PT949245E - Processo para alquilar sulfonamidas impedidas - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO "PROCESSO PARA ALQUILAR SULFONAMIDAS IMPEDIDAS" A presente invenção refere-se a um processo para alquilar sulfona-midas impedidas por adição de Michael aos propiolatos e aos novos intermediários preparados no referido processo. Os produtos da reacção acima referida podem ser convertidos em inibidores de metaloproteínase de matriz.
Os inibidores de metaloproteínase de matriz (MMP) são conhecidos por serem úteis no tratamento de uma patologia seleccionada do grupo que consiste em artrite (incluindo osteoartrite e artrite reumatóide), doença inflamatória do intestino, doença de Crohn, enfísema, síndrome da insuficiência respiratória, asma, doença crónica de obstrução pulmonar, doença de Alzheimer, toxicidade do transplante de órgãos, caquexia, reacções alérgicas, hipersensibili-dade alérgica ao contacto, cancro, ulceração de tecidos, restenose, doença periodontal, epidermólise bolhosa, osteoporose, perda de implantes de articulações artificiais, aterosclerose (incluindo ruptura de placa aterosclerótica), aneurisma da aorta (incluindo aneurisma da aorta abdominal e aneurisma da aorta cerebral), insuficiência cardíaca congestiva, enfarte do miocárdio, trombose, isquémia cerebral, traumatismo craniano, lesão da espinal medula, patologias neuro-degenerativas (agudas e crónicas), doenças auto-imunes, doença de Huntington, doença de Parkinson, enxaqueca, depressão, neuropatia periférica, dor, angiopatia amilóide cerebral, intensificação nootrópica ou da cognição, esclerose lateral amiotrófica, esclerose múltipla, angiogenese ocular, lesão da cómea, degeneração macular, cicatrização anormal de feridas, queimaduras, diabetes, invasão tumoral, crescimento tumoral, metástases tumorais, cicatrizes da cómea, esclerites, SIDA, septicémia, choque séptico, e outras doenças -2-
caracterizadas por inibição de metaloproteinase ou expressão dc ADAM (incluindo TNF-α). Adicionalmente, os produtos que podem ser preparados a partir dos compostos e processos da presente invenção podem ser utilizados em terapêutica de combinação com fármacos anti-inflamatórios não-esteroidais correntes (daqui em diante NSAID’S), inibidores de COX-2 e analgésicos para o tratamento de artrite, e em combinação com fármacos citotóxicos tal como adriamicina, daunomicina, cis-platina, etoposido, taxol, taxotere e alcaloides, tal como vincrístina, no tratamento do cancro.
As alquilsulfonamidas que podem ser preparadas através de métodos da presente invenção estão descritas na literatura. As Publicações PCT WO 96/27583 e WO 98/07697, publicadas em 7 de Março de 1996 e em 26 de Fevereiro de 1998, respectivamente, referem-se aos ácidos arilsulfonil hidroxâmicos. As referências anteriores referem-se a métodos de preparação de sulfonamidas utilizando métodos diferentes dos descritos na presente invenção. Cada uma das publicações acima referidas é aqui dada como integralmente incorporada por citação.
Sumário da Invenção A presente invenção refere-se a um composto de fórmula
em que R1 é (CpCôjalquilo ou opcionalmente benzilo substituído, R2 e R3 são independentemente (CrC6)alquilo ou R2 e R3 conjuntamente formam um cicloalquilo com desde três até sete membros, um anel de piran-4-ilo ou um anel bicíclico de fórmula
O em que o asterisco indica o átomo de carbono comum a R2 e R3; Q é (Ci-C6)alquilo, (C6-Ci0)arilo, (C2-C9)heteroarilo, (C6-C 10)aril(CrC6)alquilo, (C2-C9)heteroaril(CpC6)alquilo, (C6-Ci0)ariloxi(CpC6)al-quilo, (C6-Cio)ariloxi(C6-CIO)arilo, (C6-Cio)ariloxi(C2-C9)heteroarilo, (C6-Ci0)-aril(C6-Cio)arilo, (C6-Cio)aril(C2-C9)heteroarilo, (C6-Cio)aril(C6-Cio)aril(CpC6)-alquilo, (C6-Cio)aril(C6-Cio)aril(C6-Ci0)arilo, (C6-Ci0)aril(C6-C10)aril(C2-C9)he-teroarilo, (C2-C9)heteroaril(C6-Cio)arilo, (C2-C9)heteroaril(C2-C9)heteroarilo, (C6-Ci 0)aril(C i -C6)alcoxi(C i -C6)alquilo, (Cô-C i0)aril(C i -C6)alcoxi(C6-C i o)arilo, (C6-Cio)aril(Ci-C6)alcoxi(C2-C9)heteroarilo, (C2-C9)heteroariloxi(Ci-C6)alquilo, (C2-C9)heteroariloxi(C6-C i o)arilo, (C2-C9)lieteroariloxi(C2-C9)heteroarilo, (C2-C9)he-teroaril(C i -C6)alcoxi(C (-C6)alquilo, (C2-C9)heteroaril(C i-C6)alcoxi(C6-C 10)arilo ou (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alcoxi(C2-C9)heteroarilo; em que cada unidade (C6-Cio)arilo ou (C2-C9)heteroarilo dos referidos (C6-Ci0)arilo, (C2-C9)heteroarilo, (C6-Ci0)aril(Ci-C6)alquilo, (C2-C9)heteroaril(Ci-C6)alquilo, (C6-Cf0)ariloxi(Ci-C6)alquilo, (C6-Cio)ariloxi(C6-Ci0)arilo, (C6-Cio)ariloxi(C2-C9)heteroarilo, (C6-C10)aril(C6-Cio)arilo, (C6-Ci0)aril(C2-C9)heteroarilo, (C6-Cio)aril(C6-Ci0)aril(Ci-C6)alquilo, (C6-Cio)aril(C6-Cio)aril(C6-Ci0)arilo, (C6-Cio)aril(C6-C10)aril(C2-C9)-heteroarilo, (C2-C9)heteroaril(C6-Cio)arilo, (C2-C9)heteroaril(C2-C9)heteroarilo, (C6-C i0)aril(C i -Cfi)alcoxi(Ci -C6)alquilo, (C6-C ,0)aril(Ci-C6)alcoxi(C6-Ci0)arilo, (C6-C10)aril(C i -C6)alcoxi(C2-C9)heteroarilo, (C2-C9)heteroariloxi(C i -C6)alquilo, -4-
(C2-C9)heteroariloxi(C6-C10)arilo, (C2-C9)heteroariloxi(C2-C9)heteroarilo, (C2-C9)heteroaril(C i-C6)alcoxi(Ci-C6)alquilo, (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alcoxi(C6-
Cio)arilo ou (C2-C9)heteroaril(CrC6)alcoxi(C2-C9)heteroarilo é opcionalmente substituída em qualquer dos átomos do anel de carbono capaz de formar uma ligação adicional por um ou mais substituintes por anel seleccionados independentemente de flúor, cloro, bromo, (Ci-C6)alquilo, (Ci-C6)alcoxi, perfluoro(CrC3)alquilo, perfluoro(Ci-C3)alcoxi e (C6-C10)ariloxi;
e Y é hidrogénio, (Ci-Côjalquilo ou um grupo protector adequado.
Os compostos preferidos de fórmula IV são aqueles em que R2 e R3 conjuntamente formam ciclobutilo, ciclopentilo, um anel de piran-4-iIo ou anel bicíclico de fórmula
em que o asterisco indica o átomo de carbono comum a R2 e a R3;
e em que Q é 4-(4-fluorofenoxi)fenilo. A presente invenção também se refere a um processo para preparação de um composto de fórmula
RO
R‘ so2q
IV / ^**·· -5- em que R1, R2, R3, Q e Y são como definidos acima; compreendendo, a reacção de um composto de fórmula R10
H N~S02Q R R
V em que R1 é opcionalmente benzilo substituído; e R2, R3» R4 e Q são tal como definidos acima; com um composto de fórmula
em que Y é (Ci-C6)alquilo; na presença de uma base, tal como fluoreto de tetrabutilamónio, carbonato de potássio, aminas terciárias e carbonato de césio, preferencialmente fluoreto de tetrabutilamónio, e um solvente polar, tal como tetrahidrofurano, acetonitrilo, terc-butanol, álcool t-amílico e N,N-dimetilformamida, preferencialmente tetrahidrofurano. A presente invenção também se refere a um processo compreendendo a redução do referido composto de fórmula -6-
em que R1, R2, R3, Y e Q são tal como definidos acima; com um agente redutor, tal como um catalisador de paládio e uma fonte de hidrogénio, preferencialmente hidrogénio sobre paládio sobre carvão, num solvente, tal como álcoois ou tetrahidrofurano, preferencialmente etanol, para formar um composto de fórmula
III em que R5 é hidrogénio; e R2, R3, Y e Q são como definidos acima. A presente invenção também se refere a um processo compreendendo adicionalmente a reacçào do referido composto de fórmula III, em que R5 é hidrogénio, com aminas tais como diciclohexilamina para formar os sais de amina tais como o sal de diciclohexilamónio do composto de fórmula III. O termo "grupo protector" como substituinte para Y está descrito em Greene e Wuts, "Protective Groups in Organic Svnthesis." (John Wiley & Sons, Inc., Wiley Interscience Second Edition, 1991). O termo "alquilo", tal como aqui utilizado, salvo indicação em contrário, inclui radicais hidrocarboneto monovalentes saturados com unidades lineares, ramificadas ou cíclicas ou suas combinações. O termo "alcoxi", tal como aqui utilizado, inclui grupos O-alquilo em que "alquilo" está definido acima. O termo "arilo", tal como aqui utilizado, salvo indicação em contrário, inclui um radical orgânico derivado de um hidrocarboneto aromático por remoção de um hidrogénio, tal como fenilo ou naftilo. O termo "heteroarilo", tal como aqui utilizado, salvo indicação em contrário, inclui um radical orgânico derivado de um composto heterocíclico aromático por remoção de um hidrogénio, tal como piridilo, furilo, piroílo, tienilo, isotiazolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, piri-midilo, quinolilo, isoquinolilo, benzofiirilo, isobenzofurilo, benzotienilo, pira-zolilo, indolilo, isoindolilo, purinilo, carbazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, benzotiazolilo ou benzoxazolilo. Os heteroarilos preferidos incluem piridilo, furilo, tienilo, isotiazolilo, pirazinilo, pirimidilo, pirazolilo, isoxazolilo, tiazolilo ou oxazolilo. Os heteroarilos mais preferidos incluem piridilo, furilo ou tienilo. O termo "acilo", tal como aqui utilizado, salvo indicação em contrário, inclui um radical de fórmula geral R-(C=0)- em que R é alquilo, alcoxi, arilo, arilalquilo ou arialcoxi e os termos "alquilo" ou "arilo" são tal como definidos acima. -8- Á O termo "aciloxi", tal como aqui utilizado, inclui grupos O-acilo em que "acilo" está definido acima. A linha em zigue-zague (i.e. "£") na fórmula IV indica que o grupo carboxi pode existir tanto na configuração cis como trans.
Os compostos de fórmula I-V podem ter centros quirais e consequentemente existir em formas diastereoméricas ou enantioméricas diferentes. Esta invenção refere-se a todos os isómeros ópticos, tautómeros e estereoisómeros dos compostos de fórmula I-V e suas misturas.
Preferencialmente, os compostos de fórmula F existem como isómero exo de fórmula
Descrição Pormenorizada
Os Esquemas reaccionais seguintes ilustram a preparação dos compostos da presente invenção. Salvo indicação em contrário n, R1, R2, R3, Q e Z nos Esquemas reaccionais e na discussão que se segue são como definidos acima. -9- ESOUEMA 1
- 10- ESQUEMA 1 continuação
O esquema 1 refere-se à preparação de compostos de fórmula I inibidores da metaloproteinase de matriz.
Com referência ao esquema 1, os compostos de fórmula I referidos são preparados a partir de compostos de fórmula II por reacção com uma hidroxilamina sililada formada in situ seguida por tratamento com um ácido. Especificamente, os compostos hidroxilamina sililada formados in situ são preparados por reacção de cloridrato de hidroxilamina ou sulfato de hidroxilamina, preferencialmente cloridrato de hidroxilamina, com um halogeneto de ((Ci-C4)alquil)3sililo na presença de uma base para formar O-trimetilsililhidroxilamina,N,0-bistrimetilsililhidroxilamina ou suas combinações. As bases adequadas incluem piridina, 2,6-lutidina ou diisopropiletilamina, preferencialmente piridina. A reacção é realizada a uma temperatura de desde cerca de 0°C até cerca de 22°C (i.e., temperatura ambiente) durante cerca de 1 até cerca de 12 horas, preferencialmente cerca de 1 hora. Ácidos adequados incluem ácido clorídrico ou sulfurico, preferencialmente clorídrico.
Os compostos da referida fórmula II, preferencialmente não isolados, são preparados a partir de compostos de fórmula III, em que R5 é hidrogénio, por reacção com cloreto de oxalilo ou cloreto de tionilo, preferencialmente cloreto de oxalilo, e um catalisador, preferencialmente cerca de Ν,Ν-dimetilformamida a 2%, num solvente inerte tal como cloreto de metileno ou tolueno. A reacção é realizada a uma temperatura de desde cerca de 0°C até cerca de 22°C (i.e., temperatura ambiente) durante cerca de 1 até 12 horas, preferencialmente cerca de 1 hora.
Os compostos de fórmula III, em que R5 é hidrogénio, podem ser preparados a partir de compostos de fórmula IV, em que R1 é benzilo opcionalmente substituído, por redução num solvente polar. Os agentes redutores adequados incluem catalisadores paládio com uma fonte de hidrogénio, tal como hidrogénio sobre paládio, hidrogénio sobre paládio sobre carvão ou hidróxido de paládio sobre carvão, preferencialmente hidrogénio sobre paládio sobre carvão. Os solventes adequados incluem tetrahidrofurano, metanol, etanol e isopropanol e suas misturas, preferencialmente etanol. A reacção acima referida é realizada a uma temperatura de cerca de 22°C (i.e., temperatura ambiente) durante um período de desde 1 até 7 dias, preferencialmente cerca de 2 dias.
Os compostos de fórmula III, em que R5 é diferente de hidrogénio, tal como uma amina protonada (tal como amina primária, amina secundária ou amina terciária protonada), metal alcalino ou metal alcalino-terroso, podem ser preparados de compostos de fórmula III, em que R5 é hidrogénio, por tratamento com uma solução aquosa ou alcanolica contendo um catião aceitável (e.g., sódio, potássio, diciclohexilamina, cálcio e magnésio, preferencialmente diciclohexil-amina), e então evaporando a solução resultante até à secura, preferencialmente a pressão reduzida ou filtrando o precipitado, preferencialmente o precipitado de sal de diciclohexilamina.
Os compostos de fórmula IV, em que R1 é (Q-C^alquilo ou opcionalmente benzilo substituído, podem ser preparados de compostos de fórmula V, em que R1 é benzilo opcionalmente substituído, por adição de Michael a um éster propiolato na presença de uma base num solvente polar. Os propiolatos adequados são os de fórmula H-CsC-CX^Y, em que Y é (Cp C6)alquilo. Os compostos de fórmula H-OC-C02Y estão disponíveis no mercado ou podem ser produzidos por métodos bem conhecidos das pessoas com conhecimentos correntes na matéria. As bases adequadas incluem fluoreto de tetrabutilamónio, carbonato de potássio, aminas terciárias e carbonato de césio, preferencialmente fluoreto de tetrabutilamónio. Os solventes adequados incluem tetrahidrofurano, acetonitrilo, terc-butanol, álcool t-amílico e N,N-dime- tilformamida, preferencialmente tetrahidrofurano. A reacção já mencionada c realizada a uma temperatura de desde cerca -10°C até 60°C, preferencialmente numa gama entre 0°C e cerca de 22°C (i.e., temperatura ambiente). Os compostos de fórmula IV são obtidos como misturas de isómeros geométricos em tomo da ligação dupla olefínica (i.e. isómeros cis e trans); a separação dos isómeros não é necessária.
Os compostos da referida fórmula I, em que Y é (Ci-C6)alquilo, podem ser saponificados ao ácido livre (i.e. Y é hidrogénio) utilizando uma base como hidróxido de sódio num solvente prótico tal como etanol, metanol ou água ou uma mistura tal como água e etanol, água e tolueno, ou água e THF. O solvente preferido é o sistema formado por água e tolueno. A reacção é realizada durante um período de desde 30 minutos até 24 horas, preferencialmente cerca de 2 horas.
Os compostos de fórmula V, em que R1 é benzilo opcionalmente substituído podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos na arte. As alquilsulfonamidas que podem ser preparadas pelos métodos da presente invenção e os materiais de partida da fórmula V estão também descritos na literatura. As publicações PCT WO 96/27583 e WO 98/07697, publicadas em 7 de Março, 1996 e 26 de Fevereiro, 1998, respectivamente, referem-se aos ácidos arilsulfonil hidroxâmicos. Cada uma das publicações referidas acima é aqui dada como integralmente incorporada por citação.
Os compostos de fórmula V em que R2 e R3 são tetrahidropiran-4-ilo ou um anel bicíclico de fórmula em que o asterisco indica o átomo de carbono comum a R2 e R3 podem ser preparados de acordo com métodos análogos aos dos exemplos 2 e 3.
Os compostos de fórmula I que têm natureza básica são capazes de formar uma vasta gama de diferentes sais com vários ácidos orgânicos e inorgânicos. Embora esses sais devam ser farmaceuticamente aceitáveis para administração a animais, é muitas vezes desejável na prática isolar inicialmente um composto de .fórmula I a partir da mistura reaccional como um sal farmaceuticamente inaceitável e então simplesmente converter o último de novo no composto de base livre por tratamento com um reagente alcalino, e subsequentemente converter a base livre num sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável. Os sais de adição de ácido dos compostos base desta invenção são prontamente preparados tratando os compostos base com uma quantidade substancialmente equivalente dos ácidos minerais ou orgânicos escolhidos num meio solvente aquoso ou num solvente orgânico adequado tal como metanol ou etanol. Após cuidadosa evaporação do solvente, o obtém-se o sal sólido desejado.
Os ácidos que são utilizados para preparar os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos compostos base desta invenção são aqueles que formam sais de adição de ácidos não-tóxicos, i.e., sais contendo aniões farmacológicamente aceitáveis, tais como sais cloridrato, bromidrato, iodidrato, nitrato, sulfato ou bissulfato, fosfato ou fosfato ácido, acetato, lactato, citrato ou citrato ácido, tartarato ou bitartarato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanossulfonato e pamoato [i.e., Ι,Γ-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)].
Esses compostos de fórmula I que são também têm natureza ácida -15-
'W»-··* ι são capazes de formar sais de base com vários catiões farmacologicamcntc aceitáveis. Exemplos destes sais incluem os sais de metais alcalinos ou metal alcalino-terrosos e particularmente os sais de sódio e de potássio. Estes sais são todos preparados através de técnicas convencionais. As bases químicas que são utilizadas como reagentes para preparar os sais de base farmaceuticamente aceitáveis desta invenção são aquelas que formam sais de base não-tóxicos com o aqui descrito composto ácido de fórmula I. Estes sais de base não-tóxicos incluem os derivados de catiões farmacologicamente aceitáveis tais como sódio, potássio, cálcio e magnésio, etc. Estes sais podem ser facilmente preparados tratando os compostos ácidos correspondentes com uma solução aquosa contendo os catiões farmacológicamente aceitáveis desejados, e depois evaporando a solução resultante até à secura, preferencialmente a pressão reduzida. Altemativamente, também podem ser preparados misturando conjuntamente soluções alcalónicas inferiores dos compostos ácidos com o alcóxido de metal alcalino desejado, e depois evaporando a solução resultante até à secura da mesma forma que anteriormente. Em qualquer dos casos, utiliza-se preferencialmente quantidades estequiométricas dos reagentes de forma a assegurar que a reacção é completa e a obter o máximo do produto. A aptidão dos compostos de fórmula I ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis (daqui em diante também referidos como compostos activos) para inibir metaloproteinases de matriz ou ADAMs (tal como a inibição da produção do factor de necrose tumoral (TNF)) e, consequentemente, demonstrar a sua eficácia no tratamento de doenças caracterizadas por metaloproteinases de matriz ou ADAM (tal como a produção do factor de necrose tumoral) podem ser avaliadas de acordo com ensaios in vitro bem conhecidos por uma pessoa com conhecimentos correntes na matéria. Um exemplo de um ensaio reconhecido como demonstrativo da actividade dos produtos finais produzidos pelos métodos da invenção é o seguinte Ensaio de Inibição da Colagenase Humana.
Ensaio Biológico
Inibição da Colagenase Humana (MMP-1) A colagenase recombinante humana é activada com tripsina utilizando a seguinte proporção: 10 pg de tripsina para 100 pg de colagenase. A tripsina e a colagenase são incubadas à temperatura ambiente durante 10 minutos depois adiciona-se um excesso de cinco vezes (50 pg/10 pg de tripsina) de inibidor de tripsina de soja.
Prepara-se soluções-mãe de 10 mM de inibi dores em sulfóxido de dimetilo e depois dilui-se utilizando o seguinte Esquema:
10 mM 120 pM -> 12 pM -> 1,2 pM -> 0,12 pM
Vinte cinco microlitros de cada concentração são então adicionados então em triplicado aos poços apropiados de uma placa de microfluorescência com 96 poços. A concentração final do inibidor será uma diluição 1:4 após a adição de enzima e substrato. Os controlos positivos (enzima, sem inibidor) são preparados nos poços D1-D6 e os brancos (sem enzima, sem inibidores) são preparados nos poços D7-D12. A colagenase é diluída para 400 ng/mL e adiciona-se então 25 pl aos poços apropriados da placa de microfluorescência. A concentração final de colagenase no ensaio é 100 ng/mL. O substrato (DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2) é preparado como uma solução-mãe 5 mM em sulfóxido de dimetilo e - 17- Μ-
depois diluído para 20 mM em tampão de ensaio. O ensaio é iniciado pela adição de 50 μ] de substrato por poço da placa de microfluorescência para dar uma concentração final de 10 μΜ.
As leituras de fluorescência (excitação a 360 nM, emissão a 460 nm) foram efectuadasdas ao tempo 0 e depois a intervalos de 20 minutos. O ensaio é realizado à temperatura ambiente com um tempo de ensaio típico de 3 horas. É então traçado um gráfico da fluorescência vs tempo tanto para as amostras brancas como para as contendo colagenase (são calculadas as médias dos resultados das determinações em triplicado). São seleccionados um ponto de tempo que proporciona um bom sinal (o branco) e que está na porção linear da curva (geralmente próximo dos 120 minutos) para determinar os valores da IC50. O tempo zero é usado como um branco para cada composto a cada concentração e estes valores são subtraídos dos resultados aos 120 minutos. É traçado um gráfico dos dados como concentração de inibidor em função da % do contorlo(fluorescência do inibidor a dividir pela fluorescência da colagenase por si só x 100). As IC5o são determinadas a partir da concentração de inibidor que dá um sinal que é 50% do controlo.
Se as IC50 determinadas forem <0,03 μΜ então os inibidores são testados a concentrações de 0,3 μΜ, 0,03 μΜ, 0,03 μΜ e 0,003 μΜ.
Os Exemplos seguintes ilustram a preparação dos compostos da presente invenção. Os pontos de fusão não estão corrigidos. Os dados de NMR são descritos em partes por milhão (δ) e são referenciados pelo sinal de "lock" do deutério a partir da amostra do solvente (deuteroclorofórmio salvo especificação em contrário). Os reagentes comerciais foram utilizados sem purificação adiei- onal. THF refere-se a tetrahidrofurano. DMF refere-se a N,N-dirnetilformamida. Cromatografia refere-se a cromatografia em coluna realizada utilizando sílica gel de 32-63 mm e executada em condições de pressão de azoto ( cromatografia "flash"). Temperatura ambiente refere-se a 20-25°C. Todas as reacções não aquosas foram testadas sob uma atmosfera de azoto por conveniência e para maximizar o rendimento. Concentração a pressão reduzida significa que se utilizou um evaporador rotativo. EXEMPLO 1
ÁCIDO 3-[í4-(4-FLUOROFENOXr>BENZENOSSULFONILl-q-HIDROXICARBAMOÍLCICLOPENTILUMINOlPROPIÓNICO A) Éster Benzílico do Ácido l-f4-(4-FluorofenoxDbenzenos-sulfonil-aminolciclopentanocarboxílico A uma mistura de 12,41 g (0,032 mol) de éster benzílico do ácido 1-aminociclopentanocarboxílico, sal do ácido tolueno-4-sulfónico (pode preparar-se de acordo com os métodos da literatura tais como os descritos na patente dos Estados Unidos 4745124), e 10,0 g (0,035 mol, 1,1 equivalentes) de cloreto de 4-(4-fluorofenoxi)benzenossulfonilo (preparado de acordo com a Preparação 3) em 113 mL de tolueno adicionou-se 11,0 mL (0,079 mol, 2,5 equvalentes) de trietilamina. Deixou-se a mistura resultante à temperatura ambiente de um dia para o outro com agitação, lavou-se com ácido clorídrico (2 N) (2x100 mL) e solução saturada de cloreto de sódio (100 mL), secou-se sobre sulfato de sódio, e concentrou-se até 30 mL. Adicionou-se gota a gota 149 mL de hexano durante três horas obtendo-se um precipitado sólido que foi granulado a 0°C durante uma hora e filtrado originando 12,59 g (85%) de éster benzílico do ácido l-[4-(4-fluorofenoxi)benzenossulfonil-amino]ciclopentano-carboxílico. - 19-
Au
Ή NMR (CDCI3) δ 7,78-7,82 (m, 2H), 7,30 7,39 (m, 5H), 7,06-7,12 (m, 2H), 6,99-7,04 (m, 2H), 6,93-6,97 (m, 2H), 5,15 (s, 1H), 5,02 (s, 2H), 2,04-2,13 (m, 2H), 1,92-1,98 (m, 2H), 1,62-1,69 (m, 4H).
Granulou-se uma amostra de 4,0 g numa mistura de 4 mL de acetato de etilo e 40 mL de hexanos de um dia para 0 outro obtendo-se 3,72 g (recuperação de 93%) de éster benzílico do ácido l-[4-(4-fluorofenoxi)benzenossulfonil-amino]ciclo-pentanocarboxilico como sólidos levemente castanho amarelados, p.f. 97,0-97,5°C. B) Éster benzílico do ácido l-f(2-Etoxicarbonilvinifi-14-(4-fliio-rofenoxfi-benzenossufonill-aminolciclopentanocarboxílico
Uma solução de 25,0 g (53,2 mmol) de éster benzílico do ácido 1-
[4-(4-fluorofenoxi)benzenossulfonil-amino]ciclo-pentanocarboxílico e 10,8 mL (106 mmol, 2 equivalentes) de propiolato de etilo em 200 mL de tetrahidrofurano seco a 1°C foi tratada com 53,2 mL (53,2 mmol, 1 equivalente) de uma solução de fluoreto de tetrabutilamónio em tetrahidrofurano (1M) durante 45 minutos. A solução resultante foi deixada a aquecer lentamente até à temperatura ambiente e foi deixada a aquecer de um dia para 0 outro. O tetrahidrofurano foi removido com tolueno a pressão reduzida, e a solução de tolueno foi lavada com água e solução saturada de cloreto de sódio, diluída até 600 mL com tolueno, agitada com 90 g de sílica gel durante três horas, filtrada, e concentrada até 25,14 g (83%) de éster benzílico do ácido l-{(2-Etoxicarbonilvinil)-[4-(4-fluorofenoxi)-benzenossufonil]-amino}ciclo-pentanocarboxílico como um óleo cor-de-laranja. *H NMR (CDCI3) indicou uma proporção trans/cis (1,5:1).
Trans δ 7,74-7,78 (m, 2H), 7,72 (d, J=14 Hz, 1H), 7,26-7,36 (m, -20-
5Η), 6,96-7,12 (m, 4H), 6,78-6,84 (m, 2H), 5,44 (d, J=14 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,12 (q, J=7,l Hz, 2H), 2.08-2,43 (m, 4H), 1,63-1,80 (m, 4H), 1,24 (t, J=7,l Hz, 3H), Cis δ 7,68-7,72 (m, 2H), 7,26-7,36 (m, 5H), 6,96-7,12 (m, 4H), 6,86-6,91 (m, 2H), 6,47 (d, J=8,l Hz, 1H), 5,90 (d, J=8,l Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 3,93 (q, J=7,2 Hz, 2H), 2.08-2,43 (m, 4H), 1,63-1,80 (m, 4H), 1,17 (t, J=7,2 Hz, 3H). C) Ácido l-((2-etoxicarboniletiO-[4-(4-fluorofenoxObenzenos-sulfonill-aminol-ciclopentanocarboxílico
Uma solução de 2,50 g (4,4 mmol) de éster benzílico do ácido 1-{(2-etoxicarbonilvinil)-[4-(4-fluorofenoxi)benzenossulfonil]amino}ciclopentano-carboxílico em 25 mL de etanol foi tratada com 2,5 g de catalisador paládio sobre carvão (10%) e água (50%) e agitada sob hidrogénio à pressão de 53 psi durante 21 horas. Removeu-se o catalisador por filtração e lavou-se com etanol (4x25 mL). Combinou-se e concentrou-se sob vácuo o filtrado e as lavagens até 1,74 g (82%) de produto ácido l-{(2-etoxicarboniletil)-[4-(4-fluorofenoxi)benze-nossulfonil]-amino}-ciclopentanocarboxílico em bruto como um óleo viscoso. 'H NMR (CDC13) δ 7,78-7,82 (m, 2H), 6,94-7,09 (m, 6H), 4,09 (q, J=7,2 Hz, 2H), 3,56-3,60 (m, 2H), 2,75-2,79 (m, 2H), 2,33-2,39 (m, 2H), 1,93-2,03 (m, 2H), 1,69-1,76 (m, 2H), 1,56-1,63 (m, 2H), 1,22 (t, J=7,2 Hz, 3H). D) Ácido l-|(2-etoxicarboniletil)-14-f4-fluorofenoxilbenzenos-sulfonill-aminol-ciclopentanocarboxílico, sal dediciclohexilamína
Tratou-se uma solução de 3,10 g (6,5 mmol) de produto ácido 1-{(2-etoxicarboniletil)-[4-(4-fluorofenoxi)benzenossulfonil]amino}ciclopentano-carboxílico em bruto em 30 mL de etanol com 1,28 mL (6,5 mmol, 1 equivalente) de diciclohexilamina à temperatura ambiente produzindo sólidos em cinco minutos. Agitou-se esta mistura à temperatura ambiente de um dia para o -21 - -21 -
i \ outro e depois a 0°C durante cinco horas. Isolou-se sólidos brancos por filtração, lavou-se com 10 mL de etanol frio, e secou-se ao ar obtendo-se 2,89 g (67%) de ácido l-{(2-etoxicarboniletil)-[4-(4-fluorofenoxi)-benzenossulfonil]-amino}-ciclopentanocarboxílico, sal de diciclohexilamínio. 'H NMR (CDC13) δ 7,86-7,91 (m, 2H), 6,99- 7,09 (m, 4H), 6,90-6,94 (m, 2H), 5,3 (brs, 2H), 4,07 (q, J=7,l Hz, 2H), 3,54-3,59 (m, 2H), 2,88-2,95 (m, 4H), 2,31-2,38 (m, 2H), 1,95-2,22 (m, 6H), 1,68-1,77 (m, 6H), 1,53-1,60 (m, 4H), 1,40-1,50 (m, 4H), 1,21 (t, J=7,l Hz, 3H), 1,14- 1,22 (m, 6H). p.f. 164,5-165,9°C. E) Ácido l-|(2-etoxicarboniletil)-f4-(4-fluorofenoxilbenzenos-sulfonill-aminol-ciclopentanocarboxílico
Tratou-se uma solução de 3,0 g (4,5 mmol) de ácido l-{(2-etoxicarboniletil)-[4-(4-fluorofenoxi)benzenossulfonil]amino}ciclo-pentanocar-boxílico, sal de diciclohexilamínio em 30 mL de diclorometano com 30 mL de ácido clorídrico (2N) à temperatura ambiente causando precipitação imediata dos sólidos. Agitou-se esta mistura à temperatura ambiente durante três horas. Filtrou-se os sólidos, extraiu-se a fase aquosa com diclorometano, e lavou-se as fases orgânicas combinadas com água, secaram-se sobre sulfato de sódio, e concentrou-se sob vácuo até 2,2 g (100%) de ácido l-{(2-etoxicarboniletil)-[4-(4-fluorofenoxi)benzenossulfonil]-amino}-ciclopentanocarboxílico como um óleo límpido. Ή NMR (DMSO-dé) δ 12,68 (bs, 1H), 7,76-7,80 (m, 2H), 7,25-7,31 (m, 2H), 7,16-7,21 (m, 2H), 7,03-7,08 (m, 2H), 4,01 (q, J=7,l Hz, 2H), 3,48-3,54 (m, 2H), 2,64-2,70 (m, 2H), 2,13-2,21 (m, 2H), 1,90-1,98 (m, 2H), 1,52-1,59 (m, 4H), 1,14 (t, J=7,l Hz, 3H). I . -22-
F) Éster Etílico du Ácido 3-{(T-cloiocarboniIciclopentiQ-[4-(4-fluorofenoxO-benzenossulfonill aminol propiónico
Tratou-se uma solução de 7,26 g (15,1 mmol) de ácido l-{(2-etoxi-carboniletil)-[4-(4-fluorofenoxi)benzenossulfonil]-amino}-ciclopentanocarboxí-lico em 73 mL de diclorometano com 1,4 mL (17 mmol, 1,1 equivalentes) de cloreto de oxalilo e 0,02 mL (0,3 mmol, 0,02 equivalentes) de dimetilformamida à temperatura ambiente, originando alguma borbulhação, e agitou-se de um dia para o outro. Utilizou-se a solução resultante de éster etílico do ácido 3-{(l-clorocarbonil-ciclopentil)-[4-(4-fluorofenoxi)benzenossulfonil]-amino}propióni-co para a preparação do éster etílico do ácido 3-[[4-(4-fluorofenoxi)benzenos-sulfonil]-(l -hidroxicarbamoilciclopentil)amino]propiónico sem isolamento.
Uma solução de éster etílico do ácido 3-{(l-clorocarbonilciclo-pentil)-[4-(4-fluorofenoxi)-benzenossulfonil]amino}propiónico preparada de um modo semelhante concentrou-se sob vácuo até um óleo. 'H NMR (CDC13) δ 7,84-7,87 (m, 2H), 6,97-7,12 (m, 6H), 4,10 (q, J=7,2 Hz, 2H), 3,55-3,59 (m, 2H), 2,68-2,72 (m, 2H), 2,47-2,53 (m, 2H), 1,95-2.02 (m, 2H), 1,71-1,76 (m, 4H), 1,24 (t, J=7,2 Hz, 3H). G) Éster Etílico do Ácido 3-[14-(4-fluorofenoxObenzenos-sulfonill-d-hidroxicarbamoflcicIopentiDaminol-propiónico
Tratou-se uma solução de 1,37 g (19,7 mmol, 1,3 equivalentes) de cloridrato de hidroxilamina em 9,2 mL (114 mmol, 7,5 equivalentes) de piridina seca a 0°C com 5,8 mL (45 mmol, 3,0 equivalentes) de cloreto de trimetilsililo, originando a precipitação de sólidos brancos. A mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente de um dia para o outro. Esta mistura foi depois arrefecida até 0°C e tratada com uma solução de 7,54 g (15,1 mmol) de éster etílico do ácido 3- {(1 -clorocarbonilciclopenlil)-[4-(4-fluorofenoxi)-benzcnossulfonil]- amino}propiónico em 73 mL de diclorometano, preparado como descrito acima, sem isolamento, originando libertação de calor até cerca de 8°C. Agitou-se esta mistura a 0°C durante 30 minutos e à temperatura ambiente durante cerca de uma hora. A reacção foi então tratada com 50 mL de ácido clorídrico aquoso (2N) e foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. A fase aquosa foi extraída com diclorometano e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com ácido clorídrico aquoso (2N) (2x50 mL) e água (50 mL). Esta solução de éster etílico do ácido 3-[[4-(4-fluorofenoxi)benzenossulfonil]-(l-hidroxicarbamoilciclopen-til)amino]-propiónico em diclorometano foi utilizada para a preparação de ácido 3-[[4-(4-fluorofenoxi)benzenossulfonil]-(l-hidroxicarbamoilciclopentil)-amino]-propiónico sem isolamento. Uma alíquota foi concentrada até originar uma espuma. Ή NMR (DMSO-d*) δ 10,37 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 7,74-7,79 (m, 2H), 7,24-7,30 (m, 2H), 7,14-7,20 (m, 2H), 7.01-7,05 (m, 2H), 3,99 (q, J=7,l Hz, 2H), 3,42-3,47 (m, 2H), 2,62-2,67 (m, 2H), 2,16-2,23 (m, 2H), 1,77-1,85 (m, 2H), 1,43-1,52 (m, 4H), 1,13 (t, J=7,l Hz, 3H).
Uma solução preparada de um modo semelhante foi concentrada sob vácuo até 6,71 g (89%) de éster etílico do ácido 3-[[4-(4-fluorofenoxi)-benzenossulfonil]-( 1 -hidroxicarbamoilciclopentil)amino]-propiónico como uma espuma dura e seca. H) Ácido 3-[[4-(4-fluorofenoxiVbenzenossulfonill-(l-hidro-xi-carbamoilciclopentiOaminolpropiónico
Uma solução de 7,48 g (15,1 mmol) de éster etílico do ácido 3-[[4-(4-fluorofenoxi)benzenossulfonil](l-hidroxicarbamoilciclopentil)-amino]propió-nico em diclorometano foi concentrado por evaporação rotativa com a adição de -24-
i!jA- s > wtTí 75 mL de tolueno. Esta solução foi tratada com 75 mL de água, arrefecida até aos 0°C, e tratada com 6,05 g (151 mmol, 10 equivalentes) de hidróxido de sódio em pastilhas durante 10 minutos agitando vigorosamente. Esta mistura foi agitada durante 15 minutos a 0°C e aquecida à temperatura ambiente durante uma hora. A fase aquosa foi separada, diluída com 7,5 mL de tetrahidrofurano, arrefecida até 0°C, e tratada com 33 mL de ácido clorídrico aquoso (6N) durante 20 minutos. Esta mistura foi agitada com 75 mL de acetato de etilo a 0°C até à temperatura ambiente, e a fase de acetato de etilo foi separada e lavada com água. A solução de acetato de etilo foi lentamente tratada com 150 mL de hexanos à temperatura ambiente originando a precipitação dos sólidos, e foi agitada de um dia para o outro. Obteve-se por filtração 5,01 g de ácido 3-[[4-(4-fluorofenoxi)-benzenossulfonil]-(l -hidroxicarbamoilciclopentil)-amino]propiónico como um sólido branco (obtendo-se 71% de ácido l-{(2-etoxicarboniletil)-[4-(4-fluorofenoxi)benzenossulfonil]-amino}ciclopentanocarboxílico). *H NMR (DMSO-de) δ 12,32 (s, 1H), 10,43 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 7,82 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,28-7,35 (m, 2H), 7,20-7,26 (m, 2H), 7,08 (d, J=8,9 Hz, 2H), 3,44-3,49 (m, 2H), 2,61-2,66 (m, 2H), 2,24-2,29 (m, 2H), 1,86-1,90 (m, 2H), 1,54-1,55 (m, 4H), mp 162,9-163,5°C (dec). EXEMPLO 2 Ácido 3-[[4-(4-fluorofenoxil-benzenossulfonill-f4-hidro-xi-carbamoiltetrahidropiran-4-iP-aminol-propiónico A) Éster benzílico do ácido 4-lN-tdifenilmetilenol-aminol-tetra-hidropirano-4-carboxflico A uma suspensão de hidreto de sódio (6,56 gramas 0,164 mole) em éter dimetílico de etileno glicol (150 mL) a 0°C é adicionada uma solução do éster benzílico de N-(difenilmetileno)glicma (0,07398 mole) em éter dimetílico de etileno glicol (50 mL) gota a gota através de um funil de adição. Uma solução de éter 2-bromoetílico (23,21 gramas, 0,090 moles) em éter dimetílico de etileno glicol (50 mL) é então adicionada, em porções de 10 mL durante aproximadamente 5 minutos, à solução de éter dimetílico de etileno glicol. O banho de gelo é retirado e a reacção é agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura é diluída com éter dietílico e lavada com água. A camada aquosa é extraída com éter dietílico. Os extractos orgânicos combinados são lavados com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secos sobre sulfato de magnésio, e concentrados para se obter o produto em bruto. A cromatografia em sílica gel eluindo primeiro com 4 L de acetato de etilo/hexano (5%) seguido por 4 litros de acetato de etilo/hexano (10%) proporciona éster benzílico do ácido 4-[N-(difenilmetileno)-amino]tetra-hidropirano-4-carboxílico como um óleo amarelo límpido. B) Éster benzílico do ácido 4-aminotetrahidropirano-4-carbo- xflico A uma solução de éster benzílico do ácido 4-[N-(difenilmetileno)-amino]tetrahidropirano-4-carboxílico (0,047 mole) em éter dietílico (120 mL) é adicionada uma solução de ácido clorídrico aquoso 1M (100 mL). A mistura é vigorosamente agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. As camadas são separadas e a camada aquosa lavada com éter dietílico. A camada aquosa é levada até ao pH 10 com uma solução aquosa de hidróxido de amónio e extraída com diclorometano. O extracto orgânico é seco sobre sulfato de sódio e concentrado para dar éster benzílico do ácido 4-aminotetrahidropirano-4-carboxílico. C) Éster benzflico do ácido 4-f4-f4-fluorofenoxDbenzeno-sulfo· nilaminoltetrahidropirano-4-carboxHico A uma solução de éster benzílico do ácido 4-aminotetrahidropira-no-4-carboxílico (0,0404 mole) em N,N-dimetilformamida (40 mL) é adicionada trietilamina (5,94 mL, 0,043 mole). Adicionou-se à solução anterior em porções cloreto 4-(4-fluorofenoxi)benzenossulfonil sólido (12,175 gramas, 0,0424 mole). A mistura resultante é agitada à temperatura ambiente durante 16 horas e então a maior parte do solvente é retirado por evaporação sob vácuo. O resíduo foi repartido entre bicarbonato de sódio saturado e diclorometano. A camada aquosa é separada e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secas sobre sulfato de sódio. A evaporação do solvente sob vácuo proporcionou éster benzílico do ácido 4-[4-(4-fluorofenoxi)benzeno-sulfonilamino]tetrahidropirano-4-carboxílico em bruto. Cromatografia de "flash" em sílica gel eluíndo com acetato de etilo/hexano (25%) seguido por acetato de etilo/hexano (50%) proporcionou éster benzílico do ácido 4-[4-(4-fluorofenoxi)benzeno-sulfonilamino]tetrahidropirano-4-carboxílico. D) Éster benzílico do ácido 4-í(2-etoxicarbonil-vinilVf4-(4-fluo-ro-fenoxO-benzenossulfonill-aminol-tetrahidro-pirano-4-carboxílico
Uma solução (53,2 mmol) do produto do passo anterior e 10,8 mL (106 mmol, 2 equivalentes) de propiolato de etilo em 200 mL de tetrahidrofurano seco a 1°C é tratada com 53,2 mL (53,2 mmol, 1 equivalente) de uma solução de fluoreto de tetrabutilamónio em tetrahidrofurano (1M) durante 45 minutos. Deixa-se a solução resultante aquecer lentamente até à temperatura ambiente e ficar com agitação de um dia para o outro. O tetrahidrofurano é removido com tolueno a pressão reduzida, e a solução de tolueno é lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, diluída até 600 mL com tolueno, agitada com 90 g de sílica gel durante 3 horas, filtrada e concentrada até ao composto em epígrafe. E) Ácido 4-U2-etoxicarbonil-etiO-[4-(4-fluoro-fenoxD-benzenos-sulfonill-aminol-tetrahidro-pirano-4-carboxílico
Uma solução (4,4 mmol) do produto do passo D em 25 mL de etanol é tratada com 2,5 g de catalisador paládio sobre carvão (10%) com 50% de água e agitado sob 53 psi de hidrogénio durante 21 horas. O catalisador é retirado através de filtração e lavado com etanol (4x25 mL). O filtrado e as lavagens são combinadas e concentradas sob vácuo até se obter o produto em bruto. F) Éster etílico do ácido 3-{(4-clorocarbonil-tetrahidro-piran-4-il)-[4-(4-fluoro-fenoxi)-benzenossulfonil]-amino}-propiónico
Uma solução (15,1 mmol) do produto do passo E em 73 mL de diclorometano é tratada com 1,4 mL (17 mmol, 1,1 equivalentes) de cloreto de oxalilo e 0,02 mL (0,3 mmol, 0,02 equivalentes) de dimetilformamida à temperatura ambiente, originando algum borbulhar, e é agitado de um dia para o outro. A solução resultante do composto em epígrafe é utilizada no passo G sem isolamento. G) Éster etílico do ácido 3-114-f4-fluoro-fenoxil-benzenossulfo-nill-(4-hidroxicarbamoil-tetrahidro-piran-4-in-aminol-propiónico
Uma solução (19,7 mmol, 1,3 equivalentes) de cloridrato de hidroxilamina em 9,2 mL (114 mmol, 7,5 equivalentes) de piridina seca a 0°C é tratada com 5,8 mL (45 mmol, 3,0 equivalentes) de cloreto de trimetilsililo, originando a precipitação de sólidos brancos. Deixa-se a mistura a aquecer até à temperatura ambiente de um dia para o outro. Esta mistura é então arrefecida até 0°C e tratada com uma solução (15,1 mmol) do produto do passo F em 73 mL de diclorometano originando uma libertação de calor até cerca de 8°C. Esta mistura é agitada até 0°C durante 30 minutos e à temperatura ambiente durante cerca de uma hora. A reacção é então tratada com 50 mL de ácido clorídrico aquoso (2N) e foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. A fase aquosa é extraída com diclorometano e as fases orgânicas combinadas são lavadas com ácido clorídrico aquoso (2N) (2x50 mL) e água (50 mL). Esta solução do composto em epígrafe em diclorometano é utilizada no próximo passo. H) Ácido 3-fí4-(4-fIuoro-fenoxi)-benzenossulfonill-(4-hidroxi-carbamoil-tetrahidro-piran-4-ill-aminol-DroDÍónico
Uma solução de 15,1 mmol do produto do passo G em diclorometano é concentrado por evaporação rotativa com a adição de 75 mL de tolueno. Esta solução é tratada com 75 mL de água, arrefecida até aos 0°C, e tratada com 6,05 g (151 mmol, 10 equivalentes) de hidróxido de sódio em pastilhas agitando vigorosamente durante 10 minutos. Esta mistura é agitada durante 15 minutos a 0°C e aquecida até à temperatura ambiente durante 1 hora. A fase aquosa é separada, diluída com 7,5 mL de tetrahidrofurano, arrefecida até aos 0°C, e tratada com 33 mL dc ácido clorídrico aquoso (6N) durante 20 minutos. Esta mistura é agitada com 75 mL de acetato de etilo a 0°C até à temperatura ambiente, e a fase de acetato de etilo é separada e lavada com água. A solução de acetato de etilo foi concentrada para obter o composto em epígrafe. EXEMPLO 3 Ácido 3-[f4-(4-fluoro-fenoxi)-benzenossulfonil]-(3-hidroxi-car-bamoil-8-oxa-bíciclo[3.2,lloct-3-il)-aminol-propiónico A) Éster benzílico do ácido 3-(benzidrilidenoamino)-8-oxa-bíciclo3,2.1octano-3-carboxílico A uma suspensão de hidreto de sódio (0,41 gramas, 17,1 mmole) em N,N-dimetilformamida (50 mL) a 0°C é adicionada gota-a-gota uma solução de éster benzílico de N-difenilmetileno-glicina (7,8 mmole) em N,N-dimetil-formamida (50 mL). Após agitar durante 30 minutos à temperatura ambiente, a solução de ditosilato de cis-2,5-bis(hidroximetil)-tetrahidrofurano (4,1 gramas, 9,3 mmole) (preparado pelos métodos da literatura tais como os descritos em JOC, 47, 2429-2435 (1982)) em N,N-dimetilformamida (50 mL) é adicionada gota-a-gota. A mistura reaccional é gradualmente aquecida até aos 100°C num banho de óleo e agitada a esta temperatura de um dia para o outro. O solvente é evaporado sob vácuo e o resíduo é colocado em água e extraído por duas vezes com éter dietílico. Os extractos orgânicos combinados são lavados com solução saturada aquosa de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de magnésio e concentrado até se obter o produto em bruto. B) Cloridrato do éster benzílico do ácido 3-amino-8-oxabiciclo [3.2.11 octano-3-carboxílico
Uma mistura de fase dupla do éster benzílico do ácido 3-(benzi-drilidenoamino)-8-oxabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico (3,9 mmole) numa solução de ácido clorídrico aquoso (IN) (100 mL) e éter dietílico (100 mL) é agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A camada aquosa é concentrada para proporcionar o composto em epígrafe. -30-
^r-auiríi»^ \ ^‘íí, C) Éster benzílico do ácido 3-exo-[4-(4-fluorofenoxiVbenzenos-sulfonilaminol-8-oxabiciclo[3.2.11-octano-3-carboxílico
Uma solução de cloridrato do éster benzílico do ácido 3-amino-8-oxabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico (2,9 mmole), cloreto de 4-(4-fluorofeno-xi)-benzenossulfonil (923 mg, 3,2 mmole) e trietilamina (0,9 mL, 6,5 mmole) em N,N-dimetilformamida (45 mL) é agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. O solvente é retirado sob vácuo e o resíduo é colocado numa solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio. Após extrair duas vezes com cloreto de metileno, as camadas orgânicas combinadas são lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas até se obter um óleo castanho. O composto em epígrafe é isolado por cromatografia em sílica utilizando 1% de metanol em cloreto de metileno como eluente. D) Éster benzílico do ácido 3-{(2-etoxicarbonil-viniD-[4-(4-fluoro-fenoxil-benzenossulfonili-aminol-8-oxa-bíclcloí3<2.11octana-3-carbo-xflico
Uma solução (53,2 mmol) do produto do passo anterior e 10,8 mL (106 mmol, 2 equivalentes) de propiolato de etilo em 200 mL de tetrahidrofurano seco a 1°C é tratada com 53,2 mL (53,2 mmol, 1 equivalente) de uma solução de fluoreto de tetrabutilamónio em tetrahidrofurano (1M) durante 45 minutos. A solução resultante é aquecida lentamente até à temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. O tetrahidrofurano é retirado com tolueno a pressão reduzida, e a solução de tolueno é lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, diluída até 600 mL com tolueno, agitada com 90 g de sílica gel durante três horas, filtrada, e concentrada até se obter o composto em epígrafe. E) Ácido 3-{(2-etoxlcarbonH-etin-[4-(4-fluuro-feuoxiVbeiize-nossulfonill-amino}-8-oxa-bíciclo[3,2,lloctano-3-carboxflico
Uma solução (4,4 mmol) do produto do passo D em 25 mL de etanol é tratada com 2,5 g de catalisador paládio sobre carvão a 10% com 50% de água e agitado sob 53 psi de hidrogénio durante 48 horas. O catalisador é retirado por filtração e lavado com etanol (4x25 mL). O filtrado e lavagens são combinadas e concentradas sob vácuo para obter o produto em bruto. F) Éster etílico do ácido 3-{(3-clorocarbonil-8-oxa-bícicIo» [3.2,noct-3-iO-[4-(4-fluoro-fenoxO-benzenossulfonill-amino)-propiónico
Uma solução de 15,1 mmoles do produto do passo E em 73 mL de diclorometano é tratada com 1,4 mL (17 mmol, 1,1 equivalentes) de cloreto de oxalilo e 0,02 mL (0,3 mmol, 0,02 equivalentes) de dimetilformamida à temperatura ambiente, originando algum borbulhar, e é agitada de um dia para o outro. A solução resultante do composto em epígrafe é utilizada no passo G sem isolamento. G) Éster etílico do ácido 3-H4-(4-fluoro-fenoxiVbenzenossulfo-nill-t3-hidroxicarbamoil-8-oxa-bíciclo[3.2,lloct-3-in-aminol-propiónico
Uma solução de (19,7 mmol, 1,3 equivalentes) de cloridrato de hidroxilamina em 9,2 mL (114 mmol, 7,5 equivalentes) de piridina seca a 0°C é tratada com 5,8 mL (45 mmol, 3,0 equivalentes) de cloreto de trimetilsililo, originando a precipitação de sólidos brancos. Deixa-se a mistura a aquecer até à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura é então arrefecida até 0°C e tratada com uma solução de (15,1 mmol) do produto do passo F em 73 mL de diclorometano originando uma libertação de calor de cerca de 8°C. Esta -32-
f/ f η i mistura é agitada a 0°C durante 30 minutos e à temperatura ambiente durante cerca de uma hora. A reacção é então tratada com 50 mL de ácido clorídrico aquoso (2N) e foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora. A fase aquosa é extraída com diclorometano e as fases orgânicas combinadas são lavadas com ácido clorídrico aquoso (2N) (2x50 mL) e água (50 mL). Esta solução do composto em epígrafe em diclorometano é utilizada no próximo passo. H) Ácido 3-ff4-(4-fluoro-fenoxi)-benzenossulfonill-(3-hidroxi-carbamoil-8-oxa-bíciclo[3,2.11oct-3-iD-aminol-propiónico
Uma solução de 15,1 mmoles do produto do passo G em diclorometano é concentrada por evaporação rotativa com a adição de 75 mL de tolueno. Esta solução é tratada com 75 mL de água, arrefecida até aos 0°C, e tratada com 6,05 g (151 mmol, 10 equivalentes) de hidróxido de sódio em pastilhas agitada vigorosamente durante 10 minutos. Esta mistura é agitada durante 15 minutos a 0°C e aquecida até à temperatura ambiente durante uma hora. A fase aquosa é separada, diluída com 7,5 mL de tetrahidrofurano, arrefecida até aos 0°C, e tratada com 33 mL de ácido clorídrico aquoso (6N) durante 20 minutos. Esta mistura é agitada com 75 mL de acetato de etilo a 0°C até à temperatura ambiente, e a fase de acetato de etilo é separada e lavada com água. A solução de acetato de etilo foi concentrada para se obter o composto em epígrafe. PREPARAÇÃO 1 Éster 4-fluorofenflico do ácido 4-(4-fluorofenoxi)benzenossulfónico
Uma solução de 14,68 g (0,131 mol, 2,0 equivalentes) de terc-butóxido de potássio em 27 mL de N-metilpirrolidinona seca foi tratada com uma solução de 15,39 g (0,137 mol, 2,1 equivalentes) de 4-fluorofenol em 27 mL de -33- N-metilpirrolidinona à temperatura ambiente originando uma libertação de calor suave até 45°C. Uma solução de 13,81 g (0,065 mol) de cloreto de 4-clorobenzenossulfonilo em 27 mL de N-metilpirrolidinona seca foi lentamente adicionada à mistura reaccional escura originando uma libertação de calor suave até 44°C. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante uma hora e depois a 130°C durante 11 horas. A mistura reaccional arrefecida foi tratada com 162 mL de água, misturada com um pouco de éster 4-fluorofenílico do ácido 4-(4-fluorofenoxi)benzenossulfónico, e granulado à temperatura ambiente de um dia para o outro. Os sólidos resultantes foram filtrados obtendo-se 20,24 g (85%) de éster 4-fluorofenílico do ácido 4-(4-fluorofenoxi)benzenos-sulfónico. 'H NMR (CDCIj) δ 7,74 (dd, J=7,0, 2,0 Hz, 2H), 7,14-6,97 (m, 10H). p.f. 78-83°C. PREPARAÇÃO 2 Ácido 4-(4-fluorofenoxi)benzenossulfónico. Sal de Sódio A uma suspensão de 47,43 g (0,131 mol) de éster 4-fluorofenílico do ácido 4-(4-fluorofenoxi)benzenossulfónico em 475 mL de etanol foram adicionados 13,09 g (0,327 mol, 2,5 equivalentes) de hidróxido de sódio em pastilhas. Esta mistura foi aquecida a refluxo durante três horas e agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Os sólidos resultantes foram filtrados obtendo-se 37,16 g (98%) de sal de sódio do ácido 4-(4-fluorofenoxi)benzenossulfónico. *H NMR (CD3OD) δ 7,73-7,78 (m, 2H), 7,05-7,13 (m, 2H), 6,99-7,05 (m, 2H), 6,90-6,95 (m, 2H). PREPARAÇÃO 3
Cloreto de 4-(4-f1uorofenoxr)benzenossuIfonilo A uma suspensão de 15,0 g (0,052 mol) de sal de sódio do ácido 4-(4-fluorofenoxi)benzenossulfónico, em 150 mL de tolueno seco foi adicionado 11,3 mL (0,155 mol, 3 equivalentes) de cloreto de tionilo e 0,04 mL (0,5 mmol, 0,01 equivalentes) de dimetilformamida. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 48 horas, filtrada através de terra de diatomáceas, e concentrada sob pressão reduzida a 40 mL. Esta solução foi utilizada sem purificação adicional para preparar éster benzílico do ácido l-[4-(4-fluorofenoxi)benzenossulfonilamino] ciclopentanocarboxílico.
Uma porção de 5,0 mL desta solução foi concentrada até 1,77 g de cloreto de 4-(4-fluorofenoxi)benzenossulfonilo como um óleo correspondendo a um rendimento de 96%. 'H NMR (CDCL3) δ 7,92-7,97 (m, 2H), 7,01-7,13 (m, 6H). Uma porção de óleo preparado identicamente foi cristalizado do hexano, p.f. 80°C.
Lisboa, 28 de Novembro de 2001
ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industriai RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA
Claims (10)
- - 1 - /Μ TMI Jk REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmulaem que R1 é (Ci-Côjalquilo ou opcionalmente benzilo substituído; R2 e R3 são independentemente (Q-Cejalquilo ou R2 e R3 são utilizados conjuntamente para formar um cicloalquilo com desde três até sete membros, anel piran-4-ilo ou anel biciclo de fórmula 2 3 em que o asterisco indica o átomo de carbono comum a R e R ; Q é (CrC6)alquilo, (C6-Ci0)arilo, (C2-C9)heteroarilo, (C6-Ci0)-aril(CrC6)alquilo, (C2-C9)heteroaril(Ci-C6)alquilo, (C6-Ci0)ariloxi(Ci-C6)alquilo, (C6-Cio)ariloxi(C6-Cio)arilo, (C6-Ci0)ariloxi(C2-C9)heteroarilo, (C6-Ci0)aril(C6-C i o)arilo, (C6-C xo)aril(C2-C9)heteroarilo, (C6-C i0)aril(C6-Ci 0)aril(C x -C6)alquilo, (C6-Cio)aril(C6-Cio)aril(C6-Cio)arilo, (C6-Cio)aril(C6-Cio)aril(C2-C9)heteroarilo, (C2-C9)heteroanl(C6-Cio)arilo, (C2-C9)heteroaril(C2-Cç>)heteiOarilo, (C6-Cio)-aril(CrC6)alcoxi(C1-C6)alquilo, (C6-Cio)aril(Ci-C6)alcoxi(C6-C10)arilo, (C6-Ci0)-aril(Ci-C6)alcoxi(C2-C9)heteroarilo, (C2-C9)heteroariloxi(CrC6)alquilo, (C2-C9)-heteroariloxi(C6'Cio)arilo, (C2-C9)heteroariloxi(C2-C9)heteroarilo, (C2-C9)hete-roaril(Ci-C6)alcoxi(Ci-C6)alquilo, (C2-C9)heteroaril(Ci-C6)alcoxi(C6-C10)arilo ou (C2-C9)heteroaril(Ci-C6)alcoxi(C2-C9)heteroarilo; em que cada unidade (C6-Ci0)arilo ou (C2-C9)heteroarilo dos referidos (C6-C10)arilo, (C2-C9)heteroarilo, (C6-C10)aril(C i -C6)al quilo, (C2-C9)heteroaril-(CrC6)alquilo, (C6-Ci0)ariloxi(Ci-C6)alquilo, (C6-Cio)ariloxi(C6-Ci0)arilo, (C6-C i o)ariloxi(C2-C9)heteroarilo, (C6-C10)aril(C6-C i o)arilo, (C6-C i o)aril(C2-C9)hete-roarilo, (C6-C]o)aril(C6-Cio)aril(C1-C6)alquilo, (C6-Cio)aril(C6-Cio)aril(C6-Cio)-arilo, (Cõ-Cio)aril(C6-Cio)aril(C2-C9)heteroarilo, (C2-C9)heteroaril(C6-Cio)arilo, (C2-C9)heteroaril(C2-C9)heteroarilo, (Cô-C j 0)aril(Ci -Cô)alcoxi(C i -C6)aIquilo, (C6-Ci0)aril(Ci-C6)alcoxi(C6-Cio)arilo, (C6-C10)aril(CrC6)alcoxi(C2-C9)heteroarilo, (C2-C9)heteroariloxi(Ci-C6)alquilo, (C2-C9)heteroariloxi(C6-C10)arilo, (C2-C9)-heteroariloxi(C2-C9)heteroarilo, (C2-C9)heteroaril(Ci-C6)alcoxi(Ci-C6)alquilo, (C2-C9)heteroaril(Ci-C6)alcoxi(C6-Cio)arilo ou (C2-C9)heteroaril(Ci-C6)alco-xi(C2-C9)heteroarilo é opcionalmente substituído em qualquer dos átomos do anel de carbono capaz de formar uma ligação adicional por um ou mais substituintes por anel seleccionado independentemente de flúor, cloro, bromo, (Ci-C6)alquilo, (CrC6)alcoxi, perfluoro(Ci-C3)alquilo, perfluoro(Ci-C3)alcoxi e (C6-Ci0)ariloxi; e Y é hidrogénio ou (Ci-C6)alquilo.
- 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R2 e R3 conjuntamente formam um anel de ciclobutilo, ciclopentilo, piran-4-ilo ou um anel bicíclico de fórmula em que o asterisco indica o átomo de carbono comum a R e R .
- 3. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que Q é 4-(4-fluorofenoxi)fenilo.
- 4. Processo para a preparação de um composto de fórmulaem que R1 é opcionalmente substituído por benzilo; R2 e R3 são independentemente (Ci-C6)alquilo ou R2 e R3 conjuntamente formam um cicloalquilo com desde três até sete membros, um anel de piran-4-ilo ou um anel bicíclico de fórmula -4- { e- em que o asterisco indica o átomo de carbono comum a R2 e R3, Q é (CrC6)alquilo, (C6-Ci0)arilo, (C2-C9)heteroarilo, (Cô-Cio)-ariloxi(C1-C6)alquilo, (C6-Cio)ariloxi(C6-C|o)arilo, (C6-C10)ariloxi(C2-C9)hete-roarilo, (C6-Cio)aril(Ci-C6)alquilo, (C6-C|o)aril(C6-C10)arilo, (C6-Ci0)aril(C2-C9)-heteroarilo, (C6-C io)aril(C6-C10)aril(Ct-C6)alquilo, (C6-Cio)aril (C6-Cio)aril(C6-C10)arilo, (C6-Cio)aril(C6-Cio)aril(C2-C9)heteroarilo, (C2-C9)heteroaril(Ci-C6)al-quilo, (C2-C9)heteroaril(C6-Ci0)arilo, (C2-C9)heteroaril(C2-C9)heteroarilo, (C6-C10)aril(Ci-C6)alcoxi(Ci-C6)alquilo, (C6-Cio)aril(Ci-C6)alcoxi(C6-Cio)arilo, (C6-Cio)aril(Ci-C6)alcoxi(C2-C9)heteroarilo, (C2-C9)heteroariloxi(Ci-C6)alquilo, (C2-C9)heteroariloxi(C6-Cio)arilo, (C2-C9)heteroariloxi(C2-C9)heteroarilo, (C2-C9)he-teroaril(Ci-C6)alcoxi(CrC6)alquilo, (C2-C9)heteroaril(C i -C6)alcoxi(C6-Ci 0)arilo ou (C2-C9)heteroaril(Ci-C6)alcoxi(C2-C9)heteroarilo; em que cada uma das unidades (C6-Cio)arilo ou (C2-C9)heteroarilo dos referidos (C6-Cio)arilo, (C2-C9)heteroarilo, (C6-Ci0)ariloxi(Ci-C6)alquilo, (C6-Cio)arilo-xi(C6-C10)arilo, (C6-C10)ariloxi(C2-C9)heteroarilo, (C6-Cio)aril(CrC6)alquilo, (C6-Cio)aril(C6-Cio)arilo, (C6-C10)aril(C2-C9)heteroarilo, (C6-Cio)aril(C6-Ci0)aril-(Ci-C6)alquilo, (C6-Cio)aril(C6-Ci0)aril(C6-Cio)arilo, (C6-Ci0)aril(C6-Ci0)aril(C2-C9)heteroarilo, (C2-C9)heteroaril(Ci-C6)alquilo, (C2-C9)heteroaril(C6-Cio)arilo, (C2-C9)heteroaril(C2-C9)heteroarilo, (Cô-C] 0)aril(C rC6)alcoxi(Ci-C6)alquilo, (Cô-C i o)aril(C i -C6)alcoxi(C6-C i o)arilo, (Cô-C i0)aril(C {-C6)alcoxi(C2-C9)heteroarilo, (C2-C9)heteroariloxi(Ci -C6)alquilo, (C2-C9)heteroariloxi(C6-Cio)arilo, (C2-C9)he-teroariloxi(C2-C9)heteroarilo, (C2-C9)heteroaril(Ci-C6)alcoxi(Ci-C6)alquilo, (C2-C9)heteroaril(C! -C6)alcoxi(Cô-C io)arilo ou (C2-C9)heteroaril(C i -C6)alcoxi(C2-C9)heteroarilo é opcionalmente substituído em qualquer dos átomos de carbono do anel capaz de formar uma ligação adicional por um ou mais substituintes por anel seleccionados independentemente de flúor, cloro, bromo, (C]-C6)alquilo, (Ci-C6)alcoxi, perfluoro(Ci-C3)alquilo, perfluoro(C1-C3)alcoxi e (C6-Ci0)ariloxi; -5-em que R1 é benzilo opcionalmente substituído; e R2, R3, R4 e Q são tal como definidos acima; com um composto de fórmula O-Y VI em que Y é (Ci-C6)alquilo; na presença de uma base e de um solvente polar.
- 5. Processo de acordo com a reivindicação 4, em que a referida base é fluoreto de tetrabutilamónio.
- 6. Processo de acordo com a reivindicação 4, em que o referido solvente é tetrahidrofurano.
- 7. Processo de acordo com a reivindicação 4, compreendendo adicionalmente a redução do referido composto de fórmulaem que R1, R2, R3, Y e Q são como definidos na reivindicação 4; com um agente redutor num solvente para formar um composto de fórmulaem que R5 é hidrogénio; e R2, R3, Y e Q são como definidos acima.
- 8. Processo de acordo com a reivindicação 7, em que o referido agente redutor é hidrogénio sobre paládio sobre carvão. -7- 1
- 9. Processo de acordo com a reivindicação 7, em que o referido solvente é etanol.
- 10. Processo de acordo com a reivindicação 7, compreendendo adicionalmente a reacção do referido composto de fórmula III, em que R5 é hidrogénio, com diciclohexilamina para formar o sal de diciclohexilamónio do composto de fórmula III. Lisboa, 28 de Novembro de 2001 ✓ KALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA
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