счо)арилу, (Св-С10)арилокси(Со-Со)гетероарилу, (Св-Сто)дарил(Св-Счо)арилу, й (Св-Сіо)арил(Сь-Со)гетероарилу, (Св-С1о)арил(Св-Слто)арил(С.-Св)алкілу, ,» (Св-Сіо)арил(Св-Сто)арил(Сьв-Сіо)арилу, (Св-Сіо)арил(Св-Сто)арил(Со-Се)гетероарилу, (С2-Со)гетероарил(С в-Сіод)арилу, (Со-Со)гетероарил(Сь-Со)гетероарилу,
45. (Св-С1д)арил(С4-Св)алкоксі(С.-Св)алкілу, (Св-С10)арил(С.-Св)алкоксі(Св-Со)арилу, 4! (Св-С10)арил(С4-Св)алкокси(Со-Со)гетероарилу, (Со-Со)гетероарилоксі(С 1-Св)алкілу, (С2-Со)гетероарилоксі(С 56-С40)арилу, (Со-Со)гетероарилокси(С»-Со)гетероарилу, 7 (С2-Со)гетероарил(С 1-Св)алкоксі(С.4-Св)алкілу, (С2-Со)гетероарил(С 1-Св)алкоксі(Св-Сло)арилу або ав! (Со-Со)гетероарил(С 1-Св)алкокси(Со-Со)гетероарилу необов'язково заміщена в положенні будь-якого з атомів Вуглецю кільця, здатних утворювати додатковий зв'язок, одним або більше замісниками на кільце, які незалежно о вибирають з фтору, хлору, брому, (С1-Св)алкілу, (С--Св)алкокси, перфтор(С.і-Сз)алкілу, перфтор(С.-Сз)алкокси Ге) і (Св-С:о)арилокси; і М означає водень або (С.-Сфв)алкіл.
2. Сполука згідно з п. 1, в якій 22 і ВЗ разом утворюють циклобутил, циклопентил, піран-4-ілове кільце або біциклічне кільце формули Ф) Ко іме) 60 в якій зірочкою позначено атом вуглецю, спільний для В2 і ВУ.
3. Сполука згідно з п. 1, в якій О означає 4-(4-фторфенокси)феніл. дБ 4. Спосіб одержання сполуки формули со о- и й о ЇМ, і о -78О,а в К в якій В! - необов'язково заміщений бензил; 22 ї ВЗ незалежно означають (С4-Св)алкіл або 22 ї ВЗ разом утворюють три-семичленний циклоалкіл, піран-4-ілове кільце або біциклічне кільце формули й в якій зірочкою позначено атом вуглецю, спільний для 2 ів; (в означає (С4-Св)алкіл, (Св-Сіо)арил, (Со-Со)гетероарил, (Св-С1о0)арил(С.-Св)алкіл, (С2-Со)гетероарил(С 1-Св)алкіл, (Св-Сло)арилоксі(С4-Св)алкіл, (Св-Сіо)арилоксі(Св-Сіо)арил, (Св-С10)арилокси(Со-Со)гетероарил, (Св-С1о)дарил(Св-Со)арил, (Св-С10)дарил(Сь-Со))гетероарил, сч
250. «Св-Сіо)арил(Св-Сто)арил(С1-Св)алкіл, (Св-Сіо)арил(Св-Сто)арил(Св-Сто)зарил, (Св-Сх0)арил(Св-Сі0)арил(Сь-Со)гетероарил, (Со-Со)гетероарил(Св-Сіо)арил, і) (С2-Со))гетероарил(С »-Со)гетероарил, (Св-Сіо)арил(С1-Св)алкоксі(С.4-Св)алкіл, (Св-С10)арил(С.4-Св)алкоксі(Св-Сло)арил, (Св-Сід)арил(С1-Св)алкокси(С»-Со)гетероарил, (С2-Со))гетероарилоксі(С 1-Св)алкіл, (Со-Со)гетероарилоксі(С 5-Со)арил, Ге! «С2-Со)гетероарилокси(С2-Со)гетероарил, (С2-Со)гетероарил(С 1-Св)алкоксі(С.4-Св)алкіл, (Со-Со)гетероарил(С 1-Св)алкоксі(Св-Сіо)арил або (Со-Со)гетероарил(С 1-Св)алкокси(С»о-Со)гетероарил; о в якій кожна з (С 85-Сід)арильних або (Со-Со)гетероарильних частин вказаних (Се-Сід)арилу, о (Со-Со)гетероарилу, (Св-Сіо)арил(С1-Св)алкілу, (Со-Со)гетероарил(С 1-Св)алкілу, (Св-Сло)арилоксі(С41-Св)алкілу, (Св-С:0)арилоксі(Св-Сіо)арилу, (Св-Сі0)арилокси(Со-Со)гетероарилу, (Св-Сіо)дарил(Св-Сзо)арилу, ї- (Св-С10)арил(Со-Со)гетероарилу, (Св-Сіо)арил(Св-Сіо)арил(С.-Св)алкілу, ю (Св-Сіо)арил(Св-Сто)арил(Сьв-Сіо)арилу, (Св-Сіо)арил(Св-Сто)арил(Со-Се)гетероарилу, (С2-Со)гетероарил(С в-Сіод)арилу, (Со-Со)гетероарил(Сь-Со)гетероарилу, (Св-С10)арил(С.4-Св)алкоксі(С4-Св)алкілу, (Св-Сіод)арил(С4-Св)алкоксі(Св-Сіо)арилу, (Св-С10)арил(С4-Св)алкокси(Со-Со)гетероарилу, (Со-Со)гетероарилоксі(С 1-Св)алкілу, «
40. «С2-Со)гетероарилоксі(С в-С.о)арилу, (С2-Сео)гетероарилокси(С2-Со)гетероарилу, з с (С2-Со)гетероарил(С 1-Св)алкоксі(С.4-Св)алкілу, (С2-Со)гетероарил(С 1-Св)алкоксі(Св-Сло)арилу або . (Со-Со)гетероарил(С 1-Св)алкокси(Со-Со)гетероарилу необов'язково заміщена в положенні будь-якого з атомів и? вуглецю кільця, здатних утворювати додатковий зв'язок, одним або більше замісниками, які для кільця незалежно вибираються з фтору, хлору, брому, (С 4-Св)алкілу, (С--Св)алкокси, перфтор(С1-Сз)алкілу, перфтор(С1-Сз)алкокси і (Св-Со)арилокси; с і Ж означає (С.4-Св)алкіл; який включає взаємодію сполуки формули 7 С о н ' МБО м, сю го КО. З Е Е іЧе) в якій В! - необов'язково заміщений бензил; і 22, ВУ, 7 ОО мають вказані вище значення; зі сполукою формули (В, о іме) Оо- м в в якій М означає (С.
4-Св)алкіл, у присутності основи і полярного розчинника.
5. Спосіб згідно з п. 4, в якому основою є тетрабутиламонійфторид.
6. Спосіб згідно з п. 4, в якому розчинником є тетрагідрофуран. бо
7. Спосіб згідно з п. 4, який додатково включає відновлення сполуки формули по 0-х р о ЇМ, Шо в о 50а г в в якій в, в, в, У ї О мають значення згідно з п. 4, з допомогою відновника у розчиннику з одержанням сполуки формули по 0-у ж З МІ, - то 50,О З Е в якій В? означає водень, і в, в, У ї О мають вказані вище значення.
8. Спосіб згідно з п. 7, в якому як відновник використовують водень, який пропускають над паладієм на сч вугіллі.
9. Спосіб згідно з п. 7, в якому як розчинник використовують етанол. Ге)
10. Спосіб згідно з п. 7, який додатково включає взаємодію сполуки формули ІП, в якій В? означає водень, з дициклогексиламіном з метою одержання дициклогексиламонієвої солі сполуки формули ПІ. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2003, М 6, 15.06.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і «(9 науки України. о ча ІС о) -
с . а 1 -І (ав) о 50 (Че) (Ф) ко бо б5
UA99042034A 1998-04-10 1999-04-09 Спосіб алкілування блокованих сульфонамідів та сполуки, одержані цим способом UA57039C2 (uk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8131098P 1998-04-10 1998-04-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA57039C2 true UA57039C2 (uk) 2003-06-16

Family

ID=22163376

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA99042034A UA57039C2 (uk) 1998-04-10 1999-04-09 Спосіб алкілування блокованих сульфонамідів та сполуки, одержані цим способом

Country Status (47)

Country Link
US (2) US6114568A (uk)
EP (2) EP0949245B1 (uk)
JP (2) JP3479511B2 (uk)
KR (2) KR100357660B1 (uk)
CN (3) CN1296474A (uk)
AP (1) AP1095A (uk)
AR (1) AR017731A1 (uk)
AT (2) ATE206392T1 (uk)
AU (2) AU760213B2 (uk)
BG (1) BG63665B1 (uk)
BR (2) BR9910110A (uk)
CA (2) CA2268684C (uk)
CO (1) CO4810299A1 (uk)
DE (2) DE69900321T2 (uk)
DK (1) DK0949245T3 (uk)
DZ (1) DZ2754A1 (uk)
EA (1) EA002277B1 (uk)
EG (1) EG21985A (uk)
ES (2) ES2163316T3 (uk)
GT (1) GT199900047A (uk)
HN (1) HN1999000043A (uk)
HR (1) HRP990106B1 (uk)
HU (2) HUP0101465A3 (uk)
ID (2) ID23244A (uk)
IL (2) IL129168A (uk)
IN (1) IN192485B (uk)
IS (1) IS5018A (uk)
MA (1) MA24833A1 (uk)
NO (1) NO991675L (uk)
NZ (1) NZ335105A (uk)
OA (1) OA11030A (uk)
PA (1) PA8469601A1 (uk)
PE (1) PE20000417A1 (uk)
PL (2) PL332451A1 (uk)
PT (1) PT949245E (uk)
RU (1) RU2197479C2 (uk)
SA (1) SA99200089A (uk)
SG (1) SG75167A1 (uk)
SK (1) SK45399A3 (uk)
TN (1) TNSN99054A1 (uk)
TR (2) TR199900756A2 (uk)
TW (1) TW520354B (uk)
UA (1) UA57039C2 (uk)
UY (1) UY25469A1 (uk)
WO (1) WO1999052862A1 (uk)
YU (1) YU18399A (uk)
ZA (2) ZA992627B (uk)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6458822B2 (en) 2000-03-13 2002-10-01 Pfizer Inc. 2-oxo-imidazolidine-4-carboxylic acid hydroxamide compounds that inhibit matrix metalloproteinases
EP1134207A1 (en) * 2000-03-15 2001-09-19 Pfizer Products Inc. Process for preparing resorcinol derivatives
US6548667B2 (en) 2000-04-07 2003-04-15 Samsung Electronics Co. Ltd. Sulfonamide derivative as a matrix metalloproteinase inhibitor
US20020073441A1 (en) 2000-12-13 2002-06-13 Ross Brian D. Compositions and methods for detecting proteolytic activity
US6844373B2 (en) * 2002-05-28 2005-01-18 Alcatel Composition comprising fluorinated, radiation-curable dyes for surface energy control
JP2006516548A (ja) 2002-12-30 2006-07-06 アンジオテック インターナショナル アクツィエン ゲゼルシャフト 迅速ゲル化ポリマー組成物からの薬物送達法
ITFI20040174A1 (it) * 2004-08-03 2004-11-03 Protera S R L Derivati arilsolfonammidici dell'acido idrossammico ad azione inibitoria di metalloproteinasi
ITBO20050005U1 (it) * 2005-01-31 2006-08-01 Ali Spa Distributore di bevande ghiacciate e simili

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA794723B (en) 1978-09-11 1980-08-27 Univ Miami Anti-hypertensive agents
GB9000725D0 (en) 1990-01-12 1990-03-14 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5506242A (en) 1993-01-06 1996-04-09 Ciba-Geigy Corporation Arylsufonamido-substituted hydroxamic acids
US5863949A (en) * 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
PL331895A1 (en) * 1996-08-23 1999-08-16 Pfizer Arylosulphonylamino derivatives of hydroxamic acid
BR9807815A (pt) 1997-02-03 2000-03-08 Pfizer Prod Inc Derivados de ácido arilsulfonilamino-hidroxâmico
DK0895988T3 (da) 1997-08-08 2002-09-09 Pfizer Prod Inc Arylsulfonylaminohydroxamsyrederivater
EA002490B1 (ru) 1997-08-08 2002-06-27 Пфайзер Продактс Инк. Производные арилоксиарилсульфониламиногидроксамовой кислоты
PA8469401A1 (es) 1998-04-10 2000-05-24 Pfizer Prod Inc Derivados biciclicos del acido hidroxamico

Also Published As

Publication number Publication date
CA2327498C (en) 2006-01-31
CN1296474A (zh) 2001-05-23
EA199900277A2 (ru) 1999-10-28
NO991675L (no) 1999-10-11
AU760213B2 (en) 2003-05-08
OA11030A (en) 2002-02-07
HUP0101465A3 (en) 2002-11-28
IS5018A (is) 1999-10-11
ZA992627B (en) 2000-10-09
JP3540959B2 (ja) 2004-07-07
PL343530A1 (en) 2001-08-27
KR20010042567A (ko) 2001-05-25
EG21985A (en) 2002-05-31
HRP990106B1 (en) 2003-08-31
TW520354B (en) 2003-02-11
DZ2754A1 (fr) 2003-09-15
DE69922638D1 (de) 2005-01-20
MA24833A1 (fr) 1999-12-31
US6229025B1 (en) 2001-05-08
SG75167A1 (en) 2000-09-19
DE69922638T2 (de) 2005-05-19
IL129168A0 (en) 2000-02-17
SA99200089A (ar) 2005-12-03
TR200002950T2 (tr) 2000-12-21
BR9910110A (pt) 2001-10-09
HU9901043D0 (en) 1999-06-28
CN1234396A (zh) 1999-11-10
ATE284864T1 (de) 2005-01-15
SK45399A3 (en) 2000-08-14
HN1999000043A (es) 1999-11-03
AU3552799A (en) 1999-11-01
CO4810299A1 (es) 1999-06-30
CA2268684A1 (en) 1999-10-10
CA2327498A1 (en) 1999-10-21
JP3479511B2 (ja) 2003-12-15
HUP0101465A2 (hu) 2002-03-28
ATE206392T1 (de) 2001-10-15
AU755004B2 (en) 2002-11-28
DE69900321T2 (de) 2002-07-11
HRP990106A2 (en) 1999-12-31
EA002277B1 (ru) 2002-02-28
WO1999052862A1 (en) 1999-10-21
EP0949245A1 (en) 1999-10-13
ES2163316T3 (es) 2002-01-16
DK0949245T3 (da) 2002-01-28
KR19990082986A (ko) 1999-11-25
JP2002511447A (ja) 2002-04-16
CN1288885A (zh) 2001-03-28
AR017731A1 (es) 2001-09-12
PL332451A1 (en) 1999-10-11
BG103320A (en) 2001-08-31
US6114568A (en) 2000-09-05
ES2234253T3 (es) 2005-06-16
EP1068180B1 (en) 2004-12-15
EP1068180A1 (en) 2001-01-17
IL129168A (en) 2003-07-06
AP1095A (en) 2002-08-26
PT949245E (pt) 2002-02-28
KR100357660B1 (ko) 2002-10-25
PA8469601A1 (es) 2000-09-29
AP9901506A0 (en) 1999-06-30
KR100377718B1 (ko) 2003-03-26
RU2197479C2 (ru) 2003-01-27
IN192485B (uk) 2004-04-24
YU18399A (sh) 2002-11-15
GT199900047A (es) 2000-09-15
EP0949245B1 (en) 2001-10-04
JP2000026400A (ja) 2000-01-25
TR199900756A2 (xx) 1999-11-22
TNSN99054A1 (fr) 2005-11-10
NZ335105A (en) 2000-03-27
BR9902219A (pt) 2000-04-11
ZA200005370B (en) 2002-01-03
PE20000417A1 (es) 2000-05-24
BG63665B1 (bg) 2002-08-30
IL138778A0 (en) 2001-10-31
HUP9901043A1 (hu) 2000-08-28
ID23244A (id) 2000-03-30
ID27208A (id) 2001-03-08
NO991675D0 (no) 1999-04-09
DE69900321D1 (de) 2001-11-08
UY25469A1 (es) 1999-11-17
CA2268684C (en) 2004-07-13
AU2369199A (en) 1999-10-21
EA199900277A3 (ru) 2000-04-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA57039C2 (uk) Спосіб алкілування блокованих сульфонамідів та сполуки, одержані цим способом
US6288246B1 (en) Process for preparing hydroxamic acids
EP0949246B1 (en) Process for preparing phenoxyphenylsulfonyl halides
MXPA00009903A (en) Process for alkylating hindered sulfonamides useful in the production of matrix metalloproteinase inhibitors
CZ122199A3 (cs) Způsob výroby hydroxamových kyselin
JPH0971572A (ja) スルホン酸エステル誘導体